專利名稱：：抗心律失常藥前體化合物、合成方法和用法的制作方法抗心律失常藥前體化合物、合成方法和用法發(fā)明背景充血性心力衰竭(CHF)是一種影響大約2%美國人群的疾病(Sami,M.H.[1991]丄Clin.Pharmacol.31:1081)。盡管在CHF的診斷和治療上取得了一些進步，但預后仍很差，從診斷時開始5-年死亡率高于50%(McFateSm池，W.[1985〗Am.丄Cardiol.55:3A;McKee,P.A.,W.P.Castelli,P.M.McNamara,W.B.Kannel[1971]N.Engl.J.Med.285:1441)。在CHF患者中，存活率在患有左心室功能嚴重抑制的患者和患有頻繁性室性心律失常的患者中最低。患有室性心律失常和缺血性心肌病的患者增加了猝死的危險。與無心動過速的患者相比，具有嚴重CHF的患者中出現(xiàn)室性心動過速導致猝死增加3倍(Bigger,J.T.，Jr.[1987]Circulation75(suppl.IV):28)。由于CHF患者中意外猝死的高發(fā)病率，因此對這些患者中心律失常的預后的重要性的興趣持續(xù)增長。幾種化合物一直被用于治療患有充血性心力衰竭患者的心律失常。不幸的是，抗心律失常藥物療法一直令人失望?？剐穆墒СＫ幬锏男ЯΞ斪笮氖夜δ軠p退時明顯下降，使得僅有小部分CHF患者對抗心律失常療法有迅即感應。抗心律失常藥物不能抑制CHF患者的猝死，甚至存在與某些抗心律失常藥物有關的死亡率增加的問題(theCASTinvestigators[1989]N.Engl.J.Med.321:406)?？茖W家解釋心動過速和心室纖維性顫動具有復雜性質。目前似乎清楚并在本領域內接受復返是大多數持續(xù)性心律失常的根本機理。因此，作為預防室性心律失常的一種手段的心室復極化延長已普遍接受更新的注意點，即集中在治療心律失常中作為選擇藥物的m類藥物。本發(fā)明所稱的m類藥物是一種按抗心律失常藥物的Vaughan-Williams分類劃分的一類藥物。III類藥物通過延長心臟動作電位持續(xù)時間(APD),并由此延長有效不應期(ERP)，同時不影響傳導而發(fā)揮其主要的抗心律失常作用。由心臟鉀通道的阻斷帶來的這些電生理變化是本領域熟知的。由于心臟鉀通道的阻斷與心臟收縮功能的抑制無關，III類藥物特別適用于CHF患者。遺憾的是，目前存在的in類藥物其應用受限于其附加的藥理活性、缺乏良好的口服生物利用度或者較差的毒性譜(profile)。目前上市的兩種III類藥物是溴千胺(僅i.v.)和胺石典酮(i.v.和p.o.)。胺碘酮是一種抗心律失常藥物，其具有可有益于患有嚴重心力衰竭的患者的血管舒張劑的性質。胺硪酮一直呈現(xiàn)能改善無癥狀高級別室性心律失?；颊咝募」Ｈ蟮拇婊盥?，并且證明對其它抗心律失常藥物產生抗性的患者有效且不損傷左心室功能。已將心臟保護劑和與血管舒張劑和P阻斷劑協(xié)同組合使用胺捵酮的方法描述用于冠狀動脈功能不全的患者(美國專利No.5,175,187)。當與抗高血壓劑，例如(S)-l-[6-氨基-2-[[羥基(4-苯丁基)氧膦基]氧基]-L-脯氨酸(美國專利No.4,962,095)和佐芬普利(美國專利No.4,931,4M)聯(lián)合使用時，胺硪酮也已被描述用于降低與CHF有關的心律失常。但是，胺碘酮是一種難于使用的藥物，原因是其很多的副作用，其中某些是嚴重性的。胺碘酮的最嚴重的長期毒性源于其分布和消除的動力學。其吸收緩慢，具有低的生物利用度和相對長的半衰期。這些特性具有臨床上重要的后果，包括給予底藥(loading)劑量的必要性、達到完全抗心律失常作用的延遲以及中斷給藥后的消除藥物的延長期。胺碘酮也可負性干擾多種藥物，包括安搏律定、地高辛、氟卡胺、苯妥英、普魯卡因胺、奎尼丁和華法林。其還可與兒茶酚胺類、地爾硫萆、普萘洛爾和查尼丁進行藥效相互作用，分別導致oc-和P-拮抗作用、竇性靜止和低血壓、心動過緩和竇性靜止、以及扭轉型室性心動過速和室性心動過速。也已證實胺碘酮能抑制維生素K-依賴性凝固因子，因此增加了華法林的抗凝效應。眾多的不良反應限制了胺碘酮的臨床應用。能出現(xiàn)的嚴重副作用包括角膜微沉淀、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、肝功能失調、肺泡炎、光過敏、皮炎、淺藍性退色和外周神經病。目前市場上尚無能在CHF患者中安全使用的m類藥物。心血管藥物市場是在任何藥物研究領」咸中最大的，期望用于CHF患者的有效和安全的III類抗心律失常藥物具有重大的益處。因此，能夠成功改善CHF患者的預后但比胺碘酮具有改善的安全特性的藥物將是非常有益的和需要的。胺碘酮的各種同系物先前已有描述(美國專利Nos.6,372,783;6，362,223;6,316,487;6,130，240;5,849,788;5,440,054和5,364,880)。本發(fā)明增添了此類化合物的庫(arsenal)。發(fā)明概述本發(fā)明包含式1化合物及其水合物、溶劑化物、鹽和互變異構體，其中Rj為H或鹵素；R2是H或-RktNRuRu，其中R3為H或囟素;Rn)是C廣C6亞烷基，和Rii和Ru獨立是H、Q-Ct烷基。本發(fā)明還包括制備式1化合物以及在本文他處描述的式2-4化合物的方法。式1化合物用于合成式5化合物，后者可用于治療或預防心律失常并可顯著降低與給予胺碘酮有關的不良反應，如藥物-藥物的相互作用、角膜微沉淀、曱狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、肝功能失調、肺泡炎、皮炎和外周神經病。鑒于此，本發(fā)明還包括用式1化合物制備用于治療或預防心律失常的式5化合物的方法。本發(fā)明還包括制備(R)-2-(3-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明還包含式2化合物R3為H或由素;本發(fā)明還包含式3化合物及其水合物、溶劑化物、鹽和互變異構體本發(fā)明還包含式4化合物及其水合物、溶劑化物、鹽和互變異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本發(fā)明還包含式5化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>1說明書第6/36頁R2是H或—R10-NRR12,其中Ro是C廣C6亞烷基，和Rn和Ru獨立是H、d-Gt烷基；R3為H或卣素；和'R4是C廣C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。特別是具有一或多個手性中心的烷基，如S-2-丁基。本發(fā)明還包括制備式1-5化合物的方法。本發(fā)明還包括使用式l-5化合物的方法。本發(fā)明還包括制備表l的化合物及其水合物、溶劑化物、鹽的方結構化學名(R)-2-(3-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2陽(乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲酰基)苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(3,5-二碘代-4-(2-(曱氨基)乙氧基)苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2氨基乙氧基)-3,5-二碘代苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯(R)-2-(3-(4-(2-(二曱氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯本發(fā)明提供制備與胺碘酮相比更易于通過血清和/或細胞溶質酯酶降解，由此避免與細胞色素P450代謝相關的不良反應的化合物的方法。有利的是，根據本發(fā)明方法制備的治療性化合物在儲存中是穩(wěn)定的，但在生理環(huán)境下具有相對短的半衰期；因此，可使用具有較低副反應和毒性發(fā)生率的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的某些方面，提供了制備治療性立體異構體化合物的方法，所述治療性化合物用于治療心律失常并包含酯基，該酯基易于通過酯酶降解，因此裂解所述化合物并促進從所治療的患者中除去的效率。在一優(yōu)選的方面，所述治療性立體異構體化合物通過I期I藥物解毒作用系統(tǒng)代謝。特別是，講述了制備和純化這些立體異構體化合物的方法。加入這類酯基的方法以及產生和純化立體異構體的方法對于本領域技術人員來講是熟知的，其很容易利用本發(fā)明提供的指導來進行。定義和規(guī)定以下定義和解釋用于貫穿于本發(fā)明全部文件(包括說明書和權利要求書)所使用的術語。I.