專利名稱：作為nmda受體拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸酰胺衍生物，所述羧酸酰胺衍生物是NMDA受體拮抗劑或用于其制備的中間體。
背景技術(shù)：
N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體是嵌入在神經(jīng)元細(xì)胞膜上的配體門控陽離子通道。通過谷氨酸鹽(其天然的配體)過度活化NMDA受體，能導(dǎo)致細(xì)胞的鈣超負(fù)荷。這引發(fā)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)活動(dòng)，改變細(xì)胞功能并最終可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。[TINS，10，299-302(1987)]。NMDA受體拮抗劑可用于治療伴隨谷氨酸鹽——中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——過多釋放的很多疾病。
由于分子生物學(xué)近來的成就，關(guān)于NMDA受體結(jié)構(gòu)、功能和藥理學(xué)的知識(shí)得到拓展。NMDA受體是由至少1個(gè)NR1亞單位和4個(gè)不同NR2亞單位(NR2A-D)中的至少1個(gè)亞單位構(gòu)成的異側(cè)集合。由不同的NR2亞單位構(gòu)成的NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的空間分布和藥物敏感性都有所不同。其中特別有趣的是限制性分布的NR2B亞單位(在前腦和脊髓灰質(zhì)中密度最高)。已得到對(duì)這一亞型有選擇性的化合物[Curr.Pharm.Des.，5，381-404(1999)]且已經(jīng)證明在卒中[Stroke，28，2244-2251(1997)]、外傷性腦損傷[BrainRes.，792，291-298(1998)]、帕金森病[Exp.Neurol.，163，239-243(2000)]、神經(jīng)性和炎癥性疼痛[Neuropharmacology，38，611-623(1999)]的動(dòng)物模型中有效。另外，希望NMDA受體NR2B亞型選擇性拮抗劑有很小或沒有不適當(dāng)?shù)?，由NMDA受體非選擇性拮抗劑引起的典型的稱為擬精神病作用的副作用，例如眩暈、頭痛、幻覺、煩躁不安和認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能障礙。
用特異性結(jié)合和作用于含有NR2B亞單位受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)部位的化合物能夠得到NR2B亞型選擇性NMDA拮抗作用。通過用特定的放射性配體，例如[125I]-ifenprodil[J.Neurochem.，61，120-126(1993)]或[3H]-Ro 25，6981[J.Neurochem.，70，2147-2155(1998)]的移位(結(jié)合)研究能夠描述此結(jié)合部位的特性。由于ifenprodil是第一個(gè)，雖然不是充分特異性的，此受體的已知配體，因此，該部位也就命名為ifenprodil結(jié)合部位。
式(I)羧酸酰胺衍生物的相似結(jié)構(gòu)類似物從文獻(xiàn)得知。
Florida雜環(huán)化合物中心[Department of Chemistry，University of Florida，P O Box 117200，Gainesville，F(xiàn)L，32611-7200，USA]提供毫克量的三種式(I)化合物用于生物學(xué)測(cè)試N-(4-溴苯基)-4-(苯基甲基)-1-乙酰胺哌啶、4[[氧代[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸和4[[氧代[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙?；鵠氨基]苯甲酸乙酯。
出版物[Bioorg.Med.Chem.Letters，9，925.(1999)]將氧代-乙氨基衍生物描述為凝血酶抑制劑中間體，未描述NMDA受體拮抗劑作用。
在美國(guó)專利6,048,900中提及N-(4-苯甲?；交?-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙酰胺作為選擇性神經(jīng)肽Y受體拮抗劑。
在AU專利639529中將N-(2-甲?；?6-甲基苯基)-4-(苯基甲基-1-哌啶乙酰胺描述為可用于抗心律失常的喹諾酮衍生物的中間體。
已知氨基乙酰芳基化物還是局部麻醉藥和抗心臟纖維性顫動(dòng)藥[Rev.Chim.(Bucharest)，33(7)，601.(1982)；CA97174467a]。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO90/14087，WO90/14088，WO97/23202，WO97/23214，WO97/23215，WO97/23216，WO97/23458，WO99/21539，WO2000/25109，EP648,744中和在US5,436,255中描述了以具有NR2B選擇性NMDA拮抗劑活性的酚或酚等價(jià)物取代的哌啶衍生物和類似物。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2000/00197中描述了具有相同生物學(xué)活性的含2-苯并噁唑啉酮亞結(jié)構(gòu)的化合物。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2001/30330，WO2001/32171，WO2001/32177，WO2001/32179，WO2001/32615，WO2001/32634中描述了其他具有稠合雜環(huán)結(jié)構(gòu)的NR2B選擇性NMDA拮抗劑。
然而，仍然需要以NR2B受體為靶向的新的NMDA拮抗劑。
發(fā)明概要令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式(I)的新的羧酸酰胺衍生物是官能性NR2B受體拮抗劑，其主要通過結(jié)合于ifenprodil結(jié)合部位而以NR2B受體為靶向。因而相信它們是NR2B亞型特異性拮抗劑。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明因此首先涉及新的式(I)的羧酸酰胺衍生物， 其中V和U獨(dú)立地是氫或鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳基氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳烷基氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷?；０坊⒎蓟酋０坊?、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羥基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、鹵代甲基、四唑基，或以氨基任選地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、苯基或C1-C4烷氧基，或在特定條件下相鄰的V和U基團(tuán)與一個(gè)或多個(gè)相同或不同的其他雜原子和-CH＝和/或-CH2-基團(tuán)一起能夠形成任選地取代的4-7元同或雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪環(huán)，W和X獨(dú)立地是-CO-、-CH2-或-CH(-烷基)-基團(tuán)——其中烷基是一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)——有W和X不能同時(shí)是亞甲基的限制Y是氧原子以及C1-C4亞烷基、C1-C4亞炔基、環(huán)亞烷基、氨基羰基、-NH-、-N(烷基)-、-CH2O-、-CH(OH)-、-OCH2-基——其中烷基是一個(gè)C1-C4烷基——，Z是氫或鹵原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基或羧基，R1和R2獨(dú)立地是氫原子或烷基，或R1和R2一起形成一個(gè)任選地取代的C1-C3橋，且n和m獨(dú)立地是0-3，有n和m不能同時(shí)是0的限制，且光學(xué)對(duì)映體或消旋體和/或在下述條件下與酸和堿形成的其可藥用鹽當(dāng)Z是氫原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氫原子，W是-CO-基，X是-CH2-基和V是氫原子時(shí)，那么U不是一個(gè)4-溴取代基，且當(dāng)Z是氫原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氫原子，W和X是-CO-基及V是氫原子時(shí)，那么U不是一個(gè)4-羧基或4-etoxycarbonyl取代基。
此外，本發(fā)明的目的是含有作為活性成分的式(I)羧酸酰胺化合物或光學(xué)對(duì)映體或消旋體或它們的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是生產(chǎn)式(I)羧酸酰胺化合物和制造含這些化合物的藥劑的方法，以及用這些化合物治療的方法，其含義是給被治療的哺乳動(dòng)物——包括人——施用同樣地或以藥劑形式的有效量的本發(fā)明式(I)化合物。
本發(fā)明新的羧酸酸酰胺衍生物是高效的選擇性NMDA受體拮抗劑，而且，大多數(shù)化合物是選擇性NR2B亞型NMDA受體拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)羧酸酰胺化合物能夠通過以下方法制備
a.)為生產(chǎn)具有-CO-基代替X的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(II)的羧酸 ——其中U、V和W的含義如(I)式所述——或其反應(yīng)衍生物與一種式(III)的胺反應(yīng) ——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含義如前面(I)式所述，或b.)為生產(chǎn)具有-CO-基代替W的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(IV)的羧酸
——其中X、R1、R2、Y、Z、n和m的含義如上面(I)式所述——或其反應(yīng)衍生物與一種式(V)的胺反應(yīng) ——其中U和V的含義如(I)式所述，或c.)為生產(chǎn)具有-CH2-或-CH(烷基)-基團(tuán)代替X的式(I)化合物——其中烷基是C1-C4烷氧基，且R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(VI)化合物的鹵素衍生物 ——其中Q是鹵原子，R3是氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，且U、V和W如上面(I)式所述——與一種式(III)的胺反應(yīng) ——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含義如前面(I)式所述，或d.)為生產(chǎn)具有-CH2-或-CH(烷基)-基團(tuán)代替W的式(I)化合物——其中烷基是C1-C4烷氧基，且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(VII)化合物的鹵素衍生物
——其中Q是鹵原子，R3是氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，且 X、R1、R2、Y、Z、n和m的含義如上面(I)式所述——與一種式(V的胺反應(yīng) ——其中U和V的含義如前面(I)式所述，或e.)為生產(chǎn)X是-CO-基且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面(I)式所述的式(I)化合物，將一種式(III)的仲胺 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在固體載體上的堿存在下在二氯甲烷中與乙基草酰氯反應(yīng)，將所得到的式(VIII)的酯化合物
——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在乙醇中用一種強(qiáng)堿離子交換樹脂皂化，將所得到的式(IX)的草酰胺化合物 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，與一種式(V)的胺 ——其中U和V的含義如前面(I)式所述——在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺存在下在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物中反應(yīng)，或f.)為生產(chǎn)X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面式(I)所述的式(I)化合物，將一種式(III)的仲胺
——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在碳酸鉀存在下在二甲基甲酰胺中與溴乙酸甲酯反應(yīng)，將所得到的式(X)的酯化合物 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在乙醇中用一種強(qiáng)堿離子交換樹脂皂化，將所得到的式(XI)的取代的甘氨酸 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，與一種式(V)的胺
——其中U和V的含義如前面(I)式所述——在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺存在下在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物中反應(yīng)，且將在特定條件下所得到的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、n和m定義如上——通過引入另外的取代基和/或改變和/或除去現(xiàn)存的取代基轉(zhuǎn)化為式(I)的另外一種化合物，和/或通過用酸形成鹽和/或通過以堿處理從獲得的酸加成鹽釋放式(I)羧酸酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為式(I)的另外一種化合物，和/或該游離羧酸酰胺衍生物用堿處理能轉(zhuǎn)化為鹽和/或拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體。
通過優(yōu)選在堿存在下從與式(III)或(V)的胺反應(yīng)的式(II)或(IV)的羧酸制備活性衍生物來優(yōu)選形成酰胺鍵。
在酰胺鍵形成期間在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基甲酰胺、乙腈、氯代烴類或烴類)中，羧酸能夠在原位轉(zhuǎn)化為活性衍生物?；钚匝苌锟梢允酋；?例如從用亞硫酰(二)氯從羧酸制備)、混合酐(例如在堿例如三乙胺存在下用氯甲酸異丁酯從羧酸制備)、活性酯(例如在堿例如三乙胺存在下用羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-tetramethyluronium六氟磷酸鹽(HBTU)從羧酸制備)、?；B氮(例如從羧酸酰肼制備)?；钚匝苌锬軌蛟谑覝睾?℃之間制備。出于釋放胺的需要，在堿例如三乙胺存在下，向因此得到的溶液或懸浮液中加入以原物或與無機(jī)酸形成的鹽的形式的一種適當(dāng)?shù)氖?III)或(V)的胺。濃縮反應(yīng)后進(jìn)行薄層色譜。必要的反應(yīng)時(shí)間是6-20小時(shí)。通過不同方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理。
優(yōu)選在有機(jī)堿(例如三乙胺、吡啶、哌啶)或無機(jī)堿(例如例如碳酸鈉或碳酸鉀)和碘化鈉通過用式(IV)或(VII)的鹵素化合物在適當(dāng)溶劑中回流式(III)或(V)的胺形成酰胺鍵。適當(dāng)?shù)娜軇┛梢允欠琴|(zhì)子溶劑(例如甲苯、氯代烴類)或偶級(jí)非質(zhì)子溶劑(例如酮、乙腈或二甲基甲酰胺)。反應(yīng)后進(jìn)行薄層色譜。必要的反應(yīng)時(shí)間是20-50小時(shí)。也能通過不同方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理。
當(dāng)反應(yīng)混合物是懸浮液時(shí)，濾出沉淀，用水和/或用有機(jī)溶劑洗滌，且從適當(dāng)溶劑中重結(jié)晶以得到純產(chǎn)物。如果結(jié)晶沒有產(chǎn)生純產(chǎn)物，那么為了純化產(chǎn)物可使用柱色譜法。使用Kieselgel 60作為吸附劑和不同的溶劑系統(tǒng)例如甲苯/甲醇、氯仿/甲醇、或甲苯/丙酮作為洗脫劑，在正相上進(jìn)行柱色譜法。如果反應(yīng)混合物在芳基化或烷基化后是溶液，將其濃縮，且將殘余物結(jié)晶或如上所述用柱色譜法純化。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過IR、NMR和質(zhì)譜分析確定。
所得的式(I)的羧酸酰胺衍生物——從該制備方法獨(dú)立得到——在特定條件下通過引入另外的取代基和/或改變和/或除去現(xiàn)存的取代基轉(zhuǎn)化為式(I)的另外一種化合物，和/或通過用酸形成鹽，和/或通過以堿處理從獲得的酸加成鹽釋放式(I)羧酸酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為式(I)的另外一種化合物，和/或該游離羧酸酰胺衍生物用堿處理能轉(zhuǎn)化為鹽。
例如從甲氧基和芐氧基，代表U、V和Z，裂開甲基和芐基導(dǎo)致酚衍生物。在乙酸溶液中例如用催化氫化或用溴化氫能夠除去芐基，在二氯甲烷溶液中用三溴化硼能夠裂開甲基。含游離酚羥基的式(I)化合物能夠用不同的?；瘎┗蚧酋；瘎┺D(zhuǎn)化為酰氧基或磺基氧基衍生物。使用在堿(例如三乙胺或碳酸鈉)存在下的酰基氯或酸酐作為?；瘎诼然療N類中在室溫進(jìn)行反應(yīng)。含硝基(I)的式(I)的羧酸酰胺衍生物能夠通過催化氫化轉(zhuǎn)換為胺，這些胺能進(jìn)一步反應(yīng)得到如酰化酚式羥基所述的酰胺。在堿存在下，用酸酐或酰基鹵能夠酯化游離羥基。
式(II)或(IV)的羧酸、式(III)或(V)的初級(jí)或二級(jí)胺和式(VI)或(VII)的鹵代化合物既可購買也能通過不同的已知方法合成。一些購買不到的式(II)或(IV)的羧酸或式(VI)或(VII)的鹵代化合物的合成在實(shí)施例中描述。在這些步驟后，還能制備其他購買不到的式(II)或(IV)的羧酸或式(VI)或(VII)的鹵代化合物。
實(shí)驗(yàn)方案在原代培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中基于用熒光平板讀數(shù)器測(cè)量的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度評(píng)定化合物的官能性NMDA拮抗劑效力已知在出生后的發(fā)育期間，神經(jīng)元NMDA受體的亞單位成分是改變的。在神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)物中檢測(cè)到類似改變[Eur.J.Neurosci.，10，1704-1715(1998)]。根據(jù)文獻(xiàn)中的資料和我們自己的免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)，體外培養(yǎng)4-7天的神經(jīng)元細(xì)胞與表達(dá)NR1亞單位一起主要表達(dá)NR2B亞單位。因而，這些細(xì)胞中的NMDA拮抗功能的檢查主要反映對(duì)含NR2B亞單位的受體的作用。由于NMDA受體已知興奮時(shí)可透過鈣離子，因此NMDA受體活化和用功能性拮抗劑的抑制程度能夠通過測(cè)量將激動(dòng)劑(NMDA)應(yīng)用于細(xì)胞后細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的升高來描述其特征。由于大鼠和人NMDA受體之間有非常高的序列同源性(NR1、NR2A和NR2B亞單位分別為99、95、97％)，因此相信它們的藥物活性有很小，如果有的話，的差異。因此用(克隆的或天然的)大鼠NMDA受體得到的結(jié)果是對(duì)人的很好的推斷。
在來自17天齡Charles River大鼠晶胚的原代神經(jīng)皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物上對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣進(jìn)行測(cè)量[關(guān)于在神經(jīng)皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)方面的詳細(xì)資料參見Johnson，M.I.，Bunge，R.P.(1992)外周和中樞神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)原代細(xì)胞培養(yǎng).InProtocols for Neural Cell Culture，edsFedoroff，S.；Richardson A.，The Humana Press Inc.，13-38.]。分離后，將細(xì)胞植入標(biāo)準(zhǔn)96孔微量培養(yǎng)板，且在95％空氣-5％CO2環(huán)境中在37℃維持培養(yǎng)物直至測(cè)定。
體外培養(yǎng)4-7天后培養(yǎng)物用于測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣。測(cè)定前用Ca2+敏感的熒光染料，F(xiàn)luo-4/AM(2-2.5μM)裝載細(xì)胞。通過以在測(cè)量中也使用的溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，5mM HEPES[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷-磺酸]，5mM HEPES-Na，20mM葡萄糖，10μM甘氨酸，pH＝7.4)洗滌兩次停止反應(yīng)。然后加入溶解在上述溶液(90μl/孔)中的測(cè)試化合物。用熒光平板讀數(shù)器進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)鈣的測(cè)量。通過應(yīng)用40μM在Fluo-4-熒光中的NMDA引起的升高反映細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。測(cè)試化合物的抑制效力通過在不同濃度化合物存在下測(cè)量鈣上升的減少來評(píng)定。測(cè)量后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)程序[Meth.Cell.Biol.，40，155-181(1994)]將熒光數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)殁}濃度值。
將在單一濃度點(diǎn)的化合物的抑制效力表示為對(duì)照NMDA反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)擬合成S形濃度-抑制曲線，且將IC50定義為用該化合物獲得的產(chǎn)生半數(shù)最大抑制的濃度。平均IC50值來自至少3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。
用[3H]-Ro 25，6981結(jié)合分析法測(cè)定化合物對(duì)NR2B亞單位的結(jié)合本方法除孵育溫度和放射性配體濃度之外基本上類似于Mutel等所描述的方法[J.Neurochem.，70，2147-2155(1998)]。簡(jiǎn)單地說，從雄性Wistar大鼠前腦分離膜。將它們?cè)谟谢驘o測(cè)試化合物存在下室溫孵育2小時(shí)。用10μM Ro 25，6981測(cè)定非特異性結(jié)合，且典型地少于總結(jié)合的7％。所應(yīng)用的放射性配體(3H-Ro-25，6981)濃度為4nM。IC50值(50％抑制濃度)從用濃度-排代曲線繪制的適當(dāng)S狀曲線圖確定。
化合物的生物活性在功能性NMDA拮抗作用和結(jié)合實(shí)驗(yàn)中所選本發(fā)明實(shí)例的IC50值列在表1中，并與最有效的已知的參照化合物的值比較。
本發(fā)明化合物顯示在功能性NMDA拮抗作用和結(jié)合實(shí)驗(yàn)中小于50μM的IC50值。因此，本發(fā)明的化合物和藥物組合物是NR2B亞型特異的NMDA拮抗劑。一些化合物具有比已知參照化合物更高的效力(參見表1)。
表1化合物對(duì)大鼠天然神經(jīng)元/神經(jīng)元的膜的NMDA拮抗劑/結(jié)合活性
NMDA IC50IC50通過分析皮質(zhì)神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)Ca2+-濃度確定Ro-結(jié)合IC50IC50通過分析大鼠腦膜[3H]-Ro 25，6981結(jié)合確定參照化合物如下CI-10416-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮Co 1012441-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶EMD 958856-[3-(4-氟芐基)哌啶-1-基]丙酰]-2，3-二氫-苯并噁唑-2-酮CP-101，606(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇Co-1111031-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-(4-氟芐基)哌啶Ro 256981R-(R*，S*)-1-(4-羥基苯基)-2-甲基-3[4-(苯基甲基)-哌啶-1-基]-1-丙醇
Ifenprodil赤-2-(4-苯基哌啶子基)-1-(4-羥基苯基)-1-丙醇小鼠福爾馬林實(shí)驗(yàn)體內(nèi)功效的測(cè)定已知將稀釋的福爾馬林注射到大鼠或小鼠的后爪引起兩階段的用舔/咬其注射爪所用的時(shí)間測(cè)量的疼痛相關(guān)行為。第二階段通常定義為福爾馬林注射后15-60分鐘發(fā)現(xiàn)的疼痛相關(guān)活動(dòng)。已知NMDA受體參與對(duì)福爾馬林注射的第二階段反應(yīng)，且這種行為性反應(yīng)對(duì)NMDA受體阻滯敏感[Dickenson，A.and Besson J.-M.(Editors)Chapter 1，pp.6-7Animal models of Analgesia；and Chapter 8，pp.180-183Mechanism of Central HypersensitivityExcitatory Amino AcidMechanisms and Their Control-In Pharmacology of Pain.Springer-Verlag(Berlin)1997.]。因而，我們使用福爾馬林實(shí)驗(yàn)第二階段以描述化合物在體內(nèi)的功效特征。認(rèn)為第二階段反應(yīng)的抑制指出了抵抗化學(xué)誘導(dǎo)的持續(xù)性疼痛的止痛作用[Hunskaar，S.，et al.Formalin Test in Mice，a Useful Technique for Evaluating MildAnalgesics，Journal of Neuroscience Methods，14(1985)69-76.]。
使用雄性白化Charles River NMRI小鼠(20-25g)。在實(shí)驗(yàn)前撤除任何固體食物16小時(shí)，但是動(dòng)物自由接近20％葡萄糖溶液。允許動(dòng)物在玻璃圓筒(cc.直徑15cm)中有1小時(shí)的環(huán)境適應(yīng)期，然后轉(zhuǎn)移到同樣的圓筒，在其后面置一鏡子以利于觀察。將測(cè)試物懸浮于5％土溫-80(每千克體重10ml)，并在福爾馬林注射(在右后爪背側(cè)表面皮下注射20μl在0.9％鹽水中的1％福爾馬林)前15分鐘灌喂給藥。從福爾馬林注射后20-25分鐘測(cè)量動(dòng)物用于舔/咬其注射爪的時(shí)間。為了確定ED50值，將多種劑量(至少5種)的測(cè)試物給5只一組的小鼠施用，結(jié)果表示為在同一天觀察的載體對(duì)照組用于舔的時(shí)間的抑制百分?jǐn)?shù)(％)。ED50值(即產(chǎn)生50％抑制的劑量)通過Boltzman’s S形曲線圖擬合。
