專利名稱：作為抗心律失常化合物的3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及提供特定藥物的傳遞的新的藥用制劑，所述藥物用于治療心律失常。
背景和現(xiàn)有技術將藥用活性化合物配制成口服和/或胃腸外給予后立即釋放制劑，以便在所需的時間框架內(nèi)提供足夠的血藥濃度，以產(chǎn)生所需的治療應答，往往是需要的。
在例如需要快速治療應答的情況下(如在急性疾病的治療中)，或者在胃腸道給藥的情況下，當經(jīng)口傳遞到胃腸道不能在所需的時間框架內(nèi)提供足夠的全身吸收時，立即釋放可能是特別需要的。
在治療或預防心律失常的情況下，為了在相對短的時間段內(nèi)，確保在血漿中提供足夠量的藥物，以便能夠例如將心房纖維性顫動(AF)快速轉(zhuǎn)變?yōu)槭倚孕穆?，或者在易患病的患者中預防復發(fā)為AF，即釋制劑可能是必須的。
開發(fā)即釋制劑通常還比改變制劑釋放簡單一些，并且還可提供更多的與給予患者的劑量變化有關的靈活性。
國際專利申請WO 01/28992公開了一系列氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物，包括(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈
該化合物在下文稱為化合物A。在WO 01/28992中具體公開游離堿形式和苯磺酸鹽形式的化合物A；(b)游離堿形式的2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯 該化合物在下文稱為化合物B；(c)游離堿形式的2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
該化合物在下文稱為化合物C；和(d)游離堿形式的2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯 該化合物在下文稱為化合物D。
已表明國際專利申請WO 01/28992的化合物可用于治療心律失常。
盡管在WO 01/28992中提供了關于如何配制在此公開的化合物的制劑及此后如何給予患者服用的一般信息，但是沒有提及包含特別是化合物A、B、C或D以及任何這些化合物的鹽的即釋藥用制劑的制備。
我們已發(fā)現(xiàn)，提供以即釋劑型存在的化合物A、化合物B、化合物C和化合物D及其藥學上可接受的鹽可能是有利的。
我們還發(fā)現(xiàn)，可以容易地將化合物A、B、C或D及其鹽配制為如下所述的藥用制劑，所述制劑在貯存期間可以是穩(wěn)定的并可易于例如通過口服和胃腸道給予。
發(fā)明描述本發(fā)明的第一個方面提供一種即釋藥用制劑，它包含(a)作為活性成分的化合物A、化合物B、化合物C或化合物D或者這些化合物中的任一種的藥學上可接受的鹽；(b)藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述制劑在下文稱為“本發(fā)明的制劑”。
技術人員應非常清楚術語“即釋”藥用組合物包括其中通過草本制劑處理不會不適當和有意識地延遲藥物的起效和/或釋放速率和/或吸收的任何制劑。在本發(fā)明中，通過合適的藥學上可接受的稀釋劑或載體可以提供立即釋放，所述稀釋劑或載體在合適的程度上，不會延緩藥物的起效和/或釋放/吸收速度。因此，本領域技術人員應理解這個術語不包括適合于提供藥物的“改進的”或“控制的”釋放的制劑，所述“改進的”或“控制的”釋放包括“持續(xù)的”、“延長的”、“延遲的”或“延緩的”釋放。
在本文中，可將術語“釋放”理解為藥物從制劑中供給(或提供給)胃腸道，體內(nèi)組織和/或系統(tǒng)循環(huán)中。
因此，本發(fā)明的制劑可以在給藥(無論是口服或胃腸外給予)4小時內(nèi)，如在3小時內(nèi)，優(yōu)選2小時內(nèi)，更優(yōu)選在1.5小時內(nèi)，且特別優(yōu)選在1小時內(nèi)(例如在30分鐘內(nèi))釋放至少70％(如80％)的活性成分。
本發(fā)明的制劑可以根據(jù)本領域技術人員已知的各種技術，如M.E.Aulton在“PharmaceuticsThe Science of Dosage Form Design”(1988)(Churchill Livingstone)中所述制備，其中有關公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的制劑可以(或者可根據(jù)標準技術修改為)適合于口服給予，例如以即釋片劑或膠囊的形式，或作為含有活性成分的液體劑型，這兩種制劑類型都是本領域技術人員熟知的，并可根據(jù)本領域已知的技術(見下文)制備。
用于本發(fā)明口服制劑(例如為即釋片劑的形式)的合適的稀釋劑/載體(它們也可稱作填充劑)包括磷酸一鈣、磷酸二鈣(包括磷酸二鈣二水合物和無水磷酸二鈣)、磷酸三鈣、乳糖、微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(玉米、馬鈴薯、大米)、葡萄糖、乳酸鈣、碳酸鈣等。優(yōu)選的稀釋劑/載體包括磷酸二鈣和微晶纖維素。
為改進最終組合物的物理和/或化學性質(zhì)，和/或便利于制劑的制備過程，示例即釋片劑形式的本發(fā)明的制劑還可包括本領域技術人員已知的用于此類制劑的一種或多種另外的賦形劑。這些賦形劑在經(jīng)口藥物傳遞的即釋制劑中是常見的，包括以下一或多種以下潤滑劑的一種或多種硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂醇或(優(yōu)選)硬脂基富馬酸鈉等；助流劑，如滑石粉或膠態(tài)二氧化硅；一種或多種下面的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷、低分子量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、低分子量的甲基纖維素(MC)、低分子量的羥丙基纖維素(HPC)、低分子量的羥乙基纖維素(HEC)、淀粉(玉米、馬鈴薯、大米)、低分子量的羧甲基纖維素鈉等(優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮或低分子量的HPMC)；一種或多種下列pH控制劑有機酸(如檸檬酸等)或其堿金屬(如鈉)鹽、鎂的氧化物，以及堿金屬和堿土金屬(如鈉、鈣、鉀等)的硫酸鹽、偏亞硫酸鹽、丙酸鹽和山梨酸鹽；一種或多種下列崩解劑羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉(玉米、馬鈴薯、大米)、藻酸鹽等；以及其它的賦形劑，包括著色劑、矯味劑、張力調(diào)節(jié)劑、包衣劑、防腐劑等。
可以組合使用上述的其它的賦形劑。此外，技術人員應該意識到以上提及的某些另外的賦形劑(它們可以存在于本發(fā)明的最終即釋口服(片劑)制劑中)可以具有一種以上的上述功能。
另外，本發(fā)明的制劑可以(或者可根據(jù)標準技術優(yōu)選修改為)適合于胃腸外給予。本領域技術人員應該理解，術語“胃腸外”包括任何不包含經(jīng)口給予胃腸道的給藥方式。由此，可以認為該術語包括皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、脂肪內(nèi)(intralipomateously)、腹膜內(nèi)、直腸內(nèi)、舌下、局部、吸入或任何其它胃腸外途徑的給藥。
經(jīng)胃腸外給予的本發(fā)明的合適的制劑包括那些其中化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或者化合物A、B、C和D的藥學上可接受的鹽與含水載體(例如水)結(jié)合在一起的制劑。
包含含水載體的本發(fā)明的制劑還可含有本領域技術人員已知的用于含水胃腸外制劑的一種或多種另外的賦形劑，例如抗微生物性防腐劑；張力調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、甘露糖醇、葡萄糖等)；pH調(diào)節(jié)劑(如常規(guī)的無機酸和堿，包括鹽酸、氫氧化鈉等)；pH控制劑(即緩沖劑，如酒石酸、乙酸、檸檬酸等)；表面活性劑(如SolutolTM)；可用于進一步增溶活性成分的助溶劑(如乙醇、聚乙二醇、羥丙基-β-環(huán)糊精等)；和/或抗氧化劑。
可用于本發(fā)明的經(jīng)口和胃腸外制劑的其它賦形劑的量取決于許多因素，包括所含活性成分的性質(zhì)和量，以及所含稀釋劑/載體(含水溶劑或非含水溶劑)的量，但可以與本領域已知的通常用于即釋藥用制劑的那些量相符合，和/或可通過技術人員經(jīng)常規(guī)確定。
可以例如適合于胃腸外給予的本發(fā)明的制劑可以以活性成分與含水溶劑混合的懸浮液或(更優(yōu)選，并且當所述制劑經(jīng)胃腸外(尤其是靜脈內(nèi))給予時，特別優(yōu)選)水溶液(即包括水作為溶劑的活性化合物的溶液)形式提供。在本文中，術語“水溶液”可以理解為包括其中在5℃以上和常壓下，至少有99％的活性成分在溶液中的制劑，而術語“懸浮液”也應該相應地理解(在這種條件下，超過1％的活性成分不在溶液中)。
可被提及的本發(fā)明的制劑包括那些制劑，其中當所述制劑包括化合物A、化合物A的對甲苯磺酸鹽、化合物A的苯磺酸鹽和含水載體，該制劑不包含上文定義的其它賦形劑，或包含作為唯一的其它賦形劑的乙醇時，則所述制劑為活性成分在如上定義的載體中的懸浮液的形式。
可以提及的本發(fā)明的制劑包括那些制劑，其中當所述制劑包括化合物A或化合物A的苯磺酸鹽、含水載體和作為唯一的其它賦形劑的乙醇時，則乙醇的含量不超過載體含量的10％(w/w)。
可以提及的本發(fā)明的制劑包括那些制劑，其中當所述制劑包括化合物A的苯磺酸鹽和含水載體時，則所述載體的水含量至少為90％(w/w)。
當活性成分以鹽的形式提供時，優(yōu)選鹽為酸加成鹽。可以用于制備此類鹽的合適的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸?？梢允褂玫暮线m的有機酸包括低級烷基磺酸(如苯磺酸、羥基苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、基磺酸、甲磺酸、乙磺酸和2-羥基乙磺酸)、羧酸(如天冬氨酸、馬來酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、富馬酸、苯甲酸、對苯二甲酸、馬尿酸、1-羥基-2-萘甲酸、撲酸和羥基苯甲酸)、羥基酸(如水楊酸、羥基乙酸、蘋果酸、抗壞血酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸和酒石酸)和氨基酸(如L-賴氨酸或L-賴氨酸鹽酸，如一鹽酸鹽)?？梢允褂靡粌r酸及多價酸。
化合物A的優(yōu)選的酸加成鹽可以由1-羥基-2-萘甲酸、苯甲酸、羥基苯磺酸(如對羥基苯磺酸)、苯磺酸、甲苯磺酸(如對甲苯磺酸)、萘磺酸(如1，5-萘磺酸)、萘二磺酸(如1，5-萘二磺酸)、基磺酸(2-基磺酸)形成，以及由甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、馬尿酸和氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸形成。
化合物C的優(yōu)選的酸加成鹽可以由甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、馬尿酸和氫鹵酸(如鹽酸和氫溴酸)形成。
化合物D的優(yōu)選的酸加成鹽可以由L-賴氨酸一鹽酸鹽、撲酸和對苯二甲酸形成，以及由甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、馬尿酸和氫鹵酸(如鹽酸和氫溴酸)形成。
因此，技術人員應該理解，上文提及的一些pH控制劑(緩沖液)和pH調(diào)節(jié)劑也可以用于提供化合物A、B、C和D的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選的制劑包括其中活性成分是水溶性的那些制劑。
對于“水溶性的”，包括在有或無上文提及的任何其它賦形劑存在下，根據(jù)通過標準技術測定的，活性成分在水溶液(例如水)中的溶解度至少為1mg/ml，優(yōu)選至少2mg/ml，更優(yōu)選至少5mg/ml且最優(yōu)選至少10mg/ml。
因此，可以特別提及的化合物A、B、C和D的藥學上可接受的鹽包括無機酸和有機酸所成的那些鹽，所述酸在加入到化合物A、B、C或D中時，可以形成水溶性鹽。技術人員應該理解，可以在酸和化合物A、化合物B、化合物C和化合物D之間形成的鹽在水中的溶解度取決于所述酸的理化性質(zhì)，特別是包括在水中的溶解度(所述酸本身的溶解度)、相反離子的親油性和所述酸的離解常數(shù)。