變化的各式和定義的約定本說明書和權利要求書中代表各種化合物或分子片段的化學式，除表示限定的結構特征外，還可包含可變的取代基。這些可變的取代基通過字母或伴有其數字型下標或上標的字母來識別，例如"z廣或"Z^，或"R,",其中"i"是數字。這些可變的取代基或者是單價的或者是二價的。即，它們代表通過一或兩個化學鍵連接于分子剩余部分的基團。本領域普通技術人員從上下文中清楚了解所存在的一或兩個鍵。例如，基團Z,可代表二價變量，如在CH3-C(二Z,)H中。在另一實例中，基團Ri和Rj可代表單價可變取代基，如在CH3-CH2-C(R)(Rj)H中。當以直線形式畫出化學結構時，諸如以上那些，圓括號內包含的可變取代基即與圓括號內包圍的可變取代基的最左邊原子鍵合。當圓括號內包圍兩或多個連續(xù)可變取代基時，所述連續(xù)可變取代基各自即與圓括號內不包圍的最左邊(即，第一個)在先的原子鍵合。因此，在上式中。Ri和Rj兩者與所述在先的碳原子鍵合。對于任何編號碳原子的已確定的系統(tǒng)的分子，如甾體，可將這些碳原子表示為Ci，其中"i"是對應于碳原子編號的整數。例如，C6代表甾體核中按甾體化學領域技術人員傳統(tǒng)指定的6位或碳原子數。"Ci"可以指包含"l"個碳原子的碳或基團。當在上下文中應用此種含義時，其對本領域普通人員來講是清楚的。線形形式畫出的其化學結構或部分代表直鏈中的原子。符號"-"和"_"通常代表鏈中兩個原子之間的鍵。因此，CH3—0—CH2—CH(R0—CH3和CH3-0-CH2-CH(Ri)-CH3，及其"—，，和"-"的組合代表一種2-取代的-l-甲氧基丙烷化合物。同樣地，結構的線性表示法可不通過"--"和/或"-，，鍵表示。例如，CH30CH2CH(Ri)CH3也代表一種2-取代的-l-甲氧基丙烷化合物。以類似的方式，符號"="代表雙鍵，例如CH2=C(R0—O—CH3,而符號"5"代表三鍵，例如HOC—CH(R,)--CH2—CH3。羰基通常以下列四種方式之一表示CO、C(O)、QH3)或C-0，各自包括或排除側面的"—"鍵，為簡單起見，優(yōu)選前兩種表達法。按化學領域標準實踐，化學式或其部分中緊接著原子的數字無論是標準的或為下標字體，其列舉前面原子或原子團的數目。因此，例如"C1-C8烷基"和"C廣C8烷基"都描述長度為l-8個碳原子之間的烷基部分。本發(fā)明中任何化合物的剛性環(huán)結構根據該環(huán)的平面，限定連接該剛性環(huán)狀化合物的各個碳原子的取代基的取向。對于具有連接作為環(huán)系統(tǒng)部分的碳原子的兩個取代基的飽和化合物，-C(X!)(X2)-兩個取代基相對于環(huán)可以處于中軸性或中綿線性(equatorial)位置，并可在中軸性/赤道軸之間變化。但是，兩if又代基相對于環(huán)和彼此之間的位置是固定的。雖然其中之一的取代基有時可位于環(huán)平面上(中綿線)，而非在平面之上或之下(中軸)，但一取代基總是在相對于環(huán)平面的另一個取代基之上，如在某一具體的取向中所示。在表示這些化合物的化學結構式中，位于另一個取代基(X2)的"下面"的取代基(X!)將被鑒定為alpha(a)構型，在本文中通過一種連接于碳原子的斷線、破折線或虛線標明，即通過符號"---"或"."表示。在本文中將連接"之上"(X2)的對應取代基的另一個(X^鑒定為beta((3)構型，通過連接于該碳原子的連續(xù)線^R標明。X!位于X,之下"的一個實例如下如果X位于中綿線上，X2即位于中軸方向，在該環(huán)平面之"上"，在紙平面之外，指向該結構的2-維表示法的觀察者方向。另一實例是當X2位于中綿線上，Xj即位于中軸方向，在該環(huán)平面之"下"，指向紙平面之中，遠離該結構的2-維表示法的觀察者方向。當可變取代基是二價時，備價可結合到一起或者分別或者都處于該變量的定義中。例如，連接于碳原子的變量Ri,如-C(-RO-,可以是二價的，并^C限定為氧代或酮基(因此形成羰基(-CO-))，或者作為兩個分別連接的單價可變取代基a-R卜j和P-Ri—k,其中"i"確定具體的R基團，"j"和"k"鑒定具體的&。當將二價變量Ri定義為由兩個單價可變取代基組成時，用于定義單價變量的約定具有"a-Ri.j和(3-R卜k"的形式或者其某些變體。在這種情況下，a-Ri-j和P-RiA都與碳原子連接，得到-C(a-Ri.j)(p-Rpk)-。例如，當將二價變量R6、-0=116)-定義為由兩個單價可變取代基組成時，所述兩個單價可變取代基是a-Rw;(3-R^,得到-C(a-Rw)(P-R6—2)畫。同樣，對于二價變量Ru、—C(=RU)—，兩個單價可變取代基是a-Rn—!:(3-Ru-2。對于不存在單獨的a和(3取向的環(huán)取代基(例如由于環(huán)中存在碳-碳只又鍵)，仍使用與不為上述約定的環(huán)部分的碳原子鍵合的取代基，可省略a和(3指示。正如可將二價變量定義為兩個單獨的單價可變取代基一樣，可將兩個單獨的單價可變取代基限定一起形成一種二價變量。例如，在式-(^(ROH-C^ROH-(d和C2分別任意限定第一個和第二個碳原子)中，可將R和Rj限定一起形成(l)C，和C2之間的第二個鍵或者(2)諸如氧雜(-O-)的二價基團，該式由此表示一種環(huán)氧化物。將可變取代基的碳原子含量表示如下通過將"CrCj"指定式包括在圓括號內并置于所確定的定義的基團之前，分別指明該定義的僅僅各自部分的碳原子含量。根據笫一種約定，C2-C4烷氧基羰基描述的M團CH3-(CH2)n-OCO-，其中n是l、2或3。類似地，雖然02-(:6烷氧基烷基和(C!-C3)烷氧基(C廣C3)烷基都限定是含有2-6個碳原子的烷氧基烷基，但兩個定義不同，原因是前者定義允許烷氧基或烷基部分單獨可含有4或5個碳原子，而后者的定義將任一這些基團都限定為3個碳原子。當引入強制性的(mandatory)雜原子(通過"雜"表示，無括弧)或任選的雜原子(通過括弧內的"雜"表示，例如"(雜)")，編號優(yōu)先反映用雜原子取代的基團內存在的碳原子。因此，當通式"C6烷基"表達法包含具有6個碳的直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基時，"C6雜烷基"表達法(或"C6(雜)烷基"，其中包括雜原子)在該實例中包含5個碳，一個被雜原子取代。應清楚此處使用的"a，，包括單數和復數。本發(fā)明范圍內，本文所用的通用定義具有下列意義。II.定義除另有說明，所有溫度均為攝氏度。TLC指薄層色譜法psi指磅/in2HPLC指高壓液相色譜Ac指乙?；?甲基羰基)aq指水溶液BFAA指苯并呋喃-2-基-乙酸Bn指芐基BOC指1,1-二曱基乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，—CO—O—C(CH3)3c指濃度(g/mL,除另有il明)CDI指l,l，-羰基二咪唑色譜法(柱和快速色譜法)指表達為(載體，洗脫劑)的化合物的純化/分離。應清楚將適當的流分混合并濃縮，得到所要求的化合物Conc.指"濃的"，例如"conc鹽酸"或"concHC1"指濃鹽酸DCM指二氯甲烷或亞甲基氯或CH2C12de指非對映異構體過量DMA指二曱基乙酰胺DME指二甲氧基乙烷DMF指N,N-二曱基甲酰胺EA指乙酸乙酯(EtOAc)EDTA指乙二胺四乙酸eq指當量Et指乙基Ether指乙醚EtOH指乙醇g指克h指小時IC50指降低(抑制)一半酶活性的化合物的濃度iso指具有末端基團的烷基鏈，2-甲基丙基即為-CH(CH3)2L指升Min指分鐘max指最大mg指毫克mL指毫升mm指毫米mM指毫摩爾濃度mmol指毫摩爾mp指熔點Me指甲基mp指熔點n指正鏈，即無側鏈，例如n-Pr是—CH2—CH2—CH3,如果在此之前沒有圓括號或括弧，例如--(CH2)n-，其中n指變量N指正鏈17ng指納克nm指納米NMR指核(質子)磁共振光譜，以始于TMS的ppm(d)低場報告化學位移OD指光密度pg指皮克pM指皮摩爾RT指室溫t或tert指烷基鏈中的叔位，例如t-丁基是-C(CH3)3互變異構體指兩或多個結構異構體的其中之一，所述兩或多個結構異構體以平衡狀態(tài)存在，并易于從一種異構體形式轉化為另一種異構體形式。在可能的各種類型的互變異構體中，一般常見兩種；酮-烯醇和環(huán)-鏈互變異構體。在酮-烯醇互變異構體中，同時出現(xiàn)電子和氫原子的位移。在環(huán)-鏈互變異構中，糖鏈分子中的醛基與相同分子中的羥基之一反應，得到一種環(huán)狀(環(huán)-形)形式。例如，其中式1的R2是OH，該化合物可進行互變異構現(xiàn)象TEA指三乙胺TFA指三氟乙酸，CFrCOOHTHF指四氫呋喃Tol指甲苯UV指紫外線|^=微升flM二微摩爾濃度(一種濃度表示法，微摩爾/升)除另有說明，所有官能團(例如烷基、芳基、環(huán)烷基等)都可任選被取代。除另有說明，取代的官能團可被一或多個取代基取代。取代的官能團的適合的取代基包括在該化合物任何可利用的點上連接的基團，如非限定的實例，d-C8(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、C!