專利名稱：含銅胺氧化酶的碳環(huán)肼基抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及碳環(huán)肼基化合物和它們作為含銅胺氧化酶(E.C.1.4.3.6)和與該酶具有同源性的酶抑制劑的用途，本發(fā)明的化合物可以作為藥物，用于治療(但不限于)炎性疾病。具體而言，急性和慢性炎性紊亂或疾病，如慢性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病和皮膚病，以及與碳水化合物代謝和脂肪細(xì)胞分化或功能異?；蚱交〖?xì)胞功能異常有關(guān)的疾病均可以用這些化合物進(jìn)行治療。
相關(guān)技術(shù)VAP-1為人類內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子，該分子具有數(shù)種獨(dú)特的性能，使其與其他炎癥相關(guān)的粘附分子顯著不同。該分子具有獨(dú)特的限制性表達(dá)模式，可以介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮的結(jié)合(Salmi，M.和Jalkanen，S.，Science2571407-1409(1992))。炎癥誘導(dǎo)VAP-1正調(diào)節(jié)至血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，從而介導(dǎo)淋巴細(xì)胞進(jìn)入皮膚、內(nèi)臟和發(fā)炎的滑膜(Salmi，M.和Jalkanen，S.，Science 2571407-1409(1992)；Salmi，M.等，J.Exp.Med 1782255-2260(1993)；Arvillomi，A.等，Eur.J.Immunol. 26825-833(1996)；Salmi，M.等，J.Clin.Invest.992165-2172(1997)；(Salmi，M.和Jalkanen，S.，J.Exp.Med.183 569-579(1996)；J.Exp.Med.186589-600(1997))。VAP-1的一個(gè)最重要的特征是一個(gè)催化性胞外域，具有單胺氧化酶活性(Smith，D.J.等，J.Exp.Med.18817-27(1998))。
對(duì)人類的VAP-1 cDNA進(jìn)行克隆并測(cè)序表明，它可以編碼與稱作含銅胺氧化酶(E.C.1.4.3.6)的一類酶具有同源性的跨膜蛋白。酶測(cè)定表明，VAP-1具有單胺氧化酶(MAO)活性，存在于上述蛋白的胞外域(Smith，D.J.等，J.Exp.Med.18817-27(1998))。由此可見，VAP-1為一種外在的酶。對(duì)VAP-1 MAO活性進(jìn)行分析表明，VAP-1屬于一類膜結(jié)合的MAO，這類酶被稱作氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)。這類酶與廣泛分布于線粒體的MAO-A和B黃素蛋白的氨基酸序列、輔因子、底物特異性以及對(duì)抑制劑的敏感性均顯著不同。然而，對(duì)于SSAO和MAO活性而言，某些底物和抑制劑卻是共同的。哺乳動(dòng)物的SSAO可以代謝各種內(nèi)源性的或由食物或生物異源物質(zhì)中吸收的單胺。它們主要作用于脂族或芳族的伯單胺，如甲胺或芐胺(Lyles，G.A.，Int.J.Biochem.Cell Biol.28259-274(1996))。因此，位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VAP-1通過(guò)下面的反應(yīng)途徑作用于循環(huán)的伯單胺
VAP-1 SSAO在人類中的生理底物還沒(méi)有明確鑒定出來(lái)，但是甲胺的確為VAP-1 SSAO的一個(gè)良好的底物。甲胺是各種人類生化途徑降解肌酸酐、肌氨酸和腎上腺素的產(chǎn)物，并發(fā)現(xiàn)它存在于各種哺乳動(dòng)物組織和血液中，而且，該物質(zhì)也可以通過(guò)內(nèi)臟細(xì)菌降解食物前體衍生自食物。在某些生理和病理狀態(tài)下，如患糖尿病時(shí)，甲胺在血液中的濃度會(huì)升高。另一種潛在的生理性底物為氨基丙酮。
據(jù)推測(cè)，VAP-1 SSAO活性與通過(guò)一個(gè)白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞上的途徑的新機(jī)制直接有關(guān)，所述機(jī)制涉及到呈遞于在白細(xì)胞表面表達(dá)的VAP-1配體上的胺底物的直接作用(Salmi等，Immunity，(2001))。在該文獻(xiàn)中，介紹了VAP-1 SSAO在白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮上的過(guò)程中所起的作用。所以，人們預(yù)期VAP-1 SSAO活性抑制劑可以減少白細(xì)胞在炎癥區(qū)域的粘附，由此可以使運(yùn)輸至炎癥區(qū)域的白細(xì)胞量減少，從而阻止了炎癥過(guò)程本身。
在人類組織樣本中，在炎癥部位可以誘導(dǎo)VAP-1的表達(dá)。這種VAP-1水平的升高導(dǎo)致VAP-1 SSAO胞外域?qū)Υ嬖谟谘褐械膯伟钒l(fā)生作用產(chǎn)生的H2O2增加。內(nèi)皮細(xì)胞定位環(huán)境中H2O2的產(chǎn)生可以引發(fā)其他的細(xì)胞事件。人們已知，H2O2是一個(gè)信號(hào)分子，可以正向調(diào)節(jié)其他的粘附分子，這種粘附分子表達(dá)的增加導(dǎo)致白細(xì)胞運(yùn)輸至VAP-1表達(dá)的區(qū)域的增加。而且，VAP-1 SSAO反應(yīng)的其他產(chǎn)物可能具有生物作用這一推測(cè)也有助于炎癥過(guò)程的發(fā)生。因此，VAP-1 SSAO活性產(chǎn)物可能與炎癥過(guò)程加快有關(guān)，所以，該過(guò)程可以用特異性SSAO抑制劑阻斷。
VAP-1 SSAO可能與多種由VAP-1 SSAO的循環(huán)胺底物水平的升高引起的紊亂有關(guān)。這些底物的氧化脫氨作用會(huì)引起毒性醛水平升高以及內(nèi)皮細(xì)胞局部環(huán)境的氧自由基水平升高，這會(huì)引起細(xì)胞的破壞，從而引起血管破壞。據(jù)報(bào)道，在I型和II型糖尿病患者中，甲胺和氨基丙酮水平升高，因此推測(cè)，在晚期糖尿病患者中觀察到血管病變(如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病)可以用特異性SSAO活性抑制劑進(jìn)行治療。
開發(fā)調(diào)節(jié)VAP-1活性的特異性VAP-1 SSAO抑制劑可以用于治療急性和慢性炎性紊亂或疾病，如慢性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病和皮膚病，以及與碳水化合物代謝(包括糖尿病和糖尿病并發(fā)癥)有關(guān)的疾病。此外，脂肪細(xì)胞分化或功能異?；蚱交〖?xì)胞功能異常(特別是動(dòng)脈粥樣硬化癥)有關(guān)的疾病及各種血管疾病均可以用VAP-1 SSAO抑制劑進(jìn)行治療。
發(fā)明概述從廣泛的意義上講，本發(fā)明涉及新的式I的碳環(huán)肼基化合物和它們作為一類被稱作氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)的含銅胺氧化酶抑制劑的用途，包括被稱作血管粘附蛋白-1(VAP-1)的人類SSAO抑制劑的用途。作為VAP-1 SSAO抑制劑，本發(fā)明的化合物可以阻止由SSAO活性介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附以及阻止VAP-1 SSAO的其他功能。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療多種結(jié)締組織、皮膚和胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺系統(tǒng)的炎性紊亂和疾病，包括諸如慢性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病和慢性皮膚病之類的紊亂。這些化合物還可以用于治療與碳水化合物代謝異常(如糖尿病)、脂肪細(xì)胞分化或功能異?；蚱交〖?xì)胞功能異常(如動(dòng)脈粥樣硬化癥和肥胖)有關(guān)的疾病以及各種血管疾病(如動(dòng)脈粥樣化病和非動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病和外周動(dòng)脈栓塞)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供用于治療SSAO活性降低有反應(yīng)的疾病的藥物組合物，該組合物包括有效量的式I化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法。
一方面，本發(fā)明涉及新的式I化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽 其中R1為氫或(C1-C4)烷基、芳烷基、(C2-C5)烷?；?、芳?；螂s芳?；?；R2為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基或未取代的或取代的芳烷基；R3-R5和R10相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜芳基；R3和R10為順式或反式；R11為氫、(C1-C4)烷基、(C2-C5)烷?；蚍纪榛籖6-R9相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(C1-C4)烷氧基、未取代的或取代的芳烷氧基或(C1-C4)烷氨基；n為1、2或3，前提是當(dāng)R2是甲基、n是1且R3-R11是氫時(shí)，R1不是甲基。
發(fā)明詳述在本申請(qǐng)中，烷基或烷氧基、烷酰劑或烷氨基中的“(C1-C4)烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基。
所以，在本文中采用的術(shù)語(yǔ)“(C2-C5)-烷?；敝高B接有烷基(如上述的C1-C4烷基中的任一個(gè))的羰基。例如，該術(shù)語(yǔ)包括但不限于乙酰基、丙?；?、丁?；?、2-甲基丙?；?br> 在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”本身或作為其他基團(tuán)的一部分均指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選氯。
除另外指明外，在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、二(C1-C4)烷氨基、鹵代(C1-C4)烷基、芳(C1-C4)烷基、芳基、硝基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，只要取代后所得到化合物是穩(wěn)定的即可。優(yōu)選任選的取代基包括鹵素、(C1-C4)烷基、羥基和(C1-C4)烷氧基及二(C1-C4)烷氨基。