表2所選化合物的ED50值
*如果口服20mg/kg劑量的抑制小于50％，未測(cè)定ED50值。
用NMDA拮抗劑有益于治療的疾病包括創(chuàng)傷性腦損傷[Neurol.Res.，21，330-338(1999)]或脊髓損傷[Eur.J.Pharmacol.，175，165-74(1990)]、人免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)的神經(jīng)元損傷[Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，1998；38159-77]、肌萎縮性側(cè)索硬化[Neurol.Res.，21，309-12(1999)]、對(duì)類阿片治療耐受和/或依賴性疼痛[Brain.Res.，731，171-181(1996)]、脫癮綜合征例如酒精、類阿片或可卡因[Drug and Alcohol Depend.，59，1-15(2000)]、肌肉痙攣[Neurosci.Lett.，73，143-148(1987)]、多源性癡呆[Expert Opin.Investig.Drugs，9，1397-406(2000)]。NMDA拮抗劑還可用于治療任何起源(例如卒中、心臟手術(shù))的腦萎縮、慢性神經(jīng)變性性疾病，例如阿耳茨海默氏病、震顫性麻痹、Huntington病，疼痛(例如外傷后的或手術(shù)后的)及慢性疼痛狀態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛或癌相關(guān)性疼痛、癲癇、焦慮、抑郁、偏頭痛、精神病、低血糖、視網(wǎng)膜變性疾病(例如CMV視網(wǎng)膜炎)、青光眼、哮喘、耳鳴、氨基糖苷抗生素-引起的聽力損失[Drug News Perspect 11，523-569(1998)和國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/00197]。
據(jù)此，有效量本發(fā)明化合物可對(duì)用于以下病癥的治療有益處創(chuàng)傷性腦或脊髓損傷、人免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)的神經(jīng)元損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、對(duì)類阿片治療耐受和/或依賴性疼痛、脫癮綜合征例如酒精、類阿片或可卡因、中樞神經(jīng)系統(tǒng)萎縮性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病，例如阿耳茨海默氏病、震顫性麻痹、Huntington病，疼痛及慢性疼痛狀態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛或癌相關(guān)性疼痛，癲癇、焦慮、抑郁、偏頭痛、精神病、肌肉痙攣、多源性癡呆、低血糖、視網(wǎng)膜變性疾病、青光眼、哮喘、耳鳴、氨基糖苷抗生素-引起的聽力損失。
本發(fā)明化合物以及其可藥用鹽能夠如此使用或適合以藥物組合物形式使用。這些組合物(藥物)可以是固體、液體或半液體形式，且可以加入通常在實(shí)踐中使用的藥物輔助劑和輔助材料，例如載體、賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)或乳化劑、pH和滲透壓調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑或加香劑以及增進(jìn)配方或供應(yīng)配方的添加劑。
在特定情形下起到治療作用所需要的劑量可根據(jù)以下情況在大范圍內(nèi)改變并滿足個(gè)體需要疾病的階段、受治療患者的健康狀況和體重，以及患者對(duì)活性成分的敏感性、給藥途徑和每天治療的次數(shù)。所用活性成分的實(shí)際劑量能夠由熟悉患者所接受治療的知識(shí)領(lǐng)域的主治醫(yī)生來安全地確定。
含本發(fā)明活性成分的藥物組合物通常在單個(gè)劑量單位中包含0.01-100mg活性成分。當(dāng)然，在一些組合物中的活性成分量有可能超出上面定義的上限或下限。
固體形式的藥物組合物可以是例如片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑或用于制備注射劑的凍干粉針劑。液體組合物是可注射的和可灌輸?shù)慕M合物、藥液、包裝液和滴劑。半液體組合物可以是軟膏劑、香脂劑、乳膏劑、合劑和栓劑。
為了給藥簡(jiǎn)單，如果藥物組合物包括含活性成分量的劑量單位，適合于一次或幾次給藥或給藥其二分之一或三分之一或四分之一部分。這樣的劑量單位是例如片劑，該片劑能夠用其促進(jìn)對(duì)分或四分的溝來粉碎以利于所需要的活性成分量的精確給藥。
片劑可以用酸溶解層涂敷以確保在離開胃之后釋放活性成分內(nèi)含物。這樣的片劑是腸溶性涂敷的。通過將活性成分裝入膠囊也能得到類似效應(yīng)。
口服給藥的藥物組合物可以包括例如作為賦形劑的乳糖或淀粉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、作為粘合劑或?；瘎┑木垡蚁┻量┩榛虻矸酆?。加入馬鈴薯淀粉或微晶纖維素作為崩解劑，但也可使用超支鏈淀粉或甲醛酪蛋白?；⒛z體硅酸、硬脂精、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可用作防粘劑或滑潤(rùn)劑。
片劑可以例如通過濕粒化之后壓制來制造。在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備中將混合的活性成分和賦形劑以及在特定情況下部分崩解劑，與粘合劑水溶液、醇溶液或醇水溶液粒化，然后干燥粒化物。將其他崩解劑、滑潤(rùn)劑和防粘劑加入在干燥的粒化物中，并將混合物壓制成片劑。在特定情況下，片劑制有平分溝以方便給藥。
片劑可從活性成分和適當(dāng)?shù)妮o助配合劑的混合物通過壓制直接制成。在特定情況下，片劑可用一般在藥物生產(chǎn)中所使用的輔助劑例如穩(wěn)定劑、調(diào)味劑、調(diào)色劑，例如糖、纖維素衍生物(甲基纖維素或乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸鈣、碳酸鈣、食用調(diào)色劑、食用酒精、香味劑、氧化鐵顏料等涂敷。在膠囊劑情況下，將活性成分和適當(dāng)?shù)妮o助配合劑的混合物裝在膠囊中。
口服液體組合物，例如懸浮液、糖漿劑、酏劑，可通過用水、甘油、油、醇、調(diào)色劑和調(diào)味劑制成。
為直腸給藥，將組合物制備成栓劑或灌腸劑。栓劑除活性成分外可含稱為前栓動(dòng)物脂的載體。載體可以是植物油，例如氫化植物油、C12-C18脂肪酸甘油三酯(優(yōu)選商標(biāo)名Witepsol下的載體)。將活性成分與熔化的前栓動(dòng)物脂均勻混合并鑄成栓。
為胃腸外給藥，將組合物制備成注射液。為生產(chǎn)注射液，將活性成分溶解在蒸餾水和/或不同的有機(jī)溶劑中，例如乙二醇醚，在特定條件下，在增溶劑例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、單油酸酯或單硬脂酸酯(土溫20、土溫60、土溫80)。注射液還可包括不同的輔助配合劑，例如保存劑例如四乙酸乙二胺，以及pH調(diào)節(jié)劑和緩沖液和特定條件下局部麻醉藥如利多卡因。在裝入安瓿前將含本發(fā)明活性成分的注射液過濾，在裝入后將其滅菌。
如果活性成分吸濕，那么通過凍干可使其穩(wěn)定。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，對(duì)本發(fā)明無任何限制。
實(shí)施例12-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70001598)1a)[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯低于10℃向2.3g(10mmol)4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽[J.Med.Chem.，35，4903.(1992)]和4.5ml(32mmol)三乙胺在80ml氯仿中的攪拌溶液中逐滴加入2.5ml(22mmol)乙基草酰氯在20ml氯仿中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，向該混合物中加入50ml 8％碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)層且用25ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用二異丙醚處理并過濾結(jié)晶，獲得2.1g(72％)標(biāo)題化合物。Mp.72-74℃(二異丙醚)1b)[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸向1.91g(6.5mmol)[(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯在15ml乙醇中的攪拌溶液中加入1.18g(21.1mmol)氫氧化鉀在3ml水中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻，用鹽酸酸化。收集固體，用水洗滌，獲得1.68(97.4％)g標(biāo)題化合物。Mp.152-154℃(乙醇-水)1c)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺將3.2g(12mmol)[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸、1.4ml(10mmol)三乙胺、1.5g(10mmol)5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮[Tetrahedron，24，1376.(1957)]、3.8g(10mmol)HBTU[O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-tetramethyluronium六氟磷酸鹽(Advanced Chem.Tech.)]和100ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。然后，向該混合物中加入150ml 8％碳酸氫鈉溶液和150ml氯仿。分離有機(jī)層且用25ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，殘余物通過柱色譜法用Kieselgel 60作為吸附劑(Merck)純化且氯仿∶甲醇＝19∶1作為洗脫液，獲得2.67g(68％)標(biāo)題化合物。Mp.195-197℃(二乙醚)實(shí)施例22-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70001623)將2.5g(9.6mmol)[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)、1.1ml(8mmol)三乙胺、1.2g(8mmol)5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮[J.Amer.Chem.Soc.，80，1657.(1958)]、3.03g(8mmol)HBTU和80ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，然后，向該混合物中加入100ml 8％碳酸氫鈉溶液。將沉淀產(chǎn)物濾出并從甲醇重結(jié)晶，獲得1.51g(48％)標(biāo)題化合物。Mp.＞260℃(甲醇)實(shí)施例32-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001620)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮[J.Chem.Soc.，321.(1938)]制備標(biāo)題化合物。Mp.224-227℃(二乙醚)實(shí)施例42-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-5-基)-乙酰胺(45 70001759)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮[J.Med.Chem.Soc.，10，408.(1967)]和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.226-231℃(水)實(shí)施例52-(4-芐基-哌啶-1-基]-N-(4-氰基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570001798)5a)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-芐基-哌啶(Aldrich)和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油5b)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.109-112℃(乙醇-水)5c)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-氰基-苯基)2-氧代-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從4-氨基-芐腈(Aldrich)和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸制備標(biāo)題化合物。Mp.166-169℃(二乙醚)實(shí)施例62-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70001823)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.115-118℃(水)實(shí)施例72-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70001824)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.＞260℃(水)實(shí)施例82-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001861)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮[J.Chem.Soc.，321.(1938)]中制備標(biāo)題化合物。Mp.224-227℃(二乙醚)實(shí)施例32-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001620)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.190-193℃(二乙醚)實(shí)施例9N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70001946)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從4-氨基-芐腈和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.167-169℃(二乙醚)實(shí)施例102-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570001862)10a)N-(3-硝基-苯基)-草氨酸(oxalamic acid)根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(3-硝基-苯基)-草氨酸乙酯[J.Chem.Soc.，121.1501.(1922)]制備標(biāo)題化合物。Mp.＞270℃(乙醇-水)10b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-硝基-苯基)-草氨酸和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.138-140℃(二乙醚)實(shí)施例11N-(3-硝基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(4570001945)
將1.8g(4.9mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例10b)、50ml二甲基甲酰胺、0.5g10％Pd/c催化劑氫化2小時(shí)。濾出催化劑，用二甲基甲酰胺洗滌，且將濾液濃縮。殘余物用二乙醚處理，將沉淀結(jié)晶濾出，獲得1.41g(83％)標(biāo)題化合物。Mp.103-105℃(二乙醚)實(shí)施例122-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)2-氧代-乙酰胺(45 70001990)在低于10℃向0.34g(1mmol)N-(3-氨基-苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例11)和0.16ml(2mmol)吡啶在10ml二氯甲烷中的攪拌溶液逐滴加入0.16ml(2mmol)甲基磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，向該混合物加入50ml 8％碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)層，用10ml二氯甲烷提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，所得殘余物用二乙醚處理，過濾結(jié)晶，獲得0.25g(30％)標(biāo)題化合物。Mp.128-130℃(二乙醚)實(shí)施例132-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570001991)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和3-氨基苯酚(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.158-160℃(水)實(shí)施例14N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002057)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和3-氨基芐腈(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.135-138℃(二乙醚)實(shí)施例15
2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]--N-(3-硝基-苯基)-氧代-乙酰胺(45 70001964)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從4-(4-氟-芐基)-哌啶和N-(3-硝基-苯基)-草氨酸(實(shí)施例10a)制備標(biāo)題化合物。Mp.135-138℃(二乙醚)實(shí)施例16N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002019)根據(jù)在實(shí)施例11中描述的方法，從2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例15)制備標(biāo)題化合物。Mp.117-120℃(二乙醚)實(shí)施例172-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002081)根據(jù)在實(shí)施例12中描述的方法，從N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例16)制備標(biāo)題化合物。Mp.102-106℃(二乙醚)實(shí)施例182-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002117)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和4-氨基苯酚(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.167-169℃(二乙醚)實(shí)施例192-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002123)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和N-(4-氨基-苯基)-甲基磺酰胺[Tetrahedron，42，5739.(1986)]制備標(biāo)題化合物。Mp.221-225℃(水)
實(shí)施例201-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(4570001814)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基吲唑(Aldrich)和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.204-209℃(二乙醚)實(shí)施例211-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001816)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從5-氨基吲唑(Aldrich)和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.198-200℃(二乙醚)實(shí)施例222-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-乙酰胺(45 70001818)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮[J.Med.Chem.，32，1627.(1989)]和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.209-212℃(二乙醚)實(shí)施例23N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70001820)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(1H-苯并咪唑-5基)胺[Synth.Commun.，29，2435.(1999)]和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.104-110℃(二乙醚)實(shí)施例242-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-乙酰胺(45 70001844)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.123-126℃(二乙醚)實(shí)施例252-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001815)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從6-氨基吲唑(Aldrich)和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.162-164℃(二乙醚)實(shí)施例262-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002274)26a)氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶[J.Med.Chem.，21，309.(1978)]和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
26b)氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.109-112℃(乙醇-水)26c)2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸和5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.176-178℃(二乙醚)實(shí)施例272-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002365)27a)[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-(4-氟-苯氧基)-哌啶(US3260723)和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油27b)[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.147-149℃(乙醇-水)27c)2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.209-211℃(二乙醚)實(shí)施例282-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002366)28a)氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-苯氧基-哌啶(J.Med.Chem.，17，1000.(1974))和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
28b)氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.109-112℃(乙醇-水)28c)2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸和5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.78-81℃(二乙醚)實(shí)施例292-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002367)29a)4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在氬氣下，向10.0g(49.7mmol)4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯[Bioorg.Med.Chem.Lett.10，2815.(2000)]在80ml二甲基甲酰胺的攪拌溶液中加入3.0g(60％，75mmol)氫化鈉。反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時(shí)，然后在20℃逐滴加入5.3ml(49.7mmol)1-氯-4-氟-苯(Aldrich)在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在80℃將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，冷卻至20℃，逐滴加入1ml乙醇，倒入100ml水中并以乙酸乙酯提取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且乙酸乙酯作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.油29b)氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯向150ml 2.5M鹽酸在乙酸乙酯中的溶液中加入11.07g(37.5mmol)4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在20℃將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后濃縮至50ml。過濾沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，獲得7.0g(75.2％)標(biāo)題化合物。Mp.194-196℃。
29c)[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-(4-氯-苯氧基)-哌啶和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