-C8(雜)烷氧基、卣素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C廣C8)(雜)烷基氨基、二(d-C8)(雜)烷基氨基、單(C廣C8)(雜)芳基絲、二(C廣C8)(雜)芳基氨基、(C廣C8)(雜)芳基-(C廣C8)(雜)烷基氨基、C2-Cs(雜)鏈烯基、C2-Cs(雜)炔基、d-Cs由代烷基、d-C8卣代烷氧基、氨基(d-C8)(雜)烷基、單(C廣C8)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、二(d-C8)(雜)烷基氨基(d-Cs)(雜)烷基、=0、硫醇、(C廣C8)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C廣C8)(雜)烷基、(d-C8)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(OQ)(雜)烷氧基、(C廣Cs)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(CVCs)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(d-C8)(雜)烷氧基羰基(C廣C8)(雜)烷基、(d-C8)(雜)烷基羰基氧基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(CVC8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(C,-C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(CrCs)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(d-C8)(雜)烷硫基、(CrC8)(雜)烷基亞磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；?雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；被?雜)芳基磺?；被?、(C廣Cs)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(d-Cs)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；?、乙炔基、脒基等。除另有說明之外，包含鏈(如烷基、雜烷基等)的所有官能團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的?；鶊F定義本發(fā)明所用術語"烷烴"或"烷基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指含有1至約20個，優(yōu)選1至約15個碳原子(除特別限定)的飽和烴衍生的基團。"烷基"指直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基以及基團取代基(即置換)。優(yōu)選直或支鏈烷基含有1至約15個，更優(yōu)選1至約8個，甚至更優(yōu)選1至約6個，還更優(yōu)選1至約4個以及更優(yōu)選1至約2個碳原子，如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-、仲和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。環(huán)烷基優(yōu)選各自獨立為每環(huán)3至約10個，更有選3至約6個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。烷基還包括包含或被環(huán)烷基部分間斷的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈(均按如下所述被獨立取代或未取代)烷基在任何可利用的點上連接產生穩(wěn)定的化合物。其實例包括但不限于4-(異丙基)-環(huán)己基乙基或2-甲基-環(huán)丙基戊基。"烷基"還包括前述定義的直鏈烷基、支鏈烷基和/或環(huán)烷基，其在該化合物任何可利用的點上獨立被l至約6個下列基團或取代基取代CrCs(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、C廣Cs(雜)烷氧基、卣素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C廣C8)(雜)烷基氨基、二(CrC8)(雜)烷基氨基、單(CrCs)(雜)芳基氨基、二(C廣QO(雜)芳基氨基、(C廣C8)(雜)芳基-(C廣C8)(雜)烷基氨基、C2-Cg(雜)鏈烯基、C2-C8(雜)炔基、CrC8卣代烷基、CVC8卣代烷氧基、氨基(C廣C8)(雜)烷基、單(d-C8)(雜)烷基氨基(C廣C8)(雜)烷基、二(d-Cs)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、-O、硫醇、(C廣C8)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C廣C8)(雜)烷基、(C廣Cs)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(C廣Cs)(雜)烷氧基、(C廣C8)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(C-C8)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(CrC8)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(C廣C8)(雜)烷氧基羰基(CrC8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C，-C8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C,-C8)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(C廣C8)(雜)烷硫基、(C廣C8)(雜)烷基亞磺酰基、(d-Q)(雜)烷基磺酰基、(雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?C廣C8)(雜)烷基磺?；被?雜)芳基磺酰基氨基、(d-Cs)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(C廣Cs)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；?、乙炔基、脒基等。此處所用的術語"雜烷基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指本文所定義的"烷基"，其中一或多個選自N、O、S和P的雜原子取代"烷基"的一或多個原子。例如，"C8雜烷基"可通過-CpN-Cr、-C3-N-C4-、-C2-N-C5-等示例。雜烷基是非取代的或者在該化合物任何可利用的點上被下列基團取代例如，Ci-Cs(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、CrC"雜)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(CVCs)(雜)烷基氨基、二(CVCs)(雜)烷基氨基、單(C,-C8)(雜)芳基氨基、二(CVCs)(雜)芳基氨基、(CrCs)(雜)芳基-(d-C8)(雜)烷基氨基、C2-Cs(雜)鏈烯基、C2-Cs(雜)炔基、C,-C8鹵代烷基、C廣Cs由代烷氧基、氨基(CVC8)(雜)烷基、單(d-C8)(雜)烷基氨基(d-Cs)(雜)烷基、二(d-C8)(雜)烷基氨基(CVC8)(雜)烷基、=0、硫醇、(CrCs)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C,-C8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(C廣C8)(雜)烷氧基、(C廣C8)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(C廣C8)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(d-Cs)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(C廣Cs)(雜)烷氧基羰基(C廣C8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基(Q-C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(d-C8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(C廣Cs)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(OC8)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(C-C8)(雜)烷硫基、(C廣Cs)(雜)烷基亞磺酰基、(C廣C8)(雜)烷基磺酰基、(雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?d-C8)(雜)烷基磺?