專利名稱：新的抗心律失常藥ii的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物活性化合物及其制備方法，還涉及含該化合物的藥物組合物及其使用方法。
本發(fā)明的任務(wù)在于提供可用于治療不同病因引起的急性和長(zhǎng)期心律失常的藥物。
GB 1433920公開了下式的化合物
式中R1表示烷基或環(huán)烷基或芳基，R2鹵素、CN或NO2，A表示2-6個(gè)碳原子的亞烷基，X表示-S-，-SO-或-SO2。
所述這些化合物都具有β-腎上腺素功能的阻斷活性。
GB1457876還公開了下式的化合物
和
所述這些化合物都具有β-腎上腺素功能的阻斷活性。
本發(fā)明涉及用于治療由各種病因引起的急性和長(zhǎng)期心律失常的新的化合物。
本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種抗心律失常的藥物，其副作用顯著低于現(xiàn)有抗心律失常的藥物。該化合物應(yīng)沒有負(fù)性肌力作用，甚至可以具有正性肌力作用。該化合物還應(yīng)該將抗心律失常的作用與中樞神經(jīng)和胃腸道作用分開。
本發(fā)明化合物以通式Ⅰ為特征
當(dāng)其適合于消旋混合物或立體異構(gòu)組分及其在藥物上可接受的鹽的形式時(shí)，式中X是O，CH2，CHOH，CO，CONH，NH，S，SO或SO2，n是整數(shù)0，1或2，Y是(CH2)m，CHOH，CHOCH3，CHNHR或CHFm是整數(shù)0或1R是氫，甲基或乙基，Z是氫或含1-3個(gè)碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基，A是下列基團(tuán)
式中Ra是直鏈或支鏈羥烷基或含1-5個(gè)碳原子的并可任意被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈烷基，Rc是含有1-4個(gè)碳原子并可任意被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的飽和或不飽和的支鏈或直鏈烷基，含有3-5個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基，未被取代的甲苯或被1個(gè)或多個(gè)選自含有氟、羥基、甲氧基、乙氧基、CN、CONH2、NHSO2CH3基團(tuán)的取代基取代的苯基，Ra′與Ra相同，但不是Ra″，Ra″與Ra相同，但不是Ra′，p是整數(shù)0，1或2，r是整數(shù)0，1，2或3，s是整數(shù)2，3，4或5，但當(dāng)X是0并且A為下列基團(tuán)時(shí)，
Rc是含有3-5個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基，未被取代的苯基或被1個(gè)或多個(gè)選自含有氟、羥基、甲氧基、乙氧基、CN、CONH2、NHSO2CH3基團(tuán)的取代基取代的苯基。
式Ⅰ中的鹵原子包括氟、氯、溴和碘。
式Ⅰ中直鏈飽和的烷基系指甲基、乙基、正丙基、正丁基。
式Ⅰ中直鏈不飽和烷基系指乙烯基、烯丙基、丙烯基、-C≡CH、-CH2-C≡CH和-C≡CCH3。
式Ⅰ中支鏈飽和烷基系指異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基。
式Ⅰ中支鏈不飽和烷基系指下列基團(tuán)
式Ⅰ中被氟原子取代的烷基系指由1-3H代替直鏈飽和或支鏈飽和的烷基的定義中的F，如CH2CHFCH3、CH2CH2CF3、CH2CF2CH3等。
式Ⅰ中由羥基取代的烷基系指
式Ⅰ中的環(huán)烷基系指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基。
式Ⅰ中的烷基環(huán)烷基系指下列基團(tuán)
式Ⅰ中的取代苯基可以在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳?個(gè)取代基取代，或在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位上被2個(gè)相同或不同的取代基取代，或在2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位和3，4，5位上被3個(gè)相同或不同的取代基取代。
當(dāng)滿足下列條件時(shí)，可得到本發(fā)明的一組較佳化合物XO，CH2，CHOH，CONH，NHn0，1YCHOH，(CH2)m，其中m＝0，1
ZHA
其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OH，CH2CHOHCH2s等于3，4p等于0，1Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3，環(huán)丙基甲基或未被取代的苯基或由OH、F、OCH3、OC2H5取代的苯基。
當(dāng)滿足下列條件時(shí)，可得到一組更佳的本發(fā)明化合物X0n1YCHOH，(CH2)m，其中m＝1ZHA
其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OHs＝3p＝0，1Rc是未被取代的苯基或由OH、F、OCH3、OC2H5取代的苯基。
當(dāng)滿足下列條件時(shí)，可得到本發(fā)明另一組較佳化合物XCH2
n0，1YCHOH，(CH2)m，其中m＝0，1ZHA是
其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OH，CH2CHOHCH2s＝3p＝0，1Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3。
從上述化合物在氨基烷基化后，可得到四氮化合物。
較佳化合物有4-[3-[乙基[3-(硫基苯)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-(苯亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[2-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈4-[2-[乙基[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈2-[[3-[[3-(4-氰苯氧基)-2-羥丙基]乙基氨基]丙基]硫基]苯甲酰胺4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[2-羥基-3-(4-硫基嗎啉基)丙氧基]芐腈4-[2-羥基-3-(4-硫基嗎啉基)丙氧基]-芐腈-S-氧化物4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丁基]芐腈4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]丁基]芐腈