29d)[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.144-145℃(乙醇-水)29e)2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.198-200℃(二乙醚)實(shí)施例302-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002405)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例29d)和5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且氯仿∶甲醇＝10∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.286-288℃(異丙醇)實(shí)施例312-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002407)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例29d)和5-氨基-1，3-二氫-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.242-244℃(異丙醇)實(shí)施例322-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-硫代-2，3二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002446)在0℃向0.3g(1.8mmol)6-氨基-3H-苯并噁唑-2-硫酮[J.Org.Chem.，19；758.(1954)]和0.6ml(4.3mmol)三乙胺在20ml氯仿中的攪拌溶液中逐滴加入0.5g(1.8mmol)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯(實(shí)施例38c)在10ml氯仿中的溶液。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用水洗滌并將有機(jī)層濃縮。通過柱色譜法用Kieselgel60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化，獲得0.46g(61.9％)標(biāo)題化合物。Mp.203℃(異丙醇)實(shí)施例332-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002466)33a)[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-(4-氯-芐基)-哌啶(C.A.77，34266w)和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油33b)[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.147-148℃(乙醇-水)33c)2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并噁唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.215℃(異丙醇)實(shí)施例342-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002467)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例33b)和5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.299-300℃(異丙醇)實(shí)施例352-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002480)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸(實(shí)施例26b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.203℃(異丙醇)實(shí)施例362-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并咪唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002481)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從氧代-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸(實(shí)施例26b)和5-氨基-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.294℃(異丙醇)
實(shí)施例372-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002486)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例36b)和5-氨基-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.195℃(異丙醇-二乙醚)實(shí)施例382-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2，3二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002497)38a)5-硝基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯在室溫將10.0g(61.0mmol)5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚(Aldrich)、100ml二氯甲烷、16.5g(94.8mmol)重碳酸二叔丁酯、13.2ml(94.8mmol)三乙胺和0.2g(1.6mmol)4-(二甲氨基)-吡啶的混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得15.3g(99.5％)標(biāo)題化合物。未加工的產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
38b)5-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯將15.3g(60.7mmol)5-硝基-2，3二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯、200ml甲醇、200ml四氫呋喃和1g10％Pd/c催化劑的混合物氫化。反應(yīng)完成后，過濾催化劑，用四氫呋喃洗滌，將濾液濃縮。將殘余物用二異丙醚和己烷的混合物處理，將沉淀的結(jié)晶過濾，獲得12.2g(90.5％)標(biāo)題化合物。Mp.75-76℃(異丙醚-己烷)38c)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯將28.78g(116.3mmol)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和50ml亞硫酰(二)氯回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得30.5g(98.6％)標(biāo)題化合物，為固體。未加工產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
38d)5-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯在0℃向0.5g(2.25mmol)5-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯和0.4ml(2.8mmol)三乙胺在20ml氯仿中的攪拌溶液中逐滴加入0.7g(2.6mmol)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯在10ml氯仿中的溶液。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用水洗滌且將有機(jī)層濃縮。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將殘余物純化，獲得0.9g(88.7％)標(biāo)題化合物，為固體。未加工產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
38e)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺向10ml 2.5M鹽酸在乙酸乙酯中的溶液中加入0.9g(2.0mmol)5-[2-(4-芐基-哌啶-基1-)-2-氧代-乙酰氨基]-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯。在20℃將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后濃縮。將產(chǎn)物用2M碳酸鈉溶液轉(zhuǎn)換成堿的形式，用氯仿提取，將有機(jī)層濃縮并將殘余物干燥，獲得0.45g(64.1％)標(biāo)題化合物。Mp.152℃。
實(shí)施例39N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺三氟乙酸鹽(45 70002545)39a)(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將11.86g(39.4mmol)5-硝基-1(3)H-苯并咪唑-2-基硝酸胺(US2324123)、150ml二氯甲烷、11.0g(50.4mmol)重碳酸二叔丁酯和14.0ml(100.6mmol)三乙烷的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮。用異丙醇使殘余物結(jié)晶，獲得13.3g(97.2％)標(biāo)題化合物1∶1的混合物，為固體。Mp.151-152℃(異丙醇)39b)(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將13.3g(47.8mmol)(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯、100ml甲醇、100ml四氫呋喃和1g 10％Pd/C催化劑的混合物氫化。在反應(yīng)完成后，將催化劑過濾，用四氫呋喃洗滌，并將濾液濃縮。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且氯仿∶甲醇＝10∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得4.72g(40.4％)(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Rf.0.5)，Mp.159℃(二乙醚)和4.2g(36.0％)(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Rf.0.4)Mp.168℃(二乙醚)39c){5-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯在0℃向1.0g(4.06mmol)(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和0.8ml(5.7mmol)三乙胺在30ml氯仿中的攪拌溶液中逐滴加入1.5g(5.6mmol)(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯(實(shí)施例38c)在20ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水洗滌并將有機(jī)層濃縮。用氯仿-甲醇＝10∶1的混合物使殘余物結(jié)晶，獲得1.3g(67.1％)標(biāo)題化合物。Mp.192℃(氯仿-甲醇＝10∶1)39d)N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺三氟乙酸鹽向5ml 5％三氟乙酸二氯甲烷溶液中加入0.8g(1.67mmol)_{5-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯。在20℃將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。將沉淀的結(jié)晶過濾并以二氯甲烷洗滌，獲得0.8g(97.1％)標(biāo)題化合物。Mp.121℃實(shí)施例40N-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002579)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和2，6-二氨基-苯并噻唑[Arch.Pharm.，13，48.(1935)]制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.203℃(異丙醇)
實(shí)施例412-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-2λ6-苯并[c]異噻唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002724)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和5-氨基-1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物[J.Het.Chem.，23，1645.(1986)]制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.181-182℃(異丙醇)實(shí)施例422-[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002797)42a)[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶[J.Org.Chem.64，3743.(1999)]和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油42b)[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b描述的方法，從[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
42c)2-[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-叔丁基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和6-氨基-3H-苯并異噻唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所過濾的結(jié)晶純化。Mp.168℃(二乙醚-己烷-異丙醚)實(shí)施例432-[4-(4-氰基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002844)43a)4-(1-芐基-哌啶-4-亞基甲基)-芐腈在氬氣下，在0℃向5.0g(26.4mmol)N-芐基-4-哌酮(Aldrich)和7.0g(27.6mmol)(4-氰基-芐基)-磷酸二乙酯[J.Chem.Soc.Perkin Trans 2.，3，395.(2001)]在50ml二甲基甲酰胺中的攪拌溶液加入1.5g(60％，37.5mmol)氫化鈉。將反應(yīng)混合物在20℃攪拌4小時(shí)，逐滴加入1ml甲醇，倒在100ml水中并以二乙醚提取。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并濃縮。未加工的產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。Mp.油。
43b)4-(1-芐基-哌啶-4-基甲基)-芐腈將8.25g(28.6mmol)4-(1-芐基-哌啶-4-亞基甲基)-芐腈、200ml乙醇和0.5g 10％Pd/C催化劑氫化。在反應(yīng)完成后，將催化劑過濾，用四氫呋喃洗滌并將濾液濃縮。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化。Mp.95-96℃(二異丙醚)43c)4-哌啶-4-基甲基-芐腈鹽酸鹽在0℃向0.5g(1.72mmol)4-(1-芐基-哌啶-4-基甲基)-芐腈在3ml二氯乙烷中的攪拌溶液中逐滴加入0.2ml(1.85mmol)1-氯乙基-氯甲酸酯。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)并回流8小時(shí)，然后濃縮并將殘余物在10ml甲醇中回流。將反應(yīng)混合物濃縮，用異丙醇使殘余物結(jié)晶，獲得0.384g(94.4％)標(biāo)題化合物。Mp.194℃(異丙醇)。
43d)N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.180-186℃。
43e)N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.254℃(乙醇-水)43f)2-[4-(4-氰基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺在0℃向0.3g(1.5mmol)N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸、0.165ml(1.5mmol)N-甲基-嗎啉在8ml二甲基甲酰胺中的混合物中逐滴加入0.2ml(1.5mmol)異丁基-氯甲酸酯，且將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)。然后，加入0.333g(1.4mmol)4-哌啶-4-基甲基-芐腈鹽酸鹽和0.165ml(1.5mmol)N-甲基-嗎啉，并將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Rf.0.4。Mp.259-260℃(異丙醇)。
實(shí)施例442-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-[4-(4-三氟甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70002930)根據(jù)在實(shí)施例43f中描述的方法，從4-(4-三氟甲基-芐基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]和N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Mp.217℃(異丙醇)。
實(shí)施例452-[4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002931)45a)4-(2，4-二氟-亞芐基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)在實(shí)施例43a中描述的方法，從N-(叔丁氧基羰基)4-哌啶和(2，4-二氟-芐基)-磷酸二乙酯[Eur.J.Med.Chim.Ther.，27，845.(1992)]制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Mp.油45b)4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)在實(shí)施例43a中描述的方法，從4-(2，4-二氟-亞芐基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。未加工產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。Mp.油45c)4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶根據(jù)在實(shí)施例29b中描述的方法，從4-(2，4-二氟-亞芐基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。Mp.191℃(乙酸乙酯-二乙醚)45d)2-[4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例43f中描述的方法，從4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶和N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Mp.231℃(異丙醇)實(shí)施例46N-(2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-2λ6-苯并[c]異噻唑-5-基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002966)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1a)和5-氨基-1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Mp.183-184℃(異丙醇)實(shí)施例472-[4-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002967)根據(jù)在實(shí)施例43f中描述的方法，從4-(3，4-二氟-芐基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]和N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Mp.233℃(異丙醇)實(shí)施例482-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002968)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和2-三氟甲基-1(3)H-苯并咪唑-5-基胺(NL 6501323，CA 66；28771)制備標(biāo)題化合物。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.045g(8.0％)標(biāo)題化合物。Mp.142℃(異丙醇)實(shí)施例492-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70001819)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[Indian J.Chem.Sect.B，24，1263.(1985)]和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.197-200℃(二乙醚)實(shí)施例502-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70001845)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.186-187℃(二乙醚)實(shí)施例512-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(4570001846)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基-苯并咪唑和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.85-87℃(二乙醚)實(shí)施例522-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-2-氧代-乙酰胺(4570001878)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從6-氨基吲唑(Aldrich)和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.160-164℃(二乙醚)
實(shí)施例532-(4-芐氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002186)53a)N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[J.Med.Chem.，32，1627.(1989)]和氯氧代乙酸乙酯(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.239-240℃(水)53b)N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸乙酯和氫氧化鉀制備標(biāo)題化合物。Mp.232.5-235.5℃(水)53c)2-(4-芐氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸和4-芐氧基-哌啶[Tetrahedron Lett.，36，3465.(1995)]制備標(biāo)題化合物。Mp.143-146℃(二乙醚)實(shí)施例542-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002188)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(實(shí)施例53b)和4-苯氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.196-199℃(二乙醚)實(shí)施例552-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁噻-7-基)-2-(4-苯氧基-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002244)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(實(shí)施例53b)和4-苯氧基-甲基-哌啶[DE254 999(1977)]制備標(biāo)題化合物。Mp.215-217℃(二乙醚)實(shí)施例56
2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-苯乙基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002250)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(實(shí)施例53b)和4-苯乙基-哌啶[J.Amer.Chem.Soc.，72，4953.(1950)]制備標(biāo)題化合物。Mp.128-132℃(二乙醚)實(shí)施例572-[4-(羥基-苯基-甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002251)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(實(shí)施例53b)和苯基-哌啶-4-基-甲醇[J.Amer.Chem.Soc.，52，4006.(1930)]制備標(biāo)題化合物。Mp.195-197℃(二乙醚)實(shí)施例582-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002333)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(實(shí)施例53b)和4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.226-228℃(二乙醚)實(shí)施例592-[4-(4-甲基芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002339)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(實(shí)施例53b)和4-(4-甲基芐基)-哌啶[JOrg.Chem.，64，3763.(1999)]制備標(biāo)題化合物。Mp.228-231℃(二乙醚)實(shí)施例602-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002567)