化合物A、化合物B、化合物C和化合物D以及化合物A、B、C和D的藥學上可接受的鹽可以通過有機化學的常規(guī)技術、通過與WO 01/28992中描述的類似的技術和/或如在此后所述方法制備。
包含鹽的本發(fā)明的制劑(如胃腸外制劑)可以通過將稀釋劑/載體加入到合適的預先制備的鹽中制備。通過包括將合適的酸加入到合適的堿中(化合物A、化合物B、化合物C或化合物D)，可以制備鹽?？梢允顾岷蛪A以這種方式在一起反應，例如通過提供酸或堿在合適的溶劑中的溶液的形式，或通過將酸直接加入到堿中(所述堿任選在溶液中)，接著分離該鹽或者(如果需要)加入合適的溶劑以提供鹽的溶液或懸浮液(如果需要)。在酸加成鹽的形成中，合適的溶劑系統(tǒng)可以是非均相的或均相的，因此可以包括一種或多種有機溶劑，如烷基乙酸酯(如直或支鏈C1-6烷基乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙基酯和乙酸丁基酯)、低級(如直或支鏈C1-6)烷基醇(如C1-4烷基醇，如甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇)、氯化熔劑(如二氯甲烷)、醚(如乙醚)、低級脂族鏈烷烴(如戊烷、庚烷)和/或(優(yōu)選)含水溶劑，如水?？梢允褂萌魏紊鲜鋈軇┑幕旌衔?。
此外本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的制劑的方法，該方法包括將化合物A、化合物B、化合物C和化合物D或任何這些化合物的藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合在一起。術語“使結(jié)合在一起”包括，例如將一種成分加入到另一種成分中，任選用手工和/或機械混合。
通過采用技術人員已知的標準技術并使用標準設備，包括濕法或干法制粒、直接壓制/壓縮、干燥、磨碎、混合、壓片和包衣，以及這些過程的組合，如下所述，可以制備為即釋片劑形式的本發(fā)明的制劑。
對本發(fā)明的胃腸外制劑而言，包含游離堿形式的活性成分的本發(fā)明的制劑優(yōu)選通過將游離堿(化合物A、B、C或D)加入到合適的稀釋劑/載體(如含水的溶劑系統(tǒng))中制備。包含酸加成鹽形式的活性成分的本發(fā)明的此類制劑優(yōu)選通過將酸(或者直接地，或者與稀釋劑/載體混合，例如以合適的酸的溶液形式(如水溶液))加入到堿(化合物A、化合物B、化合物C或化合物D)中制備，所述堿例如可以以與稀釋劑/載體混合，例如以溶液(如水溶液)的形式提供，隨后如果需要視情況加入其它的稀釋劑/載體/溶劑。
技術人員應該理解，可以在制備本發(fā)明的制劑的合適的階段(即在將活性成分與稀釋劑/載體結(jié)合在一起之前、期間或之后)加入合適的其它賦形劑。例如，對于本發(fā)明的水溶液形式的胃腸外制劑而言，化合物A、B、C或D或其鹽和稀釋劑/載體的混合物的pH可以通過加入合適的緩沖劑控制和/或通過pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，例如如下文所述。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選包括化合物D或其藥學上可接受的鹽，或化合物A或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的特別優(yōu)選的制劑包括為甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽形式或游離堿形式的化合物D。
懸浮液或尤其是溶液(例如水溶液)形式的本發(fā)明的制劑(特別適合于最終以胃腸外給予的制劑)可以以“即時可用的(ready-to-use)”形式提供，“即時可用的”包括借助于合適的給藥方式，無須進一步制備或必要的配制工作而適合于直接給予患者的形式。
然而，此類制劑(即懸浮液或溶液，尤其是水溶液的形式)也可以活性成分和稀釋劑/載體的“濃縮”形式提供。因此，這種形式的制劑，此后稱為“本發(fā)明的濃縮制劑”或“濃縮物”，可用于制備適合于例如在給予患者前，通過加入另外的稀釋劑/載體(并且如果需要，加入另外的賦形劑)而胃腸外給予的本發(fā)明的相應的制劑。例如，可以制備易于在給藥前經(jīng)重新組成和/或稀釋(例如通過加入水、生理鹽水、葡萄糖溶液或任何其它合適的溶液)的含水濃縮物(特別是用于胃腸外制劑)。
本發(fā)明的濃縮制劑可以通過將稀釋劑或載體(并且如果需要，還有另外的賦形劑)與如上所述的活性成分結(jié)合在一起而直接制備。通過制備如上所述的本發(fā)明的水溶液形式的制劑也可以制備濃縮物，它可包括其它賦形劑，隨后除去藥學上可接受的稀釋劑或載體(例如溶劑，如含水溶劑)。通過本領域技術人員已知的各種技術，例如蒸發(fā)(在減壓下或其它)可以除去溶劑。因此，本發(fā)明的即時可用形式的制劑(如胃腸外制劑)也可以通過將稀釋劑或載體(并且如果需要，還有另外的賦形劑)加入到本發(fā)明的濃縮制劑中而得到。
本發(fā)明的口服制劑(如即釋片劑)中的稀釋劑/載體的量取決于許多因素，如所用的活性成分的性質(zhì)和用量，以及存在于所述制劑中的任何其它成分(如其它賦形劑)的性質(zhì)和用量，但其量一般最高可達最終組合物的40％(w/w)，優(yōu)選最高可達30％，更優(yōu)選最高可達20％。尤其是最高可達10％(w/w)。本發(fā)明的這種口服制劑中的其它賦形劑的量也取決于許多因素，如所用的活性成分的性質(zhì)和用量，以及存在于所述制劑中的任何其它成分(如稀釋劑/載體和/或其它賦形劑)的性質(zhì)和用量，但對于潤滑劑和助流劑一般最高可達最終組合物的5％(w/w)，對于粘合劑和崩解劑一般最高可達最終組合物的10％(w/w)。
如上所述的本發(fā)明的“即時可用的”胃腸外制劑中的稀釋劑/載體的量取決于許多因素，如所用的活性成分的性質(zhì)和用量，以及存在于所述制劑中的任何其它成分(如其它賦形劑)的性質(zhì)和用量，但其量一般最高可達最終組合物的50％(w/w)。在本發(fā)明的濃縮制劑中，稀釋劑/載體的量通常至少為該濃縮物的10％(w/w)。(然而必須注意到，盡管稀釋劑/載體的量的低限是典型的，但是它們并不總是適用的，例如在活性成分在有關的稀釋劑/載體中的溶解度特別高的情況下。)包括活性成分的組合物也可以以適合用于制備本發(fā)明的臨時配制的制劑(如溶液，例如用于胃腸外給予的含水溶液)的固體形式提供。
這些組合物可以是含有活性成分(任選在一種或多種如上定義的其它賦形劑并任選在最高可達10％(w/w)的如上定義的稀釋劑和/或載體的存在下)的固體形式，該組合物此后稱為“本發(fā)明的固體組合物”。
本發(fā)明的固體組合物可以通過從本發(fā)明的制劑或本發(fā)明的濃縮制劑(它們可以是例如溶液形式，如水溶液)中除去稀釋劑/載體(如溶劑)來制備。
因此，本發(fā)明提供適合用于制備本發(fā)明的制劑(如溶液，例如含水溶液)的臨時配制的固體組合物的形成方法，該方法包括從本發(fā)明的制劑或本發(fā)明的濃縮制劑中除去稀釋劑/載體(如溶劑)。
通過本領域技術人員已知的各種技術，例如蒸發(fā)(在減壓下或其它條件下)、冷凍干燥或任何可除去(干燥)溶劑(例如水)，同時維持活性成分的完整性的溶劑去除方法，可以除去溶劑。優(yōu)選冷凍干燥法。
因此，本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明的冷凍干燥(凍干)固體組合物。
在本發(fā)明的固體組合物的制備中，技術人員應該理解，可以在除去稀釋劑/載體之前的適當階段加入合適的其它賦形劑。例如，在水溶液的情況下，可以如上所述控制和/或調(diào)節(jié)pH。另外，為了在除去稀釋劑/載體(例如甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、甘露糖或海藻糖)的過程中有助于形成本發(fā)明的固體組合物，可以加入合適的其它賦形劑。
優(yōu)選包含的各自為游離堿形式化合物A、B、C或D或化合物A的苯磺酸鹽的本發(fā)明的固體組合物以在該組合物中也可包括其中一種或多種其它賦形劑(或最高可達10％(w/w)的稀釋劑/載體)的形式提供。
因此，化合物A、B、C或D或其鹽的固體組合物包括其中溶劑(例如水)含量(非結(jié)晶溶劑)不超過10％，例如低于2％的未結(jié)合溶液(例如水)的組合物。
本發(fā)明的制劑可以例如通過無菌過濾或高壓釜滅菌，和/或填充到最初的包裝(如小瓶、藥筒和預填充的注射器)中。這樣的加工步驟也可以在干燥形成本發(fā)明的固體組合物之前進行。
給藥前，可將所述干燥的固體組合物重新溶解和/或稀釋于如水、生理鹽水、葡萄糖溶液或任何其它適當溶液中。
本發(fā)明的制劑用于將化合物A、化合物B、化合物C和化合物D，及這些化合物中的任一種的藥學上可接受的鹽傳遞給患者。因為化合物A、B、C和D及其藥學上可接受的鹽用于預防和治療心律失常，特別是心房和心室心律失常(例如心房纖維性顫動(例如心房撲動))，也期待所以本發(fā)明的組合物用于治療這樣的疾病。
因此，已表明本發(fā)明的制劑(并且甚至是濃縮制劑和固體組合物)可治療或預防心臟病，或者與其中心律失常被確信起主要作用的心臟病相關的適應癥，包括缺血性心臟病、突發(fā)性心臟病發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術和血栓栓塞疾病。這種制劑/濃縮制劑/固體組合物也用于治療這類治療，例如，需要快速治療反應(例如在急性疾病的治療中)或在胃腸外給藥的情況下(在經(jīng)口傳遞給胃腸道不能在所需的時間框架內(nèi)提供充分的全身吸收時)的治療。
本發(fā)明的另一方面提供治療心律失常的方法，該方法包括給予患有或?qū)@種疾病易感的人本發(fā)明的制劑。
為避免疑問，“治療”包括疾病的療效性治療以及預防。
本發(fā)明的制劑具有如下優(yōu)點，即它們可提供即釋的化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或任何這些化合物的藥學上可接受的鹽，所述化合物/鹽對抗心律失常作用是有效的。
本發(fā)明的制劑還可以具有如下優(yōu)點，即它們可通過用已建立的制藥加工方法并采用被批準用于食品或藥物或類似的法規(guī)限定的原料制備。
在本發(fā)明的制劑(口服或胃腸外)、濃縮制劑和固體組合物中的活性成分的適宜的量取決于許多因素，如所述成分(游離堿/鹽等)的性質(zhì)，在口服制劑或被制備成最終即時可用的胃腸外制劑中所需的劑量，以及所述制劑中的其它成分的性質(zhì)和用量。然而，化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或其藥學上可接受的鹽的典型日劑量在10-2000mg，例如30-1200mg的游離堿(即在鹽的情況下，排除由于存在相反離子產(chǎn)生的任何重量)的范圍內(nèi)，與當天給予的組合物(例如片劑)的次數(shù)無關。(技術人員應該理解，在即釋胃腸外制劑的情況下，如本發(fā)明的那些制劑，可以進行連續(xù)給藥(例如輸注))。優(yōu)選的日劑量在50-1000mg范圍內(nèi)。
實施例提供以下實施例舉例說明本發(fā)明。
制備A化合物A及其苯磺酸鹽的制備(i)4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈替代方法1在惰性氣氛下，于80℃下，將4-氟芐腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合物攪拌3小時，之后加入水(150mL)。使混合物冷卻至室溫，然后用乙醚提取。分離有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到17g(97％)為油狀物的小標題化合物，其放置結(jié)晶。
替代方法2在氮氣下，將4-氟芐腈(24.6g，0.203mol，Aldrich 99％)加入到3-氨基-1-丙醇(122.0g，1.625mol，8當量，Aldrich 99％)中，然后將混合物加熱至80℃5小時。使該溶液冷卻至22℃，加入水(300mL)。用二氯甲烷(300mL和200mL)將該渾濁的溶液提取兩次，將合并的二氯甲烷提取液用水洗滌(300mL；有機層的GC分析得到約1.0面積％的剩余氨基丙醇)。