“取代的(C1-C4)烷基”的說(shuō)明性示例包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-羥基乙基、3-羥基乙基、3-二甲氨基丙基和2-甲氧基乙基。
芳?；高B接有羰基的芳基。此類芳基可以是單環(huán)芳族基團(tuán)，也可以是雙環(huán)芳族基團(tuán)，在環(huán)部分含有6-12個(gè)碳原子，優(yōu)選在環(huán)部分含有6-10個(gè)碳原子，如苯基、萘基和四氫萘基。優(yōu)選的芳基為苯基，可以是取代的，也可以是未取代的。優(yōu)選的取代基為低級(jí)烷基(即C1-C4烷基)，特別是甲基，或者是鹵素或低級(jí)烷氧基(如甲氧基)，或者是硝基。特別優(yōu)選的實(shí)施方案是芐基、p-甲基芐基、p-氯芐基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
在本文中，將術(shù)語(yǔ)“芳烷基”本身或作為芳烷氧基的一部分理解為與上述烷基(具有1-6個(gè)碳原子且可以是直鏈或支鏈的鏈)連接的芳基(如上述提及的那些芳基)。優(yōu)選，所述鏈具有1-3個(gè)碳原子。優(yōu)選的芳基為苯基，可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的取代基和實(shí)施方案與上述芳基中的相同。
“取代的苯基”的說(shuō)明性示例包括o-甲苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、p-氟苯基和p-氯苯基。
在本文中，使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”不論是其本身或是作為雜芳?；囊徊糠志妇哂?-14個(gè)環(huán)原子并且含有碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子的基團(tuán)，雜芳基的示例包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、呫噸基、phenoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、1，3-二氮雜萘基、1，2-二氮雜萘基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。
“雜芳基”的說(shuō)明性優(yōu)選示例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、1-噻吩基和2-噻吩基。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，n為1。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，R1為氫。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，R2為未取代的烷基，如甲基。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，R11為氫。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，R3為氫。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，R4、R5和R10為氫。
根據(jù)再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在式I化合物中，R6、R7、R8和R9為氫。
根據(jù)第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法。
采用氨基醇II作為原料，經(jīng)由N-亞硝基衍生物III或經(jīng)由噁二嗪IV，可以合成式I化合物。通過(guò)在微酸性水溶液中，采用亞硝酸鈉(A.A.Potekhin，A.O.Safronov，Zhur.Org.Khim.，1981，17，379-386；H.Takahashi，T.Senda，K.Higashiyama，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，836-842；J-K.Shen，H.Katayama，N.Takatsu，I.Shiro，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1993，2087-2097)或者通過(guò)采用其他公知的N-亞硝化的方法(M.A.Zolfigol，M.H.Zebarjadian，G.Chehardoli，H.Keypour，S.Salehzadeh，M.Shamsipur，J.Org.Chem.，2000，66，3619-3620)，可以由氨基醇II獲得亞硝基化合物III。在四氫呋喃中采用氫化鋁鋰(H.Takahashi，T.Senda，K.Higashiyama，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，836-842)或者在乙酸水溶液中采用鋅屑(D.L.Trepanier，V.Sprancmanis，K.G.Wiggs，J.Org.Chem.，1964，29，668-672)，將亞硝基化合物III還原。由氨基醇II和氧氮雜環(huán)丙烷V(E.Schmitz，S.Schramm，Cs.Szantay，Zs.Kardos，Liebigs Ann.Chem.，1983，1043-1046)得到噁二嗪IV(其中R12和R13為(C1-C4)烷基，或者一起為5-7元飽和碳環(huán))，該類化合物經(jīng)酸水解得到肼基醇I。在得到的化合物I中，R11和R1為氫。采用例如已知的烷基化和酰化方法，可以將這些基團(tuán)轉(zhuǎn)化為其他R11和R1基團(tuán)。
可以采用氨基醇II的單一非對(duì)映異構(gòu)體?；衔颕的對(duì)映體的合成采用對(duì)映異構(gòu)純的氨基醇II作為原料。在觀察不到外消旋化的情況下發(fā)生轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物I可以以酸加成鹽的形式應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”指堿性式I化合物與非毒性有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成的加成鹽?？梢孕纬蛇m當(dāng)?shù)柠}的無(wú)機(jī)酸的說(shuō)明性示例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。可以形成適當(dāng)?shù)柠}的有機(jī)酸的說(shuō)明性示例包括乙酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水楊酸。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及抑制含銅胺氧化酶的方法，所述方法包括使所述胺氧化酶與有效量的式I’化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽接觸
其中R1為氫或(C1-C4)烷基、芳烷基、(C2-C5)烷?；?、芳?；螂s芳?；?；R2為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基或未取代的或取代的芳烷基；R3-R5和R10相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜芳基；R3和R10為順式或反式；R11為氫、(C1-C4)烷基、(C2-C5)烷酰基或芳烷基；R6-R9相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(C1-C4)烷氧基、未取代的或取代的芳烷氧基或(C1-C4)烷氨基；n為1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物可以用于治療或預(yù)防結(jié)締組織炎性紊亂和疾病。具體而言，這些化合物可以用于治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎之類的疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防胃腸道炎性紊亂和疾病，特別是諸如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和過(guò)敏性腸綜合征之類的疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性紊亂和疾病，包括多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病和缺血突然發(fā)作引起的缺血再灌注損傷之類的疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防肺炎性紊亂和疾病。具體而言，這些化合物可以治療或預(yù)防諸如哮喘和成人呼吸窘迫綜合征之類的疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防慢性炎性皮膚紊亂，特別是諸如炎性皮膚紊亂像牛皮癬、過(guò)敏性損害、扁平苔癬和玫瑰糠疹之類的紊亂。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防與碳水化合物代謝有關(guān)的疾病及其并發(fā)癥，例如糖尿病及其并發(fā)癥、微血管和大血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化癥、血管性視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病變，如多神經(jīng)病、單神經(jīng)病和自主性神經(jīng)病。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防與脂肪細(xì)胞分化或功能異常相關(guān)的或引起的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化癥或肥胖。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防與平滑肌細(xì)胞功能異常相關(guān)的或引起的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用于治療或預(yù)防血管疾病，例如動(dòng)脈粥樣化病和非動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病和雷諾病及雷諾現(xiàn)象。本發(fā)明還涉及新的式I化合物的藥物組合物以及制備此類組合物的方法。