60a)N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從6-氨基-1H-苯并咪唑-2-硫醇[J.Chem.Soc.，1515(1950)]和氯氧代乙酸乙酯(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.225-226℃(水)60b)N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸乙酯和氫氧化鉀制備標(biāo)題化合物。Mp.276-280℃(水)60c)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.277-281℃(二乙醚)實(shí)施例612-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002568)61a)N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮[Liebigs.Ann.Chem.，277，244(1893)]和氯氧代乙酸乙酯(Aldri ch)制備標(biāo)題化合物。Mp.226-231℃(水)61b)N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸乙酯和氫氧化鉀制備標(biāo)題化合物。Mp.275-278℃(水)61c)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸和4-芐基哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.201-203℃(二乙醚)實(shí)施例62
2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002569)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸(實(shí)施例60b)和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.286-288℃(二乙醚)實(shí)施例632-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002615)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例61b)和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.223.5-225.5℃(二乙醚)實(shí)施例642-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002706)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例61b)和4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.215-217℃(二乙醚)實(shí)施例652-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002247)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例61b)和4-(4-甲基-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.221-222℃(二乙醚)實(shí)施例662-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002398)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例61b)和4-(4-氯-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.245-247℃(二乙醚)
實(shí)施例67N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002739)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸(實(shí)施例60b)和4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.311-314℃(二乙醚)實(shí)施例682-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-硫代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002614)68a)7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-硫酮將1.0g 7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-硫酮[Indian J.Chem.Sect.B，12，1279.(1984)]和4.0g連二硫酸鈉(Na2S2O4)在30ml乙醇和30ml水中的攪拌混合物回流2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮，用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且氯仿∶甲醇＝9∶1作為洗脫液將所得殘余物進(jìn)行柱色譜法，獲得0.33g(38％)標(biāo)題化合物。Mp.205-211℃(二乙醚)68b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-硫代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-硫酮和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.193-196℃(二乙醚)實(shí)施例69({3-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙?；?氨基]-苯基氨甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(45 70001965)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(3-氨基苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例11)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.81-85℃(二乙醚)實(shí)施例702-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570001966)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和4-硝基苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.162-165℃(二乙醚)實(shí)施例712-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(45 70001984)71a)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基苯基)-2-氧代-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和3-氨基芐腈(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
71b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺將0.7g(2mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基苯基)-2-氧代-乙酰胺、0.82g(4mmol)疊氮基三甲錫(Aldrich)和20ml甲苯的混合物回流20小時(shí)。過濾沉淀的結(jié)晶，并以20mlN鹽酸處理，獲得0.42g(54％)標(biāo)題化合物。Mp.159-161℃(水)實(shí)施例722-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(45 70001987)根據(jù)在實(shí)施例71b中描述的方法，從N-(4-氰基苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例9)和疊氮基二甲錫(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.123-125℃(水)實(shí)施例73N-(4-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(45 70001987)根據(jù)在實(shí)施例11中描述的方法，從2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例70)制備標(biāo)題化合物。Mp.＞260℃(乙酸乙酯)
實(shí)施例742-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(45 70002020)根據(jù)在實(shí)施例86b中描述的方法，從N-(4-氰基苯基)-2-(4-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例5c)和疊氮基二甲錫(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.127-129℃(水)實(shí)施例75N-[3-(2-氨基-乙酰氨基)-苯基]-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002053)將0.5g(1mmol)({3-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙?；?氨基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁醚(實(shí)施例69)和20ml 2.5N鹽酸在乙酸乙酯中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將沉淀產(chǎn)物過濾，且用乙酸乙酯洗滌，獲得0.41g(95.1％)標(biāo)題化合物。Mp.85-90℃(乙酸乙酯)實(shí)施例762-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-羥基苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002058)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和2-氨基苯酚(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.121-125-165℃(己烷)實(shí)施例77[(3-{2-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(45 70002082)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從N-(3-氰基苯基)-2-[4-氟-(4-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例16)和N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.79-83℃(二異丙醚)實(shí)施例78N-[3-(2-氨基-乙酰氨基)-苯基]-2-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002118)根據(jù)在實(shí)施例75中描述的方法，從[(3-{2-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例77)制備標(biāo)題化合物。Mp.120-125℃(乙酸乙酯)實(shí)施例792-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(45 70002119)根據(jù)在實(shí)施例71中描述的方法，從N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(實(shí)施例14)和疊氮基二甲錫(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.107-112℃(水)實(shí)施例80N-(2-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002120)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和2-氨基-芐腈(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.101-103℃(二乙醚)實(shí)施例812-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(茚滿-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002198)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和5-氨基茚滿(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.150-152℃(二乙醚)實(shí)施例82N-(3-芐氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002201)向0.51g(1.5mmol)N-(3-芐氨基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰胺(實(shí)施例11)、0.15ml(1.5mmol)苯甲醛、0.18ml(3mmol)乙酸在15ml二氯甲烷中的攪拌溶液中在略低于20℃以小份地加入0.48g(2.25mmol)三乙酸基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(Aldrich)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向該混合物加入30ml 8％碳酸氫鈉溶液，將有機(jī)層分離并以30ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且乙酸乙酯∶己烷＝1∶2作為洗脫液將所得殘余物純化。將產(chǎn)物用2.5N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，獲得0.25g(36％)標(biāo)題化合物。Mp.190-207℃(dec.)(乙酸乙酯)實(shí)施例832-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(茚滿-5-基)-2-氧代-乙酰胺(4570002224)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和5-氨基茚滿(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.106-109℃(二乙醚)實(shí)施例842-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002225)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和4-氨基-苯酚(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.98-100℃(二乙醚)實(shí)施例852-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002226)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和3-氨基-苯酚(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.175-179℃(二乙醚)實(shí)施例862-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002238)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和4-溴-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.131-132℃(二乙醚)實(shí)施例872-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002239)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和5-氨基-吲哚(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.80-82℃(二乙醚)實(shí)施例882-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(45 70002240)根據(jù)在實(shí)施例71b中描述的方法，從N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酸(實(shí)施例9)和疊氮基二甲錫(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.107-109℃(水)實(shí)施例892-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-苯基-乙酰胺(45 70002241)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.125-128℃(二乙醚)實(shí)施例902-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002263)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和4-甲基-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.115-117℃(二乙醚)實(shí)施例91N-(3-芐氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002265)向0.53g(1.5mmol)N-(3-氨基苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酰胺(實(shí)施例16)、0.15ml(1.5mmol)苯甲醛、0.18ml(3mmol)乙酸在15ml二氯乙烷中的攪拌溶液中在略低于20℃以小份地加入0.48g(2.25mmol)三乙酸基硼氫鈉(Aldrich)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向該混合物加入30ml 8％碳酸氫鈉溶液，將有機(jī)層分離并以30ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，將產(chǎn)物用2.5N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，獲得0.39g(54％)標(biāo)題化合物。Mp.206-213℃(dec.)(乙酸乙酯)實(shí)施例922-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002305)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和4-甲氧基苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.144-146℃(二乙醚)實(shí)施例932-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002306)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和4-硝基-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.157-159℃(二乙醚)實(shí)施例94N-(4-溴-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002307)將0.64g(2.4mmol)[4-(4-氟-芐基)哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例16)、0.34ml(2.4mmol)三乙胺、0.35g(2mmol)4-溴-苯胺(Aldrich)、0.91g(2.4mmol)HBTU和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。然后，向該混合物加入30ml 8％碳酸氫鈉溶液，并向該混合物中加入30ml氯仿。分離有機(jī)層并以20ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮。將殘余物用二乙醚處理，并過濾結(jié)晶，獲得0.36g(43％)標(biāo)題化合物。Mp.156-158℃(dec.)(二乙醚)
實(shí)施例962-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(4570002308)根據(jù)在實(shí)施例94中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和3-(三氟甲基)-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.113-115℃(二乙醚實(shí)施例962-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002341)根據(jù)在實(shí)施例94中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和4-甲基-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.125-126℃(二乙醚實(shí)施例972-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002342)根據(jù)在實(shí)施例94中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和4-甲氧基-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.105-107℃(二乙醚實(shí)施例982-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(4570002343)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代乙酸(實(shí)施例5b)和3-三氟甲基-苯胺(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.87-89℃(己烷)實(shí)施例99N-(4-芐氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(4570002344)根據(jù)在實(shí)施例91中描述的方法，從N-(4-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例73)和苯甲醛(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.126-128℃(二乙醚)實(shí)施例100{4-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(45 70002345)根據(jù)在實(shí)施例94中描述的方法，從N-(4-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例73)和N-(叔-丁氧基羰基)-甘氨酸(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.177-179℃(二異丙醚)實(shí)施例1012-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002346)101a)N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從1-氨基-1，3二氫-吲哚-2-酮和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.235-237℃(二乙醚)101b)N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸乙酯和氫氧化鉀制備標(biāo)題化合物。Mp.256℃(水)101c)2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸和4-(4-甲基-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.196-199℃(二乙醚)實(shí)施例1022-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺(4570002347)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基吲哚(Aldrich)和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.68-72℃(己烷)實(shí)施例103
2-[(4-羥基-苯基-甲基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺45 70002348根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(實(shí)施例101b)和苯基-[4]-哌啶基-甲醇制備標(biāo)題化合物。Mp.88-100℃(分解)(二乙醚)實(shí)施例104N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002349)根據(jù)在實(shí)施例11中描述的方法，從2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例93)制備標(biāo)題化合物。Mp.141-143℃(二異丙醚-己烷)實(shí)施例1052-[4-(2--甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002350)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(實(shí)施例101b)和4-(2-甲基-芐基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]制備標(biāo)題化合物。Mp.211-213℃(二乙醚)實(shí)施例1062-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-(4-苯氧基甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002351)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(實(shí)施例101b)和4-苯氧基-甲基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.200-202℃(二乙醚)實(shí)施例1072-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002391)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(實(shí)施例101b)和4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶[US3632767(1972)]制備標(biāo)題化合物。Mp.215-217℃(二乙醚)實(shí)施例108N-[4-(2-氨基-乙酰氨基)-苯基]-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002392)根據(jù)在實(shí)施例75中描述的方法，從{4-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例100)和苯基-[4]-哌啶基-甲醇制備標(biāo)題化合物。Mp.227-233(dec.)℃(二乙醚)實(shí)施例1092-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002393)根據(jù)在實(shí)施例12中描述的方法，從N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例104)制備標(biāo)題化合物。Mp.178-182℃(二乙醚)實(shí)施例110N-(4-芐氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002394)根據(jù)在實(shí)施例82中描述的方法，從N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例104)和苯甲醛制備標(biāo)題化合物。Mp.145-148℃(二乙醚)實(shí)施例1112-[4-(3-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002439)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(實(shí)施例101b)和4-(3-氟-芐基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]制備標(biāo)題化合物。Mp.182-184℃(二乙醚)實(shí)施例1122-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-(4苯乙基--哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002440)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(實(shí)施例101b)和4-苯乙基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.236-240℃(二乙醚)實(shí)施例1132-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002541)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和3-氨基-芐醇[Tetrahedron Lett.41，175.(2000)]制備標(biāo)題化合物。Mp.143-146℃(二異丙醚)實(shí)施例1142-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002542)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和3-氨基-芐醇制備標(biāo)題化合物。Mp.105-107℃(二異丙醚)實(shí)施例115N-3-(氯-甲基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002607)向0.31g(0.81mmol)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例114)和1ml(12mmol)哌啶在10ml甲苯中的攪拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.9g(12mmol)亞硫酰(二)氯在5ml甲苯中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向該混合物加入50ml 8％碳酸氫鈉溶液和20ml乙酸乙酯。將有機(jī)層分離并以10ml乙酸乙酯提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.05g(16％)標(biāo)題化合物。Mp.104-110℃(二乙醚實(shí)施例116