4-[[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈4-[[3-[乙基[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈4-氰基-N-[N′-異丙基-N′-(3-丙硫基)丙基]氨基乙基苯甲酰胺4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)亞磺酰]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-[(3-氟苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈更佳的化合物是4-[3-[乙基[3-苯硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-苯亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[4-[(2-羥乙基)[3-丙硫基)丙基]氨基]-丁基]芐腈4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]丁基]芐腈4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)亞磺酰]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈特別優(yōu)擇的化合物有4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]-丁基]芐腈4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]丁基]芐腈在許多例子中，式Ⅰ化合物都存在立體異構(gòu)體形式，例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和分子構(gòu)象異構(gòu)體。
本發(fā)明的叔胺可用低級(jí)烷基季銨化，而季化合物的作用與叔化合物相同。
本發(fā)明新的化合物可以以立體化學(xué)混合物或純立體化學(xué)化合物形式用于治療。
關(guān)于本發(fā)明化合物的藥物制劑，根據(jù)臨床實(shí)際，可以以含有活性成份和藥物上可接受的載體的藥物制劑形式按常規(guī)通過口服、直腸或注射給藥，其活性成份可以是游離堿或藥物上可接受的無毒性酸加成鹽形式，如氫氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽等。關(guān)于本發(fā)明新化合物涉及的術(shù)語，不管其是否系一般的還是特殊的，均包括游離胺堿和游離堿的酸加成鹽，除非文中的特殊實(shí)施例另外有廣含義。
載體可以是固體、半固體或液體的稀釋劑或膠囊。這些藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面。通常活性物質(zhì)的含量占制劑的0.1-99(重量)%，具體地說，注射劑占制劑的0.5-20(重量)%，適宜于口服的制劑占2-50(重量)%。
為了制備含本發(fā)明化合物的藥物制劑，其口服劑量單位可以將所選用的化合物與固體粉末載體相混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物、明膠，或其它適合的片劑賦形劑，以及潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇蠟，等等，混合后壓成片劑。如果需要制成包衣片，可按上述制備方法先制成片芯，然后包上糖衣或按常規(guī)的聚合物包膜技術(shù)包上薄膜。
為了明顯區(qū)別含不同活性物質(zhì)或含不同量的活性化合物的不同片劑，可以在包衣上加不同色素。
在制備含有明膠和甘油的軟膠囊(珠形封閉膠囊)或類似封閉膠囊時(shí)，活性物質(zhì)可與植物油混合。硬膠囊可含有活性物質(zhì)與固體粉末載體相混合的顆粒，這類載體例如有乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠或其它適合的藥物上可接受的組分。
直腸用藥的劑量單位可制備成含有活性物質(zhì)與天然脂肪堿相混合的栓劑，或制成含有活性物質(zhì)與植物油或石蠟油相混合的直腸用膠囊。
口服液劑可以是糖漿或懸浮液，例如含有大約0.2-20(重量)%上述活性物質(zhì)和任意可與乙醇、甘油或丙二醇相混合的平衡量的糖醇和水。這類液劑可以含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和增稠劑，如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。
注射液可制成活性物質(zhì)在藥物上可接受的水溶性鹽的水溶液，活性物質(zhì)的最佳濃度約為0.5-10(重量)%。這些注射液也可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并按常規(guī)制成不同劑量單位的安瓿針劑。
本發(fā)明化合物適宜的口服劑量為1-300mg，每天1-4次，最佳為20-80mg，每天1-4次。
本發(fā)明化合物可按下列任何一種方法制備A.式Ⅰ化合物式中A為
其中X，Y，Z，n，s，p，Ra和Rc的定義同上，可通過下式化合物
與下式化合物
反應(yīng)制取，式中的L是離去基團(tuán)，如Cl，Br，I甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基。
反應(yīng)一般在適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺?？杉尤牒线m的有機(jī)或無機(jī)堿，如三乙胺或碳酸鉀。將該混合物加熱到40-100℃，至反應(yīng)完成，繼而按常規(guī)方法將產(chǎn)物分離純化。
B.式Ⅰ化合物式中A為
其中X，Y，Z，n，s，p，Ra和Rc的定義同上，通過下式化合物
與下式化合物
反應(yīng)制取，式中L是離去基團(tuán)，如Br，Cl或I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，s，p和Rc的定義同上。