；被?雜)芳基磺?；被?CrCs)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；⒁胰不?、脒基等。本發(fā)明所用術語"烯烴"或"鏈烯基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合_指含有2至約20個，優(yōu)選2至約17個，更優(yōu)選2至約10個，甚至更優(yōu)選2至約8個，最優(yōu)選2至約4個碳原子并且含有至少1個，優(yōu)選1至約3個，更優(yōu)選1至約2個，最優(yōu)選1個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀(或帶有環(huán)的線形或支鏈組合)的烴。在環(huán)烯基情況下，超過一個碳碳雙鍵的軛合與具有芳香性的環(huán)不同。碳碳雙鍵或者包含在環(huán)烷基部分內(因此得到"環(huán)烯基")，除環(huán)丙基外，或者包含在直鏈或支鏈部分。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己烯基烷基等。"烯烴"或"鏈烯基"指取代的和未取代的以上定義的直鏈鏈烯基、支鏈鏈烯基或環(huán)狀鏈烯基，其在該化合物任何可利用的點上獨立^皮1至約10個諸如下列基團或取代基取代C!-Cs(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、d-Cs(雜)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C廣C8)(雜)烷基氨基、二(C廣C8)(雜)烷基氨基、單(OC8)(雜)芳基氨基、二(C廣C8)(雜)芳基氨基、(C廣C8)(雜)芳基-(C廣C8)(雜)烷基氨基、C2-Cs(雜)鏈烯基、C2-Cs(雜)炔基、C廣C8卣代烷基、C廣C8卣代烷氧基、氨基(CVQ)(雜)烷基、單(d-C8)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、二(d畫C8)(雜)烷基氨基(C廣C8)(雜)烷基、=0、硫醇、(C廣C8)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C-Cs)(雜)烷基、(d-Cs)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(CVC8)(雜)烷氧基、(CVC8)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(d-Cs)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(C廣C8)(雜)烷氧基羰基(d-C8)(雜)烷基、(d-C8)(雜)烷基羰基氧基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(d-Cs)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C廣C8)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(C廣C8)(雜)烷硫基、(C廣C8)(雜)烷基亞磺酰基、(C廣C8)(雜)烷基磺?；?、(雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺酰基、(C-C8)(雜)烷基磺酰基氨基、(雜)芳基磺酰基氨基、(C!-C8)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(CrC8)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；?、乙炔基、脒基等。此處所用的術語"雜烯烴"或"雜鏈烯基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指本文所定義的"烯烴"或"鏈烯基"，其中一或多個選自N、O、S和P的雜原子取代"烯烴"或"鏈烯基"部分的一或多個原子。例如，"C8雜鏈烯基"可通過-C產CrN-C3—、-C2=C2-N-C4-，-C2-N-C2=C3-等示例。雜鏈烯基和雜烯烴基團可任選為未取代的或者在該化合物任何可利用的點上被下列基團取代例如CVC8(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、d-C8(雜)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C廣Q)(雜)烷基氨基、二(C廣C8)(雜)烷基氨基、單(C!-C8)(雜)芳基氨基、二(C廣C8)(雜)芳基氨基、(CVC8)(雜)芳基-(C廣C8)(雜)烷基氨基、CVC8(雜)鏈烯基、C2-Cs(雜)炔基、d-C8鹵代烷基、d-C8鹵代烷氧基、氨基(CVC8)(雜)烷基、單(C廣C8)(雜)烷基氨基(C廣C8)(雜)烷基、二(C廣C8)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、=0、硫醇、(C廣Cs)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C!-C8)(雜)烷基、(d-C8)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(CrC8)(雜)烷氧基、(Q-Cs)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(C廣Cs)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基tt、(C-C8)(雜)烷氧基羰基(C廣C8)(雜)烷基、(Q-C8)(雜)烷基羰基氧基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C!-C8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(d-Q)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(Q-C8)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(d-C8)(雜)烷硫基、(C廣Cs)(雜)烷基亞磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；?雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；被?、(雜)芳基磺?；被?、(C廣C8)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(C!-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；⒁胰不?、脒基等。本發(fā)明所用術語"炔烴"或"炔基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指含有2至約20個，優(yōu)選2至約17個，更優(yōu)選2至約10個，甚至更優(yōu)選2至約8個，最優(yōu)選2至約4個碳原子并且含有至少1個，優(yōu)選1個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的烴。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。取代的炔基指直鏈炔基或以上定義的支鏈鏈烯基，其在該化合物任何可利用的點上獨立#11至約10個諸如下列基團或取代基取代d-C8(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、d-C8(雜)烷氧基、卣素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(CrC8)(雜)烷基氨基、二(C!