替代方法3向4-氟芐腈(30.29g，247.7mmol，1.0當量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL，148.8g，1981.5mmol，8.0當量)。在氮氣下，于室溫(27℃)下攪拌該混合物，直到所有的固體已經(jīng)溶解。將溶液加熱(油浴)至77℃，并在此溫度下保持7小時，之后在環(huán)境溫度下攪拌過夜(14小時)。加入水(365mL)，用二氯甲烷(365mL，然后245mL)提取生成的渾濁溶液。用水(365mL)洗滌合并的有機層。經(jīng)蒸餾干燥所述產(chǎn)物的DCM溶液除去溶劑(200mL)，并用新鮮的DCM(200mL)替代。再除去溶劑(250mL)，使溶劑的總體積為365mL。
(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯胺基)丙基酯替代方法I將4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(得自以上步驟(i)(替代方法1)；17g，96.5mmol)在干燥MeCN(195mL)中的冷卻的(0℃)溶液順次用三乙胺(9.8g，96.5mmol)和對甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)處理。在0℃下將混合物攪拌90分鐘，之后真空濃縮。向殘余物中加入水(200mL)，用DCM提取該水溶液。干燥(Na2SO4)有機相，過濾，真空濃縮。經(jīng)從異丙醇中結(jié)晶純化生成的殘余物，得到24.6g(77％)的標題化合物。
替代方法II將粗品4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(得自以上步驟(i)(替代方法2))的溶液經(jīng)蒸餾濃縮至300mL的體積，加入另外200mL的二氯甲烷，再次蒸餾至300mL(經(jīng)卡爾·費歇爾水分測定法測定溶液水分為0.07％)。先后加入三乙胺(20.55g，0.203mol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(248mg，2.0mmol)，然后將該溶液冷卻至0℃。伴隨冷卻和良好的攪拌下，于大約30分鐘內(nèi)加入甲苯磺酰氯(38.70g，0.203mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，使溫度升至5℃。在氮氣下，在3-5℃的范圍內(nèi)，將反應物攪拌23小時。(5小時后，出現(xiàn)三乙胺鹽酸鹽沉淀。即使在20-23小時時存在殘余的氰基醇的任何進一步轉(zhuǎn)化，TLC顯示該量非常小)。加入水(300mL)，將各層劇烈攪拌15分鐘。在35-40℃下，將該有機溶液經(jīng)蒸餾濃縮至大約60-70mL的體積。于5分鐘內(nèi)加入異丙醇(100mL)。(在該階段中，在加入異丙醇前出現(xiàn)產(chǎn)物的一些顆粒狀沉淀。加入異丙醇時，迅速出現(xiàn)結(jié)晶)。繼續(xù)使用真空蒸餾以除去最后的二氯甲烷。(除去另外～30mL，經(jīng)GC檢查餾出液不存在二氯甲烷)。伴隨緩慢攪拌下，于大約1小時內(nèi)，將該晶體漿狀液冷卻至0-5℃，并在0-5℃下保持1小時。在中溫燒結(jié)濾器上過濾結(jié)晶，用冷的(0℃)異丙醇(80mL)小心洗滌該壓緊的潮濕的濾餅。在真空和氮氣流下，將濾餅干燥過夜。產(chǎn)量52.6g；78.4摩爾％；HPLC99.64面積％。
元素分析實測值(理論值)％C61.60(61.67)；％H5.41(5.49)；％N8.44(8.47)；％S9.71(9.70)。
(iii)N，N-雙(2-環(huán)氧乙基甲基)苯磺酰胺向苯磺酰胺(250g，1當量)中先后加入水(2.5L，10體積)和表氯醇(500mL，4當量)。將反應物加熱至40℃。加入氫氧化鈉水溶液(130g在275mL水中)，使反應物的溫度維持在40℃和43℃之間。該過程需要耗時約2小時。(在開始加入時，加入氫氧化鈉的速度需要比結(jié)束加入時加入氫氧化鈉的速度更低，目的是維持在所述溫度范圍內(nèi))。加入氫氧化鈉完成后，將反應物在40℃下攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。經(jīng)真空蒸餾(大約40毫巴，內(nèi)部溫度30℃)，以水共沸物形式除去過量的表氯醇，直到不再蒸餾出表氯醇。加入二氯甲烷(1L)，將該混合物快速攪拌15分鐘。使各相分離(這需要耗時10分鐘，盡管在放置過夜后得到完全澄清的相)。分離各相，將該二氯甲烷溶液用于以下的隨后步驟中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(iv)5-芐基-3，7-二羥基-1-苯基磺?；?1，5-二氮雜環(huán)辛烷將IMS(2.5L，10體積)加入到得自以上步驟(iii)的二氯甲烷溶液中。將該溶液蒸餾，直到內(nèi)部溫度達到70℃。收集大約1250mL的溶劑。加入另外的IMS(2.5L，10體積)，隨后加入一份芐基胺(120mL，0.7當量)(未發(fā)現(xiàn)放熱)，將反應物在回流下加熱6小時(與2小時取樣點無變化)。加入另外的芐基胺(15mL)，再將該溶液加熱2小時。蒸出IMS(大約3.25L)，然后加入甲苯(2.5L)。蒸餾另外的溶劑(大約2.4L)，然后加入另外的甲苯(1L)。頂部溫度目前是110℃。在110℃下，再收集250mL的溶劑。理論上，在110℃下，余下在大約2.4L甲苯中的產(chǎn)物。該溶液用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2ARr(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))
(數(shù)據(jù)得自包含反式-(a)和順式-二醇(b)的1∶1混合物的純化的物料)。
(v)3-芐基-7-(苯基磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將得自以上先前步驟(iv)的甲苯溶液冷卻至50℃。加入無水甲磺酸(0.2L)。這導致溫度從50℃升至64℃。10分鐘后，加入甲磺酸(1L)，然后將反應物加熱至110℃5小時。然后從反應物中蒸餾甲苯；收集1.23L。(注意在任何階段，內(nèi)部溫度不應高于110℃，否則產(chǎn)率將降低)。然后使反應物冷卻至50℃，使用真空以除去其余的甲苯。加熱至110℃并在650毫巴下，除去另外0.53L。(如果可在較低的溫度和壓力下除去甲苯，那么這是有利的)。然后使反應物冷卻至30℃，加入去離子水(250mL)。這導致溫度從30℃升至45℃。于總計30分鐘的時間內(nèi)，加入另外的水(2.15L)，使溫度低于54℃。將該溶液冷卻至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。伴隨外部冷卻和快速攪拌下，通過在保持內(nèi)部溫度低于38℃的速度下，加入氫氧化鈉水溶液(10M，2L)，將反應混合物堿化。該過程需要80分鐘。停止攪拌，在3分鐘內(nèi)分離各相。分離各層。向該二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，然后開始蒸餾。收集溶劑(2.44L)直到頂部溫度達到70℃。理論上，余下在1.56L的IMS中的產(chǎn)物。然后伴隨緩慢攪拌下，使該溶液冷卻至環(huán)境溫度下過夜。過濾沉淀的固體產(chǎn)物，用IMS(0.5L)洗滌，得到淡黃褐色產(chǎn)物，將其在50℃下真空干燥后，得到50.8g(8.9％經(jīng)3步)。在回流下，將20.0g的該產(chǎn)物溶于乙腈(100mL)中，得到淺黃色溶液。冷卻至環(huán)境溫度后，經(jīng)過濾收集形成的結(jié)晶，用乙腈(100mL)洗滌。將產(chǎn)物在40℃下真空干燥1小時，得到17.5g(87％)的小標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)， 2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)(vi)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x 2 HCI在氮氣氛下，將濃氫溴酸(1.2L，3個相對體積)加入到固體3-芐基-7-(苯基磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(400g，參見以上步驟(v))中，將該混合物加熱至回流。在95℃下，將固體溶于酸中。將反應物加熱8小時后，HPLC分析顯示反應完成。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(1.2L，3個相對體積)，將該混合物劇烈攪拌15分鐘。停止攪拌，然后分離各相。將甲苯相與小量的分界面的物質(zhì)一起棄去。將酸性的相放回到最初的反應容器中，然后加入一份氫氧化鈉(10M，1.4L，3.5個相對體積)。內(nèi)部溫度從30℃升至80℃。檢查pH以確保pH＞14。加入甲苯(1.6L，4個相對體積)，使溫度從80℃降至60℃。劇烈攪拌30分鐘后，分離各相。將水層與小量的分界面的物質(zhì)一起棄去。將甲苯相放回到最初的反應容器中，加入2-丙醇(4L，10個相對體積)。將溫度調(diào)節(jié)至40℃和45℃之間。于45分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(200mL)，以使溫度保持在40℃和45℃之間。形成白色沉淀。將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至7℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用2-丙醇(0.8L，2個相對體積)洗滌，經(jīng)抽氣干燥，然后在40℃下，于真空烘箱中進一步干燥。產(chǎn)量＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4滴 D2O)δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
APIMSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
(vii)3，3-二甲基-1-[9-氧雜-7-(苯基甲基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-丁酮向碳酸氫鈉(114.2g，4當量)中先后加入水(500mL，5體積)和1-氯代頻哪酮(45.8mL，1當量)。緩慢加入3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷x 2 HCl(100.0g；參見以上步驟(vi))在水(300mL，3體積)中的溶液，以使二氧化碳的氣體發(fā)出得到控制(20分鐘)。在65-70℃下，將反應混合物加熱4小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入二氯甲烷(400mL，4體積)，然后攪拌15分鐘，之后分離各相。用二氯甲烷(400mL，4體積)洗滌水相，合并有機提取液。將該溶液蒸餾，收集溶劑(550mL)。加入乙醇(1L)，并繼續(xù)蒸餾。進一步收集溶劑(600mL)。加入乙醇(1L)并繼續(xù)蒸餾。進一步收集溶劑(500mL)(頂部溫度目前為77℃)。將該溶液(理論上含有1150mL乙醇)直接用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J 7.6)，7.33(1H，dd，J 7.6，7.6)，7.47(2H，d，J 7.6).
(viii)3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮將披鈀炭(44g，0.4wt當量的61％濕潤的催化劑，Johnson MattheyType 440L)加入到得自以上先前步驟(vii)的乙醇溶液中。在4巴下，將混合物氫化。5小時后認定反應完成。經(jīng)過濾除去催化劑，用乙醇(200mL)洗滌。合并的乙醇濾液被/可被用于以下步驟(ix)中。溶液含量測定得到61.8g在乙醇中的標題產(chǎn)物(理論上1.35L；測得量為1.65L)。將一份產(chǎn)物分離并純化。對純化的產(chǎn)物進行分析。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J11.4，2.4)，2.93(2H，d，J10.8)，3.02(2H，d，J13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，br s).