在此公開的某些化合物中可能含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此，可能存在對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體以及其他的立體異構(gòu)體形式，所有這些均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括外消旋混合物、它們的拆分形式以及它們的混合物，以及可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離得到的單獨(dú)的對(duì)映體。當(dāng)在此公開的化合物中含有烯式雙鍵或其他幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除特別指明外，E和Z幾何異構(gòu)體均包括在內(nèi)。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是單獨(dú)的分子的所有異構(gòu)體的通稱，在這些分子中，僅是原子的空間取向不同。包括這些化合物的對(duì)映體和異構(gòu)體，在這些化合物中具有一個(gè)以上的手性中心，并且不相互為鏡像(非對(duì)映異構(gòu)體)。
術(shù)語(yǔ)“不對(duì)稱中心”或“手性中心”意指連接有4個(gè)不同的基團(tuán)的碳原子。
術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”或“對(duì)映體的”意指一個(gè)在其鏡像上非重疊的分子，因此具有旋光活性，其中該對(duì)映體使偏振光平面在一個(gè)方向上旋轉(zhuǎn)，其鏡像使偏振光平面在相反方向上旋轉(zhuǎn)。
術(shù)語(yǔ)“外消旋的”意指相當(dāng)量的無(wú)旋光活性的對(duì)映體混合物。
術(shù)語(yǔ)“拆分”意指分離或濃縮或損耗分子的兩種對(duì)映體中的一種。短語(yǔ)“對(duì)映體過(guò)量”意指其中一種對(duì)映體以比它的鏡像分子更高的濃度存在的混合物。
如果任何變量在任何組成或式I中出現(xiàn)超過(guò)一次，則它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其他任何出現(xiàn)時(shí)的定義。另外，只有當(dāng)此類組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，所述取代基和/或變量的組合才是可能的。
本發(fā)明提供了通過(guò)選擇性抑制VAP-1 SSAO活性從而治療VAP-1具有作用的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的動(dòng)物治療有效量的一類式I所描述的化合物，其中一種或多種式I化合物可以與一種或多種無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑(如果需要，還可加入其他活性成分)聯(lián)合給藥。
本發(fā)明的化合物可以用于治療炎性紊亂和疾病，包括但不限于結(jié)締組織疾病炎性紊亂和疾病如類風(fēng)濕性脊椎炎、賴特綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或變性關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、Behcet′s綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、全身性硬皮病、嗜酸筋膜炎、多肌炎和皮肌炎、風(fēng)濕性多肌痛、血管炎、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、混合性結(jié)締組織疾病和青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；胃腸道炎性疾病或紊亂如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸綜合征(痙攣性結(jié)腸)、肝臟纖維化、口腔黏膜炎癥(口腔炎)和復(fù)發(fā)性的皰疹性口炎(recurrent aphtous stomatitis)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病或紊亂如多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病和缺血突然發(fā)作引起的缺血再灌注損傷；肺部的炎性疾病或紊亂如哮喘、慢性阻塞性肺病和成人呼吸窘迫綜合征；以及皮膚炎性疾病或紊亂如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、玫瑰糠疹、扁平苔蘚和毛發(fā)紅糠疹。
另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療與碳水化合物代謝有關(guān)的疾病及其并發(fā)癥如糖尿病及其并發(fā)癥，包括但不限于微血管和大血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化癥、血管性視網(wǎng)膜病、腎病和腎病綜合征、神經(jīng)病變?nèi)缍嗌窠?jīng)病、單神經(jīng)病和自主性神經(jīng)病以及足部潰瘍和關(guān)節(jié)疾病和感染風(fēng)險(xiǎn)增加；與脂肪細(xì)胞分化或功能異常相關(guān)的或引起的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化癥和肥胖；以及血管疾病如動(dòng)脈粥樣化病和非動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病包括心肌梗塞、外周動(dòng)脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎和雷諾病及雷諾現(xiàn)象。
特別的，本發(fā)明化合物可以用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。已知VAP-1表達(dá)于脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞并與炎癥相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化斑包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外脂質(zhì)、平滑肌細(xì)胞、結(jié)締組織和葡糖胺聚糖的增加。早期可檢測(cè)到的動(dòng)脈粥樣硬化的損害為脂肪斑(包括脂質(zhì)-承載的泡沫狀細(xì)胞，該細(xì)胞為巨噬細(xì)胞并已作為單核細(xì)胞自循環(huán)轉(zhuǎn)移到內(nèi)膜的內(nèi)皮下層)，之后該脂肪斑將發(fā)展為纖維斑(包括被結(jié)締組織和細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外脂質(zhì)包圍的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞)。
術(shù)語(yǔ)“治療炎癥”意指包括將本發(fā)明的化合物給予目標(biāo)對(duì)象，包括預(yù)防、改善、防止或治療炎性紊亂或疾病。此類治療不需完全改善炎性紊亂或疾病。另外，此類治療可以用于與本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他傳統(tǒng)的緩解炎性紊亂的治療方法相結(jié)合。
本發(fā)明化合物可以以約0.1μg/kg至約300mg/kg劑量的有效量給藥，優(yōu)選1.0μg/kg至10mg/kg體重。本發(fā)明的化合物可以每日一次給藥，也可以將日劑量每日分為2、3或4次給藥。
本發(fā)明的藥用組合物可以給予任何可以從本發(fā)明的化合物中獲益的動(dòng)物。在動(dòng)物中最重要的是人，盡管本發(fā)明并不僅限于此。
本發(fā)明的藥用組合物可以以任何可以達(dá)到治療目的的方式給藥。例如，胃腸外、皮下、靜脈、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮內(nèi)注射給藥，或經(jīng)皮、口、鼻、眼給藥或通過(guò)吸入給藥。另外，或同時(shí)，可以以口服形式給藥。特別優(yōu)選口服給藥。給藥的劑量取決于患者的年齡、健康狀況和體重、同時(shí)進(jìn)行的治療類型(如果存在，還取決于治療頻率)及所需效果的性質(zhì)。
除了藥學(xué)上的活性化合物，該化合物的藥物制劑還含有適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體，該載體包括有助于將活性化合物制備為制劑的藥學(xué)上可使用的賦形劑和輔助劑。本發(fā)明的藥物制劑可以以下面的方式制備，例如，采用已知的常規(guī)的方法混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干。因此，口服的藥物制劑可以通過(guò)將活性化合物與固體賦形劑混合制備，如果需要或必要，加入適當(dāng)?shù)妮o助劑，任選研磨得到的混合物并加工該顆?；旌衔铮玫狡瑒┗蛱且缕?。
適當(dāng)?shù)馁x形劑為，特別是，填充劑如糖類(例如乳糖或蔗糖)、甘露醇或山梨醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，以及粘合劑如淀粉糊，淀粉糊可采用例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮制備。如果需要，可以加入崩解劑，如上文提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或褐藻酸或它們的鹽，例如藻酸鈉。首先，輔助劑為，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，如硅土、滑石、硬脂酸或它們的鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇。糖衣片芯可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌拢绻枰?，該包衣?yīng)抗胃液。為達(dá)到此目的，可以采用濃縮的糖溶液，該溶液可以任選包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、上光物質(zhì)溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。為了得到抗胃液包衣，可以采用適當(dāng)?shù)睦w維素制劑溶液如乙酰基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。緩釋劑和長(zhǎng)效釋劑可以與特定的賦形劑(如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)一同使用。例如，為了確定或區(qū)分活性化合物劑量組合，可以將染色劑或色素添加入片劑或糖包衣中。