-C8)(雜)烷基氨基、單(C廣C8)(雜)芳基氨基、二(C廣C8)(雜)芳基氨基、(C廣C8)(雜)芳基-(d-Q)(雜)烷基氨基、C2-Cs(雜)鏈烯基、C2-C8(雜)炔基、C廣Cs鹵代烷基、CrC8卣代烷氧基、氨基(d-Cs)(雜)烷基、單(d-Cs)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、二(d-C8)(雜)烷基氨基(C廣Q)(雜)烷基、=0、硫醇、(C廣C8)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C廣C8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(C廣C8)(雜)烷氧基、(d-Cs)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(C!-C8)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(d-Q)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(C廣C8)(雜)烷氧基叛基(d-C8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基(d-Q)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(d-Cs)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C廣C8)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(C廣C8)(雜)烷硫基、(d-Cs)(雜)烷基亞磺?；?d-Cs)(雜)烷基磺?；?、(雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?CVCs)(雜)烷基磺?；被?雜)芳基磺?；被?CVC8)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(d-Cs)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；?、乙炔基、脒基等。此處所用的術語"雜炔烴"和"雜炔基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指本文所定義的"炔烴"或"炔基"，其中一或多個選自N、O、S和P的雜原子取代"炔烴"或"炔基"的一或多個原子。例如，"C8雜炔基"可通過—OC3-N-C3—、—C2sC2-N-C4—、—C2-N-C2eC3—等示例。雜炔基和雜炔烴可以任選為未取代的或者在該化合物任何可利用的點上被下列基團取代例如d-C8(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、d-Cs(雜)烷氧基、卣素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(CVC8)(雜)烷基氨基、二(CVCs)(雜)烷基氨基、單(C廣C8)(雜)芳基氨基、二(CVC8)(雜)芳基氨基、(C廣C8)(雜)芳基-(C廣C8)(雜)烷基氨基、C2曙C8(雜)鏈烯基、C2-Cs(雜)炔基、C廣Cs鹵代烷基、CrC8卣代烷氧基、氨基(d-Cs)(雜)烷基、單(d-C8)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、二(CrC8)(雜)烷基氨基(d-C8)(雜)烷基、=0、硫醇、(d-Cs)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(C!-C8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(C廣C8)(雜)烷氧基、(C廣C8)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(CVC8)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(C廣Cs)(雜)烷氧基羰基(C廣C8)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氧基(d-C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(C廣C8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(C!-C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(d-Cs)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(C廣C8)(雜)烷硫基、(Q-C8)(雜)烷基亞磺?；?、(d-C8)(雜)烷基磺?；?、(雜)酰氧基、任選被(d-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；被?雜)芳基磺?；被?d-C8)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(CVC8)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；?、乙炔基、脒基等。此處所用的術語"烷氧基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指與母核分子部分通過氧橋連接的指定碳原子數的烷基。烷氧基的實例包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。此處所用的術語"卣代烷氧基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指被至少一個卣素原子取代并任選還被至少一個另一種面素原子取代的烷氧基，其中各由素獨立為F、Cl、Br或I。優(yōu)選的卣素是F或C1。優(yōu)選的卣代烷氧基含有1-6個碳，更優(yōu)選含l-4個碳，再更優(yōu)選含1-2個碳。"卣代烷氧基"包括全囟代烷氧基，如OCF3或OCF2CF3。此處所用的術語"芳基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指具有任選稠和或另外連接于其它芳烴環(huán)或非芳烴環(huán)的單環(huán)(例如苯基)的芳族碳環(huán)。"芳基"包括多元稠環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族的(例如1,2,3,4-四氫化萘基、萘基)，其中各環(huán)任選被以下定義的基團單-、雙-或三取代。本發(fā)明優(yōu)選的芳基為苯基、l-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基、芴基、四氫化萘基或6，7,8，9-四氫-5H-苯并[a]環(huán)庚烯基。更優(yōu)選是苯基、聯(lián)苯基和萘基。最優(yōu)選是苯基。本文所述芳基在一或多個可取代位置被各種基團任選取代。例如，此類芳基在該化合物任何可利用的點上被下列基團任選取代例如d-C8(雜)烷基(即，"烷基"部分包括直鏈、支鏈和環(huán)狀(雜)烷基和含雜原子的同系物)、d-Cs(雜)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C!-C8)(雜)烷基氨基、二(d-C8)(雜)烷基氨基、單(CrCs)(雜)芳基氨基、二(d-Cs)(雜)芳基氨基、(C廣C8)(雜)芳基-(C廣C8)(雜)烷基氨基、C2-C8(雜)鏈烯基、C2-Cs(雜)炔基、C!-C8鹵代烷基、Q-Cs鹵代烷氧基、氨基(C廣C8)(雜)烷基、單(C廣C8)(雜)烷基氨基(C廣C8)(雜)烷基、二(CVC8)(雜)烷基氨基(C廣C8)(雜)烷基、=0、硫醇、(C廣C8)(雜)烷硫基、(雜)芳基、(雜)芳氧基、(雜)芳基(d-Cs)(雜)烷基、(C廣C8)(雜)烷基(雜)芳基、(雜)芳基(C廣Cs)(雜)烷氧基、(d-C8)(雜)烷基羰基、(雜)芳基羰基、(CrC8)(雜)烷氧基羰基、(雜)芳氧基羰基、(C!-C8)(雜)烷基羰基氧基、(雜)芳基羰基氧基、(CVC8)(雜)烷氧基羰基(Ci-C8)(雜)烷基、(d-C8)(雜)烷基羰基氧基(d-C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基漿基(C!