使用與芐基化起始原料更低重量比率的催化劑，也可進行這個反應。這可以以幾種不同的方法實現(xiàn)，例如通過使用不同的催化劑(例如不同于在上面使用的Type 440L催化劑中的載有金屬的Pd/C或者Rh/C)和/或通過改善該反應混合物的物質(zhì)轉(zhuǎn)運性質(zhì)(技術人員將意識到，例如，通過以比在以上反應中描述的更大的規(guī)模進行氫化可得到改善的物質(zhì)轉(zhuǎn)運性質(zhì))。使用這樣的技術，催化劑與起始原料的重量比可減少為4∶10以下(例如在4∶10和1∶20之間)。
(ix)化合物A，苯磺酸鹽一水合物方法1將碳酸鉀(56.6g，1.5當量)和3-(4-氰基苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(參見以上步驟(ii)，90.3g，1當量)加入到3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(參見以上步驟(viii)；61.8g得自在1.65L中的試驗樣品)的乙醇溶液中。將反應物在80℃下加熱4小時。試驗顯示剩余一些反應物(8.3g)，因此加入另外的3-(4-氰基苯胺基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(12.2g)，將該生成物在80℃下加熱4小時。蒸餾溶劑(1.35L)，然后加入乙酸異丙基酯(2.5L)。除去溶劑(2.51L)。加入乙酸異丙基酯(2.5L)。除去溶劑(0.725L)。內(nèi)部溫度目前為88℃。除去溶劑(0.825L)，剩余作為乙酸異丙基酯溶液的產(chǎn)物(理論上為2.04L)。冷卻至34℃后，加入水(0.5L)。為黑色懸浮液，可能在混合物中存在Pd。水相的pH為11。加入氫氧化鈉(1M，0.31L)，以使溫度低于25℃，然后將混合物劇烈攪拌5分鐘。水相的pH為12。分離各相，然后棄去水相。加入另外的水(0.5L)，分離各相。棄去水相。過濾剩余的酯溶液，以除去懸浮的顆粒，之后將濾液準確達到2L。然后將溶液分成2×1L部分。
(為了避免產(chǎn)生含有高含量鈀的小標題產(chǎn)物，可進行以下處理將Deloxan樹脂(12.5g，25wt％)加入到該游離堿的溶液(1L)中，并在伴隨劇烈攪拌下，將混合物于回流下加熱5小時。然后將溶液冷卻至室溫，并攪拌2天。經(jīng)過濾除去樹脂)。
進行試驗以計算用以制備苯磺酸鹽所需的苯磺酸的量。
伴隨劇烈攪拌下，將苯磺酸(20.04g，1當量，假定酸為純的一水合物)在乙酸異丙基酯(200mL)中的溶液用5分鐘(如果可能，最好更慢地加入)加入到所述游離堿的溶液(1L)中，形成淺黃色沉淀。溫度從18℃升至22℃。10分鐘后，將混合物冷卻至10℃，然后經(jīng)過濾收集產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸異丙基酯(250mL)洗滌，在過濾器上抽吸干燥，然后在40℃下真空干燥2天，得到59.0g(61％從3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷 x2 HCl計)。
(或者通過向所述游離堿的乙醇溶液中，加入苯磺酸的70％(w/w)水溶液，制備該粗品苯磺酸鹽)。
分離出的該粗品小標題產(chǎn)物為一水合物。
將乙醇(500mL)和水(250mL)加入到粗品小標題化合物(50.0g)中。將溶液加熱至75℃。在55℃下物料全部溶解。將溶液在75℃下保持5分鐘，然后冷卻至5℃反應1小時。在18℃下開始沉淀。過濾該冷的溶液，用乙醇∶水(2∶1；150mL)洗滌濾液，在過濾器上抽吸干燥，然后在40℃下真空干燥，得到純的小標題產(chǎn)物(41.2g，82％)。
(如果需要，可用適合于反應容器的更大體積的溶劑，進行這種重結(jié)晶，例如EtOH∶水 2∶1，45體積(得到62％回收率)EtOH∶水 6∶1，35體積(得到70％回收率)。
重結(jié)晶后，分離為一水合物的小標題產(chǎn)物(經(jīng)單晶X-射線衍射測定)。
方法2(a)3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯向4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(得自以上步驟(i)替代方法3，假定43.65g，247.7mmol，1.0當量)在二氯甲烷(360mL總的溶液體積)中的溶液中，依次加入一份三乙胺(52mL，37.60g，371.55mmol，1.5當量)和三甲胺鹽酸鹽(11.89g，123.85mmol，0.5當量)。將該黃色溶液冷卻至-20℃(使用丙酮/干冰浴或冷卻板)，并通過壓力平衡滴液漏斗，用苯磺酰氯(32mL，43.74g，247.7mmol，1.0當量)在二氯甲烷(220mL，相對于氰醇5體積)中的溶液處理。分批加入該溶液，以使內(nèi)部溫度不超過-14℃。完成加入需要花費25分鐘。然后在-15和-10℃之間，將混合物攪拌35分鐘。加入水(365mL)，溫度升至10℃。將混合物再冷卻至0℃，并劇烈攪拌15分鐘。收集有機層(體積570mL)，在大氣壓下蒸餾，以除去DCM(450mL，瓶溫度為40-42℃，蒸餾頭溫度為38-39℃)。加入乙醇(250mL)，使溶液冷卻至低于30℃，之后使處于真空下。除去另外的溶劑(收集40mL，壓力5.2kPa(52mbar)，瓶和蒸餾頭溫度為21-23℃)，產(chǎn)物逐漸從溶液中析出。此時，停止蒸餾，加入另外的乙醇(50mL)。將混合物溫熱(在50℃下熱水浴)至40℃，以溶解所有的固體，借助滴液漏斗緩慢加入水(90mL)。在室溫(20℃)下，將溶液緩慢攪拌過夜(15小時)，此時已結(jié)晶出一些產(chǎn)物。將混合物冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)，在該溫度下攪拌20分鐘，之后，經(jīng)過濾收集淺黃色固體。用乙醇/水混合物(42mL EtOH，8mL H2O)洗滌固體，抽氣干燥30分鐘，之后在真空烘箱(40℃，72小時)中干燥至恒重。所得到的粗品產(chǎn)物的質(zhì)量為47.42g(149.9mmole，60％)。向該粗品產(chǎn)物(20.00g，63.22mmol，1.0當量)中加入乙醇(160mL，8體積)。在氮氣下攪拌混合物，使用熱水浴溫熱至40℃。達到該溫度時，所有的固體已經(jīng)溶解，得到澄明的黃色溶液。于10分鐘期間內(nèi)滴加水(60mL，3體積)，同時維持內(nèi)部溫度在38-41℃的范圍內(nèi)。撤除水浴，于40分鐘內(nèi)使溶液冷卻至25℃，此時已經(jīng)開始結(jié)晶。于10分鐘內(nèi)將混合物冷卻至-5℃，然后在該溫度下再保持10分鐘。經(jīng)過濾收集淺黃色固體，抽氣干燥10分鐘，然后在真空烘箱(40℃，15小時)中干燥至恒重。所得到的小標題化合物的質(zhì)量為18.51g(58.51mmol，93％(自粗品產(chǎn)物))。
(b)化合物A，苯磺酸鹽一水合物向3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(假定34.97g(經(jīng)試驗證實)，154.5mmol，1.0當量；參見以上步驟(viii))的乙醇溶液(總體積770mL，相對于胺所述大約20體積)中，加入一份3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯(49.05g，154.52mmol，1.0當量；參見以上步驟(a))。在74℃下，將生成的混合物加熱6小時，然后在室溫(20℃)下攪拌65小時(經(jīng)過周末；技術人員將清楚不需要在室溫下延長攪拌，反應也將成功)。除去乙醇(370mL)，然后加入水(200mL)(這樣得到2∶1 EtOH∶H2O混合物，總體積600mL)。當加入水時，瓶內(nèi)溫度從80℃降至61℃。將該溶液再次加熱至70℃，然后使之自然冷卻至環(huán)境溫度過夜(19小時)，同時緩慢攪拌。這時觀察到固體。將該混合物冷卻至0℃，然后在此溫度下攪拌15分鐘，之后經(jīng)過濾收集灰白色固體。用乙醇∶水的冷的2∶1混合物(150mL)洗滌固體，抽氣干燥1.25小時，然后烘箱干燥(40℃，20小時)。所得到的粗品產(chǎn)物的質(zhì)量為57.91g(103.3mmol，60％)。
發(fā)現(xiàn)該粗品產(chǎn)物純度為98.47％(經(jīng)HPLC分析測定)，重結(jié)晶(使用以下詳述的方法)得到純度為99.75％(84％回收率)的小標題化合物。
重結(jié)晶方法將乙醇(562mL)和水(281mL)加入到以上得到的粗品產(chǎn)物(56.2g)中。將溶液加熱至75℃。在55℃下，所有的物料溶解。將該溶液在75℃下保持5分鐘，之后于1.5小時內(nèi)冷卻至5℃。在35℃下開始沉淀。過濾該冷的溶液，用乙醇∶水(2∶1，168mL)洗滌收集的沉淀。將固體物料在過濾器上抽氣干燥，之后在40℃下真空干燥，得到產(chǎn)物(47.1g，84％)。
(x)化合物A(游離堿)方法I將粗品苯磺酸鹽(50.0g，1.0當量，得自以上步驟(ix)；方法1)加入到用二氯甲烷(1.0L，20體積)洗滌的氫氧化鈉水溶液(1M，500mL)中。將合并的混合物攪拌15分鐘。然后分離各層，將小量的分界面的物質(zhì)與上部水層一起留下來。向該二氯甲烷溶液中加入乙醇(500mL，10體積)，然后經(jīng)蒸餾除去溶劑(1.25L)。蒸餾頭溫度此刻為78℃。使溶液冷卻至低于回流溫度下，加入乙醇(250mL，5體積)。除去溶劑(250mL)。用乙醇將該溫熱的溶液稀釋至890mL，17.8體積(25體積假定100％轉(zhuǎn)化為游離堿)。加熱至回流后，將溶液緩慢冷卻。在5℃下，加入標題化合物的晶種。結(jié)晶開始，然后在5℃下將混合物攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用乙醇(2×50mL，2×1體積)洗滌。然后將產(chǎn)物在真空烘箱中于40℃下干燥60小時，得到灰白色粉末(26.3g；74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(2H，m)，7.39-7.32(3H.m)，7.30-7.26(2H，m)，6.47(2H，m)，4.11-4.07(4H，m)，3.70(2H，s)，3.36-3.33(4H，m)，3.26(2H，t)，3.12(2H，d)，2.90(2H，d)，2.28-2.21(2H，m)，1.06(9H，s).
13C NMR(CDCl3)δ24.07，26.38，41.52，43.52，56.17，56.47，63.17，68.46，96.61，111.64，121.03，133.43.
MS(ES)m/z＝385.1(M+H)+方法II將4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈(參見以下制備B(I)(vi)；5.73g，0.02mol)、K2CO3(11.05g，0.08mol)在MeCN(300mL)中的混合物用1-氯代頻哪酮(4.44g，0.032mol)處理。在50℃下，將混合物攪拌過夜，之后加入DCM，然后過濾混合物。然后用DCM和MeCN的混合液洗滌濾餅，之后從濾液中蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠層析法純化生成的殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨的甲醇液(95∶5∶0-95∶0∶5)進行梯度洗脫，得到標題化合物(5.8g，73.9％)。制備B(I)化合物B的制備(方法I)(i)2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯將碳酸氫鈉(6.15g，0.073mol)和二碳酸二叔丁基酯(11.18g，0.051mol)溶于H2O(50mL)和二氯甲烷(150mL)的混合物中，然后冷卻至0℃。緩慢加入作為固體的2-溴代乙胺氫溴酸鹽(10.0g，0.049mol)，然后在25℃下將反應物攪拌過夜。分離二氯甲烷層，用H2O(200mL)洗滌，再用硫酸氫鉀的溶液(150mL，pH＝3.5)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，真空濃縮。將該粗品油狀物在硅膠上層析，用二氯甲烷洗脫，得到7.87g(72％)為澄明無色油狀物的小標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.98(bs，1H)，3.45-3.57(m，4H)，1.47(s，9H)API-MS(M+1-C5H8O2)126m/z(ii)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷 x2 HCl這是以上制備A(vi)中描述的另一種替代制備方法。將一個3L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。在氮氣下，將氫溴酸水溶液(48％，0.76L，4.51mol)加入到固體3-芐基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(190g，0.53mol，參見以上制備A(v))中，并將該混合物加熱至回流。在90℃下固體溶解。將混合物加熱12小時后，GC分析顯示反應完成。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(0.6L)，將混合物攪拌幾分鐘。分離各相。將水相放回到最初的反應容器中，一次性加入氫氧化鈉水溶液(10M，0.85L，8.5mol)。內(nèi)部溫度升至80℃，該混合物呈強堿性。當內(nèi)部溫度降至55℃時，加入甲苯(0.8L)。劇烈攪拌30分鐘后，分離甲苯相，然后放回到最初的反應容器中。加入2-丙醇(1.9L)，將內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至40℃和50℃之間。在以將溫度維持在40℃和50℃之間的速度下，加入濃鹽酸(直到酸性)。形成白色沉淀。將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至7℃。經(jīng)過濾收集白色粉末，用2-丙醇(0.4L)洗滌，經(jīng)通過樣品抽出空氣干燥10分鐘，然后在真空烘箱中于40℃下進一步干燥。產(chǎn)量130g(84％)。
(iii)7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽將5L三頸燒瓶配備頂部攪拌器、溫度計和氮氣打泡器。按順序加入所有的水(1.4L)、二氯甲烷(1.4L)、碳酸氫鈉(150g，1.79mol)和3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷 x2 HCl(130g，0.447mol，得自以上步驟(ii))。將混合物快速攪拌10分鐘，然后緩慢加入二碳酸二叔丁基酯(0.113L，0.491mol)。在室溫下，將混合物快速攪拌3小時。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到160g的灰白色固體。將該灰白色固體加入到配備有頂部攪拌器、溫度計和加料漏斗的3L三頸燒瓶中。加入乙酸乙酯(0.6L)，將該澄明的溶液冷卻至-10℃。滴加HCl在二噁烷中的溶液(4M)，直到pH小于4。所述鹽酸鹽沉淀，將混合物再攪拌1小時。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯(0.1L)洗滌，在真空烘箱中干燥過夜。白色結(jié)晶產(chǎn)物重量為146g(92％收率)。
(iv)9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽將得自以上步驟(iii)的鹽酸鹽(146g，0.411mol)和20％Pd(OH)2-C(7.5g)加入到帕爾氫化器瓶中。加入甲醇(0.5L)，將該瓶于3.5巴氫氣氛下劇烈振搖。經(jīng)GC分析監(jiān)測反應，發(fā)現(xiàn)1小時后反應完成。過濾催化劑，濃縮濾液，得到灰白色結(jié)晶產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物溶于熱的乙腈(1.2L)中，然后趁熱過濾。用乙酸乙酯(1.2L)稀釋濾液。使該澄明的溶液在室溫下放置過夜。收集第一批結(jié)晶，真空干燥，得到52g為白色固體的小標題化合物。將濾液濃縮至近乎干燥，然后溶于熱的乙腈(0.4L)中，用乙酸乙酯(0.4L)稀釋。將溶液冷卻至10℃后，得到第二批結(jié)晶(38g)。經(jīng)GC分析和1H NMR分析發(fā)現(xiàn)兩批產(chǎn)物相同。合并產(chǎn)量90g(83％)。
(v)7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯將9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯的鹽酸鹽(參見以上步驟(iv)；1.1g，4.15mmol)與MeCN(46mL)、水(2.5mL)和K2CO3(3.5g，25mmol)混合。將混合物攪拌4小時，之后加入CHCl3，通過硅藻土過濾該混合物。真空濃縮濾液，得到0.933g的游離堿。然后將其與3-(4-氰基苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(參見以上制備A(ii)；2.1g，6.2mmol)和K2CO3(0.86g，6.2mmol)在MeCN(18mL)中混合。在60℃下，將生成的混合物攪拌過夜，之后真空濃縮。用DCM(250mL)和1M NaOH(50mL)處理殘余物。分離各層，將該DCM層用NaHCO3水溶液洗滌兩次，之后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)快速層析法純化，用甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺(2∶1∶0-1000∶1000∶1)進行梯度洗脫，得到1.47g(91％)的小標題化合物。
(vi)4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈采用與在以下制備C(v)和D(iii)中描述的類似的方法，使用7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(得自以上步驟(v))，得到96％收率的小標題化合物。
(vii)化合物B向2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.21g，0.019mol；參見以上步驟(i))在DMF(65mL)中的溶液中加入4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈(參見以上步驟(vi)，4.48g，0.016mol)和三乙胺(3.27mL，0.024mol)。在35℃下，將混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(80mL)中，用飽和氯化鈉洗滌。用二氯甲烷(1×150mL)提取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機提取物，真空濃縮。將粗品紅棕色的油狀物在硅膠上層析化(x2)，用氯仿∶甲醇∶濃NH4OH(9∶1∶0.02)洗脫，得到3.75g(56％)的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.37-7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64-6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(bs，2H)，3.21-3.31(m，4H)，3.01(bs，4H)，2.47-2.59(m，8H)，1.90(bs，2H)，1.39(s，9H)13C NMR(75MHz，CD3OD)δ158.5，134.7，121.9，113.2，97.7，80.3，69.2，58.8，58.1，57.5，57.3，41.9，38.3，28.9，26.2.