其他可口服的藥物制劑包括配合插入的明膠膠囊以及軟明膠密封膠囊和增塑劑(如甘油或山梨醇)。配合插入的膠囊含有顆粒形式的活性化合物，并且可以與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如淀粉)和/或潤(rùn)滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及任選的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w如脂肪油或液體石蠟中。另外，可以加入穩(wěn)定劑。
適當(dāng)?shù)奈改c外給藥的制劑包括水可溶形式(水可溶性鹽)的活性化合物的水溶液和堿溶液。特別優(yōu)選的鹽為馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、S，S酒石酸鹽、R，R酒石酸鹽。另外，適當(dāng)時(shí)還可以以油狀注射懸浮液形式給予活性化合物的懸浮液。適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或介質(zhì)包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三乙酯或聚乙二醇-400(所述化合物溶于PEG-400)。注射用水懸浮液可包含增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或右旋糖苷。任選該懸浮液還含有穩(wěn)定劑。
下述實(shí)施例是用于說(shuō)明而不是用于限制本發(fā)明的方法和組合物。在本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)，可以根據(jù)通常所面臨的各種條件和參數(shù)，進(jìn)行其他適當(dāng)?shù)母淖兒透倪M(jìn)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，所有這些均是顯而易見的。
實(shí)施例1(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(1)將NaNO2(11.25g，163mmol)的水溶液(80ml)滴加入(1S，2S)-2-甲基氨基-1-茚滿醇(13.30g，81.5mmol)的水溶液(150ml)，然后在冰浴、劇烈攪拌下，滴加入AcOH(7.39g，123mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌12小時(shí)，隨后用EtOAc(4×150ml)萃取。干燥合并的有機(jī)相(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到晶體14.35g N-亞硝基衍生物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
將(1S，2S)-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(10.00g，52.0mmol)的THF(80ml)溶液滴加入攪拌的在冰浴中冷卻的LiAlH4(3.95g，104mmol)的THF(200ml)懸浮液中，并在室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。將過(guò)量的LiAlH4用水(8ml)和THF(50ml)的混合液分解，濾出得到的沉淀并用EtOAc(4×100ml)洗滌。干燥合并的濾液及洗滌液(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。晶體殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.08(4H，om，CHCH2，NCH3)，3.43(1H，m，CHCH2)，3.87(1H，m，NCH)，5.47(1H，d，J＝6.6Hz，OCH)，6.29(2H，s，CHCOOH)，7.34(1H，m，C6H4)，7.39(3H，m，C6H4)。
實(shí)施例2(1R*，2R*)-2-(1-乙基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(2)將NaNO2(1.38g，20mmol)的水(10ml)溶液滴加入(1R*，2R*)-2-乙基氨-1-茚滿醇(1.77g，10mmol)的水溶液(50ml)中，隨后在冰浴、劇烈攪拌下，滴加入AcOH(0.90g，15mmol)。在室溫下，將混合物攪拌8小時(shí)，然后用EtOAc(4×50ml)萃取。干燥合并的有機(jī)相(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到1.95g晶體產(chǎn)物N-亞硝基衍生物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
將(1R*，2R*)-2-乙基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(1.95g，9.5mmol)的THF(20ml)溶液滴加入攪拌的LiAlH4(0.72g，19.0mmol)的THF(50ml)的懸浮液中，攪拌該混合物并回流2小時(shí)。過(guò)量的LiAlH4用水(1.5ml)和THF(20ml)的混合物分解，濾出得到的沉淀并用EtOAc(2×75ml)洗滌。干燥合并的濾液(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。油狀殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)1.41(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，3.14(1H，dd，J＝16.2，8.3Hz，CHCH2)，3.47(3H，om，CHCH2，NCH2)，4.04(1H，m，NCH)，5.46(1H，d，J＝6.4，OCH)，6.29(2H，s，CHCOOH)，7.30-7.45(4H，om，C6H4)。
實(shí)施例3(1R*，2R*)-2-(1-乙基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(2)向1-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[2.5]辛烷(1.12g，9.9mmol)的乙醚(20ml)溶液中加入(1R*，2R*)-2-乙基氨基-1-茚滿醇(1.75g，9.9mmol)的THF(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘后蒸發(fā)至干。將5％氫氯酸(50ml)加至殘留物中，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用Et2O(2×30ml)洗滌該混合物，用Na2CO3在冰浴冷卻下堿化，并用EtOAc(3×50ml)萃取。干燥合并的EtOAc提取物(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。油狀殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)見實(shí)施例2實(shí)施例4(1R*，2R*)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(4)
用45分鐘，向冰浴冷卻并攪拌的鋅屑(2.62g，40mmol)的水(10ml)懸浮液中滴加入(1R*，2R*)-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(1.92g，10mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1R*，2R*)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)的AcOH(18ml)溶液。在加入過(guò)程中，反應(yīng)混合物的溫度通過(guò)外部冷卻保持在20-25℃。加入后，于50℃，將混合物攪拌1小時(shí)，隨后抽濾，鋅殘留物用水(15ml)和AcOH(5ml)的混合物洗滌。在真空中將合并的濾液和洗滌液濃縮至約10ml。將冰冷卻后的溶液用NaOH溶液堿化并用Et2O(4×50ml)萃取。干燥合并的醚提取物(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。晶體殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.05(1H，m，CHCH2)，3.11(3H，s，NCH3)，3.43(1H，m，CHCH2)，3.86(1H，m，NCH)，5.47(1H，d，J＝6.6Hz，OCH)，6.28(2H，s，CHCOOH)，7.34(1H，m，C6H4)，7.39(3H，m，C6H4)。
實(shí)施例5(1R*，2R*)-2-(1-乙基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(2)用1小時(shí)，向攪拌的(1R*，2R*)-2-乙基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(1.94g，9.4mmol，根據(jù)實(shí)施例2，由(1R*，2R*)-2-乙基氨基-1-茚滿醇(1.77g，10mmol)制備)、鋅屑(2.46g，37.6mmol)和水(15ml)的懸浮液中滴入冰乙酸(3.00g，50mmol)。在此過(guò)程中，反應(yīng)混合物的溫度通過(guò)外部冷卻保持在25-30℃。隨后于60℃，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，冷卻，通過(guò)抽吸將過(guò)量的鋅屑過(guò)濾并用水(15ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液用NaOH水溶液堿化并用CHCl3(4×50ml)萃取。干燥合并的有機(jī)相(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。油狀殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)見實(shí)施例2實(shí)施例6(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(6)(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.45g，8.1mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1R，2R)-2-甲基氨基-1-茚滿醇(1.63g，10mmol)制備)用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)同實(shí)施例1的(1S，2S)-對(duì)映體。
實(shí)施例7(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇富馬酸酯(7)將(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1S，2S)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用富馬酸(0.47g，4mmol)在EtOH和Et2O的混合物處理，得到晶體富馬酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.05(2×4H，om，CHCH2，NCH3)，3.42(2×1H，m，CHCH2)，3.83(2×1H，m，NCH)，5.46(2×1H，d，J＝6.6Hz，OCH)，6.50(2H，s，HOOCCH＝CHCOOH)，7.34(2×1H，m，C6H4)，7.40(2×3H，m，C6H4)。