2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氯-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002606)根據(jù)在實(shí)施例115中描述的方法，從2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例113)和亞硫酰(二)氯制備標(biāo)題化合物。Mp.92-95℃(二異丙醚)實(shí)施例1172-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002629)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)和4-氨基-芐醇(Fluka)制備標(biāo)題化合物。Mp.72-74℃(己烷)實(shí)施例1182-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002640)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和4-氨基-芐醇(Fluka)制備標(biāo)題化合物。Mp.80-85℃(水)實(shí)施例1192-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002764)119a)[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從4-(4-甲基-芐基)-哌啶和乙基草酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油119b)[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.133-135℃(乙醇-水)119c)2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸制備標(biāo)題化合物。Mp.216-220℃(二乙醚)實(shí)施例1202-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-氯-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002765)根據(jù)在實(shí)施例115中描述的方法，從2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例117)和亞硫酰(二)氯制備標(biāo)題化合物。Mp.105-108℃(二乙醚)實(shí)施例121N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002769)根據(jù)在實(shí)施例94中描述的方法，從甲磺酸-(4-氨基-酰基苯胺)和[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酸(實(shí)施例119b)制備標(biāo)題化合物。Mp.179-181℃(二乙醚)實(shí)施例1222-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002777)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)和4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.193-197℃(二異丙醚)實(shí)施例123N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002778)123a)N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1a中描述的方法，從甲磺酸-(4-氨基-?；桨?制備標(biāo)題化合物。Mp.136-139℃(二異丙醚)123b)N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.＞260℃(乙醇-水)
123c)N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸和[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸制備標(biāo)題化合物。Mp.206-208℃(二乙醚)實(shí)施例1242-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基磺酰氨基-苯基)-]-2-氧代-乙酰胺(45 70002780)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氨基-苯基)-甲基磺酰胺[Aust.J.Chem.25，(1972)1341]和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.154-156℃(二乙醚)實(shí)施例1252-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002781)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氨基-苯基)-甲基磺酰胺和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.166-168℃(二乙醚)實(shí)施例1262-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(45 70002793)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從4-(三氟甲基)-苯胺和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.109-111℃(二異丙醚)實(shí)施例1272-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002838)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)和4-(3-甲氧基-芐基)-哌啶[US3632767(1972)]制備標(biāo)題化合物。Mp.110-115℃(二異丙醚)
實(shí)施例1282-[4-(3-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002839)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)和4-(3-甲基-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.204-208℃(二異丙醚)實(shí)施例129N-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002840)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基-異吲哚-1，3二酮[Tetrahedron 54，7485.(1998)]和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.226-228℃(二乙醚)實(shí)施例1302-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002841)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基-異吲哚-1，3二酮和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.239-241℃(二乙醚)實(shí)施例1312-[4-(3-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002897)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(實(shí)施例43e)和4-(3-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.215-217℃(二乙醚)實(shí)施例1322-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(4-氨磺酰-苯基)-乙酰胺(45 70002957)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從磺胺(Aldrich)和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.201-203℃(二乙醚)實(shí)施例1332-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(4-氨磺酰-苯基)乙酰胺(4570002958)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從磺胺(Aldrich)和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.184-187℃(二乙醚)實(shí)施例134乙酸-4-[(2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基)-苯酯(4570003020)向0.68g(2mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例18)和0.42ml(3mmol)三乙胺在20ml氯仿中的攪拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.2ml(3mmol)乙酰氯在5ml氯仿中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，用水處理殘余物，過濾結(jié)晶，獲得0.7g(92％)標(biāo)題化合物。Mp.149-151℃(水)實(shí)施例135甲磺酸-4-[(2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基)-苯酯(4570003057)根據(jù)在實(shí)施例154中描述的方法，從2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(實(shí)施例18)和甲磺酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.177-179℃(水)實(shí)施例136N-(2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002570)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基-1H-吲哚-2，3-二酮[Helv.Chim-Acta 19，1327.(1936)]和[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)制備標(biāo)題化合物。Mp.205-206℃(二乙醚)實(shí)施例137
2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002616)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從5-氨基-1H-吲哚-2，3-二酮[Helv.Chim-Acta 19，1327.(1936)]和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.234-236℃(二乙醚)實(shí)施例1382-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺 (45 80002201根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例119b)和5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2酮制備標(biāo)題化合物。Mp.＞280℃(二乙醚)實(shí)施例1392-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基-乙酰胺(45 80002221)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例119b)和6-氨基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮[J.Chem.Soc.，183，(1969)]制備標(biāo)題化合物。Mp.209-213℃(水)實(shí)施例1402-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽(45 70003071)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-甲基-苯-1，4-二胺[J.Chem.Soc.，395.(1944)]和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.227-228℃(乙酸乙酯)實(shí)施例141N-(2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-2λ6-苯并[c]異噻唑-5-基)-2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70003031)根據(jù)在實(shí)施例94中描述的方法，從[4-(4-甲基-芐基)哌啶-1-基]-氧代-乙酸(實(shí)施例119b)和5-氨基-1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物制備標(biāo)題化合物。Mp.186℃(異丙醇)
實(shí)施例1422-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001655)142a)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺向1.5g(10mmol)6-氨基-3H-benzonzoxazol-2-酮和3.4ml(24mmol)三乙胺在90ml氯仿的攪拌溶液中在低于10℃逐滴加入2ml(24mmol)氯代乙酰氯在20ml氯仿中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并向殘余物中加入100ml 8％碳酸氫鈉溶液。將沉淀產(chǎn)物過濾，用水洗滌，獲得1.76g(78％)標(biāo)題化合物。Mp.228-231℃(水)142b)2-[ 4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺將0.91g(4mmol)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺、0.7g(4mmol)碘化鉀、1.2ml(8mmol)三乙胺、0.7g(3mmol)4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽和50ml乙腈回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘余物中加入30ml水和30ml氯仿。分離有機(jī)層，并以10ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮并通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且氯仿∶甲醇＝97∶3作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.3g(26％)標(biāo)題化合物。Mp.232-234℃(二乙醚)實(shí)施例1432-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70001712)143a)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從5-氨基-1，3二氫-吲哚-2-酮和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.166-170℃(水)143b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺將0.9g(4mmol)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺、0.7g(4mmol)碘化鉀、0.6ml(4mmol)三乙胺、0.53ml(3mmol)4-芐基-哌啶和50ml乙腈回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘余物中加入30ml水和30ml氯仿。分離有機(jī)層，并以10ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮并將所得殘余物用二乙醚處理，過濾沉淀的結(jié)晶，獲得0.7g(64％)標(biāo)題化合物。Mp.176-180℃(二乙醚)實(shí)施例1442-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70001758)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(142a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題混合物。Mp.178-180℃(二乙醚)實(shí)施例1452-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(45 70001822)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺[J.Org.Chem.，23，141.(1958)]和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.120-124℃(二乙醚)實(shí)施例1462-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001825)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(142a)和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.210-212℃(水)實(shí)施例1472-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(45 70001894)147a)2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從5-氨基吲唑(Aldrich)和氯代乙酰氯制備標(biāo)題混合物。Mp.175-178℃(二乙醚)147b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶(Aldrich)制備標(biāo)題混合物。Mp.170-174℃(二乙醚)實(shí)施例1482-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(4570002014)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(147a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.149-152℃(二乙醚)實(shí)施例1492-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺(4570002012)149a)2-氯-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從6-氨基吲唑(Aldrich)和氯代乙酰氯制備標(biāo)題混合物。Mp.155-160℃(二乙醚)149b)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.135-137℃(二乙醚)實(shí)施例1502-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺(45 70002013)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺(149a)和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.165-169℃(二乙醚)實(shí)施例1512-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(4570002016)151a)2-氯-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從5-氨基苯并咪唑和氯代乙酰氯將標(biāo)題混合物制備為油。
151b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.185-189℃(二乙醚)實(shí)施例1522-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002140)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(實(shí)施例151a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題混合物。Mp.203.5-204.5℃(二乙醚)實(shí)施例1532-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002189)153a)2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.210-215℃(二乙醚)153b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.184-188℃(二乙醚)實(shí)施例1542-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[ 1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002190)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(實(shí)施例154a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.209-211℃(二乙醚)實(shí)施例1552-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70002191)155a)2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.258-261.5℃(二乙醚)155b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.220-222℃(二乙醚)實(shí)施例1562-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70002192)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(實(shí)施例155a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.185-187℃(二乙醚)實(shí)施例1572-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002243)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(實(shí)施例153a)和4-苯氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.206-208℃(二乙醚)實(shí)施例1582-(4-苯氧基-甲基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002245)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(實(shí)施例153a)和4-苯氧基-甲基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.172-175℃(二乙醚)實(shí)施例1592-(4-芐氧基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002252)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(實(shí)施例153a)和4-芐氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.238-240℃(二乙醚)實(shí)施例1602-(4-苯乙基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002253)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(實(shí)施例153a)和4-苯乙基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.200-203℃(二乙醚)實(shí)施例1612-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺(45 70002233)161a)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯將10.0g(57.0mmol)4-芐基-哌啶、10.0g(72.4mmol)碳酸鉀、7.5ml(57.7mmol)乙基-2-溴丙酸酯(bromopropionate)和100ml丙酮回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液濃縮。將未加工產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