API-MS(M+1)＝430m/z
制備B(II)化合物B的制備(方法II)(i)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯替代方法1(a)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲苯磺酸酯在0℃下，于30分鐘內(nèi)，將對甲苯磺酰氯(28.40g，148mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加入到N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(20g，120mmol)、三乙胺(18.80g，186mmol)和氯化三甲基銨(1.18g，12.4mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合物中。在0℃下，將混合物攪拌1小時，然后過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌。用10％枸櫞酸(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌濾液。用硫酸鎂干燥有機層，然后過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物。將油狀物溶于乙酸乙酯(40mL)中，然后緩慢加入異己烷(160mL)。在室溫下，將生成的漿狀物攪拌17小時，然后過濾。用異己烷(240mL)洗滌收集的固體，得到為無色粉末的小標題化合物(25g，64％)。
m.p.64-66℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3，)δ1.40(9H，s)，2.45(3H，s)，3.38(2H，q)，4.07(2H，t)，4.83(1H，bs)7.34(2H，d)，7.87(2H，d).
MSm/z＝216(MH+(316)-Boc).
(b)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯將3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見以上制備A(vi)；10g，34mmol)在水(25mL)中的溶液緩慢加入到碳酸氫鈉(10g，119mmol)在水(10mL)中的溶液中。加入另外的水(5mL)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲苯磺酸酯(參見以上步驟(a)；11.92g，37mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。然后，將該混合物在65-70℃下加熱7小時，之后在室溫下攪拌過夜。將反應物再次加熱至50℃，然后分離各相。在50℃下，用甲苯(40mL)提取水層。用飽和碳酸氫鈉(25mL)洗滌合并的有機層。減壓蒸發(fā)溶劑，得到油狀物和固體的混合物(13g，＞100％)。將乙酸乙酯(50mL)和枸櫞酸(10％，25mL)加入到一份該含油的固體(5g，138mmol)中。分離水層，用枸櫞酸(10％，20mL)再次洗滌有機層。合并水層，然后用固體碳酸氫鈉處理直到中性。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到為無色半固體的小標題化合物，當其在冰箱中貯存時完全固化(4.68g，93％)。
m.p.58-60℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.38-2.57(4H，m)，2.6-2.68(2H，m)2.75-2.85(4H，m)，3.22(2H，q)，3.26(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.17(1H，bs)7.2-7.4(5H，m).
MSm/z＝362(MH+).
替代方法2(a)3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]丙酰胺將三乙胺(3.60g，35.7mmol)緩慢加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見以上制備A(vi)；5g，17mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。向該混合物中加入丙烯酰胺(1.34g，18mmol)，然后將其在回流下加熱7小時。然后減壓濃縮反應混合物。向殘余物中加入水(50mL)和氫氧化鈉(1M，150mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)提取混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機提取液，過濾并減壓濃縮，得到無色固體。將其從乙酸乙酯(50mL)中重結(jié)晶，得到小標題化合物(3.80g，76％)。
m.p.157-159℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ239(2H，t)，2.42-2.61(6H，m)，2.82-2.95(4H，m)，3.39(2H，s)，3.91(2H，bs)，5.07(1H，bs)，7.18-7.21(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，9.5(1H，bs).
MSm/z＝290(MH+).
(b)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯將N-溴代琥珀酰亞胺(6.0g，33mmol)于1分鐘內(nèi)分批加入到3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]丙酰胺(參見以上步驟(a)；5g，12mmol)在于叔丁醇中的叔丁醇鉀(1M，81mL)和叔丁醇(20mL)中的溶液中。然后將混合物在60-65℃下加熱30分鐘。使反應物回到室溫，然后加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取混合物。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾(用乙酸乙酯(50mL)洗滌濾餅)，然后減壓濃縮濾液，得到為棕色油狀物的小標題化合物(6.5g，＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.4-2.58(4H，m)，2.58-2.7(2H，m)2.75-2.91(4H，m)，3.22(2H，q)，3.28(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.19(1H，bs)7.2-7.42(5H，m).
MSm/z＝316(MH+).
替代方法3(a)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷根據(jù)所使用的3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見以上制備A(vi))測量全部體積和當量。將甲苯(420mL，7體積)和氫氧化鈉水溶液(2M，420mL，7體積，4.0當量)加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(60.07g，206.03mmol，1.0當量，參見以上制備A(vi))中。在氮氣下攪拌該混合物，加熱至60℃，并在該溫度下保持30分鐘，此時形成兩個澄明的層。除去下部的水層，在大氣壓下共沸干燥(azeodried)小標題化合物(游離堿)的甲苯溶液(所除去的溶劑的總體積＝430mL；所加入的甲苯的總體積＝430mL)，然后濃縮為240mL的體積(4體積)?？枴べM歇爾分析顯示此時溶液中水分為0.06％。該小標題化合物的干燥的溶液(理論上44.98g，206.03mmol，1.0當量)直接用于隨后的步驟中。
(b)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯將三乙胺(65mL，465.3mmole，1.5當量)一次性加入到N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(50.11g，301.2mmole，1.0當量)在二氯甲烷(250mL，5體積)中的溶液中。將該溶液冷卻至-10℃，然后一次性加入三甲胺鹽酸鹽(14.84g，155.1mmole，0.5當量)。將生成的混合物進一步冷卻至-15℃，攪拌5分鐘，然后于28分鐘內(nèi)用均三甲基苯磺酰氯(74.74g，341.2mmole，1.1當量)在二氯甲烷(250mL，5體積)中的溶液處理，期間使內(nèi)部溫度保持在低于-10℃。在加入完成時，已經(jīng)形成沉淀，將混合物在-10℃下攪拌另外30分鐘。加入水(400mL，8體積)，所有的沉淀溶解。將混合物快速攪拌5分鐘，然后分離這兩層。通過減壓蒸餾將溶劑從二氯甲烷換為異丙醇。除去溶劑(450mL)，用異丙醇(450mL)替換(最初壓力為450毫巴，b.p.24℃；最終壓力為110毫巴，b.p.36℃)。在蒸餾結(jié)束時，除去溶劑(150mL)以使體積降至350mL(7體積，相對于所使用的N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯的量)。將該溶液冷卻至25℃，然后伴隨攪拌下緩慢加入水(175mL)，導致溶液逐漸變?yōu)闇啙?。此時未沉淀出固體。加入另外的水(125mL)，然后在已經(jīng)加入大約75mL后開始形成固體沉淀。內(nèi)部溫度從25℃升至31℃。緩慢攪拌混合物，并冷卻至7℃。經(jīng)過濾收集固體，用異丙醇∶水(1∶1，150mL)洗滌，然后于40℃下真空干燥21小時，得到為白色結(jié)晶固體的小標題化合物(92.54g，87％)。
m.p.73.5℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.31(3H，s)，2.62(6H，s)3.40(2H，q)，4.01(2H，t)，4.83(1H，bs)，6.98(2H，s)(c)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，2，4，6-三甲基苯磺酸鹽將2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(70.93g、206.03mmole，1.0當量，參見以上步驟(b))在甲苯(240mL，4體積)中的溫熱(28℃)的溶液加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(44.98g，206.03mmole，1.0當量)在甲苯(240mL，4體積)中的溶液中(參見以上步驟(a))。將生成的溶液在氮氣下快速攪拌，同時在68℃下加熱8小時。使反應物在環(huán)境溫度下攪拌84小時。在淺黃色溶液中形成稠的白色固體沉淀。將混合物冷卻至+9℃，經(jīng)過濾收集小標題化合物。用甲苯(100mL)洗滌反應容器，然后加入到濾器中。用甲苯(150mL)洗滌濾餅。將該白色固體產(chǎn)物抽氣干燥15分鐘，然后在40℃下用23小時真空干燥至恒重。所得到的小標題化合物的產(chǎn)量為79.61g，141.7mmole，69％。用氫氧化鈉水溶液(2M，200mL，3.3體積)洗滌合并的濾液和洗液(670mL)。將該混合物加熱至60℃，并在伴隨快速攪拌下，于該溫度下保持20分鐘。然后分離這兩層。經(jīng)真空蒸餾(bp 50-54℃在650-700毫巴下；結(jié)束時bp 46℃在120毫巴下)，將該甲苯溶液濃縮為200mL。蒸餾的進行時，由于形成小標題化合物，溶液變?yōu)闇啙帷＜俣ㄔ跒V液中剩余3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的量為最初量的20％，因此一次性加入額外的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(14.20g，41.21mmole，0.2當量)(作為固體而不是作為在甲苯中的溶液加入)。伴隨快速攪拌下，將該渾濁的溶液在67℃下加熱8小時，然后使之在環(huán)境溫度下攪拌11小時。將混合物冷卻至+8℃，經(jīng)過濾收集小標題化合物。用另外的甲苯(2×30mL)洗滌反應容器，然后加入到濾器中。將該白色固體產(chǎn)物抽氣干燥15分鐘，然后在40℃下用7小時真空干燥至恒重。小標題化合物的產(chǎn)量為23.25g，41.39mmole，20％。小標題化合物(白色固體)的合并產(chǎn)量為102.86g，183.11mmole，89％。
m.p.190-190.5℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.51(6H，s)，2.73-2.80(2H，m)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3.22(4H，m)，3.37(2H，bm)，3.89(2H，bs)，4.13(2H，bs)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bt)，7.42-7.46(5H，m)(ii)[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯方法1將碳酸氫鈉(0.058g，0.069mmol)和5％Pd/C(0.250g，Johnson Matthey Type 440糊)加入到[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參見以上步驟(i)，替代方法1；1g，2.77mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。然后在500kPa(5巴)下，將混合物氫化18小時。通過硅藻土過濾反應混合物，然后用乙醇(20mL)洗滌。減壓濃縮該溶液得到油狀物。將其溶于二氯甲烷(20mL)中，然后用氫氧化鈉(1M，10mL)洗滌。分離有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液，得到為黃色固體的小標題化合物(0.67g，87％)。
m.p.91-93℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.25(2H，t)，2.58-2.65(2H，m)2.95-3.06(4H，m)，3.2-3.38(4H，m)，3.64(2H，bs)，4.65(1H，bs).
MSm/z＝272(MH+).