反應(yīng)一般在適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如乙腈、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺。可將適合的有機(jī)或無機(jī)堿(酸性接受體)例如有三乙胺或碳酸鉀加到混合物中，然后將該混合物加熱到40-100℃，至反應(yīng)完成，繼而按常規(guī)方法，將產(chǎn)物分離純化。
C，式Ⅰ的化合物(其中p是整數(shù)/或2)可通過式Ⅰ化合物(其中p是整數(shù)0)的氧化獲得。
當(dāng)?shù)孜餅榘窌r(shí)，可用適當(dāng)?shù)乃?如對(duì)甲苯磺酸)在鹽為可溶性乙醇的溶劑中進(jìn)行中和。制備亞砜(p＝1)時(shí)，溫度應(yīng)保持在-20-0℃。制備砜時(shí)(p＝2)，使用的溫度范圍為20-80℃。
D.式Ⅰ化合物，式中X＝0，n＝1，Y＝CHOH，Z＝H，p＝1或2，Ra，Rc和S的定義同上，可通過下式化合物
與下式化合物反應(yīng)制備，
式中Ra，Rc，p和s的定義同上。
式Ⅱ化合物是通過方法A制備式Ⅰ化合物的重要中間體，這些中間體是新的并且是本發(fā)明的組成部分，
式中X是0，CH2，CHOH，CO，CONH，NH，S，SO或SO2，n是整數(shù)0，1或2，Y是[CH2]m，CHOH，CHOCH3，CHNHR或CHF，m是整數(shù)0或1，R是氫，甲基或乙基，Z是氫或含有1-3個(gè)碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基，Ra是含有1-4個(gè)碳原子并且可任意被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈羥基烷基或烷基。
式Ⅱ化合物是通過下式化合物
與下式化合物反應(yīng)制取，式中的X，n和Ra的定義同上。
其他重要的中間體是式Ⅲ化合物
式中的Ra，Rc，s和p的定義同上。
這類中間體通?？赏ㄟ^下式化合物
與下式的胺進(jìn)行反應(yīng)制取，
式中L是Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，p是易于除去的保護(hù)基團(tuán)。
一般采用類似方法B的方法制取。
實(shí)施例14-[3-[乙基[3-(苯硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
a)4-[3-(乙基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈在高壓釜中，將86.4g4-(環(huán)氧乙烷甲氧基)芐腈溶于250ml乙腈并與29.7g乙胺混合。該混合物在沸水浴中加熱過夜，蒸發(fā)后將殘?jiān)苡?M鹽酸中。該酸性水層用醚洗滌2次，再用10M氫氧化鈉堿化，用3份二氯甲烷提取。
有機(jī)相合并后經(jīng)硫酸鈉干燥蒸發(fā)，再用二異丙醚和乙腈(9∶1)混合物將固體殘?jiān)Y(jié)晶2次。得到57g 4-[3-乙基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈。
NMR13C in CDCl3;14.88，43.93，51.28，67.60.70.77，104.31，115.26，119.00，133.93，161.93 ppmb)4-[3-[乙基[3-(苯硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈將5.0g 4-[3-(乙基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈和4.0g1-氯-3-(苯硫基)丙烷溶于70ml乙腈并與6.4g碳酸鉀和8.0g碘化鈉混合。將該混合物回流過夜、過濾、蒸發(fā)后，殘?jiān)苡?M鹽酸中。酸性水層用2份二乙醚洗滌，用10M氫氧化鈉堿化，再用3份二氯甲烷提取。將二氯甲烷相合并，經(jīng)硫酸鈉干燥蒸發(fā)。油狀殘?jiān)?jīng)硅膠層析純化。得到2.1g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.04，25.86，31.42，47.90，52.32，56.48，65.66，70.50，104.22，115.25，119.02，126.05，128.88，129.23，133.88，133.95，161.90 ppm實(shí)施例24-[3-[乙基[3-苯亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
將4g 4-[3-[乙基[3-(苯硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈和1g對(duì)甲苯磺酸混合于50ml乙醇中。該混合物冷卻至-10℃，分小批加入2.1g偏氯過苯甲酸?；旌衔镌?10℃下攪拌0.5小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘?jiān)苡诙燃淄?，?份碳酸鈉洗滌，再用水洗滌2次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。殘油3.8g經(jīng)柱層析純化后，得到3.1g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.37，11.49，19.97，20.19，47.52，52.14，52.48，54.72，55.02，56.25，56.32，66.08，66.14，70.55，70.62，115.26，119.03，123.84，129.19，130.92，133.87，144.03，144.21，162.00 ppm實(shí)施例34-[2-[乙基[3-丙硫基)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈
將1.5g4-[2-(乙基氨基)-1-羥乙基]芐腈、2.1g碳酸鉀和1.7g 1-溴-3-(丙硫基)丙烷混合于50ml乙腈中，回流過夜。該混合物經(jīng)過濾蒸發(fā)后，殘?jiān)苡?M鹽酸中。酸性水層用醚洗滌2次，用10M氫氧化鈉堿化，再用3份二氯甲烷提取。
將有機(jī)相合并后，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。殘油2.2g經(jīng)柱層析分離，得到1.7g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.31，13.05，22.51，26.68，29.43，33.92，47.04，51.81，61.85，68.54，110.51，118.39，126.05，131.60，147.92 ppm.