-C8)(雜)烷基、(雜)芳基羰基氧基(C,-C8)(雜)烷基、(雜)芳氧基羰基(d-C8)(雜)芳基、(雜)芳基羰基氧基(雜)芳基、(C廣C8)(雜)烷硫基、(d-Cs)(雜)烷基亞磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；?、(雜)酰氧基、任選被(C,-C8)(雜)烷基和/或(雜)芳基N-單或N,N-二-取代的氨基磺?；?、(C廣C8)(雜)烷基磺?；被?、(雜)芳基磺酰基氨基、(C廣C8)(雜)烷基羰基氨基、(雜)芳基羰基氨基、任選被(d-Cs)(雜)烷基和/或(雜)芳基取代的脲、酰胺基、氨磺?；?、乙炔基、脒基等。此處所用的術語"卣代"或"卣素"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指所有的卣素，即氯代(C1)、氟代(F)、溴代(Br)或碘代(I)。此處所用的術語"羥基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-基團OH。此處所用的術語"硫醇"、"硫代"或"巰基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指基團-SH。此處所用的術語"烷硫基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指基團-SR以及-S(0)n^2-R(即亞磺?；褪S?；?，其中R是例如本文定義的烷基、(雜)芳基和(雜)芳基烷基。此處所用的術語"氨基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指基團NRR，，其中R和R，可以獨立是例如氫、本文定義的(雜)烷基、(雜)鏈烯基、(雜)炔基和?；?，所有這些基團(H除夕卜)都任選被取代。此處所用的術語"酰胺基"-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指基團-C(0)NRR，，其中R和R，可以獨立是例如氫、本文定義的(雜)烷基、(雜)環(huán)烷基、(雜)鏈烯基、(雜)炔基、(雜)芳基和酰基，所有這些基團(H除外)都任選被取代。此處所用的術語"羧基，，-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指基團-C(O)OR，其中R可以是例如氫、本文定義的(雜)烷基、(雜)環(huán)烷基、(雜)鏈烯基、(雜)炔基、(雜)芳基和酰基，所有這些基團(H除外)都任選被取代。此處所用的術語"?；?，-單獨或與其它基團和/或取代基結合-指基團C(O)R，其中R可以是例如氫、本文定義的(雜)烷基、(雜)環(huán)烷基、(雜)鏈烯基、(雜)炔基和(雜)芳基，所有這些基團(H除夕卜)都任選被取代。此處所用的術語"藥學上可接受的鹽"或"其藥學上可接受的鹽"指由藥學上可接受的非毒性酸或堿(包括無機酸和堿以及有機酸和堿)制備的鹽。由于本發(fā)明化合物是石威性的，因此可由藥學上可接受的非毒性酸制備鹽。本發(fā)明化合物的適合的藥學上可接受的酸加成鹽包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯石黃酸等所形成的鹽。另外，本發(fā)明所用的術語鹽還包括本發(fā)明的離子化合物和一或多個抗衡離子之間的配位復合物。在最優(yōu)選方面，以游離石咸形式或以酒石酸鹽或以單或雙鹽酸鹽形式給予式5化合物。此處所用的術語"治療"和"處理"包括預防性給予所述化合物或包含所述化合物的藥用組合物("預防")以及用于降低、抑制或消除本文所提及的疾病或病癥的治療法。預防性給藥其目的是預防面臨患有或遭受本文所提及的一或多種疾病的患者患病。因此，當預防性給予本發(fā)明的活性組分時，或者在所述疾病開始后給予這種活性組分時，此處所用的術語"治療"或其衍生詞包括部分或完全抑制所述的疾病狀態(tài)。"預防"指給予哺乳動物活性成分以保護所述哺乳動物避免患有本文提及的任何疾病以及其它疾病。術語"治療有效量"指達到所要求的治療效果，如降低或消除心律失常癥狀或嚴重程度或者其存在時期所必需的量。"哺乳動物"可以是例如小鼠、大鼠、豬、馬、兔、羊、牛、貓、狗或人。在一優(yōu)選方面，所述哺乳動物是人。術語"個體"被定義為給予本發(fā)明化合物的單個的哺乳動物。"哺乳動物"可以是例如小鼠、大鼠、豬、馬、兔、羊、牛、貓、狗或人。在一優(yōu)選方面，所述個體是人?？蓪⒁环N基團及其雜原子取代的變式(例如芳基和雜芳基；"雜"取代基包括一或多個雜原子，如N、O、S和P)與一種放在括號里的的(雜)前綴一起提及。例如，"(雜)芳基"指如本文所定義的芳基和雜芳基兩者。另外，由于各基團定義還包括任意的取代基，以及當適合時還包括直鏈、支鏈和/或環(huán)狀特征(例如(雜)烷基和(雜)鏈烯基以及其它基團可具有直鏈、支鏈和/或環(huán)烷基/磺?；卣?，參照(雜)基團(例如"(雜)芳基"和"(雜)烷基")，其指任選含有一或多個雜原子，并當適合基團。同樣地，包括(雜)基團組合的化學描述(例如"(雜)烷基(雜)芳氧基羰基")可以指含有如上所述各基團的任何特性的組合。因此，"(雜)烷基(雜)芳氧基羰基"部分可以指例如任選取代的、直鏈、支鏈和/或環(huán)狀(雜)烷基取代的、任選取代的(雜)芳氧基羰基部分。由于(雜)芳基按其定義中所述被任選取代，因此可存在該特定(雜)烷基取代基之外的一或多個其它取代基。作為另一個實例，對于相同基團的連續(xù)組合(例如(雜)烷基(雜)烷氧基)也指各基團的所有組合。例如，作為眾多實例中的一個，(雜)烷基(雜)烷氧基可以指支鏈烷基取代的雜環(huán)烷氧基。但是，(雜)烷基(雜)烷氧基還可指(作為眾多實例中的另一個)直鏈烷基取代的、雜環(huán)烷氧基。因此，"(雜)烷基(雜)烷氧基"中的各"(雜)烷基"可以具有不同的特性，從含有一或多個雜原子或無雜原子至不同長度的烷基鏈，以及直鏈、支鏈或環(huán)狀特性等。類似地，使用先前實例，各(雜)烷基可具有相同的通用特性。例如，(雜)烷基(雜)烷氧基可以指雜環(huán)烷基取代的雜環(huán)烷氧基。但是，術語"雜環(huán)烷基-取代的雜環(huán)烷氧基"包括超過一種以上的基團(例如C6與Cs雜環(huán)烷基取代基)。因此，雖然相同命名的連續(xù)基團的通性是相同的，如在以上剛剛提及的實例中，但各基團的特定的化學定義不需要相同。也可使用這些官能團術語的組合。一般地，在指定命名中最后的術語包括與該化學結構的剩余部分鍵合的基團。例如，"卣代烷基"指被卣素取代的烷基，"環(huán)烷基烷基"指被環(huán)烷基取代的烷基，而"烷基環(huán)烷基"指被烷基取代的環(huán)烷基。為簡單起見，將本文各處的化學基團定義并基本稱為單價化學基團(例如烷基、芳基等)。盡管如此，在本領域技術人員清楚的適當的結構情況下，也可用這些術語表示對應的多價基團。例如，雖然"烷基"通常指單價基團(例如CH3-CH2-)，但在某些情況下，二價連接基團可以是"烷基"，在此情況下，本領域技術人員將清除該烷基為二價基團(例如-CH2-CH2-)，其等價于術語"亞烷基"。(類似地，在需要并稱為作為"芳基"的二價基團的情況下，本領域技術人員將清楚術語"芳基"指對應的二價基團，亞芳基)。應清楚所有原子均具有鍵形成的正常數目的化學價(即碳為4價，N為3價，O為2價，而對于S來說，依賴于S的氧化態(tài)，可為2、4或6i介)。實施例在不進一步詳細說明下，確信本領域技術人員能夠利用前述說明最完全地實踐本發(fā)明。以下詳盡的實施例說明如何制備各種化合物(即式1-4中包括的那些化合物以及式5中包括的那些化合物，式5由式l-4合成)和/或如何進行本發(fā)明的各種方法，其僅作為說明之用，并不以任何方式構成對前述公開內容的限定。本領域技術人員將即刻認定可對所述方法，如對反應物和7十反應條件和技術兩者，進行適當的修改。本發(fā)明新化合物的制備根據下列實施例說明，但是。其并不構成任何限定。此處所述的反應說明可描述特定量的試劑或描述為"重量份"和"摩爾分數"。"重量份，，和"摩爾分數"的描述例如以任意指定的標準為基礎，反應中所用的試劑之間的質量和化學劑量的關系。例如，在要求使用36g(約2mol)水的反應中，可選擇水作為參考試劑。作為一種參考試劑，可將所使用的水的質量和摩爾量定義為例如為1重量份和lx摩爾分數。因此，在該段的實施例中，將36g水定義為1重量份，將2摩爾水定義為lx摩爾分數。單一反應或反應流程中的參考試劑的選擇完全是任意的，如同選擇重量和摩爾分數的參比數一樣，在此此兩個參比數均選定為'T，。在下文中，根據相對于水或任何其它所選參考試劑的量，描述各試劑的量。例如，可將使用的400g(4.55mol)乙酸乙酉旨(分子量二88g)描述為400g/36g，或1U重量份和4.55mol/2mo1，或2.27x摩爾分數。