實(shí)施例8(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇富馬酸酯(8)將(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1R，2R)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用富馬酸(0.47g，4mmol)在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體富馬酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)同實(shí)施例7的(1S，2S)-對(duì)映體。
實(shí)施例9(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇琥珀酸酯(9)將(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1S，2S)-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用琥珀酸(0.48g，4mmol)在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體琥珀酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)2.45(4H，s，HOOCCH2CH2COOH)，3.04(2×4H，om，CHCH2，NCH3)，3.39(2×1H，m，CHCH2)，3.73(2×1H，m，NCH)，5.43(2×1H，d，J＝6.5Hz，OCH)，7.30-7.45(2×4H，om，C6H4)。
實(shí)施例10(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇琥珀酸酯(10)將(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1R，2R)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用琥珀酸(0.48g，4mmol)在EtOH和Et2O中處理，得到晶體琥珀酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)同實(shí)施例9的(1S，2S)-對(duì)映體。
實(shí)施例11(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(S，S)-酒石酸酯(11)將(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1S，2S)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用(S，S)-酒石酸(0.60g，4mmol)的EtOH中的溶液處理，得到晶體(S，S)-酒石酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.06(2×4H，om，CHCH2，NCH3)，3.42(2×1H，m，CHCH2)，3.84(2×1H，m，NCH)，4.34(2H，s，HOOCCHOHCHOHCOOH)，5.47(2×1H，d，J＝6.5Hz，OCH)，7.30-7.45(2×4H，om，C6H4)。
實(shí)施例12(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(S，S)-酒石酸酯(12)將(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1R，2R)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用(S，S)-酒石酸(0.60g，4mmol)在EtOH和EtOAc中的混合物處理，得到晶體(SS)-酒石酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.06(2×4H，om，CHCH2，NCH3)，3.43(2×1H，m，CHCH2)，3.84(2×1H，m，NCH)，4.34(2H，s，HOOCCHOHCHOHCOOH)，5.47(2×1H，d，J＝6.5Hz，OCH)，7.30-7.45(2×4H，om，C6H4)。
實(shí)施例13(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(R，R)-酒石酸酯(13)將(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1，由(1R，2R)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用(R，R)-酒石酸(0.60g，4mmol)在EtOH和EtOAc中的混合物處理，得到晶體(R，R)-酒石酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)同實(shí)施例12的(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(S，S)-酒石酸酯。
實(shí)施例14(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(R，R)-酒石酸酯(14)將(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(1.43g，8mmol，根據(jù)實(shí)施例1由(1S，2S)-2-甲基氨基-1-茚滿醇制備)用(R，R)-酒石酸(0.60g，4mmol)的EtOH溶液處理，得到晶體(R，R)-酒石酸鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)同實(shí)施例11的(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(S，S)-酒石酸酯。
實(shí)施例19(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-甲氧基茚滿馬來(lái)酸氫鹽(19)將55％的氫化鈉懸浮液(2.00g，45.9mmol)用n-己烷洗滌并懸浮于THF中(50ml)。將根據(jù)實(shí)施例1制備的(1S，2S)-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(2.88g，15mmol)的THF(90ml)溶液用氮?dú)饷摎獠⒂?℃、繼續(xù)通入氮?dú)獠嚢柘掠?小時(shí)滴加入NaH懸浮液中。隨后于0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后于0℃將Mel(3.40g，24.0mmol)的THF(30ml)溶液滴加入該攪拌的懸浮液。將此混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入MeOH將過(guò)量的NaH分解。將溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于水(50ml)并用Et2O(3×50ml)提取。合并的醚提取物用水(50ml)洗滌后干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到2.6g深黃色油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
將(1S，2S)-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-甲氧基茚滿醇(2.47g，12.0mmol)的THF(30ml)溶液滴加入攪拌的、冰冷卻的LiAlH4(1.80g，47.4mmol)的THF(90ml)懸浮液中。于0℃，將該混合物攪拌3小時(shí)后溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ盟?3.6ml)和THF(25ml)的混合物將過(guò)量的LiAlH4分解，過(guò)濾得到沉淀并用EtOAc(2×75ml)洗滌。干燥合并的濾液(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.01(3H，s NCH3)，3.14(1H，dd，J＝5.8，17.1Hz，CHCH2)，3.48(1H，dd，J＝8.3，17.1Hz，CHCH2)，3.55(3H，s OCH3)，4.11(1H，m，NCH)，5.33(1H，d，J＝4.5Hz，OCH)，6.29(2H，s，CHCOOH)，7.36-7.52(4H，m，C6H4)。
表1.合成外消旋化合物的物理數(shù)據(jù)
表2.合成對(duì)映體的物理數(shù)據(jù)



實(shí)施例A(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(SZE 5298)將(1S，2S)-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(1.92g，10.0mmol)的THF(20ml)溶液滴加入攪拌的并在冰冷卻下的LiAlH4(0.76g，20mmol)的THF(50ml)的懸浮液中，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)量的LiAlH4用水(1.5ml)和THF(20ml)的混合物分解，濾出得到的沉淀并用EtOAc(4×50ml)洗滌。干燥合并的濾液和洗滌液(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。濾出晶體殘留物并用Et2O洗滌。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.59(3H，s，NCH3)，2.69(1H，m，CHCH2)，2.89(1H，m，CHCH2)，2.99(1H，m，NCH)，3.48(3H，br s，OH，NH2)，5.22(1H，d，J＝7.1Hz，OCH)，7.12-7.28(3H，om，C6H4)，7.38(1H，d，J＝6.9Hz，C6H4)。
實(shí)施例B/1(1R，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(SZE 0000)在冰浴下，向劇烈攪拌的(1R，2S)-2-甲基氨基-1-茚滿醇(0.2g，1.23mmol)的水(5ml)懸浮液中滴加NaNO2(0.17g，2.46mmol)的水(2ml)溶液，隨后再滴加AcOH(0.11g，1.83mmol)。在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后用EtOAc(4×10ml)萃取。干燥合并的有機(jī)相(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到0.20g晶體產(chǎn)物N-亞硝基衍生物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