實(shí)施例44-[2-[乙基[3-丙亞磺酰)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈0.9g 4-[2-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈用0.7g偏氯過苯甲酸按實(shí)施例2方法氧化，得到0.7g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;10.95，11.07，12.93，15.84，20.10，20.22，47.03，49.35，49.63，51.64，51.98，54.01，54.11，61.49，68.94，110.36，118.42，126.17，131.55，148.04，148.14 ppm.
實(shí)施例52-[[3-[[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]乙基氨基]丙基]硫基]苯甲酰胺
將5.5g2-(3-氯丙硫基)苯甲酰胺，5.3g4-[3-(乙基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈、6.6g碳酸鉀和7.2g碘化鈉混合于100ml乙腈中，加熱至回流2天?；旌衔锝?jīng)過濾蒸發(fā)，殘?jiān)苡?M硫酸。酸性水層用醚洗滌2次，再用10M氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和活性炭處理，過濾蒸發(fā)。8.7g殘?jiān)?jīng)柱層析分離，得到4.5g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.10，26.90，41.48，47.37，50.28，58.04，66.07，70.38，103.56，114.99，118.81，120.09，124.22，125.17，126.15，131.45，133.49，139.72，161.79，164.98 ppm.
實(shí)施例64-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
將5.0g4-[3-(乙基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈和4.0g4-[(3-氯丙基)硫基]苯酚溶于70ml乙腈，并與6.4g碳酸鉀和8.0g碘化鈉混合。該混合物回流過夜，過濾蒸發(fā)后將殘?jiān)苡?M鹽酸中。該酸性水層用2份二乙醚洗滌，用10M氫氧化鈉堿化，再用3份二氯甲烷提取。二氯甲烷相合并后用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘油經(jīng)硅膠柱層析純化，得到3.6g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.56，26.46，33.76，47.60，51.94，55.90，65.90，70.52，103.95，115.33，116.15，118.97，125.46，133.32，134.08，155.71，162.07 ppm.
實(shí)施例74-[2-羥基-3-(4-硫嗎啉基)丙氧基]芐腈
將4-(環(huán)氧乙烷甲氧基)芐腈(10g，56.8mmol)和硫代嗎啉(7g，67.8mmol)的2-丙醇(100ml)溶液在室溫下攪拌過夜。蒸去溶劑后，將油狀殘?jiān)苡邴}酸(2M，50ml)中，并用二乙醚提取2次。酸性水溶液用碳酸鈉溶液處理。堿液層用二氯甲烷提取3次。有機(jī)層合并后經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。粗制品油經(jīng)二異丙醚和二氯甲烷(9∶1)結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶命題化合物(8.85g;56%)，mp.94-95℃。
NMR13C in CDCl3;27.80，55.17，60.81，65.11，70.35，104.15，115.18，118.90，133.81，161.84 ppm.
實(shí)施例84-[2-羥基-3-(4-硫嗎啉基)丙氧基]芐腈，S-氧化物
將甲苯-4-磺酸(3.80g，20mmol)加入冰冷卻攪拌過的4-[2-羥基-3-(4-硫嗎啉基)丙氧基]芐腈(5.57g;20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，5分鐘后再加入3-氯過苯甲酸(3.80g，22mmol)。該溶液在室溫下攪拌過夜。將生成的懸浮液蒸去溶劑，殘?jiān)名}酸(2M，20ml)處理，并用二乙醚提取2次。酸性液層用氫氧化鈉溶液處理至pH12，再用二氯甲烷提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。得到5.3g無色固體，再用二氯甲烷加二異丙醚結(jié)晶，得到無色結(jié)晶命題化合物(4.7g，80%)，mp130-131℃。
NMR13C in CDCl3;43.75，45.06，46.15，46.21，60.10，65.81，70.19，104.18，115.17，118.88，133.83，161.76 ppm.