實施例14-(4-羥基-3，5-二碘代-苯基)-3，9-二氧雜-芴-2-酮("烯醇-內酯")的示例性合成示例性合成方案30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>示例性步驟1:苯并呋喃-2-基-乙酸曱酯("BFAA甲酯")的合成o^0H*a>>ocH'BFAAC'HCIBFAA甲酯將苯并呋喃-2-基-乙酸(BFAA，限定為1重量份；lx摩爾分數)與曱苯(約4.3重量份)混合，加入曱醇(約1.96重量傷O,形成一種溶液。加入濃鹽酸(約0.28重量份；0.5x摩爾分數)，同時控制溫度低于約25°C，將反應混合物攪拌數小時。將反應物用過量碳酸氫鈉水溶液猝滅。分離水層，將有機層用氯化鈉水溶液洗滌。分離水層，將含產物有機層真空濃縮。在該特定實施例中。向殘留物中加入庚烷，然后真空濃縮，得到產物BFAA曱酯。示例性步驟2:[3-(4-曱氧基-苯甲?；?-苯并呋喃-2-基]-乙酸甲酯("二曱基芳基酮")的合成步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>二曱基芳基酮Mol,Wt,:324.3向步驟1的BFAA甲基酯(推定為lx摩爾分數)中加入對茴香酰氯(約1.08重量份；l.lx摩爾分數)，接著加入二氯曱烷(約3.11重量份)。將混合物攪拌，并冷卻至約0-5。C。加入氯化錫(IV)(約1.46重量份)，同時控制該批溫度低于約10°C。在約0-10。C下，將反應物攪拌約3小時，然后溫熱并在約20-25°C下攪拌數小時。加入二氯甲烷，將反應物冷卻，用4%鹽酸水溶液猝滅，同時控制溫度低于約10°C。分離有機層，用水洗滌。真空濃縮有機層，通過蒸餾更多的二氯甲烷干燥。將得到的產物溶解于二氯曱烷中，然后轉移至一清潔容器中。示例性步驟3:[3-(4-羥基-苯甲?；?-苯并呋喃-2-基]-乙酸曱酯("苯酚甲酯")的合成OCH3，人二甲基芳基酮Mol.Wt,:324.3步驟3Bu4PBr,AICI3Mol.Wt.:310.3將氯化鋁(約2.08重量份；2.77x摩爾分數)與二氯甲烷(約8.88重量份)混合，形成混懸液。加入溴化四丁基轔(約1.69重量份；0.88x摩爾分數)的二氯甲烷(約3.35重量份)溶液，同時控制溫度不高于約30。C。向反應容器中加入步驟2中制備的一半的二甲基芳基酮溶液(溶液約4.04重量份，推定為0.5x摩爾分數)，同時控制溫度不超過約35。C。在約30°C下，將反應物攪拌數小時。將反應混合物冷卻至10°C以下，然后轉移至冷的14%鹽酸水溶液(約18.08重量份)中，期間控制溫度低于約20°C。分離有機層，用水洗滌數次。將有機層真空濃縮。將殘留物再溶解于例如乙酸乙酯中，用水和10%氯化鈉水溶液洗滌。將苯酚曱酯產物的洗滌的乙酸乙酯溶液排至清潔的容器內。通過相同的步驟和后處理，將另一半的原料二甲基芳基酮轉化為苯盼曱酯。進行以上兩次示例性過程共制得約19.96重量份苯酚甲酯產物的乙酸乙酯溶液。將合并的溶液真空濃縮，然后加入例如正庚烷以沉淀產物。在約0。C下收集產物，用氮氣在濾器上干燥。得到濕重約1.96重量份的苯酚曱酯。示例性步驟4:[3-(4-羥基-苯曱酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸("苯酚酸")的合成苯酚甲酯Mol.Wt.:310.3苯盼酸Mol.Wt.:296.3在一反應容器中，將步驟3的苯酚甲酯產物(約1.96重量，推測約0.80x摩爾分數)混懸于水(約8.46重量份)中。加入9%氫氧化鈉(約180kg6.92重量份，2.70x摩爾分數)水溶液，期間控制溫度低于40°C。在約10-30。C下約4小時后，將反應混合物用二氯曱烷洗滌。將含產物的水層冷卻，用濃鹽酸(約1.5重量份，2.64x摩爾分數)酸化，期間控制溫度低于約10°C，引起產物沉淀。將產物提取到有機相(例如乙酸乙酯)中，分離水層。將有才幾產物層用水洗滌。將該苯酚酸產物(約8.54重量份)的乙酸乙酯溶液儲存以備示例性步驟5中使用。根據干燥的樣本濃度推測，產率為76%。示例性步驟5:[3-(4-羥基-3,5-二換代-苯甲?；?-苯并呋喃-2-基]-乙酸(二碘代苯酚酸)的合成向碳酸鉀(約1.08重量份，1.39x摩爾分數)的水(約13.08重量份)溶液中，加入約一半量的步驟4的苯酚酸的乙酸乙酯溶液(4.31重量份，約0.30x摩爾分數)。分離水層，棄去廢棄的有機層。向水層中加入碘化鈉(約0.017重量份，0.020x摩爾分數)。在約20-25°C下，用約3.5小時，將碘(約1.27重量份，0.89摩爾分數)分三次加入。在最后一次苯酚酸Mol.Wt.:296.3二碘代苯酚酸Mol.Wt.:54B.1加入碘后，將反應物再攪拌約3小時。將反應混合物用例如乙酸乙酯洗滌，分離含產物的水層。將水層冷卻，用濃鹽酸(約1.08重量份，1.89x摩爾分數)酸化，以沉淀產物。將產物混懸液在約35-40。C下維持約l小時，接著在濾器上收集產物。將固體用水洗滌，然后再懸浮于水中，過濾收集，用水洗滌。將濕餅再懸浮于甲苯中，在不超過約45°C下，通過真空下甲苯-水共沸蒸餾干燥所述固體。然后將該固體過濾收集，用例如甲苯洗滌。用剩余一半的苯酚酸原料重復該過程。示例性步驟6:4-(4-羥基-3,5-二碘代-苯基)-3,9-二氧雜-藥-2-酮("烯醇-內酯")的合成二碘代苯酚酸烯醇-內酯Mol.Wt.:548.1Mol.Wt.:530.1將步驟5的所有苯酚酸濕餅(濕重約10.7重量份，活性成分約1.92重量份，0.61x摩爾分數)與THF(4.5重量份)混合，將混合物加熱至約35°C。向所述原料溶液中加入l,l，-羰基二咪唑(CDI;約0.88重量份，0.97x摩爾分數)在THF(約2.19重量份)中的混懸液，期間控制溫度約32-40。C。使用THF(約0.46重量份)漂洗進行完全轉移。將反應物保持在約35°C下約1小時，然后冷卻。將反應物用水(約3.65重量份)猝滅，期間控制溫度在約25-40°C。將反應物進一步冷卻，用濃鹽酸(約1.64x摩爾分數)酸化，期間控制溫度在約10-20°C，得到pH約為3。將得到的產物懸浮液在約0-5。C下攪拌約7小時，然后通過過濾收集產物，用冷THF/水混合物洗滌。在真空干燥器內干燥產物，得到約1.60重量份干燥的烯醇-內酯(約0.53x摩爾分數，87%，含量未校準)。代表性烯醇-內酯物理數據LCMSCM4":531.03);lH-NMR:(400MHzNMR):s:6.22(s,1H);7.25(m,1H);7.46(m'3H);8.11(s,1H);10.46(br.s，-OH);l3C-NMR:86.56;88.14;108.88;111,74;119.31;120.81;124.43;126.18;129.73;138.51;153.57;156,84;158.54;161.79;168.80.通過以上示例性步驟制備的烯醇-內酯(即式3、其互變異構體、式4)可用于產生多種可在需要此種作用的個體中降低心律失常的化合物。下列示例性步驟結合以上步驟描述了一種合成通式5所述類別中的一個化合物的方法，其為(R)-2-(3-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3,5-二碘代苯甲?；?苯并呋喃-2-基)乙酸仲丁基酯。然而，重要的是，該方法學適用于式5所述類別的多種化合物。式5類別所述的其它化合物可通過例如取代步驟5中不同的反應物質(如Fh或B&取代12),或者刪除步驟5以保留"苯盼酸"上的氫來制備，兩種合成路線均產生式1及其互變異構體式2所包括的化合物?？稍谒龇椒ǖ钠渌襟E中，如取代以下步驟7中的不同醇和/或步驟8中的不同胺，進行其它累積或獨立性變化。因此，可將實施例1的方法以及本文其它處所提供的內容，用作對本領域技術人員制備式1-4化合物以及依次使用那些化合物制備式5化合物的一種指導。示例性步驟7:(S)-[3-(4-羥基-3,5-二碘代-苯甲酰基)-苯并呋喃-2-基]-乙酸仲丁基酯("丁基酯苯酚")的合成烯醇-內酯丁基酯苯酚Mol.Wt.:530.1Mol.Wt.:604.2將烯醇-內酯(約0.80重量份，0.26x摩爾分數)混懸于THF(約4.31重量份)中，將該混懸液冷卻至約-5。C。在一分離反應器中，將(S)-2-丁醇(約0.32重量份，0.77x摩爾分數)力口入到19%(wt/wt)叔丁醇鋰的溶液(約1.50重量份溶液，0.63x摩爾分數)中，得到(S)-2-丁醇鋰溶液。將得到的(S)-2-丁醇鋰溶液加入到所述冷卻的烯醇-內酯混懸液中，期間控制溫度低于約10°C。使用THF漂洗液(約1.85重量份)使完全轉移。在約0土5。C下，將反應物攪拌約6小時。在低于10。C下，使用稀鹽酸和氯化鈉水溶液猝滅反應物。分離水層，將有機層用25%氯化鈉水溶液洗涂。真空濃縮有機層。加入乙酸乙酯，真空濃縮，過濾濃縮液以除去任何不溶性雜質。加入曱醇，然后將該溶液真空濃縮。再加入甲醇，再將溶液濃縮。將濃縮液冷卻至-6。C,過濾分離產物，用冷曱醇洗滌。在約60°C下真空干燥產物。得到約0.71重量份的干燥丁酯苯酚產物(此次收率約78%)。