161b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-丙酸鹽酸鹽向15.7g(57.0mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯在50ml乙醇和50ml水中的攪拌溶液中加入3.0g(75.0mmol)氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸餾乙醇。將反應(yīng)混合物用2M鹽酸酸化，將所得產(chǎn)物用氯仿提取。用水洗滌合并的有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并濃縮，獲得13.1g(92.9％)標(biāo)題化合物。Mp.油。
161c)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺將0.5g(2.0mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-丙酸鹽酸鹽、0.3ml(2.1mmol)三乙胺、0.36g(2.0mmol)6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮、0.8g(2.1mmol)HBTU和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且甲苯∶甲醇＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化。用二乙醚將產(chǎn)物結(jié)晶，獲得0.095g(11.6％)標(biāo)題混合物。Mp.116-118℃(二乙醚)。
實(shí)施例1622-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-丙酰胺(45 70002368)根據(jù)在實(shí)施例161c中描述的方法，從5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和2-(4-芐基-哌啶-1-基)-丙酸鹽酸鹽(實(shí)施例161b)制備標(biāo)題化合物。Mp.153-155℃(二乙醚)。
實(shí)施例163N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺 4570002406163a)(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例161a中描述的方法，從4-苯氧基-哌啶和溴乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
163b)(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例161b中描述的方法，從(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.190-196℃(水)163c)N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例161c中描述的方法，從(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸鹽酸鹽和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.193-195℃(二乙醚)實(shí)施例164
2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002447)164a)(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例161a中描述的方法，從4-芐基-哌啶和溴乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
164b)(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例161b中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.222℃(水)164c)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例161c中描述的方法，從(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酸鹽酸鹽和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-硫酮制備標(biāo)題化合物。Mp.183-184℃(異丙醇)實(shí)施例165N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(4570001831)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺和4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。Mp.113-116℃(二乙醚)實(shí)施例1662-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺(45 70001864)166a)2-氯-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從3-氨基-芐腈(Aldrich)和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.144-146℃(水)166b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.88-90℃(二乙醚)實(shí)施例167N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(4570001865)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例166a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。Mp.101-103℃(二異丙醚)實(shí)施例1682-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽(45 70001985)將0.4g(1.2mmol)(2-(4-芐基-哌啶-1-基)N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例145)、0.5g(2.4mmol)疊氮基三甲錫(Aldrich)和20ml甲苯的混合物回流20小時(shí)。將沉淀的結(jié)晶過濾，并以20ml N鹽酸處理，獲得0.26g(56％)標(biāo)題化合物。Mp.＞260℃(水)實(shí)施例1692-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002021)根據(jù)在實(shí)施例168中描述的方法，從N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(實(shí)施例165)和疊氮基三甲錫制備標(biāo)題化合物。Mp.251-257℃(水)實(shí)施例1702-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002022)根據(jù)在實(shí)施例168中描述的方法，從2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例166b)和疊氮基三甲錫制備標(biāo)題化合物。Mp.89-93℃(水)實(shí)施例1712-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002023)根據(jù)在實(shí)施例168中描述的方法，從N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(實(shí)施例167)和疊氮基三甲錫制備標(biāo)題化合物。Mp.102-106℃(水)
實(shí)施例1722-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(45 70002121)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺[Tetrahedron Lett.39，7459.(1998)]和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.102-104℃(二乙醚)實(shí)施例1732-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(45 70002122)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺[J.Amer.Chem.Soc.45，1997.(1923)]和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.126-128℃(二乙醚)實(shí)施例174N-(4-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(4570002199)將2.5g(7mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例173)、140ml二甲基甲酰胺、0.7g10％Pd/C催化劑的混合物氫化4小時(shí)。將催化劑過濾，用二甲基甲酰胺洗滌，且將濾液濃縮。將殘余物用二乙醚和2.5N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，過濾沉淀的結(jié)晶，獲得2.4g(96％)標(biāo)題化合物。Mp.＞260℃(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例175N-(3-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(4570002200)根據(jù)在實(shí)施例174中描述的方法，從2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基苯基)-乙酰胺(實(shí)施例172)制備標(biāo)題化合物。Mp.80-110℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例1762-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽(45 70002242)向0.36g(1mmol)N-(3-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例175)和0.24ml(3mmol)吡啶在10ml二氯甲烷的攪拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.16ml(2mmol)甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入20ml 8％碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)層，并以10ml二氯甲烷提取水相3次。將合并的有機(jī)層用20ml水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用二乙醚和2.5N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，過濾沉淀的結(jié)晶，獲得0.32g(73％)標(biāo)題化合物。Mp.110-114℃(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例177N-(3-芐氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002264)向0.32g(1mmol)N-(3-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例175)、0.1ml(1.mmol)苯甲醛、0.12ml(2 mmol)乙酸在10ml二氯甲烷的攪拌溶液中在略低于20℃加入0.32g(1.5mmol)三乙酸基硼氫化鈉，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入20ml 8％碳酸氫鈉溶液。分離有機(jī)層，并以10ml二氯甲烷提取水相3次。將合并的有機(jī)層用20ml水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用二乙醚處理，過濾沉淀的結(jié)晶，獲得0.26g(63％)標(biāo)題化合物。Mp.112-114℃(乙酸乙酯)實(shí)施例1782-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(4570002489)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺和4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。Mp.120-123℃(二乙醚)實(shí)施例1792-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(4570002490)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(3-硝基苯基)-乙酰胺和4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。Mp.120-123℃(二乙醚)實(shí)施例1802-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(4570002501)180a)2-氯-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從甲磺酸-(4-氨基-苯胺)和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.174-177℃(水)180b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-甲磺酰氨基-苯基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.102-106℃(己烷)實(shí)施例181N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(45 70002502)根據(jù)在實(shí)施例174中描述的方法，從2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例178)制備標(biāo)題化合物。Mp.258℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例1822-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(45 70002510)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例180a)和4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。Mp.169-171℃(己烷)實(shí)施例183N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(45 70002511)根據(jù)在實(shí)施例174中描述的方法，從2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例179)制備標(biāo)題化合物。Mp.105-110℃(二乙醚-乙酸乙酯)
實(shí)施例184N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(甲基-對(duì)-甲苯基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70002516)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例180)和4-(甲基-對(duì)-甲苯基-氨基)-哌啶[Arzneimittel Forschung/Drug Research 44(II)，989.(19994)]制備標(biāo)題化合物。Mp.128-130℃(二乙醚)實(shí)施例185N-(4-乙酰氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(4570002517)向0.38g(1mmol)N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例181)和0.28ml(2mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷的攪拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.1ml(1mmol)乙酸酐在2ml二氯甲烷中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用水處理，過濾結(jié)晶，獲得0.15g(39％)標(biāo)題化合物。Mp.173-180℃(水)實(shí)施例186N-(4-芐氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(45 70002560)根據(jù)在實(shí)施例177中描述的方法，從N-(4-氨基苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例181)和苯甲醛制備標(biāo)題化合物。Mp.84-106℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例187N-(4-芐氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(4570002561)根據(jù)在實(shí)施例177中描述的方法，從N-(4-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例174)和苯甲醛制備標(biāo)題化合物。Mp.147℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例188
2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽(45 70002612)根據(jù)在實(shí)施例176中描述的方法，從N-(3-氨基苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例183)和甲磺酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.85-90℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)實(shí)施例189N-(3-芐氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(4570002613)根據(jù)在實(shí)施例177中描述的方法，從N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例183)和苯甲醛制備標(biāo)題化合物。Mp.98-100℃(二乙醚-己烷)實(shí)施例1902-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(45 70002794)根據(jù)在實(shí)施例143b中描述的方法，從2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[J.Hetercycl.Chem.，32，1429.(1995)]和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.81-83℃(己烷)實(shí)施例1912-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(4570002796)根據(jù)在實(shí)施例143b中描述的方法，從2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺和4-芐基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.121-124℃(己烷)實(shí)施例1922-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-苯基)-乙酰胺(45 70002863)向0.68g(2mmol)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例190)和在30ml二氯甲烷的攪拌溶液中在-20℃逐滴加入0.95ml(10mmol)三溴化硼在9ml二氯甲烷中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。然后，向反應(yīng)混合物中加入30ml 8％碳酸氫鈉溶液和20ml氯仿。分離有機(jī)層，并以20ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，濃縮，通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且氯仿∶甲醇＝9∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.4g(62％)標(biāo)題化合物。Mp.66-70℃(己烷)實(shí)施例1932-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-羥基-苯基)-乙酰胺(4570002864)根據(jù)在實(shí)施例143b中描述的方法，從2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例191)制備標(biāo)題化合物。Mp.70-77℃(己烷)實(shí)施例1942-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺鹽酸鹽(45 70002909)向1.5g(3.9mmol)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(實(shí)施例142b)在40ml二乙醚中的攪拌懸浮液中加入4ml 2.5N鹽酸在乙酸乙酯中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾結(jié)晶并以二乙醚洗滌，獲得1.64g(100％)標(biāo)題化合物。Mp.210-216℃(二乙醚)實(shí)施例1952-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002237)195a)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從5-氨基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.＞280℃(水)195b)2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從4-芐基-哌啶和2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物。Mp.270℃(二乙醚實(shí)施例196
2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑--基)-乙酰胺(45 70002465)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從4-(4-氟芐基)-哌啶和2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(實(shí)施例195a)制備標(biāo)題化合物。Mp.273-274℃(二乙醚)實(shí)施例1975-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(45 70001863)197a)2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-(4-氟-芐基)-哌啶和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.85-87℃(水)197b)5-{ 2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮和5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.249-251℃(二乙醚)實(shí)施例1986-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并咪唑-2-酮(45 70001944)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)和6-氨基-3H-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.202-205℃(二乙醚)實(shí)施例1991-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(1H-吲唑-5-基-氨基)-乙酮(4570001843)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從5-氨基吲唑(Aldrich)和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.113-114℃(二乙醚)實(shí)施例200