實(shí)施例94-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丁基]芐腈
將5.0g4-[4-[(2-羥乙基)氨基]丁基]芐腈和4.9g1-溴-3-(丙硫基)丙烷溶于50ml異丙醇。加入6.3g碳酸鉀，該混合物回流過夜，然后過濾蒸發(fā)。殘油經(jīng)層析純化，得到4.3g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;13.17，22.64，26.45，26.76，28.35，29.64，34.04，35.59，52.44，53.32，55.52，58.40，109.32，118.69，128.67，131.80，147.77 ppm.
實(shí)施例104-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙亞磺酰)丙基)氨基]丁基]芐腈
3.1g4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丁基]芐腈按實(shí)施例2相似方法用2.2g偏氯過苯甲酸氧化。得到0.8g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;13.27，16.18，20.45，26.48，28.52，35.75，50.01，52.84，53.48，54.57，55.82，58.70，109.54，118.88，129.02，132.01，147.84 ppm.
實(shí)施例114-[[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈
將4-[環(huán)氧乙烷甲基]氨基]芐腈(4.7g，27mmol]和N-乙基-3-(丙硫基)-1-丙胺(4.4g，27mmol)的2-丙醇(50ml)溶液回流過夜。蒸去溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠層析純化，得到3.2g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.50，13.25，22.70，26.86，29.67，34.15，46.55，47.44，52.26，57.33，65.62，98.15，112.17，120.30，133.38，151.47.
實(shí)施例124-[[3-[乙基[[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈
4-[[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈(2.0g，5.9mmol]和甲苯-4-磺酸(2.3g，11.9mmol)的乙醇(50ml)溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。該混合物冷卻至-10℃，在0.5小時(shí)內(nèi)加入固體3-氯過苯甲酸。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，再入固體氫氧化鈣(1.2g，16.4mmol)，繼之?dāng)嚢?5分鐘。過濾蒸發(fā)后，得到油狀殘?jiān)?，用硅膠柱層析純化，得到1.0g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.17，11.34，13.15，16.09，20.47，46.58，46.64，47.52，47.60，49.79，50.00，52.21，52.40，54.40，54.46，57.40，57.43，65.96，66.02，97.98，112.13，120.33，133.33，151.56實(shí)施例134-氰基-N-[N′-異丙基-N′-(3-丙硫基)丙基]氨基乙腈苯甲酰胺
a)N-乙酰-N′-異丙基-N′-芐基二氨基乙烷19.2g(0.1mol)N-乙酰-N′-芐基二氨基乙烷和12.3g(0.1mol)2-溴丙烷的乙腈(150ml)溶液與15g細(xì)粉末K CO 一起回流過夜，溶液經(jīng)過濾后蒸干，得到23.5g(0.1mol，100%)黃色油。
NMR13C in CDCl3;17.89，23.03，37.40，48.06，49.87，53.69，126.85，128.29，128.48，140.75，169.71.
b)N-乙酰-N′-異丙基二氨基乙烷將1.5g的Pd/C(5%)加入23.5g(0.1mol)N-乙酰-N′-異丙基-N′-芐基二氨基乙烷的乙醇(200ml)溶液，在大氣壓力下，將該溶液氫化(2.3L的H被吸收)。溶液經(jīng)過濾蒸干后，得到14.5g(0.1mol，100%)淺黃色油。
NMR13C in CDCl3;21.07，23.13，38.09，45.67，49.74，171.09.
c)N-乙酰-N′-異丙基-N′-(3-丙硫基)丙基二氨基乙烷將14.5g(0.1mol)N-乙酰-N′-異丙基二氨基乙烷和19.8g(0.1mol)1-溴-(3-丙硫基)丙烷溶液與18g(0.13mol)K CO 的乙腈(200ml)溶液一起回流過夜。溶液經(jīng)過濾蒸干后，得到15.0g(58mmol，58%)棕黃色油狀液體。
NMR13C in CDCl3;13.44，17.89，22.93，23.25，28.60，29.90，34.41，37.54，48.00，48.54，169.85.
d)N-異丙基-N-(丙硫基)丙基二氨基乙烷將15.0g(58mmol)N-乙酰-N′-異丙基-N′-(3-丙硫基)丙基二氨基乙烷和3.83g(58mmol;85%)KOH的正丁醇(100ml)溶液回流20小時(shí)，蒸去丁醇后將殘?jiān)苡谒小Ｋ芤河妹?×50ml提取，醚相經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸干后，得到10.2g(47mmol，81%)黃色油。
NMR13C in CDCl3;13.35，17.94，23.11，28.97，29.72，34.11，40.53，48.85，49.96，52.58.