將(1R，2S)-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(0.20g，1.04mmol)的THF(2ml)溶液滴加入攪拌的、冰浴下的LiAlH4(0.20g，5.27mmol)的THF(10ml)的懸浮液中，在室溫下，攪拌該混合物3小時(shí)。用水(0.4ml)和THF(10ml)的混合物分解過(guò)量的LiAlH4，濾出產(chǎn)生的沉淀并用EtOAc(4×15ml)洗滌。干燥合并的濾液和洗滌液(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。濾出晶體殘留物并用Et2O洗滌。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.66(3H，s，NCH3)，2.84-3.07(3H，om，CHCH2NCH)，3.20(3H，br s，OH，NH2)，5.04(1H，d，J＝5.1Hz，OCH)，7.25(3H，m，C6H4)，7.46(1H，m，C6H4)。
實(shí)施例B/2(1R，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(SZE 5302)根據(jù)實(shí)施例B/1所述方法，將(1R，2S)-2-甲基氨基-1-茚滿醇(0.2g，1.23mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)肼基醇。晶體殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在MeOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)3.19(3H，s，NCH3)，3.28(1H，dd，J＝15.6，9.0Hz，CHCH2)，3.37(1H，dd，J＝15.6，7.7Hz，CHCH2)，4.06(1H，m，NCH)，5.32(1H，d，J＝5.4Hz，OCH)，6.29(2H，s，CHCOOH)，7.32-7.52(4H，om，C6H4)。
實(shí)施例C(1R*，2S*)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(SZE 5303)根據(jù)實(shí)施例B/2所述方法，將(1R*，2S*)-2-甲基氨基-1-茚滿醇(0.2g，1.23mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)肼基醇。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)與(1R，2S)類似物的質(zhì)譜相同。
實(shí)施例D(1R*，2R*)-5-甲基-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(SZE 5283)在冰浴并劇烈攪拌下，將NaNO2(1.38g，20mmol)的水(10ml)溶液滴入(1R*，2R*)-5-甲基-2-甲基氨基-1-茚滿醇(1.77g，10mmol)的水(25ml)懸浮液中，隨后滴入AcOH(0.90g，15mmol)。在室溫下將該混合物攪拌12小時(shí)，然后用EtOAc(4×40ml)萃取。干燥合并的有機(jī)相(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到1.58g油狀N-亞硝基衍生物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
在冰浴中、攪拌下，將(1S，2S)-5-甲基-2-甲基氨基-N-亞硝基-1-茚滿醇(1.58g，7.7mmol)的THF(25ml)溶液滴入LiAlH4(0.60g，15.8mmol)的THF(40ml)的懸浮液中，在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。用水(1.2ml)和THF(20ml)的混合物分解過(guò)量的LiAlH4，濾出得到的沉淀并用EtOAc(4×50ml)洗滌。干燥合并的濾液和洗滌液(干燥劑Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。油狀殘留物用相當(dāng)量的馬來(lái)酸在EtOH和Et2O中的混合物處理，得到晶體馬來(lái)酸氫鹽，將其濾出并重結(jié)晶。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)2.34(3H，s，CCH3)，2.96-3.13(4H，om，CHCH2，NCH3)，3.39(1H，dd，J＝16.1，8.1Hz，CHCH2)，3.85(1H，m，NCH)，5.43(1H，d，J＝6.3Hz，OCH)，6.29(2H，s，CHCOOH)，7.16(1H，s，C6H3)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz，C6H3)，7.30(1H，d，J＝7.7Hz，C6H3)。
實(shí)施例E(1R*，2R*)-6-甲基-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(SZE 5272)根據(jù)實(shí)施例D所述方法，將(1R*，2S*)-6-甲基-2-甲基氨基-1-茚滿醇(1.77g，10mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肼基醇馬來(lái)酸氫酯。
1H-NMR(500MHz，D2O)δ(ppm)2.35(3H，s，CCH3)，3.00(1H，dd，J＝15.8，8.4Hz，CHCH2)，3.08(3H，s，NCH3)，3.38(1H，dd，J＝15.8，8.3Hz，CHCH2)，3.83(1H，m，NCH)，5.42(1H，d，J＝6.5Hz，OCH)，6.30(2H，s，CHCOOH)，7.24(3H，m，C6H3)。
實(shí)施例F(1R*，2R*)-6-甲氧基-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯(SZE 5282)根據(jù)實(shí)施例D所述方法，將(1R*，2S*)-6-甲氧基-2-甲基氨基-1-茚滿醇(0.77g，4mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肼基醇馬來(lái)酸氫酯。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)2.99-3.1 2(4H，om，CHCH2，NCH3)，3.40(1H，dd，J＝16.3，8.4Hz，CHCH2)，3.78-3.89(4H，om，NCH，OCH3)，5.41(1H，d，J＝6.1Hz，OCH)，6.28(2H，s，CHCOOH)，6.94(2H，m，C6H3)7.33(1H，d，J＝8.4Hz，C6H3)。
表1.合成的外消旋化合物的物理數(shù)據(jù)
表2.合成對(duì)映體化合物的物理數(shù)據(jù)
實(shí)施例15VAP-1 SSAO活性的體外抑制采用與單胺氧化酶和相關(guān)酶的測(cè)定基本上相同的偶聯(lián)比色法測(cè)定VAP-1 SSAO 活性(Holt，A.等，Anal.Biochem.244384-392(1997))。在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)的人重組VAP-1 SSAO可作為VAP-1 SSAO活性測(cè)定的來(lái)源。天然的CHO細(xì)胞具有可忽略不計(jì)的SSAO活性。這些細(xì)胞及其培養(yǎng)物之前已被介紹(Smith，D.J.等，J.Exp.Med.18817-27(1998))。通過(guò)將約3.6×108個(gè)細(xì)胞懸浮于25ml細(xì)胞溶解緩沖液(150mMNaCl，10mM Tris-Base pH7.2，1.5mM MgCl2，1％NP40)，并于4℃下于旋轉(zhuǎn)臺(tái)上培養(yǎng)過(guò)夜來(lái)制備細(xì)胞溶解產(chǎn)物。通過(guò)在室溫下、于18000g離心5分鐘，將該溶胞產(chǎn)物凈化，得到的上清液可直接用于測(cè)定。VAP-1 SSAO可于96孔微量滴定板上進(jìn)行如下測(cè)定。如果需要，向每孔中加入事先確定量的抑制劑。抑制劑的量在每一測(cè)定中不同，但通常在終濃度1nM和50μM之間。對(duì)照組不加入抑制劑。抑制劑為總體積20∶1水溶液。隨后加入下述試劑。0.2M磷酸鉀緩沖液pH7.6加至總反應(yīng)體積200μl、45μl新鮮的含有1mM的2，4-二氯苯酚的色原溶液、500μM的4-氨基安替比林和4U/ml辣根過(guò)氧化酶和一定量的含有VAP-1 SSAO CHO溶胞產(chǎn)物，可引致每小時(shí)0.6A490的變化。以上包含在本測(cè)定的線性反應(yīng)范圍內(nèi)。于37℃，將板培養(yǎng)30分鐘，并于490nm，采用Wallac Victor II multilabel計(jì)數(shù)器測(cè)定本底吸光度。為激發(fā)酶反應(yīng)，加入20μl 10mM芐胺(終濃度＝1mM)，并于37℃，將板培養(yǎng)1小時(shí)。于490nm測(cè)定吸收度的增加，該增加反映了VAP-1SSAO活性。
抑制以與本底吸光度校正后的對(duì)照組相比的抑制百分比表示并采用GraphPad Prism計(jì)算IC50值。
實(shí)施例16VAP-1 SSAO活性與總的大鼠MAO活性比較通過(guò)將1g大鼠肝臟標(biāo)本在14ml的KCl-EDTA溶液中洗滌數(shù)次去除血液來(lái)制備大鼠MAO。隨后用Ultra-Turrax均化器(設(shè)置為11000rpm，4×10s)，將1g肝臟標(biāo)本在4ml冰冷的磷酸鉀緩沖液(0.1M，pH7.4)中均化。于4℃、500g離心10分鐘，將上清液小心地分離，并于4℃、12300g離心分離的上清液15分鐘。棄去上清液并將沉淀的線粒體再懸浮于4ml新鮮的磷酸鹽緩沖液中后再如前所述離心分離。將線粒體懸浮于4ml磷酸鹽緩沖液并用Ultra-Turrax均化器(設(shè)置11000rpm，2×10s)均化。將制備的線粒體等分為數(shù)份并貯存于-70℃。除了2，4-二氯苯酚被1mM香草酸替代外，MAO活性的測(cè)定與VAP-1 SSAO的測(cè)定方法相同。如果需要，向每孔中加入事先確定量的抑制劑。抑制劑的量在每一測(cè)定中不同，但通常在終濃度10nM和800μM之間。對(duì)照組缺少抑制劑。抑制劑為總體積20∶1的水溶液。隨后加入下述試劑，0.2M磷酸鉀緩沖液pH7.6，總反應(yīng)體積為300μl、50μl新鮮制備的色原溶液(如上文)和50μl的MAO制備液。于37℃，將板培養(yǎng)30分鐘，采用Wallac Victor II multilabel計(jì)數(shù)器，于490nm計(jì)量本底吸光度。加入20μl的5mM酪胺(終濃度0.5mM)以激發(fā)酶反應(yīng)，并于37℃，將該板培養(yǎng)1小時(shí)。于490nm，測(cè)定增加的吸光度，該吸光度的增加反映MAO活性。抑制以與對(duì)本底吸光度校正后的對(duì)照組相比的抑制百分比表示并采用GraphPad Prism計(jì)算IC50值。將0.5M Clorgyline和pargyline(分別為MAO-A和-B的抑制劑)加至MAO抑制的陽(yáng)性對(duì)照組孔中。