1-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基-氨基)-乙酮(4570001949)200a)2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-芐基-哌啶和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.42-47℃200b)1-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基-氨基)-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從5-氨基吲唑和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮制備標(biāo)題化合物。Mp.153-155℃(二乙醚)實(shí)施例2012-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基-氨基)-乙酮(45 70002015)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.156-161℃(二乙醚)實(shí)施例2022-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基-氨基)-乙酮(45 70002104)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.172-175℃(二乙醚)實(shí)施例2031-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(1H-吲唑-6-基-氨基)-乙酮(4570001817)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從6-氨基吲唑和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.181-183℃(二乙醚)實(shí)施例2041-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(1H-吲唑-6-基-氨基)-乙酮(45 70001950)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從6-氨基吲唑和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.179-182℃(二乙醚)實(shí)施例2051-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基-氨基)-乙酮(45 70002176)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.220-223℃(二乙醚)實(shí)施例206N-(4-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基)-metanesulfonamide(45 70002491)將1.08g(4mmol)2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)、1.5g(8mmol)甲磺酸-(4-氨基-苯胺)、0.68g(4mmol)碘化鉀、1.2ml(8mmol)三乙胺和40ml甲苯的混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘余物中加入30ml水和30ml氯仿。分離有機(jī)層，并以10ml氯仿提取水相3次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。濃縮并通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且氯仿∶甲醇＝99∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.96g(57％)標(biāo)題化合物。Mp.177-181℃(二異丙醚)實(shí)施例2071-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基-氨基)-乙酮(45 70003033)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.196-199℃(二乙醚)實(shí)施例2081-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基-氨基)-乙酮(45 70003072)208a)2-氯-1-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油208b)1-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基-氨基)-乙酮根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮和2-氯-1-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮制備標(biāo)題化合物。Mp.189-191℃(二乙醚)實(shí)施例2092-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基-氨基)-乙酮(45 70003118)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從7-氨基-3H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例208a)制備標(biāo)題化合物。Mp.223-224℃(二乙醚)實(shí)施例2101-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基-氨基)-乙酮(45 70003032)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.149-155℃(二乙醚)實(shí)施例2115-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(2-氧代-乙氨基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮(45 70002509)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.161-164℃(二乙醚)實(shí)施例2121-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-苯氨基-乙酮(45 70002512)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從苯胺和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.107-109℃(二乙醚)實(shí)施例213N-{4-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-苯基}-甲基磺酰胺(45 70002514)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從甲磺酸-(4-氨基-苯胺)和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.168-171℃(二乙醚)實(shí)施例2144-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-芐腈(4570002543)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從4-氨基-芐腈和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.204-206℃(二乙醚)實(shí)施例2153-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-芐腈(4570002544)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從3-氨基-芐腈(Fluka)和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.138-142℃(二乙醚)實(shí)施例2161-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氨基]-乙酮鹽酸鹽(45 70002608)根據(jù)在實(shí)施例71b中描述的方法，從4-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-芐腈(實(shí)施例214)和疊氮基二甲錫(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.188-192℃(二乙醚)實(shí)施例2171-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氨基]-乙酮鹽酸鹽(45 70002609)根據(jù)在實(shí)施例71b中描述的方法，從3-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-芐腈(實(shí)施例215)和疊氮基二甲錫(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。Mp.173-176℃(二乙醚)實(shí)施例2185-[2-[4--芐基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮(45 70002642)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.155-160℃(二乙醚)實(shí)施例2191-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(4570002767)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從4-甲氧基-苯胺(Aldrich)和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.141-143℃(二異丙醚)實(shí)施例2201-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(45 70002768)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從4-甲氧基-苯胺(Aldrich)和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.117-119℃(二異丙醚)實(shí)施例2211-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(4-羥基-苯氨基)-乙酮(45 70002779)根據(jù)在實(shí)施例192中描述的方法，從1-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(實(shí)施例200)和三溴化硼制備標(biāo)題化合物。Mp.138-140℃(二乙醚)實(shí)施例2221-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(4-羥基-苯氨基)-乙酮(4570002795)根據(jù)在實(shí)施例192中描述的方法，從1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(實(shí)施例219)和三溴化硼制備標(biāo)題化合物。Mp.155-157℃(二乙醚)實(shí)施例2236-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮鹽酸鹽(45 70002862)根據(jù)在實(shí)施例194中描述的方法，從6-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮(實(shí)施例198)制備標(biāo)題化合物。Mp.180-210℃(dec.)(乙酸乙酯)實(shí)施例2245-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮(45 70002223)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從5-氨基-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.237-238℃(二乙醚)實(shí)施例2255-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(45 70002907)根據(jù)在實(shí)施例194中描述的方法，從5-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮(實(shí)施例224)制備標(biāo)題化合物。Mp.215-230℃(dec.)(乙酸乙酯)實(shí)施例2265-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(45 70002908)根據(jù)在實(shí)施例194中描述的方法，從5-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮(實(shí)施例197b)制備標(biāo)題化合物。Mp.217-229℃(dec.)(乙酸乙酯)實(shí)施例227N-(4-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基)-甲磺酰胺(45 70002955)227a)2-氯-1-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-(4-甲基-芐基)-哌啶和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
227b)N-(4-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基)-甲磺酰胺根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮和甲磺酸-(4-氨基苯胺)制備標(biāo)題化合物。Mp.133-135℃(二異丙醚)實(shí)施例2286-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮(45 70002956)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例227a)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.212-215℃(甲醇)實(shí)施例2297-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(45 70003022)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例227a)和7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.206-208℃(乙醇)實(shí)施例230N-(4-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基)-甲磺酰胺(45 70003051)230a)2-氯-1-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-(4-氯-芐基)-哌啶和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.70℃(水)230b)N-(4-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基)-甲磺酰胺根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮和甲磺酸-(4-氨基苯胺)制備標(biāo)題化合物。Mp.160℃(異丙醇)實(shí)施例2316-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮(4570002530)根據(jù)在實(shí)施例142b中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.204-206℃(二乙醚)實(shí)施例2326-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(45 70003105)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和2-氯-1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙酮(實(shí)施例200a)制備標(biāo)題化合物。Mp.184-187℃(乙醇)實(shí)施例2336-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮(45 70003134)233a)2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-(4-氯-苯氧基)-哌啶鹽酸鹽(實(shí)施例30b)和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油233b)6-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮制備標(biāo)題化合物。Mp.180-183℃(二乙醚)實(shí)施例2346-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(45 70003135)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3，4-二氫-喹啉-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例233a)制備標(biāo)題化合物。Mp.248-251℃(二乙醚)實(shí)施例2355-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(45 70003137)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從5-氨基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例233a)制備標(biāo)題化合物。Mp.202-205℃(二乙醚)實(shí)施例236N-(4-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基-甲磺酰胺(45 70003138)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從N-(4-氨基苯基)-甲磺酰胺和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例233a)制備標(biāo)題化合物。Mp.180-187℃(二乙醚)實(shí)施例2376-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(45 70003136)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從6-氨基-3，4-二氫-喹啉-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例197a)制備標(biāo)題化合物。Mp.197-200℃(乙醇)實(shí)施例2386-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮(45 70002184)238a)1-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-芐基-哌啶和2-溴-丙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油。
233b)6-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮將1.03g(3.33mmol)1-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮、0.5g(3.33mmol)6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮、1.0g(7.2mmol)碳酸鉀和15ml二甲基甲酰胺的混合物回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液濃縮。通過柱色譜法用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑且己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作為洗脫液將所得殘余物純化，獲得0.46g(36.5％)標(biāo)題化合物。Mp.91℃(己烷)實(shí)施例2392-(3-芐基-8-氮雜-雙環(huán)并[3，2，1]辛-8-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002703)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-草酰胺和3-芐基-8-氮雜-雙環(huán)并[3，2，1]辛烷[WO 20132179]制備標(biāo)題化合物。Mp.197.5-200℃(二乙醚)實(shí)施例2402-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-乙酰胺(45 70001830)根據(jù)在實(shí)施例2中描述的方法，從5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和(4-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例5b)制備標(biāo)題化合物。Mp.187-190℃(水)實(shí)施例2412-[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-羥基苯基)-2-氧代-乙酰胺(4570002101)根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(實(shí)施例1b)和2-氨基苯酚制備標(biāo)題化合物。Mp.152-156℃(己烷)實(shí)施例2422-[4-(4-羥基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70003208)根據(jù)在實(shí)施例192中描述的方法，從2-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(實(shí)施例122)制備標(biāo)題化合物。Mp.235-239℃(二乙醚)實(shí)施例243
7-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(45 70003085)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例233)和7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.207-210℃(甲醇)實(shí)施例2446-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮(45 70003156)244a)2-氯1-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮根據(jù)在實(shí)施例142a中描述的方法，從4-苯氧基-哌啶和氯代乙酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.油233b)6-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-(4-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。Mp.220-223℃(二乙醚)實(shí)施例2451-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(4570003157)根據(jù)在實(shí)施例206中描述的方法，從2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(實(shí)施例233)和4-甲氧基-苯胺制備標(biāo)題化合物。Mp.127-130℃(二乙醚)實(shí)施例246N-{4-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-苯基}-甲磺酰胺(45 70003206)246a)(4-甲磺酰氨基-苯氨基)-乙酸乙酯向5.6g(30mmol)N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺、6.3g(30mmol)乙二醛乙酯(ethyl glyoxalate)溶液[~50％在甲苯中(Fluka)]、3.4ml(60mmol)乙酸在150ml二氯乙烷中的攪拌溶液中在略低于20℃加入9.5g(45mmol)三乙酸基硼氫鈉，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，向該混合物中加入200ml 8％碳酸氫鈉溶液。分離有機(jī)層，并以100ml氯仿洗滌水相3次。將合并的有機(jī)層用100ml水洗滌，在硫酸鈉上干燥。濃縮后，將殘余物用二乙醚處理，并將沉淀的結(jié)晶過濾，獲得4.48g(55％)標(biāo)題化合物。Mp.135-138℃(二乙醚)246b)(4-甲磺酰氨基-苯氨基)-乙酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從(4-甲磺酰氨基-苯氨基)乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。Mp.218-223℃(dec.)(水)246c)N-{4-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-苯基}-甲磺酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從(4-甲磺酰氨基-苯氨基)-乙酸鹽酸鹽和4-苯氧基-哌啶制備標(biāo)題化合物。Mp.179-182℃(二乙醚)實(shí)施例2472-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 80002445)247a)[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯鹽酸鹽將4.6g(20mmol)4-(4-氟-芐基)-哌啶鹽酸鹽、4.5ml(40mmol)溴代乙酸乙酯(ethyl-bromoacetate)溶液、3.3g(20mmol)碘化鉀和200ml甲苯的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。分離有機(jī)層，并以50ml氯仿洗滌水相3次。將合并的有機(jī)層用100ml水洗滌，在硫酸鈉上干燥。濃縮后，將殘余物用2.5N鹽酸在乙酸乙酯中處理，獲得標(biāo)題化合物。未加工的產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
247b)[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基]乙酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例1b中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物。未加工的產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
247c)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例1c中描述的方法，從[4-(4-氟-芐基-哌啶-1-基]-乙酸鹽酸鹽和6-氨基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制備標(biāo)題化合物。Mp.266-268℃(二乙醚)實(shí)施例248方法“A”為生產(chǎn)式(I)化合物，其中X是-CO-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如式(I)所定義。
步驟(1)制備式(VIII)的酯化合物 其中R1、R2、m、n、Y和Z與式(I)所述的含義相同。
將0.1mmol一種式(III)的仲胺——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同——溶解在0.4ml CH2Cl2中。向該溶液中加入固體載體基質(zhì)2.5(二異丙基氨基甲基聚苯乙烯，3mmol/g，F(xiàn)luka，cat.nr.38343)(83mg)和11.2μL乙基草酰氯。將該混合物在40℃劇烈振蕩2小時(shí)。過濾淤漿，將樹脂用CH2Cl2洗滌3次。將濾液真空濃縮。(產(chǎn)率～100％)步驟(2)水解上述酯化合物為式(IX)的草酸單酰胺 其中R1、R2、m、n、Y和Z與式(I)所述的含義相同。
將上述所得式(VIII)的酯化合物溶解在0.8ml乙醇中，且加入120mg OH-形式的強(qiáng)堿離子交換樹脂(DOWEX-2X8-100)。將該混合物在60℃劇烈振蕩16小時(shí)，然后過濾溶劑。將樹脂用乙醇洗滌3次。然后，將樹脂懸浮于0.8ml乙酸乙酯中，加入0.8ml 1.5 M HCl/乙酸乙酯，將該混合物在室溫劇烈振蕩3小時(shí)。過濾樹脂，用乙酸乙酯洗滌，并將濾液真空濃縮。(產(chǎn)率~100％)步驟(3)偶合將上述所得式(IX)的草酸單酰胺溶解在2ml CH2Cl2/DMF1∶1中。加入0.125mmol式(V)的胺——其中V和U含義如式(I)所述——和0.25mmol 1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDC)，將該混合物劇烈振蕩12小時(shí)。用2ml CH2Cl2稀釋所得混合物，并以4mL水提取3次。向所得有機(jī)溶液中加入固體載體的4-芐氧基苯甲醛(200mg，3mmol/g，Novabiochem，Cat.nr.01-64-0182)，將該混合物在40℃劇烈振蕩2小時(shí)。過濾樹脂，并將濾液濃縮，獲得作為最終產(chǎn)物的式(I)的化合物—其中X是-CO-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如上述定義。