方法2將[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(320g，1.0mol當量，1.0個相對體積/wt，參見以上步驟(i)，替代方法3)、甲苯(640mL，2.0體積)和氫氧化鈉水溶液(1M，1.6L，5.0體積)一起攪拌15分鐘，然后分離各層。用乙醇(690mL，2.16體積)和水(130mL，0.4體積)稀釋該含有[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的有機層。加入枸櫞酸(32.83g，0.3mol當量)和5％Pd/C(20.8g，0.065wt當量的61％水濕潤的催化劑，Johnson Matthey型440L)。然后在4巴氫氣壓下，將合并的混合物氫化24小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應，使用流動相為X∶DCM(1∶1 v/v；X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶1 8∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進行目測。其顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)小標題化合物。通過硅藻土過濾反應混合物，用乙醇(590mL，1.84體積)洗滌。將生成的小標題化合物的溶液(假定為154.85g，100％)直接用于隨后的反應中。
方法3將[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(50g，1.0mol當量，1.0個相對體積/wt，參見以上步驟(i)，替代方法3)、甲苯(100mL，2.0體積)和氫氧化鈉水溶液(1M，100L，2.0體積)一起攪拌20分鐘，然后在30℃下攪拌10分鐘，然后分離各層。用乙醇(100mL，2.0體積)稀釋含有[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的有機層。向其中加入枸櫞酸(5.14g，0.3mol當量)在水(5mL，0.1體積)中的溶液，隨后加入5％Pd/C(1.50g，0.03wt當量的61％水濕潤的催化劑，Johnson Matthey型440 L)。然后在4巴氫氣壓下，將合并的混合物氫化24小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應，使用流動相為X∶DCM 1∶1v/v，(X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶18∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進行目測。其顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)小標題化合物。用氫氧化鈉水溶液(10M，8mL，0.9mol當量)堿化反應混合物，然后通過硅藻土過濾。用乙醇(100mL，2.0體積)洗滌濾餅。將生成的小標題化合物的溶液(假定為24.15g，100％)直接用于隨后的反應中。
(iii)化合物B方法I將3-(4-氰基苯胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(參見以上制備A(ii)，0.30g，0.92mmol)和碳酸鉀(0.2g，1.38mmol)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參見以上步驟(ii)，方法1；0.250g，0.92mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。將反應混合物加熱至70℃10小時，之后減壓濃縮該混合物。在乙酸乙酯(20mL)和氫氧化鈉(1M，10mL)之間分配殘余物。用乙酸乙酯(20mL)再次提取水相。減壓濃縮合并的有機相，得到黃色固體(0.290g)。將該固體溶于乙酸乙酯(10mL)中，用枸櫞酸(0.250g)在水(10mL)中的溶液洗滌該溶液。分離水相，用氫氧化鈉(1M，10mL)堿化，然后用乙酸乙酯(2×10mL)提取。合并所有的有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾(用乙酸乙酯(10mL)洗滌過濾的固體)。減壓濃縮濾液，得到黃色固體(0.160g)。將其在乙酸乙酯(0.2mL)中漿化，然后過濾，得到標題化合物(0.050g，12％)。
m.p113-115℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.32(9H，s)，1.7(2H，qt)，2.20(2H，t)，2.22-2.3(4H，m)，2.38-3.1(2H，m)2.8-2.85(4H，m)，3.05(2H，q)，3.19(2H，q)，3.79(2H，bs)，6.47(1H，t)，6.66(2H，d)，6.69(1H，t)，7.41(2H，d).
MSm/z＝430(MH+).
方法II向在以上步驟(ii)(方法3)中生成的[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(假定為24.15g，1.0mol當量，1.0wt/體積)在甲苯(大約100mL)、乙醇(大約200mL)和水(大約14mL)的混合物中的溶液中，加入無水碳酸鉀(18.58g，1.5mol當量)。加入固體3-(4-氰基苯胺基)丙基苯磺酸酯(28.17g，1.0mol當量，參見以上制備A(ix)，方法2，步驟(a))，將該合并的混合物加熱至70℃6小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應，使用流動相為X∶DCM 1∶1v/v(其中X為氯仿∶甲醇∶濃氨80∶18∶2v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進行目測，顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)標題化合物。冷卻反應混合物，真空濃縮溶劑。在甲苯(200mL)和水(200mL)之間分配殘余物。分離各層，真空濃縮有機相，得到黃色固體(38.6g)。將該粗品物料在60℃下溶于異丙醇(190mL，5.0個相對體積)中，然后將該熱的溶液過濾。攪拌濾液，使之冷卻至室溫。結(jié)晶出白色固體。將混合物從室溫冷卻至大約8℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用異丙醇(50mL，2.0體積)洗滌。將潮濕的產(chǎn)物在40℃下真空干燥至恒重，得到為白色結(jié)晶固體的標題化合物(30.96g，81％)。
m.p.113.5℃1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(9H，s)1.81-1.90(2H，m)，2.35-2.54(8H，m)，2.93(4H，t) 3.18-3.27(4H，m)，3.87(2H，bs)，6.66(2H，d)，7.39(2H，d)MSm/z＝(MH+，430)制備C化合物C的制備(i)4-(4-氰基苯基)丁-3-炔-1-醇將碳酸鉀(376.7g，2.5mol當量)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME，1.2L，6體積)和水(1.2L，6體積)的混合物中。加入披鈀炭(20g，0.01mol當量，10％Johnson Matthey型87L，60％水)、三苯基膦(11.5g，0.04mol當量)和碘化亞銅(I)(4.2g，0.02mol當量)。然后加入4-溴芐腈(200g，1mol當量)，用DME(200mL，1體積)和水(200mL，1體積)的混合物洗滌。在氮氣下，將該混合物快速攪拌最少30分鐘。于5分鐘內(nèi)滴加丁-3-炔-1-醇(92.1mL，1.1mol當量)在DME(200mL，1體積)和水(200mL，1體積)中的溶液。然后，將合并的混合物加熱至80℃3小時。通過HPLC監(jiān)測反應中芳基溴化物的消失和小標題化合物的形成。當所有的起始原料已經(jīng)消耗時，即將反應物冷卻至25℃，并通過硅藻土過濾。用甲苯(1.6L，8體積)分別洗滌濾餅。在真空下部分濃縮該DME∶水混合物，以除去大部分的DME。然后將其用甲苯洗滌分配。真空濃縮甲苯層，得到為黃色固體的小標題炔，將其在40℃下，于真空烘箱中干燥過夜。產(chǎn)量182.88g，97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.599-7.575(d，J＝7.2Hz，2H，CH)，7.501-7.476(d，J＝7.5Hz，2H，CH)，3.880-3.813(q，2H，CH2)，2.751-2.705(t，2H，CH2)，1.791-1.746(t，1H，OH)mp 79.6-80.5℃(ii)4-(4-羥基丁基)芐腈在5巴氫氣壓下，將在乙醇(200mL，5體積)中的4-(4-氰基苯基)丁-3-炔-1-醇(40g，1wt當量，參見以上步驟(i))和披鈀炭(20g，0.5wt當量，10％Johnson Matthey型487，60％水)快速攪拌5小時。通過HPLC監(jiān)測反應中起始原料的消失和小標題化合物的形成。通過硅藻土過濾反應物，然后用乙醇(80mL，2體積)洗滌。真空濃縮該乙醇溶液，得到為黃棕色油狀物的小標題醇。產(chǎn)量36.2g，88.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.550-7.578(d，J＝8.4Hz，2H)，7.271-7.298(d，J＝8.1Hz，2H)，3.646-3.688(t，2H)，2.683-2.733(t，2H)，1.553-1.752(m，4H)13C NMR(300MHz，CDCl3)δ148.04(C)，132.16(C)，119.1(C)，109.64(C)，62.46(C)，35.77(C)，32.08(C)，27.12(C)..
(iii)4-(4-氰基苯基)丁基甲苯磺酸酯通過向4-(4-羥基丁基)芐腈(參見以上步驟(ii))中加入甲苯磺酰氯，制備小標題化合物。
(iv)7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯將2L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入4-(4-氰基苯基)丁基甲苯磺酸酯(72g，0.218mol，參見以上步驟(iii))在二甲基甲酰胺(0.55L)中的溶液。加入9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽(48.2，0.182mol，參見以上制備B(I)(iv))，隨后加入碳酸鉀(62.9g，0.455mol)。在85℃下，將該不均勻的混合物攪拌22小時。TLC分析表明起始原料完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫，然后用水(0.5L)稀釋。用乙酸乙酯(3×0.4L)提取混合物，合并有機部分。用水(2×200mL)和鹽水(200mL)洗滌后，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法純化該粗品棕色油狀物，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到34g(48％收率)為灰白色固體的小標題化合物。
(v)4-[4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丁基]芐腈將2L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和加料漏斗。向該燒瓶中加入7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-羧酸叔丁基酯(34g，88mmol，得自以上步驟(iv)和二氯甲烷(440mL)。在室溫下，緩慢加入三氟乙酸(132mL)。將該溶液攪拌3小時，此時TLC分析顯示起始原料完全消耗。將該內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至單頸燒瓶中，真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(500mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離水層，用二氯甲烷(2×200mL)提取。用鹽水(200mL)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到25.8g(100％收率)為灰白色固體的小標題化合物。該粗品物料無須進一步純化即可用于下一步。
(vi)化合物C將3L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入未純化的4-[4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丁基]芐腈(25.8g，88mmol，得自以上步驟(v))、二氯甲烷(0.88L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(參見以上制備B(I)(i)，27.7g，123mmol)。然后加入三乙胺(0.0197L，0.141mol)。在氮氣氛下，將該澄明的溶液回流12小時，然后冷卻至室溫。經(jīng)TLC分析監(jiān)測反應進展，發(fā)現(xiàn)此時反應完成。將反應混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并用水(200mL)、15％氫氧化鈉水溶液(200mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。將生成的黃色粘稠油狀物在硅膠上層析，首先用9∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫，得到為灰白色固體的標題化合物(25.1g，66％收率)。發(fā)現(xiàn)得自層析法的先流出的部分(5.1g)含有少量的低極性雜質(zhì)(經(jīng)TLC分析，用9∶1∶0.05二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫)，而后流出的部分(20g)經(jīng)TLC分析為一個斑點。將先流出的部分(5.1g)與另一批標題化合物(7.1g，含有微量的雜質(zhì))合并，然后在硅膠上層析，首先用19∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫，得到淺黃色粉末(5.5g)。將該粉末溶于二氯甲烷(200mL)中。將生成的溶液用25％氫氧化鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(40mL)連續(xù)洗滌。然后將該物料經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到為灰白色粉末的標題化合物(5g)。將20g部分溶于二氯甲烷(500mL)中。用25％氫氧化鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)連續(xù)洗滌有機層。然后將該物料經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到為灰白色粉末的標題化合物(19g)。將這些批次產(chǎn)物混合在一起。
制備D化合物D的制備(i)4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈將碳酸鉀(414g)和(R)-(-)-表氯醇(800mL)加入到對-氰基苯酚(238g)在2.0L MeCN中的攪拌著的溶液中，然后在惰性氣氛下將反應混合物回流2小時。將該熱的溶液過濾，濃縮濾液，得到澄明的油狀物，將其從二異丙基醚中結(jié)晶，得到90％收率的產(chǎn)物。
(ii)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯向配備有磁力攪拌器和溫度計的3L三頸燒瓶中加入作為其游離堿的9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(53.7g，0.235mol，從鹽酸鹽中得到，參見以上制備B(I)(iv))、4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(41.2g，0.235mol，參見以上步驟(i))和2-丙醇/水的10∶1(v/v)溶液(0.94L)。在60℃下將混合物攪拌20小時，期間起始原料逐漸消耗(經(jīng)TLC分析測試)。把該混合物冷卻并真空濃縮，得到100g(＞100％收率)為白色固體的小標題化合物。該未純化的物料直接用于下一步驟中。
(iii)4-{[(2S)-2-羥基-3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}芐腈向配備有磁力攪拌器、溫度計和加料漏斗的3L三頸燒瓶中加入未純化的7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(100g，得自以上步驟(ii))和二氯甲烷(1.15L)。在室溫下緩慢加入三氟乙酸(0.352L)，然后將生成的溶液攪拌3小時，此時TLC分析顯示反應完成。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至單頸燒瓶中，然后真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(1.2L)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離水層，并用二氯甲烷(2×0.2L)提取。用鹽水(0.25L)洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到73g(＞100％收率)為灰白色固體的小標題化合物。該未純化的物料直接用于下一步驟。
(iv)化合物D方法I將2L三頸燒瓶配備磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝器。向該燒瓶中加入未純化的4-{[(2S)-2-羥基-3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}芐腈(73g，得自以上步驟(iii))、二氯甲烷(0.7L)和2-溴代乙基氨基甲酸叔丁基酯(參見以上制備B(I)(i)，74g，0.330mol)。然后加入三乙胺(52mL，0.359mol)。將該澄明的溶液回流16小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水(100mL)和鹽水(100mL)連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法純化生成的黃色粘稠油狀物，首先用9∶1二氯甲烷/甲醇，然后用9∶1∶0.02二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨水溶液洗脫，得到灰白色泡沫狀固體(40g)。將該固體溶于二氯甲烷(200mL)中并用20％氫氧化鈉水溶液(100mL)和水(100mL)連續(xù)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮，得到為灰白色固體的標題化合物(35.4g，67％三步收率)。
方法II將異丙醇(5mL)和水(0.5mL)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參見以上制備B(II)(ii)，以上方法I；0.43g，1.6mmol)中，然后加入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(0.280g，1.6mmol，參見以上步驟(i))。在66℃下將混合物加熱19小時(反應在2小時內(nèi)完成)。將溶劑減壓蒸發(fā)至干，得到為灰白色固體的標題化合物(0.71g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.35(9H，s)，2.12-2.59(7H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.78-2.9(4H，m)，3.2(2H，q)，3.78(2H，m)，4-4.1(2H，m)，4.12-4.19(1H，m)，5.3(1H，bs)，6.61(1H，t)，7.15(2H，d)，7.76(2H，d).MSm/z＝447(MH+).