相對(duì)于大鼠MAO，實(shí)施例1至14的化合物可以特異性抑制VAP-1SSAO活性，其抑制VAP-1 SSAO活性的能力如表3所示。結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物為人類VAP-1 SSAO活性的特異性抑制劑。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物在治療人類粘附分子VAP-1的SSAO活性起重要作用的疾病和紊亂中具有治療效果。
表3實(shí)施例1至14的效力和特異性實(shí)施例 VAP-1 SSAO 總的MAO相對(duì)于MAO，對(duì)VAP-1化合物抑制活性IC50μM 抑制活性IC50μM SSAO的選擇性40.6621 3225.3019 410.7022 3160.6519 2970.4713 2880.5612 2190.6216 2610 0.6615 2312 0.6620 3014 0.7120 2811 0.7122 3113 0.6619 2919 4.3214 3實(shí)施例17角叉菜膠誘發(fā)的大鼠爪水腫的抑制文獻(xiàn)中的模型角叉菜膠誘發(fā)的大鼠爪水腫已被廣泛應(yīng)用于不同化合物抗炎效果的評(píng)價(jià)，并且可用于評(píng)價(jià)化合物減輕急性炎癥的效果(Whiteley PE和DalrympleSA(1998)炎癥模型目前在藥理學(xué)中采用的角叉菜膠誘發(fā)的大鼠爪水腫操作方案(Enna SJ，Williams M，F(xiàn)erkany JW，Kenakin T，Porsolt RE和Sullivan JP編輯)，第5.4.1-5.4.3頁(yè)，John Wiley & Sons，紐約)。水腫有兩個(gè)階段(Vinegar等，J.Pharmaco.l Exp.Ther.16696-103(1969))。第一階段不容易被環(huán)加氧酶抑制劑抑制，但后一階段則可以(Seibert等，Proc.NatlAcad Sc(USA).9112013-12017(1994))。整個(gè)水腫的發(fā)展過(guò)程也被證實(shí)為嗜中性依賴性的(Salvemini等，Br.J.Pharmacol.118829-838.(1996))。使用的模型說(shuō)明采用雌性Sprague Dawley大鼠，在給予角叉菜膠前15分鐘，將化合物4以3種不同的劑量10、32和100mgkg-1腹膜內(nèi)注射。如前所述，通過(guò)用27-G針(Whiteley PE和Dalrymple SA(1998)炎癥模型目前在藥理學(xué)中采用的角叉菜膠誘發(fā)的大鼠爪水腫操作方案(Enna SJ，WilliamsM，F(xiàn)erkany JW，Kenakin T，Porsolt RE和Sullivan JP編輯)，第5.4.1-5.4.3頁(yè)，John Wiley & Sons，紐約)，將0.05ml 0.5％的角叉菜膠(Type IVLambda，Sigma)在鹽水中的溶液皮下注射入右后爪誘導(dǎo)爪水腫。在誘導(dǎo)水腫前、角叉菜膠注射后60和180分鐘時(shí)，分別采用體積測(cè)定儀測(cè)定每一動(dòng)物的受試爪的體積(Ugo Basile，Cat.No.1750)。角叉菜膠注射3小時(shí)后，使該動(dòng)物在CO2中窒息死亡。將兩個(gè)后爪于跗脛骨關(guān)節(jié)切斷，并立刻用精確至0.0001g的天平測(cè)重。
結(jié)果100mg/kg劑量于60分鐘時(shí)清晰和顯著減少了爪的膨脹(p＜0.05，對(duì)變異分析后進(jìn)行Dunnett′s檢驗(yàn)所示)并于180分鐘(

圖1)幾乎完全抑制了水腫(p＜0.001，對(duì)變異分析后進(jìn)行Dunnett′s檢驗(yàn)所示)。
實(shí)施例18膠原蛋白誘發(fā)的小鼠關(guān)節(jié)炎的抑制文獻(xiàn)中的模型不論在研究自身免疫的基本機(jī)制，還是在評(píng)價(jià)抗關(guān)節(jié)炎藥物的效果中，膠原蛋白誘發(fā)的小鼠關(guān)節(jié)炎(CIA)均是一個(gè)常用的模型(van den Berg和Joosten，1999年，炎癥的體內(nèi)模型(Morgan DW和Marshall LA編輯)第51-75頁(yè)，Birkhauser Verlag，Basel)。在該模型中，證明通過(guò)不同的機(jī)制起作用的化合物均是有效的，這些化合物包括環(huán)加氧酶抑制劑、白細(xì)胞介素4和10、白細(xì)胞三烯合成抑制劑和抗-TNF抗體(Joosten等，J.Immunol.1594094-4102.1997；van den Berg和Joosten，1999年，炎癥的體內(nèi)模型(Morgan DW和Marshal LA編輯)，第51-75頁(yè)，Birkhauser Verlag，Basel))。
使用的模型說(shuō)明以14只小鼠為一組進(jìn)行研究，以得到統(tǒng)計(jì)學(xué)上有效的結(jié)果。關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的DBA/1小鼠(雄性，10-12周齡，約25g)通過(guò)背部4次皮下注射Freund′s完全佐劑乳化的牛II型膠原蛋白(100μg)來(lái)免疫。于第21天，給動(dòng)物i.p.推注在PBS中稀釋的100μg膠原蛋白II型。此類動(dòng)物非常易被牛II型膠原蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生CIA。第二次免疫后，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎于1-2周開始發(fā)展，于第38天的發(fā)病率約為80％(Joosten等，J.Immunol.1594094-4102.1997)。關(guān)節(jié)炎發(fā)展自第21天開始評(píng)分。在第二次推注后、但于關(guān)節(jié)炎發(fā)病前(第23天)，開始對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療2.5周。采用化合物4的腹膜內(nèi)藥物治療(10或50mgkg-1，每日兩次)于第23日開始并持續(xù)至37日。
結(jié)果可獲知最終關(guān)節(jié)炎評(píng)分的減少(Kruskal-Wallis檢驗(yàn)后進(jìn)行Dunn′s檢驗(yàn)，任一劑量的p＜0.05)和累積評(píng)分的減少(Kruskal-Wallis檢驗(yàn)后進(jìn)行，劑量為10mgkg-1的p＜0.05，50mgkg-1的p＜0.01)(表2)。在首先出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀后的滯后時(shí)間上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。
前面已對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了全面描述，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明可以采用廣泛的或同等的條件、配方及其他參數(shù)實(shí)施而不影響本發(fā)明的范圍或其任一實(shí)施方案。在此引述的所有專利和出版物均并入本文中作參考。
權(quán)利要求
1.式1化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽 其中R1為氫或(C1-C4)烷基、芳烷基、(C2-C5)烷?；⒎减；螂s芳?；?；R2為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基或未取代的或取代的芳烷基；R3-R5和R10相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜芳基；R3和R10為順式或反式；R11為氫、(C1-C4)烷基、(C2-C5)烷?；蚍纪榛?；R6-R9相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(C1-C4)烷氧基、未取代的或取代的芳烷氧基或(C1-C4)烷氨基；n為1、2或3，前提是當(dāng)R2是甲基、n是1且R3-R11是氫時(shí)，R1不為甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，n為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，R1為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，R2為未取代的烷基，優(yōu)選甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，R11為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，R3為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，R4、R5和R10為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在式I化合物中，R6、R7、R8和R9為氫。
9.抑制含銅胺氧化酶的方法，該方法包括使所述胺氧化酶與抑制有效量的式I′化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽接觸 其中R1為氫或(C1-C4)烷基、芳烷基、(C2-C5)烷?；⒎减；螂s芳酰基；R2為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、或未取代的或取代的芳烷基；R3-R5和R10相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜芳基；R3和R10為順式或反式；R11為氫、(C1-C4)烷基、(C2-C5)烷?；蚍纪榛?；R6-R9相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(C1-C4)烷氧基、未取代的或取代的芳烷氧基或(C1-C4)烷氨基；n為1、2或3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述接觸發(fā)生于體外。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述接觸發(fā)生于體內(nèi)。