實(shí)施例249方法“B”為生產(chǎn)式(I)化合物，其中X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如上述定義。
步驟(1)制備式(X)的酯化合物 其中R1、R2、m、n、Y和Z與式(I)所述的含義相同。
將0.1mmol一種式(III)的仲胺——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同——和0.04g(0.28mmol)K2CO3溶解在0.8ml DMF中。加入12μL(0.128mmol)溴代乙酸甲酯，將該混合物劇烈振蕩3小時(shí)。向所得混合物中加入1.6ml二乙醚，過濾所沉淀的鹽。將濾液真空濃縮。(產(chǎn)率~100％)步驟(2)水解上述酯化合物為取代的式(XI)的甘氨酸 其中R1、R2、m、n、Y和Z與式(I)所述的含義相同。
將上述所得式(X)的酯化合物溶解在0.8ml乙醇中，且加入120mgOH-形式的強(qiáng)堿離子交換樹脂(DOWEX-2X8-100)。將該混合物在60℃劇烈振蕩16小時(shí)，然后過濾溶劑。將樹脂用乙醇洗滌3次。然后，將樹脂懸浮于0.8ml乙酸乙酯中，加入0.8ml 1.5 M HCl/乙酸乙酯，將該混合物在室溫劇烈振蕩3小時(shí)。過濾樹脂，用乙酸乙酯洗滌，并將濾液真空濃縮。(產(chǎn)率~100％)步驟(3)偶合將上述所得取代的式(XI)的甘氨酸溶解在2ml CH2Cl2/DMF1∶1中。加入0.125mmol式(V)的胺——其中V和U含義如式(I)所述——和0.25mmol EDC，將該混合物劇烈振蕩12小時(shí)。用2ml CH2Cl2稀釋所得混合物，并以4mL水提取3次。向所得有機(jī)溶液中加入固體載體的4-芐氧基苯甲醛(200mg，3mmol/g)，將該混合物在40℃劇烈振蕩2小時(shí)。過濾樹脂，并將濾液濃縮，獲得作為最終產(chǎn)物的式(I)的化合物—其中X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如上述定義。
實(shí)施例250
檢定和提純方法本發(fā)明化合物通過偶合了質(zhì)量選擇檢測(cè)器的高效液相色譜使用HP1100二元梯度色譜系統(tǒng)與Microplate取樣器(Agilent，Waldbronn)，通過ChemStation軟件控制。使用HP二極管陣列檢測(cè)器以獲得在225nm和240nm的UV光譜。全部實(shí)驗(yàn)使用HP MSD(Agilent，Waldbronn)single quadruple分光計(jì)進(jìn)行，該分光計(jì)配備電霧化電離源以測(cè)定結(jié)構(gòu)。
將所合成的產(chǎn)物溶解在1ml DMSO(Aldrich，Germany)中。將100μl每份溶液用DMSO稀釋為1000μl體積。分析色譜實(shí)驗(yàn)在購自Supelco(Bellefonte，Pennsylvania)的Discovery RP C-16 Amide5cm×4.6cm×5μm柱上以1ml/分鐘的流率的條件進(jìn)行定性。所獲化合物通過它們的k’值描述其特征(純度、容量因子)。k’因子的值通過下式求得k’＝(tR-t0)/t0其中k’＝容量因子，tR＝保留時(shí)間和t0＝洗脫液保留時(shí)間。
A洗脫液是含0.1％三氟乙酸(TFA)(Sigma，Germany)的水，B洗脫液是95％的含0.1％TFA的乙腈加5％A洗脫液。使用梯度洗脫，以100％A洗脫液開始，在5分鐘后繼之以100％B洗脫液。
本發(fā)明化合物的半制備分離——純度低于85％——使用同樣的高效色譜系統(tǒng)實(shí)施。分離在購自Supelco(Bellefonte，Pennsylvania)的Discovery RP C-16 Amide 20cm×10cm×5μm本制備柱上以3ml/分鐘的流率進(jìn)行。在質(zhì)量選擇性分離基礎(chǔ)上收集餾分。對(duì)那些容量因子大于2.5的化合物使用梯度洗脫，以80％A洗脫液開始，在35分鐘后繼之以65％B洗脫液。對(duì)那些容量因子小于2.5的化合物，梯度洗脫改以100％A洗脫液開始，在30分鐘后繼之以55％B洗脫液。所收集的餾分通過上面詳述的分析方法純化，并通過Speed Vac(Savant，USA)蒸發(fā)溶劑。
如在上面方法“A”和“B”中所述制備的化合物相應(yīng)顯示在表3、4、5和6中。
表3通過在實(shí)施例259中描述的方法“A”制備的式(I)化合物，其中X是-CO-基，-(CHR1)m-和-(CHR2)n-都是-CH2-CH2-基，Y、Z、U和V如下表
表4通過在實(shí)施例259中描述的方法“A”制備的式(I)化合物，其中X是-CO-基，-(CHR1)m-和-(CHR2)n-都是-CH2-CH2-基，U和V一起形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)，Y、Z如下表
表5通過在實(shí)施例260中描述的方法“B”制備的式(I)化合物，其中X是-CH2-基，-(CHR1)m-和-(CHR2)n-都是-CH2-CH2-基，Y、Z、U和V如下表
表6通過在實(shí)施例260中描述的方法“B”制備的式(I)化合物，其中X是-CH2-基，-(CHR1)m-和-(CHR2)n-都是-CH2-CH2-基，U和V一起形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)，Y、Z如下表
實(shí)施例251制備藥物組合物a)片劑將0.01-50％的式I的活性成分、15-50％的乳糖、15-50％的馬鈴薯淀粉、5-15％的聚乙烯吡咯烷酮、1-5％的滑石、0.01-3％的硬脂酸鎂、1-3％的膠體二氧化硅和2-7％的超支鏈淀粉(ultraamylopectin)混合，然后通過濕成粒作用?；褐瞥善?。
b)糖錠劑、涂膜劑將按照上述方法生產(chǎn)的片劑涂敷由腸或胃溶膜組成的，或由糖或滑石組成的層。糖錠劑用蜂蠟和carnuba臘的混合物拋光。
c)膠囊劑將0.01-50％的式I的活性成分、1-5％的十二烷基硫酸鈉、15-50％的淀粉、15-50％的乳糖、1-3％的膠體二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸鎂徹底地混合，將混合物過篩并裝入硬明膠膠囊。
d)懸浮劑成分0.01-50％的式I的活性成分、0.1-2％的氫氧化鈉、0.1-3％的檸檬酸、0.05-0.2％的尼泊金(nipagin)(4-羥基苯甲酸甲基鈉)(sodium methyl 4-hydroxybenzoate)、0.005-0.02％的對(duì)羥苯甲酸丙酯、0.01-0.5％的carbopol(聚丙烯酸polyacrilic acid)、0.1-5％的96％的乙醇、0.1-1％的調(diào)味劑、20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸餾水。
向20ml尼泊金和檸檬酸蒸餾水溶液中，在劇烈攪拌下加入少量carbopol，將所得溶液留置10-12小時(shí)。然后攪拌加入1ml氫氧化鈉蒸餾水溶液、山梨醇水溶液，最后加入乙醇覆盆子香精。向此載體中加入少量活性成分，并以浸漬勻化器懸浮。最后用蒸餾水將該懸浮劑加至所需終末體積，且將該懸浮糖漿過膠體研磨設(shè)備。
e)栓劑對(duì)每種栓劑，將0.01-15％的式I的活性成分和1-20％的乳糖徹底混合，然后將50-95％的栓劑前動(dòng)物脂肪(例如Witepsol 4)熔化并冷卻至35℃，用勻化器將活性成分和乳糖的混合物混合在其中。將所得混合物冷卻塑模。
f)凍干粉針組合物以注射用雙蒸水制成5％的甘露醇或乳糖水溶液，將該溶液過濾以獲得滅菌溶液。0.01-5％式I活性成分的水溶液也以注射用雙蒸水制成，并將此溶液過濾以獲得滅菌溶液。在無菌條件下將這兩種溶液混合，在安瓿中裝入1ml，將安瓿內(nèi)容物凍干，且將安瓿在氮?dú)庀旅芊?。在給藥前，將安瓿內(nèi)容物溶解在滅菌水或0.9％(生理的)滅菌氯化鈉水溶液中。
權(quán)利要求
1.新的式(I)的羧酸酰胺衍生物 其中V和U獨(dú)立地是氫或鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳基氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳烷基氨基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷?；０坊?、芳基磺酰胺基、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羥基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、鹵代甲基、四唑基，或以氨基任選地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷?；趸?、苯基或C1-C4烷氧基，或在特定條件下伴有一個(gè)或多個(gè)同一的或不同的其他雜原子和-CH＝和/或-CH2-基團(tuán)的相鄰的V和U基團(tuán)能夠形成任選地取代的4-7元同或雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪環(huán)，W和X獨(dú)立地是-CO-、-CH2-或-CH(-烷基)-基團(tuán)——其中烷基是一個(gè)C1-C4烷基基團(tuán)——有W和X不能同時(shí)是亞甲基的限制Y是氧原子以及C1-C4亞烷基、C1-C4亞炔基、環(huán)亞烷基、氨基羰基、-NH-、-N(烷基)-、-CH2O-、-CH(OH)-、-OCH2-基——其中烷基是一個(gè)C1-C4烷基——，Z是氫或鹵原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基或羧基，R1和R2獨(dú)立地是氫原子或烷基，或R1和R2一起形成一個(gè)任選地取代的C1-C3橋，且n和m獨(dú)立地是0-3，有n和m不能同時(shí)是0的限制，且光學(xué)對(duì)映體或消旋體和/或在下述條件下與酸和堿形成的其可藥用鹽當(dāng)Z是氫原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氫原子，W是-CO-基，X是-CH2-基和V是氫原子時(shí)，那么U不是一個(gè)4-溴取代基，且當(dāng)Z是氫原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氫原子，W和X是-CO-基及V是氫原子時(shí)，那么U不是一個(gè)4-羧基或4-etoxycarbonyl取代基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中-(CHR1)m-和-(CHR2)n-兩者都是-CH2-CH2-基，且W、X、V、U、Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中W是-CO-基，X是-CH2-基，且V、U、Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X是-CO-基，W是-CH2-基，且V、U、Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中X和W是-CO-基，且V、U、Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中V和U獨(dú)立地是氫或鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷?；０坊⒎蓟酋０坊?、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羥基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、鹵代甲基、四唑基，或以氨基任選地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷?；趸?、苯基或C1-C4烷氧基，且W、X、Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中相鄰的V和U基團(tuán)與一個(gè)或多個(gè)相同或不同的其他雜原子和-CH＝和/或-CH2-基團(tuán)一起形成任選地取代的4-7元同或雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪環(huán)，且W、X、Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中W是-CO-基，X是-CH2-基，且V和U獨(dú)立地是氫或鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷?；０坊?、芳基磺酰胺基、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羥基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、鹵代甲基、四唑基，或以氨基任選地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、苯基或C1-C4烷氧基，且Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中W是-CO-基，X是-CH2-基，相鄰的V和U基團(tuán)與一個(gè)或多個(gè)相同或不同的其他雜原子和-CH＝和/或-CH2-基團(tuán)一起形成任選地取代的4-7元同或雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪環(huán)，且Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中X是-CO-基，W是-CH2-基，且V和U獨(dú)立地是氫或鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷酰基酰胺基、芳基磺酰胺基、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羥基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、鹵代甲基、四唑基，或以氨基任選地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、苯基或C1-C4烷氧基，且Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
11.權(quán)利要求4的化合物，其中X是-CO-基，W是-CH2-基，相鄰的V和U基團(tuán)與一個(gè)或多個(gè)相同或不同的其他雜原子和-CH＝和/或-CH2-基團(tuán)一起形成任選地取代的4-7元同或雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪環(huán)，且Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中X和W都是-CO-基，且V和U獨(dú)立地是氫或鹵原子、羥基、氰基、硝基、氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的芳烷基氨基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一個(gè)鹵原子或多個(gè)鹵原子任選地取代的C1-C4烷?；０坊⒎蓟酋０坊?、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羥基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、鹵代甲基、四唑基，或以氨基任選地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、苯基或C1-C4烷氧基，且Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
13.權(quán)利要求5的化合物，其中X和W都是-CO-基，相鄰的V和U基團(tuán)與一個(gè)或多個(gè)相同或不同的其他雜原子和-CH＝和/或-CH2-基團(tuán)一起形成任選地取代的4-7元同或雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪環(huán)，且Y和Z具有如式(I)所定義的含義。
14.一種屬于權(quán)利要求1的范圍的下組中羧酸酰胺衍生物的化合物2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺5-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3二氫-苯并咪唑-2-酮6-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-甲磺酰氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺2-[4-(4-甲基芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-基)-乙酰胺2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-苯并噁唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-1H-苯并咪唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺6-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氫-苯并噻唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(2-巰基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺N-(4-甲磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺2-[4-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(3-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氰基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-(4-芐基-哌啶-1-基)-N-(4-羥基-苯基)-乙酰胺2-[4-(3-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺N-(4-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基)-甲磺酰胺6-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮2-[4-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺N-(3-氨基-苯基)-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺鹽酸鹽2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基-乙酰胺2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙酰胺2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-硫代-2，3-二氫-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-(4-對(duì)-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺和/或其外消旋物、旋光對(duì)映體和/或其與酸或堿形成的可藥用鹽。
15.具有NR2B亞型特異性NMDA拮抗劑效應(yīng)的藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的生物有效量的式(I)的羧酸酰胺衍生物——其中R1、R2、V、U、W、X、Y、Z、m和n的含義如在權(quán)利要求1中所定義——和/或其外消旋物、旋光對(duì)映體和/或其與酸或堿形成的可藥用鹽和在藥物中通常使用的載體、填充材料等。
16.用于合成作為活性成分的式(I)的羧酸酰胺衍生物的方法， ——其中R1、R2、V、U、W、X、Y、Z、m和n的含義如在權(quán)利要求1中所定義——和/或其外消旋物、旋光對(duì)映體和/或其與酸或堿形成的可藥用鹽，特征是a.)為生產(chǎn)具有-CO-基代替X的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(II)的羧酸 ——其中U、V和W的含義如(I)式所述——或其反應(yīng)衍生物與一種式(III)的胺反應(yīng) ——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含義如前面(I)式所述，或b.)為生產(chǎn)具有-CO-基代替W的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(IV)的羧酸 ——其中X、R1、R2、Y、Z、n和m的含義如上面(I)式所述——或其反應(yīng)衍生物與一種式(V)的胺反應(yīng) ——其中U和V的含義如(I)式所述，或c.)為生產(chǎn)具有-CH2-或-CH(烷基)-基團(tuán)代替X的式(I)化合物——其中烷基是C1-C4烷氧基，且R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(VI)化合物的鹵素衍生物 ——其中Q是鹵原子，R3是氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，且U、V和W如上面(I)式所述——與一種式(III)的胺反應(yīng) ——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含義如前面(I)式所述，或d.)為生產(chǎn)具有-CH2-或-CH(烷基)-基團(tuán)代替W的式(I)化合物——其中烷基是C1-C4烷氧基，且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面(I)式所述，將一種式(VII)化合物的鹵素衍生物 ——其中Q是鹵原子，R3是氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，且X、R1、R2、Y、Z、n和m的含義如上面(I)式所述——與一種式(V的胺反應(yīng) ——其中U和V的含義如前面(I)式所述，或e.)為生產(chǎn)X是-CO-基且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面(I)式所述的式(I)化合物，將一種式(III)的仲胺 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在固體載體上的堿存在下在二氯甲烷中與乙基草酰氯反應(yīng)，將所得到的式(VIII)的酯化合物 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在乙醇中用一種強(qiáng)堿離子交換樹脂皂化，將所得到的式(IX)的草酰胺化合物 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，與一種式(V)的胺 ——其中U和V的含義如前面(I)式所述——在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺存在下在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物中反應(yīng)，或f.)為生產(chǎn)X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含義如前面式(I)所述的式(I)化合物，將一種式(III)的仲胺 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在碳酸鉀存在下在二甲基甲酰胺中與溴乙酸甲酯反應(yīng)，將所得到的式(X)的酯化合物 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，在乙醇中用一種強(qiáng)堿離子交換樹脂皂化，將所得到的式(XI)的取代的甘氨酸 ——其中R1、R2、m、n、Y和Z與(I)式所述的含義相同，與一種式(V)的胺 ——其中U和V的含義如前面(I)式所述——在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺存在下在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物中反應(yīng)，且將在特定條件下所得到的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、n和m定義如上——通過引入另外的取代基和/或改變和/或除去現(xiàn)存的取代基轉(zhuǎn)化為式(I)的另外一種化合物，和/或通過用酸形成鹽和/或通過以堿處理從獲得的酸加成鹽釋放式(I)羧酸酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為式(I)的另外一種化合物，和/或該游離羧酸酰胺衍生物用堿處理能轉(zhuǎn)化為鹽和/或拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體。
17.權(quán)利要求16中的方法，特征是通過使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-tetramethyluronium六氟磷酸鹽形成式(II)和式(IV)羧酸的活性衍生物——其中U、V、W，或X、R1、R2、Y、Z、n和m相應(yīng)地如式(I)所述。
18.具有NR2B選擇性NMDA受體拮抗劑效應(yīng)的藥物組合物的制造方法，特征是將式(I)的羧酸酰胺衍生物——其中R1、R2、V、U、W、X、Y、Z、m和n的含義如在權(quán)利要求1中所定義——和/或其外消旋物、旋光對(duì)映體和/或其與酸或堿形成的可藥用鹽與在藥物中通常使用的載體、填充材料等混合。
19.治療和緩解哺乳動(dòng)物——包括人——的下列疾病癥狀的方法創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷、人免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)的神經(jīng)元損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、對(duì)類阿片治療耐受和/或依賴性疼痛、脫癮綜合征例如酒精、類阿片或可卡因、中樞神經(jīng)系統(tǒng)萎縮性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病，例如阿耳茨海默氏病、震顫性麻痹、Huntington病，疼痛及慢性疼痛狀態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛或癌相關(guān)性疼痛，癲癇、焦慮、抑郁、偏頭痛、精神病、肌肉痙攣、多源性癡呆、低血糖、視網(wǎng)膜變性疾病、青光眼、哮喘、耳鳴、氨基糖苷抗生素-引起的聽力損失，特征是向受治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)的羧酸酰胺衍生物——其中R1、R2、V、U、W、X、Y、Z、m和n的含義如在權(quán)利要求1中所定義——和/或其外消旋物、旋光對(duì)映體和/或其與等量的酸或堿形成的可藥用鹽或結(jié)合了在藥物中通常使用的載體、填充材料等。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的羧酸酰胺衍生物，其中U、V、W、X、Y、Z、n和m如在權(quán)利要求1中所定義。本發(fā)明的進(jìn)一步的客體是用于生產(chǎn)式(I)的羧酸酰胺化合物的方法，以及用這些化合物的治療方法，其含義是對(duì)受治療的哺乳動(dòng)物包括人施用有效量的本發(fā)明式(I)的化合物或其藥劑。本發(fā)明新的式(I)的羧酸酰胺衍生物是NMDA受體的高效和高選擇性拮抗劑，而且這些化合物的大多數(shù)是NR2B亞型NMDA受體的選擇性拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1556805SQ02814234
公開日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2002年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月24日
發(fā)明者G·多麥尼, G 多麥尼, C·霍瓦特, 嚀, S·法卡斯, ㄋ, G·巴特尼薩萊, 嗇崛, J·納吉, 蹇, S·克洛克, 咚鼓岵ㄗ, E·科瓦斯尼波佐, 衲紗哪嵩薜呂, I·波爾薩, I·瓦格, A·比利克, G·伊格納茨尼贊德雷, G·科塞魯 申請(qǐng)人:匈牙利吉瑞大藥廠