方法III將在以上制備B(II)(ii)，方法2中生成的[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(假定154.85g，1.0mol當量，1.0wt/體積)在甲苯(大約640mL)、乙醇(大約1280mL)和水(大約130mL)的混合物中的溶液用氫氧化鈉水溶液(10M，51mL，0.9mol當量)堿化。加入固體4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(99.80g，1.0mol當量；參見以上步驟(i))，然后將合并的混合物加熱至70℃4小時。經(jīng)TLC監(jiān)測反應，使用流動相為X∶DCM 1∶1 v/v(其中X為氯仿∶甲醇∶濃氨 80∶18∶2 v/v)的硅膠板。用UV光(254nm)和經(jīng)高錳酸鉀水溶液染色進行目測，顯示起始原料完全消失并出現(xiàn)標題化合物。將該反應混合物冷卻，通過硅藻土過濾，并用乙醇(620mL，4.0體積)洗滌。得到標題化合物的溶液(假定為254.38g，100％th，2.4L，對反應處理為1.0wt/體積)。將該溶液加入到已安裝用于減壓蒸餾的燒瓶中。將刻度線標記到這個燒瓶的一側(cè)。在50℃和35℃，320毫巴和100毫巴之間，除去溶劑(1250mL)。然后加入4-甲基戊-2-醇(1500mL)使達到刻度線。在35℃和80℃，220毫巴和40毫巴之間，除去溶劑(1250mL)。加入另外的4-甲基戊-2-醇(1500mL)使達到刻度線。在62℃和76℃，100毫巴和90毫巴之間，除去溶劑(1250mL)。將該合并的混合物冷卻至低于25℃F，然后加入氫氧化鈉水溶液(2M，1.27L，5.0體積)。分離各層，并通過硅藻土過濾有機層，得到澄明的溶液(1.2L)。將該溶液加入到已安裝用于減壓蒸餾的潔凈燒瓶中。在52℃和55℃，90毫巴和35毫巴之間，除去溶劑(450mL)。理論上，現(xiàn)在將所述產(chǎn)物留在2體積的4-甲基戊-2-醇中。加入二正丁基醚(1.27L，5體積)，然后使溶液緩慢冷卻至室溫，形成沉淀。將該混合物從室溫冷卻至大約10℃。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物并用二正丁基醚(320mL，1.25體積)和4-甲基戊-2-醇(130mL，0.50體積)的預先混合的溶液洗滌。將該潮濕的產(chǎn)物在55℃下真空干燥至恒重，得到為白色固體的標題化合物(193.6g，76％)。
m.p.99-101℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95.4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).
化合物D的結(jié)晶將化合物D(類似于先前描述的方法制備(尤其是參見以上制備D(iv)，方法III)；14.29g)、異丙醇(28mL)和二異丙基醚(140mL)的混合物加熱至80℃。將該溶液熱過濾以使之澄清，然后再次加熱至80℃。然后使溶液冷卻至室溫，此時開始形成沉淀。攪拌2小時后，經(jīng)過濾收集沉淀，用異丙醇∶異丙醚(1∶6，70mL)洗滌，然后在過濾器上抽氣干燥。在70℃下，將潮濕的產(chǎn)物真空干燥過夜，得到為白色固體的結(jié)晶化合物D(10.1g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，.d)，7.6(2H，d)化合物D的甲磺酸鹽的制備標題鹽通過以下方法制備(a)將化合物D(采用類似上述的技術制備)溶于甲醇中，然后加入甲磺酸；和(b)將化合物D溶于乙酸乙酯中，然后加入甲磺酰的乙酸乙酯溶液，接著種晶，然后(針對這兩種情況)進行標準后處理和分離。
實施例1-10水溶液制劑實施例1化合物A 60μmol酒石酸 60μmol氫氧化鈉至pH4適量水 至1.0ml通過將化合物A溶于等摩爾量的酒石酸中制備制劑。將水加入至約90％的終體積。檢查pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH4。將水加入至終體積。
在14日的毒性研究中，將該組合物口服給予大鼠。1小時后，劑量為420μmol/kg得到的血漿濃度在5.4-8.4μM(＝μmol/L)范圍內(nèi)。
實施例2化合物A 10.4μmol酒石酸 15.4μmol氯化鈉 9mg氫氧化鈉至pH4適量水 至1.0ml通過將化合物A溶于等摩爾量的酒石酸中制備制劑。通過將剩余的酒石酸與氯化鈉一起加入到水中制備酒石酸緩沖液。檢查緩沖液的pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至4。(這種制備緩沖液的方法也用于以下的某些實施例中，具體細節(jié)不再重復。)將緩沖液(5mM)加入至約90％的終體積。檢查pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至4。加入另外的酒石酸緩沖液(5mM，pH4)至終體積。
在VTI(血管組織刺激)研究中，給予狗皮下注射該組合物5日。
實施例3化合物A 5μmol乙酸 10μmol氯化鈉 9mg氫氧化鈉至pH5適量水 至1.0ml通過將化合物A溶于等摩爾量的乙酸中制備制劑。將乙酸緩沖液(5mM，pH5，含氯化鈉)加入至約90％的終體積。檢查pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至5。加入乙酸緩沖液(5mM，pH5)至終體積。
實施例4化合物A，苯磺酸鹽 45μmol羥丙基甲基纖維素(HPMC) 5mg水 至1.0ml通過將活性化合物分散于HPMC的5mg/ml的水溶液中，隨后混合，制備其懸浮液。
在14日的毒性研究中，將該組合物經(jīng)口服給予大鼠。1小時后，劑量為450μmol/kg得到的血漿濃度在8-12μM(＝μmol/L)范圍內(nèi)。
實施例5化合物A，苯磺酸鹽 70μmol羥丙基-β-環(huán)糊精/水(40/60w/w％)至1.0ml將鹽溶于40/60(w/w％)羥丙基-β-環(huán)糊精/水的溶媒中。
所述鹽在羥丙基-β-環(huán)糊精/水溶媒中的溶解度比單獨在水中幾乎高40倍。
實施例6化合物A，苯磺酸鹽 8μmol聚乙二醇400/乙醇/SolutolTM/水(40/10/5/45w/w％) 至1.0ml將鹽溶于PEG 400、乙醇和表面活性劑SolutolTM(BASF；包含12-OH-硬脂酸的聚乙二醇酯)中。將水加至終體積。該苯磺酸鹽在該溶媒中的溶解度比單獨在水中高約4倍。
實施例7化合物D 20μmol酒石酸 25μmol氫氧化鈉至pH4 適量水 至1.0ml通過將化合物D溶于等摩爾量的酒石酸中制備制劑。將酒石酸緩沖液(5mM，pH4)加入至約90％的終體積。檢查pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至4。將酒石酸緩沖液(5mM，pH4)加入至終體積。
在5日的劑量-結(jié)果研究中，將該組合物口服給予狗。30分鐘后，劑量為40μmol/kg得到的血漿濃度在4.8-8.7μM(＝μmol/L)范圍內(nèi)。
實施例8化合物D 10.4μmol檸檬酸 15.4μmol氯化鈉 9.0mg氫氧化鈉至pH6 適量水 至1.0ml通過將化合物D溶于等摩爾量的檸檬酸中制備制劑。將檸檬酸緩沖液(5mM，pH6)加入至約90％的終體積。檢查pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至6。將檸檬酸緩沖液(5mM，pH6)加入至終體積。
將該組合物皮下給予狗，以進行5天的VTI研究。
實施例9化合物D10μmol檸檬酸 15μmol氯化鈉 9.0mg氫氧化鈉至pH5 適量水 至1.0ml通過將化合物D溶于等摩爾量的檸檬酸中制備制劑。將檸檬酸緩沖液(5mM，pH5)加入至約90％的終體積。檢查pH，通過加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至5。將檸檬酸緩沖液(5mM，pH5)加入至終體積。
實施例10化合物D，甲磺酸鹽 10mg氯化鈉 9mg水 至1.0ml通過首先將氯化鈉溶于水中，然后將化合物D的甲磺酸鹽溶于生成的鹽水溶液中制備制劑。
實施例11冷凍干燥的組合物根據(jù)以上實施例1-10中的一個或多個實施例描述的技術制備以下制劑(a)化合物D 10mg酒石酸 3.9mg甘露糖醇10mg氫氧化鈉至pH4 適量水 至1ml
(b)化合物D 10mg鹽酸0.95mg甘露糖醇10mg氫氧化鈉至pH4 適量.
水 至1ml(c)化合物D 10mg乙酸1.34mg甘露糖醇10mg氫氧化鈉至pH5 適量水 至1ml(d)化合物D 10mg檸檬酸 4.3mg甘露糖醇10mg氫氧化鈉至pH6 適量水 至1ml(e)化合物D，甲磺酸鹽 10mg甘露糖醇10mg水 至1ml在鹽形成前或形成后加入甘露糖醇。任選對該溶液滅菌過濾，例如通過一個0.22μm濾膜過濾。將溶液(滅菌或未滅菌)填充到合適的容器(如小瓶)中，采用標準設備對所述制劑冷凍干燥。在氮氣氛下，可以用冷凍干燥設備密封小瓶。
根據(jù)以上實施例描述的技術制備含有化合物B和C及其鹽的水溶液制劑和冷凍干燥的組合物。
實施例12-16即釋片劑片劑的制備按照標準方法，采用標準壓片機(Kilian SP300)制備片劑。適當時，采用標準技術，將藥物和其它的賦形劑的混合物干燥混合(例如在球磨機中)或者濕法或者干法制粒。
試驗方法采用美國藥典XXIV的崩解試驗方法(按在第1941頁中所述)測定片劑的崩解時間。所測定的崩解時間為所述片劑在水中完全崩解所需的時間。
實施例12將96.3mg磷酸二鈣、7.7mg羥基乙酸淀粉鈉、7.7mgHPMC 6cps和3.8mg硬脂基富馬酸鈉與250mg化合物D(游離堿)一起干燥混合。用單一沖壓機(Kilian SP300)壓制片劑(沖壓直徑10mm)。最終的片劑重量為約365mg。在水(37℃)中的崩解時間為90秒。
實施例13將100mg微晶纖維素PH 102 SCG(特別粗糙級；FMCInternational)、100mg微晶纖維素PH 101(FMC International)、30mg羥基乙酸淀粉鈉、10mg聚乙烯吡咯烷酮K90(分子量約1,000,000；BASF)和10mg硬脂基富馬酸鈉與250mg化合物D(游離堿)一起干燥混合。用單一沖壓機(Kilian SP300)壓制片劑(沖壓直徑10mm)。最終的片劑重量為約500mg。在水(37℃)中的崩解時間為6分鐘15秒。
實施例14將43.75mg微晶纖維素PH 102(FMC International)、15.63mg聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián))和3.13mg硬脂基富馬酸鈉與250mg化合物D(游離堿)在一起干燥混合。用單一沖壓機(Kilian SP300)壓制片劑(沖壓直徑10mm)。最終的片劑重量為約312mg。在水(37℃)中的崩解時間不超過20秒。
實施例15將28.13mg磷酸二鈣、15.63mg微晶纖維素PH102、15.63mg聚乙烯吡咯烷酮K90(交聯(lián))和3.13mg硬脂基富馬酸鈉與250mg化合物D(游離堿)在一起干燥混合。用單一沖壓機(Kilian SP300)壓制片劑(沖壓直徑10mm)。最終的片劑重量為約312mg。在水(37℃)中的崩解時間不超過20秒。
實施例16將54.9mg微晶纖維素PH102 SCG、30.5mg croscarmellose(交聯(lián)三甲基纖維素鈉；FMC International)、30.5mg聚乙烯吡咯烷酮K30(分子量約50,000；BASF)和6.1mg硬脂基富馬酸鈉與500mg化合物D(游離堿)在一起干燥混合。用單一沖壓機(Kilian SP300)壓制片劑(沖壓直徑12mm)。最終的片劑重量約為610mg。在水(37℃)中的崩解時間為60秒。
縮寫API＝常壓電離(對MS)br＝寬峰(對NMR)d＝雙峰(對NMR)DCM＝二氯甲烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜
dd＝兩個雙峰(對NMR)Et＝乙基eq.＝當量GC＝氣相色譜法h＝小時HCl＝鹽酸HPLC＝高效液相色譜法IMS＝工業(yè)用甲醇變性酒精IPA＝異丙醇KF＝卡爾·費歇爾m＝多重峰(對NMR)Me＝甲基MeCN＝乙腈min.＝分鐘m.p.＝熔點MS＝質(zhì)譜Pd/C＝披鈀炭q＝四重峰(對NMR)rt＝室溫s＝單峰(對NMR)t＝三重峰(對NMR)TLC＝薄層層析法UV＝紫外光前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們通常的含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.一種即釋藥用制劑，它包含作為活性成分的4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈、2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯、2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或這些化合物中任何一種的藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
2.一種權(quán)利要求1要求的制劑，它在給藥后4小時內(nèi)釋放至少70％的活性成分。
3.一種權(quán)利要求2要求的制劑，它釋放至少80％的活性成分。
4.一種權(quán)利要求2或權(quán)利要求3要求的制劑，其中所述釋放在1小時內(nèi)進行。
5.一種權(quán)利要求4要求的制劑，其中所述釋放在30分鐘內(nèi)進行。
6.一種前述的權(quán)利要求中任一項要求的制劑，它適合于口服給藥。
7.一種權(quán)利要求6要求的制劑，它為片劑、膠囊或液體劑型的形式。
8.一種權(quán)利要求7要求的制劑，它為含有活性成分、稀釋劑或載體以及任選一種或多種其它賦形劑的即釋片劑的形式。
9.一種權(quán)利要求8要求的制劑，其中所述稀釋劑或載體為磷酸一鈣、磷酸二鈣(二水合物和無水物)、磷酸三鈣、乳糖、微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、葡萄糖、乳酸鈣或碳酸鈣。
10.一種權(quán)利要求9要求的制劑，其中所述稀釋劑或載體為磷酸二鈣(二水合物和無水物)或微晶纖維素。