e)4-氰基-N-[N′-異丙基-N′-(3-丙硫基)丙基]氨基乙基苯甲酰胺在0.5小時(shí)內(nèi)，將6.32g(46.2mmol)氯甲酸異丁酯加入到6.8g(46.2mmol)4-氰基苯甲酸于100ml乙酸乙酯的冷卻(-5℃)淤漿中。將生成的淤漿再攪拌0.5小時(shí)，然后在-5℃下加10.1g(46.2mmol)N-異丙基-N-(丙硫基)丙基二氨基乙烷。攪拌1小時(shí)后，將清晰的溶液倒入水中，再用醚4×50ml提取，醚溶液經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)后，層析(硅膠，CHCl /MeOH 9/1)純化。得到10.1g(29.1mmol，63%)淺黃色油狀液體。
NMR13C in CDCl3;13.37，17.82，22.82，28.30，29.90，34.39，37.67，47.55，48.45，49.46，114.74，117.99，127.52，132.31，138.65，165.23.
實(shí)施例144-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)亞磺?；鵠丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
a)4-[3-[[3-[[4-(乙酰氧基]苯基]硫基]丙基]乙氨基]-2-羥基丙氧基]芐腈將4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈(3.4g，8.8mmol)和硫酸氫四丁銨加入氫氧化鈉(0.9g于25ml二噁烷中)溶液，再將乙酰氯(0.78g，10mmol)的噁烷(10ml)溶液滴加到上述溶液中。溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。經(jīng)過濾蒸發(fā)后，殘?jiān)苡诙燃淄?，用活性炭處理和硅藻土過濾。蒸去溶劑后，得到3.8g命題化合物。
b)4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)亞磺酰基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈將4-[3-[[3-[[4-乙酰氧基)苯基]硫基]丙基]乙基氨基]-2-羥丙氧基]芐腈(3.80g，8.8mmol)和甲苯-4-磺酸(1.67g，8.8mmol)的乙醇(100ml)溶液攪拌并驟冷至-15℃，再將3-氯過苯甲酸(2.05g，8.8mmol)的乙醇(10ml)溶液加入上述冷卻溶液。該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)后，再加氫氧化鈉(8.8g，0.22mol)，攪拌1小時(shí)，用鹽酸將pH調(diào)至7左右。蒸發(fā)后，殘?jiān)?M鹽酸處理并用二乙醚洗滌。酸性液層用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至9，再用3份乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯部分合并后，用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。油狀殘液經(jīng)硅膠柱層析純化后，得到0.9g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.29，11.40，20.34，20.52，47.53，52.09，52.37，54.47，54.72，56.06，66.21，70.42，70.46，104.09，115.28，116.70，119.08，126.35，131.68，131.82，133.94，160.41，161.98，186.69.
實(shí)施例154-[3-[乙基[3-[(3-氟苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
a)1-氯-3-[(3-氟苯基)硫基]丙烷將1-溴-3-氯-丙烷(6.5g，41mmol)、3-巰基氟苯(5.3g，41mmol)和碳酸鉀(11.3g)溶于60ml乙腈中，形成的淤漿回流過夜，過濾蒸發(fā)后，將殘?jiān)苡诙燃淄椋⒂脷溲趸c洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)后，得到8.4g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;30.29，31.55，43.12，112.76，112.84，113.01，115.44，115.63，124.36，130.15，130.21，138.32，138.90，161.89，162.88.