如以上所提，可將各種醇耳又代為上述的(s)-2-丁醇。例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。另外，描述和包括帶有一或多個手性中心的醇類，例如(S)-2-丁醇、(R)-2-丁醇、(S)-3-戊醇和(R)-3-戊醇。另外，可利用卣化醇，如(S)-4，4,4-三氟丁-2-醇、(S)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-醇、(2S)-4,4，4-三氟-3-甲基丁-2-醇、(R)-4,4,4-三氟丁-2-醇、4,4,4-三氟丁-2-醇、(S)-4,4,4-三氯丁-2-醇等。醇類可以是例如H0-(Q-C6)烷基的那些醇，優(yōu)選HO-(C3-C4)烷基的醇，烷基按本發(fā)明定義，因此包括例如直鏈和支鏈烷基部分。另外，所述醇類可具有一或多個手性中心，并任選如本文所述^皮取代。優(yōu)選的取代包括一或多個卣素。示例性步驟8:((2S)丁-2-基2-[3-(4-(2-(二乙基氨基)乙M^-3,5-二碘代苯曱酰基)苯并呋喃-2-基]乙酸酯}(L)酒石酸氫鹽(ATI-2042酒石酸鹽)的合成步驟8丁基酯苯酚ATI-2042堿Mol.Wt.:604.2Mol.Wt:703.3HC^OHE"H02CC02HIIx酒石酸Mol.Wt.:150.1ATI-2042酒石酸鹽Mol.Wt:853.4在一反應容器中，將丁基酯苯酚(約0.71重量份，0.21x摩爾分數)、碳酸氫鉀(約0.35重量份，0.62x摩爾分數)、甲苯(約3.08重量份)和USP純化水(約0.35重量份)混合。在控制溫度約25-30°C下，加入2-(二乙M)乙基氯鹽酸鹽(約0.23重量份，0.23x摩爾分數)在USP純化水(約0.29重量份)中的溶液。再加入水(約0.19重量4分)以完成轉移。將反應混合物在約50。C下加熱并攪拌數小時。將該批次冷卻至約35°C,過濾除去不溶性物質。分離水層，將有機層用氯化鈉水溶液洗滌。真空濃縮有機層，得到殘留物，再將其溶解于異丙醇中。加入L-酒石酸(約0.19重量份，0.22x摩爾分數)在USP純化水中的溶液。加熱至約45。C后，再加入USP純化水，得到一種易于濾過的溶液。將產物ATI-2042酒石酸鹽溶液冷卻，用異丙醇/水混合物結晶，在濾器上收集，在約20-35。C下真空干燥，得到約15kg重量份的產物。將該產物再在異丙醇/水中攪漿，然后在濾器上收集。如以上提及的那樣，各種卣化胺和胺鹽(如鹽酸鹽)可^皮取代為如上所述的2-(二乙氛基)乙基氯鹽酸鹽(2-氯-N,N-二乙基乙胺)。例如，2-氯-^[-乙基-N-甲基乙胺鹽酸鹽或氫溴酸鹽、2-氯-N,N-二曱基乙胺鹽酸鹽或氫溴酸鹽、2-氯-N-甲基乙胺鹽酸鹽或氫溴酸鹽、2-氯-N-乙基乙胺鹽酸鹽或氫溴酸鹽、2-氯-N-乙基-N-甲基乙胺鹽酸鹽或氫溴酸鹽、2-氯-N,N-二曱基乙胺、2-氯-N-甲基乙胺、2-氯-N-乙基乙胺等可被取代產生另一種胺部分。胺可以是例如依據X-RnrNRuR,2的胺，其中X是囟素；R^是Q-C6烷基(如本文定義，即包括例如直鏈和支鏈烷基)；Rn和Ru獨立為H、本文定義的C，-C4烷基。實施例24-(4-羥基-苯基)-3,9-二氧雜-藥-2-酮("烯醇-內酯")的示例性合成示例性合成流程BFMC'HCIBFAA甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>BFAA甲酯Mol,Wt.:1肌2步驟20<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>二曱基芳基酮Mol.Wt.:324,3步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>二甲基芳基酮Mol.Wt.:324.3化苯酚甲酯Mol.Wt,:3化3實施例2的示例性步驟1-3可以是例如實施例1中所列的步驟。示例性步驟4:[3-(4-羥基-苯甲?；?-苯并呋喃-2-基]-乙酸("苯酚酸")的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在反應容器中，將步驟3的苯酚甲基酯產物(約1.96重量份，推定為約0.80x摩爾分數)混懸于水(約8.46重量份)中。加入9%氬氧化鈉水溶液(約180kg，6.92重量份，2.70x摩爾分數)，同時控制溫度低于40。C。在約10-30。C約4小時后，將反應混合物用二氯曱烷洗滌。將含產物的水層冷卻，用濃鹽酸(約1.5重量份，2.64x摩爾分數)酸化，同時控制溫度低于約10°C，引起產物沉淀。在濾器中收集產物。將固體用水洗滌，然后再懸浮于水中，在濾器上收集，用水洗滌。將含水濕餅再懸浮于例如曱苯中，在不超過約45。C下，通過真空下曱苯-水共沸蒸餾干燥所述固體。然后通過過濾收集固體，用例如甲苯洗滌。示例性步驟5:4-(4-羥基-苯基)-3,9-二氧雜-藥-2-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將步驟4中的所有苯酚酸濕餅(濕重約為11重量份，活性成分約2重量份，0.6x摩爾分數)與THF(約4.5重量份)混合，將混合物加熱至約35。C。將U，-羰基二咪唑(CDI;約0.88重量份，0.97x摩爾分數)在THF(約2.2重量份)中的混懸液加入到所述原料溶液中，同時控制溫度在約32-40°C。使用THF(約0.5重量份)漂洗，完成轉移。將反應物保持在約35°C約1小時，然后冷卻。將反應物用水(約3.7重量份)猝滅，同時控制溫度在約25-40°C。將反應物進一步冷卻，用濃鹽酸(約1.7x摩爾分數)酸化，同時控制溫度在約10-20。C，得到pH為約3。將得到的產物混懸液在約0-5°C攪拌約7小時，然后通過過濾收集產物，用冷THF/水混合物洗滌。將產物在真空干燥器內干燥，得到約1.7重量份的干燥烯醇-內酯(約0.6x摩爾分數)。權利要求1.一種式1或2的化合物或其水合物、溶劑化物、鹽或互變異構體，其中R1獨立為H或鹵素；R2是H或--R10-NR11R12，其中R10是C1-C6烷基，R11和R12獨立是H、C1-C4烷基；和R3獨立為H或鹵素。2.根據權利要求1的化合物，其中Ri和R3獨立為卣素，和112是羥基(-OH)。3.根據權利要求1的化合物，其中R，和R3為碘代，和112是羥基(-OH)。4.一種制備根據式1-4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其水合物、溶劑化物、鹽或互變異構體的方法，其中R!為H或卣素；R2是H或—RurNRR12，其中Rio是Ci-C6坑基，Rn和Ru獨立是H、C廣C4烷基；和Rg為H或由素；該方法包括(a)使苯并呋喃-2-基-乙酸(BFAA)與鏈烷醇反應，制備一種BFAA酯；(b)使該BFAA酯與對茴香酰氯(4-曱氧基苯曱酰氯)反應，制備二烷基芳基酮；(c)將所述二烷基芳基酮的茴香醚部分(基化，制備所述烷基芳基酮的苯酚形式(H0v);(d)將所述酯轉化為其對應的羧酸；(e)任選卣化；和(f)將所述含羧酸的化合物轉化為烯醇-內酯。5.—種制備根據式5的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其水合物、溶劑化物、鹽和互變異構體的方法，其中Rj為H或鹵素;R2是H或—R10-NRR12，其中Rio是C廣C6坑基？R！和Ru獨立是H、C廣C4烷基；R3為H或卣素;R4是CVC4烷基；該方法包4舌(a)使根據權利要求1的化合物與含有(d-C6)烷基的醇反應，制備一種酯；(b)使得到的化合物與根據X-RK)-NRuR^的鹵化胺反應；其中X為鹵素；Ro是C廣C6烷基，和Ru和R2獨立是H、C廣Ct烷基。6.根據權利要求5的方法，其中含有(d-C6)烷基的醇是(S)-2-丁醇或(R)-2-丁醇，而依據X-RnrNR"R2的胺是2-(二乙氨基)乙基氯鹽酸鹽(也即2-氯-N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽)或者2-(乙氨基)乙基氟鹽酸鹽(也即2-氯-N-乙基乙胺鹽酸鹽)。7.—種治療心律失常的方法，該方法包括給予需要此種治療的患者根據權利要求5的化合物或鹽。8.根據權利要求7的方法，其中所述心律失常選自室性心律失常、室上性心律失常和心房顫動。全文摘要本發(fā)明包含式1化合物及其水合物、溶劑化物、鹽和互變異構體其中R₁獨立為H或鹵素；R₂是例如H或-R₁₀-NR₁₁R₁₂，且其中R₁₀是C₁-C₆烷基，而R₁₁和R₁₂獨立是H、C₁-C₄烷基。本發(fā)明還包含制備本發(fā)明化合物的方法以及制備由本發(fā)明化合物得到的用于治療或預防心律失常的化合物的方法。文檔編號A61K31/35GK101248079SQ200680025714公開日2008年8月20日申請日期2006年7月14日優(yōu)先權日2005年7月15日發(fā)明者A·庫珀,C·貝克,J·-H·J·田,P·德魯茲加拉申請人:阿里克斯治療公司