11.一種權(quán)利要求8-10中任一項要求的制劑，其中所述任選的其它賦形劑包括潤滑劑、助流劑、粘合劑和/或崩解劑。
12.一種權(quán)利要求11要求的制劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂醇或硬脂基富馬酸鈉。
13.一種權(quán)利要求12要求的制劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂基富馬酸鈉。
14.一種權(quán)利要求11-13中任一項要求的制劑，其中所述潤滑劑為滑石粉或膠態(tài)二氧化硅。
15.一種權(quán)利要求11-14中任一項要求的制劑，其中所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、低分子量的羥丙基甲基纖維素、低分子量的甲基纖維素、低分子量的羥丙基纖維素、低分子量的羥乙基纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉或低分子量的羧甲基纖維素鈉。
16.一種權(quán)利要求15要求的制劑，其中所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮或低分子量的羥丙基甲基纖維素。
17.一種權(quán)利要求11-16中任一項要求的制劑，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉或藻酸鹽。
18.一種權(quán)利要求17要求的制劑，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
19.一種權(quán)利要求8-18中任一項要求的制劑，其中稀釋劑/載體在所述制劑中的量最高可達最終制劑的40％重量/重量。
20.一種權(quán)利要求19要求的制劑，其中稀釋劑/載體的量最高可達30％重量/重量。
21.一種權(quán)利要求20要求的制劑，其中稀釋劑/載體的量最高可達20％重量/重量。
22.一種權(quán)利要求21要求的制劑，其中稀釋劑/載體的量最高可達10％重量/重量。
23.一種權(quán)利要求8-22中任一項要求的制劑，其中當所述賦形劑為潤滑劑和/或助流劑時，其它賦形劑的量最高可達最終制劑的5％重量/重量。
24.一種權(quán)利要求8-22中任一項要求的制劑，其中當所述賦形劑為粘合劑和/或崩解劑時，其它賦形劑的量最高可達最終制劑的10％重量/重量。
25.一種權(quán)利要求1-5中任一項要求的制劑，它適合于胃腸外給藥。
26.一種權(quán)利要求25要求的制劑，其中所述給藥為皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、脂肪內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸內(nèi)、舌下、局部或吸入給藥。
27.一種權(quán)利要求1-5、25或26中任一項要求的制劑，其中所述稀釋劑或載體為含水載體。
28.一種權(quán)利要求1-5或25-27中任一項要求的制劑，其中所述制劑包括一種或多種其它賦形劑。
29.一種權(quán)利要求28(從屬于權(quán)利要求27)要求的制劑，其中所述賦形劑選自抗微生物性防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、pH控制劑、表面活性劑、助溶劑和/或抗氧化劑。
30.一種權(quán)利要求29要求的制劑，其中所述張力調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘露糖醇或葡萄糖。
31.一種權(quán)利要求29或權(quán)利要求30要求的制劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸或氫氧化鈉等。
32.一種權(quán)利要求29-31中任一項要求的制劑，其中所述pH控制劑為酒石酸、乙酸或檸檬酸。
33.一種權(quán)利要求29-32中任一項要求的制劑，其中所述助溶劑為乙醇、聚乙二醇或羥丙基-β-環(huán)糊精。
34.一種前述的權(quán)利要求中任一項要求的制劑，其中所述活性成分以甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、馬尿酸、鹽酸和氫溴酸的形式提供。
35.一種前述的權(quán)利要求中任一項要求的制劑，其中所述活性成分為4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或任一種化合物的藥學上可接受的鹽。
36.一種權(quán)利要求35要求的制劑，其中所述活性成分為4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈或其藥學上可接受的鹽。
37.一種權(quán)利要求36要求的制劑，其中所述活性成分為4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈的鹽，所述鹽為1-羥基-2-萘甲酸、苯甲酸、羥基苯磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、基磺酸、甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、馬尿酸、苯甲酸、鹽酸或氫溴酸的鹽。
38.一種權(quán)利要求35要求的制劑，其中所述活性成分為2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或其藥學上可接受的鹽。
39.一種權(quán)利要求38要求的制劑，其中所述活性成分為2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯。
40.一種權(quán)利要求38要求的制劑，其中當所述活性成分為2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯的鹽時，所述鹽為L-賴氨酸一鹽酸鹽、撲酸、對苯二甲酸、甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、馬尿酸、苯甲酸、鹽酸或氫溴酸的鹽。
41.一種權(quán)利要求40要求的制劑，其中所述鹽為甲磺酸、酒石酸、檸檬酸或乙酸的鹽。
42.一種權(quán)利要求41要求的制劑，其中所述鹽為甲磺酸鹽。
43.一種權(quán)利要求1-5或25-37中任一項要求的制劑，其中，當本發(fā)明的制劑含有作為游離堿、作為對-甲苯磺酸鹽或作為苯磺酸鹽的4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈以及含水載體和作為唯一的其它賦形劑的乙醇時，該乙醇含量不超過所述載體含量的10％重量/重量。
44.一種權(quán)利要求1-5或25-43中任一項要求的制劑，它為一種水溶液。
45.一種前述的權(quán)利要求中任一項要求的制劑，其中所述活性成分為水溶性的。
46.一種權(quán)利要求45要求的制劑，其中活性成分在水溶液中的溶解度至少為1mg/ml。
47.一種權(quán)利要求46要求的制劑，其中所述溶解度至少為2mg/ml。
48.一種制備前述的權(quán)利要求中任一項定義的制劑的方法，該方法包括使活性成分與藥學上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合。
49.一種權(quán)利要求48要求的形成權(quán)利要求6-24中任一項要求的制劑的方法，該方法還包括將活性成分和稀釋劑/載體進行濕法或干法制粒和/或直接壓制/壓片。
50.一種權(quán)利要求48要求的形成權(quán)利要求25-47中任一項要求的制劑的方法，當活性成分為酸加成鹽的形式時，該方法還包括將酸加入到4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈、2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯、2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯中。
51.一種權(quán)利要求50要求的方法，其中所述酸或堿之一或兩者以與稀釋劑或載體結(jié)合的形式提供。
52.一種權(quán)利要求50要求的方法，其中所述稀釋劑或載體被加入到酸和堿的混合物中。
53.一種權(quán)利要求1-5或25-47中任一項要求的制劑，它適合于直接給予患者。
54.一種權(quán)利要求1-5或25-47中任一項要求的制劑，它以活性成分和稀釋劑或載體的濃縮物的形式提供，所述濃縮物適合于通過在給藥前加入另外的稀釋劑或載體制備權(quán)利要求53要求的制劑。
55.一種制備權(quán)利要求54定義的制劑的方法，該方法包括權(quán)利要求48或50-52中任一項定義的方法，如果需要，接著通過除去稀釋劑或載體濃縮得到的制劑。
56.一種權(quán)利要求55要求的方法，其中所述除去稀釋劑或載體的方法包括在減壓或其它條件下蒸發(fā)。
57.一種制備權(quán)利要求53定義的制劑的方法，該方法包括將稀釋劑或載體加入到權(quán)利要求54定義的制劑中。
58.一種適合用于制備權(quán)利要求1-5、25-47、53或54中任一項要求的制劑的臨時配制的固體藥用組合物的方法，所述組合物包括如權(quán)利要求1所定義的活性成分。
59.一種權(quán)利要求58要求的組合物，它包括活性成分、任選一種或多種權(quán)利要求28-33中任一項所限定的其它賦形劑和/或任選最高可達10％重量/重量的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
60.一種權(quán)利要求58或權(quán)利要求59要求的組合物，其中，當活性成分為4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈、4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈的苯磺酸鹽、2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯、2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯的形式時，則所述組合物包括一種或多種其它的賦形劑，或最高可達10％重量/重量的稀釋劑或載體。
61.一種權(quán)利要求58-60中任一項要求的組合物，所述組合物適合于制備臨時配制的藥學上可接受的溶液。
62.一種權(quán)利要求61要求的組合物，其中所述溶液為水溶液。
63.一種權(quán)利要求58-62中任一項要求的組合物，其中其它賦形劑的存在有助于在除去稀釋劑或載體的過程中形成固體組合物。
64.一種權(quán)利要求63要求的組合物，其中的其它賦形劑為甘露糖醇。
65.一種形成權(quán)利要求58-64中任一項要求的組合物的方法，該方法包括從權(quán)利要求1-5、25-47、53或54中任一項限定的制劑中除去稀釋劑或載體。
66.一種權(quán)利要求65要求的方法，其中所述稀釋劑或載體通過(在減壓或其它條件下)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥除去。
67.一種權(quán)利要求66要求的方法，其中所述稀釋劑或載體通過冷凍干燥除去。
68.一種根據(jù)權(quán)利要求65-67中任一項的方法獲得的組合物。
69.一種權(quán)利要求58-64中任一項限定的冷凍干燥組合物。
70.一種用作藥物的權(quán)利要求1-47、53或54中任一項限定的制劑，或權(quán)利要求58-64、68或69中任一項限定的組合物。
71.一種用于預防或治療心律失常的權(quán)利要求1-47、53或54中任一項限定的制劑，或權(quán)利要求58-64、68或69中任一項限定的組合物。
72.權(quán)利要求1-47、53或54中任一項限定的制劑，或權(quán)利要求58-64、68或69中任一項限定的組合物在制備用于預防或治療心律失常的藥物中的用途。
73.權(quán)利要求72要求的用途，其中所述心律失常為心房或心室心律失常。
74.權(quán)利要求72要求的用途，其中所述心律失常為心房纖維性顫動。
75.權(quán)利要求72要求的用途，其中所述心律失常為心房撲動。
76.一種預防或治療心律失常的方法，該方法包括給予患有這樣的疾病，或?qū)@樣的疾病易感的人權(quán)利要求147或53中任一項限定的制劑。
77.權(quán)利要求76要求的方法，其中所述心律失常為心房或心室心律失常。
78.權(quán)利要求76要求的方法，其中所述心律失常為心房纖維性顫動。
79.權(quán)利要求76要求的方法，其中所述心律失常為心房撲動。
全文摘要
提供包含作為活性成分的4－({3－[7－(3，3－二甲基－2－氧代丁基)－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基]丙基}氨基)芐腈、2－{7－[3－(4－氰基苯胺基)丙基]－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基}乙基氨基甲酸叔丁基酯、2－{7－[4－(4－氰基苯基)丁基]－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或2－{7－[(2S)－3－(4－氰基苯氧基)－2－羥基丙基]－9－氧雜－3，7－二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－3－基}乙基氨基甲酸叔丁基酯或這些化合物中任何一種的藥學上可接受的鹽的即釋藥用組合物。還提供包含上述活性成分的固體藥用組合物，所述組合物適合用于制備即釋藥用制劑，所述組合物可以提供例如冷凍干燥制備。所述制劑和組合物用于預防和/或治療心律失常。
文檔編號A61K47/40GK1514839SQ02811636
公開日2004年7月21日 申請日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者C·霍夫達爾, A·倫德格倫, C 霍夫達爾, 賂衤 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司