b)4-[3-[乙基[3-[(3-氟苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈將4-[3-(乙基氨基)-2-羥基]芐腈(5g，23mmol)、1-氯-3-[(3-氟苯基)硫基]丙烷(4.65g，23mmol)和碳酸鉀(6.35g)溶于乙腈(70ml)中，生成的淤漿回流過夜，過濾蒸發(fā)后將殘?jiān)苡?M鹽酸中，用二乙醚洗滌，再用二氯甲烷提取(3×75ml)。提取液用2M氫氧化鈉處理后，將各相分離，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)，得到6.85g命題化合物。
NMR13C in CDCl3;11.43，26.22，30.77，47.48，52.13，56.05，65.94，70.43，103.87，112.27，112.44，114.74，114.93，115.08，118.88，122.78，129.22，129.82，133.64，138.99，161.87，163.58藥物組合物實(shí)施例下列實(shí)施例說明本發(fā)明藥物組合物的制備方法，文中所述“活性物質(zhì)”系指本發(fā)明的化合物及其鹽類。
制備劑A軟膠囊將500g活性物質(zhì)與500g玉米油混合后，裝入軟膠囊中，每顆膠囊含有100mg混合物(即50mg活性物質(zhì))。
制備劑B軟膠囊將500g活性物質(zhì)與750g花生油混合后，裝入軟膠囊中，每顆膠囊含有125mg混合物(即50mg活性物質(zhì))。
制備劑C片劑將50kg活性物質(zhì)與20kg硅酸(Aerosil牌)混合，再與45kg馬鈴薯淀粉和50kg乳糖混合。用由5kg馬鈴薯淀粉和蒸餾水配制成的淀粉糊濕潤(rùn)上述混合物，篩制成粒。顆粒經(jīng)干燥過篩后，與2kg硬脂酸鎂混合，最后壓成片劑，每片含量172mg。
制備劑D泡騰片劑將100g活性物質(zhì)、140g粉狀檸檬酸、100g粉狀碳酸氫鈉、3.5g硬脂酸鎂和適量調(diào)味劑混合后，壓成片劑，每片含100mg活性物質(zhì)。
制備劑E緩釋片將200g活性物質(zhì)與50g硬脂酸和50g巴西棕櫚蠟一起熔化后，冷卻制成最大粒徑為1mm的顆粒。將得到的混合物與5g硬脂酸鎂混合后，壓成片劑，每片重305mg，含活性物質(zhì)200mg。
制備劑F注射液活性物質(zhì) 3.0mg焦亞硫酸鈉 0.5mg依地酸二鈉 0.1mg氯化鈉 8.5mg注射用無菌水 1.0ml制備劑G硬膠囊將10g活性物質(zhì)與400g乳糖混合，再加2g硬脂酸鎂，然后裝入硬膠囊，每顆膠囊含206mg混合物(即5mg活性物質(zhì))。
制備劑H片劑將50g活性物質(zhì)與1500g乳糖、200g微晶纖維素和10g硬脂酸鎂混合后，壓成含5mg活性物質(zhì)片芯重176mg的片劑。
藥理試驗(yàn)引起極化過程延遲，從而延長(zhǎng)心臟對(duì)新的刺激不能反應(yīng)的時(shí)間(即所謂有效不應(yīng)期)的藥物能夠產(chǎn)生3級(jí)心律失常作用(參閱Vaughan Williams，1970，1984)。這種作用能夠作為延遲心肌細(xì)胞動(dòng)作電位被記錄下來，并能直接在跨膜電位記錄儀上或間接在單相動(dòng)作電位上測(cè)量到。本發(fā)明化合物是采用后者的方法進(jìn)行研究的。
幾內(nèi)亞雄豬用巴比妥酸鹽麻醉，并在室內(nèi)通入窒息性氣體。心臟通過胸廓造口術(shù)暴露在外，并且切斷迷走神經(jīng)。通過皮膚電極記錄常規(guī)心電圖，由心室外膜表面(通常由左心室)記錄單相動(dòng)作電位(MAP)，記錄時(shí)將一個(gè)特殊設(shè)計(jì)的二極電極緩慢地壓向心外膜表面或通過吸入壓連接。由MAP電極的面積還可記錄部分心電圖(在周圍電極和皮膚電極之間)。通過插在股動(dòng)脈的動(dòng)脈管記錄血壓。而靜脈用于輸入巴比妥酸鹽和測(cè)試物質(zhì)。由于心臟細(xì)胞去極化作用的延續(xù)時(shí)間(MAP延續(xù)時(shí)間)決定于頻率，所以藥物作用的檢定必須在恒定頻率下進(jìn)行。為此，應(yīng)把電極連接在左心室，并且在略高于正常靜脈竇結(jié)頻率的恒定頻率下對(duì)心臟進(jìn)行電刺激。
在75%再極化的單相動(dòng)作電位用于初步篩選。
全部試驗(yàn)都是在使用β-腎上腺素功能阻斷劑并用0.5mg/kg心得安預(yù)處理的條件下進(jìn)行的。
在30秒鐘內(nèi)靜脈注入測(cè)定物質(zhì)，劑量的增加按預(yù)定的精確間隔時(shí)間，并按加藥后的精確間隔時(shí)間進(jìn)行記錄，根據(jù)Mingograph記錄儀和信號(hào)后處理磁帶由特殊設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行處理。對(duì)各種變化給出劑量反應(yīng)曲線，通過插入法算出獲得10-20%延長(zhǎng)MAP延續(xù)時(shí)間所需要的劑量。增加MAP延續(xù)時(shí)間(D20 MAP)20%的劑量用作藥效的測(cè)定。
將選出的化合物在經(jīng)過麻醉并且慢慢清醒的狗體內(nèi)進(jìn)一步作了測(cè)定，還記錄了對(duì)心房和心室不應(yīng)性的作用。
表Ⅰ使用的化合物 D20 MAP VERP實(shí)施例2 7.2 未測(cè)到實(shí)施例9 7.2 未測(cè)到D20 MAP在經(jīng)麻醉的幾內(nèi)亞豬體內(nèi)增加20% MAP延續(xù)時(shí)間的對(duì)數(shù)劑量(mol/kg)。
在麻醉和清醒的狗體內(nèi)和相當(dāng)于幾內(nèi)亞豬體內(nèi)D20 MAP劑量條件下心室不應(yīng)性(VERP)的變化。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物
當(dāng)其適合于消旋混合物或立體異構(gòu)組分及其在藥物上可接受的鹽的形式時(shí)，式中X是0，CH2，CHOH，CO，CONH，NH，S，SO或SO2，n是整數(shù)0，1或2，Y是(CH2)m，CHOH，CHOCH3，CHNHR或CHFm是整數(shù)0或1R是氫，甲基或乙基，Z是氫或含1-3個(gè)碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基，A是下列基團(tuán)