12.治療炎性疾病或紊亂、與碳水化合物代謝有關(guān)的疾病、與脂肪細(xì)胞分化或功能異?；蚱交〖?xì)胞功能異常有關(guān)的疾病或血管疾病的方法，該方法包括給予需要治療或預(yù)防的動(dòng)物有效量的式I′化合物或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽 其中R1為氫或(C1-C4)烷基、芳烷基、(C2-C5)烷酰基、芳?；螂s芳酰基；R2為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基或未取代的或取代的芳烷基；R3-R5和R10相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜芳基；R3和R10為順式或反式；R11為氫、(C1-C4)烷基、(C2-C5)烷酰基或芳烷基；R6-R9相同或不同，為氫、未取代的或取代的(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(C1-C4)烷氧基、未取代的或取代的芳烷氧基或(C1-C4)烷氨基；n為1、2或3。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，n為1。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，R1為氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，R2為未取代的烷基，優(yōu)選甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，R11為氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，R3為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，R4、R5和R10為氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，在式I化合物中，R6、R7、R8和R9為氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述炎性疾病或紊亂為結(jié)締組織炎性疾病或紊亂。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述結(jié)締組織炎性疾病或紊亂選自下列疾病類風(fēng)濕性脊椎炎、賴特綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或變性關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、Behcet′s綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、全身性硬皮病、嗜酸筋膜炎、多肌炎和皮肌炎、風(fēng)濕性多肌痛、血管炎、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、混合性結(jié)締組織疾病和青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述炎性疾病或紊亂為胃腸道炎性疾病或紊亂。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述胃腸道炎性疾病或紊亂選自如下疾病局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸綜合征(痙攣性結(jié)腸)、肝臟纖維化、口腔黏膜炎癥(口腔炎)和復(fù)發(fā)性的皰疹性口炎。
24.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述炎性疾病或紊亂為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病或紊亂。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病或紊亂選自以下疾病多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默氏病和缺血突然發(fā)作引起的缺血再灌注損傷。
26.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述炎性疾病或紊亂為肺部的炎性疾病或紊亂。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述肺部的炎性疾病或紊亂選自下列疾病哮喘、慢性阻塞性肺病和成人呼吸窘迫綜合征。
28.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述炎性疾病或紊亂為皮膚炎性疾病或紊亂。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述皮膚炎性疾病或紊亂選自下列疾病接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、玫瑰糠疹、扁平苔蘚和毛發(fā)紅糠疹。
30.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述與碳水化合物代謝有關(guān)的疾病選自下列疾病糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化癥、血管性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜病、腎病綜合征、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主性神經(jīng)病、足部潰瘍、關(guān)節(jié)疾病和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。
31.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述與脂肪細(xì)胞分化或功能異常或平滑肌細(xì)胞功能異常相關(guān)的疾病選自動(dòng)脈硬化癥和肥胖。
32.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述血管疾病選自動(dòng)脈粥樣化病、非動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病、外周動(dòng)脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎和雷諾病及雷諾現(xiàn)象。
33.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物選自(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯，(1R*，2R*)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯，(1R*，2R*)-2-(1-乙基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯，(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯，(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇馬來(lái)酸氫酯，(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇富馬酸酯，(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇富馬酸酯，(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇琥珀酸酯，(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇琥珀酸酯，(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(S，S)-酒石酸酯，(1R，2R)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(R，R)-酒石酸酯，(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(S，S)-酒石酸酯，(1S，2S)-2-(1-甲基肼基)-1-茚滿醇(R，R)-酒石酸酯，或其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽。
34.藥物組合物，該組合物包括權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體及稀釋劑。
35.制備權(quán)利要求1的化合物或其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物或它們的鹽的方法，該方法包括將式II的氨基醇 N-亞硝基化，以形成式III的化合物 隨后，將該式III化合物還原得到所需的式I化合物，其中取代基R1至R11具有權(quán)利要求1所述定義。
36.制備權(quán)利要求1的式I化合物或其異構(gòu)體、水合物或它們的鹽的方法，該方法包括使式II的氨基醇 其中R11為氫，與式V的氧氮雜環(huán)丙烷反應(yīng) 其中R12和R13為C1-C4烷基，或一起代表5-7-元飽和碳環(huán)，得到式IV的氧雜二嗪 將該式IV化合物水解以形成其中R11和R1為氫的所需的式I的肼醇，如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R11和R1如權(quán)利要求1所定義但不包括氫，取代基R2至R10為權(quán)利要求1所述定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為含銅胺氧化酶抑制劑的碳環(huán)肼基化合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或它們的鹽，已知這些化合物可作為氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)的抑制劑，包括已知作為血管粘附蛋白－1(VAP－1)的人類SSAO的抑制劑。這些SSAO抑制劑具有治療某些紊亂和疾病的治療作用，所述紊亂和疾病包括，但不限于大量的炎性紊亂和疾病(特別是慢性炎性紊亂如慢性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病和慢性皮膚病)、與碳水化合物代謝相關(guān)的疾病、與脂肪細(xì)胞分化或功能異?；蚱交〖?xì)胞功能異常相關(guān)的疾病以及各種血管疾病。所述新的化合物具有通式(I)，其中R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1520290SQ02812891
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月12日
發(fā)明者D·J·史密斯, F·富洛普, M·皮赫拉維斯托, L·拉薩爾, S·阿拉蘭塔, P·瓦伊尼奧, Z·紹科尼, D J 史密斯, 妓, 綻 雇, 聊嵐, 迤, 頗 申請(qǐng)人:生物結(jié)治療公司