式中Ra是直鏈或支鏈羥烷基或含1-5個(gè)碳原子的并可任意被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈烷基，Rc是含有1-4個(gè)碳原子并可任意被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的飽和或不飽和的支鏈或直鏈烷基，含有3-5個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基，未被取代的甲苯或被1個(gè)或多個(gè)選自含有氟、羥基、甲氧基、乙氧基、CN、CONH2、NHSO2CH3基團(tuán)的取代基取代的苯基，Ra′與Ra相同，但不是Ra″，Ra″與Ra相同，但不是Ra′，p是整數(shù)0，1或2，r是整數(shù)0，1，2或3，s是整數(shù)2，3，4或5，但當(dāng)X是0并且A為下列基團(tuán)時(shí)，
Rc是含有3-5個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基，未被取代的苯基或被1個(gè)或多個(gè)選自含有氟、羥基、甲氧基、乙氧基、CN、CONH2、NHSO2CH3基團(tuán)的取代基取代的苯基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，式中XO，CH2，CHOH，CONH，NHn0，1YCHOH，(CH2)m，其中m＝0，1ZHA
其中Ra是CH3，C2H5C3H7，CH2CH2OH，s等于3，4p等于0，1Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3，環(huán)丙基甲基或未被取代的苯基或由OH、F、OCH3、OC2H5取代的苯基。
3.按權(quán)利要求2的化合物，式中X0n1YCHOH，(CH2)m，其中m＝1ZHA
其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OHs＝3p＝0，1Rc是未被取代的苯基或由OH、F、OCH3、OC2H5取代的苯基。
4.按權(quán)利要求2的化合物，式中XCH2n0，1YCHOH，(CH2)m，其中m＝0，1ZHA是
其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OHs＝3p＝0，1Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3
5.按權(quán)利要求1的化合物，其中有4-[3-[乙基[3-(硫基苯)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-(苯亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[2-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈4-[2-[乙基[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]-1-羥乙基]芐腈2-[[3-(4-氰苯氧基)-2-羥丙基]乙基氨基]丙基]硫基]苯甲酰胺4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丁基]芐腈4-[4-[(2-羥乙基)[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]丁基]芐腈4-[[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈4-[[3-[乙基[3-(丙亞磺酰)丙基]氨基]-2-羥丙基]氨基]芐腈4-氰基-N-[N′-異丙基-N′-(3-丙硫基)丙基]氨基乙基苯甲酰胺4-[3-[乙基[3-[(4-羥苯基)亞磺酰]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-[(3-氟苯基)硫基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
6.式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的制備方法
式中X，n，Y，Z，Ra，s，p和Rc的定義同權(quán)利要求1，其制備方法是通過a)下式的化合物
與下式的化合物反應(yīng)
式中X，n，Y，Z，Ra，s，p和Rc的定義同上，L是Br，Cl，I，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，如果需要，可將反應(yīng)后所得化合物轉(zhuǎn)化為它的立體異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽，b)下式的化合物
與下式的化合物反應(yīng)
式中X，n，Y，Z，Ra，s，p和Rc的定義同上，L是離去基團(tuán)，例如Cl，Br，I，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，如果需要，可將反應(yīng)后所得化合物轉(zhuǎn)化為它的立體異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1中p為1或2的式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括權(quán)利要求1中p為0的式Ⅰ化合物的氧化。
8.權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物的制備方法，其中X＝0，n＝1，Y＝CHOH，Z＝H，p＝1或2，Ra，Rc和s的定義同權(quán)利要求1，該方法包括下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
式中Ra，Rc，s和p的定義同上。
9.按權(quán)利要求6至8之任一項(xiàng)方法，其特征在于制備權(quán)利要求2至5之任一種化合物。
10.式Ⅱ的化合物
式中X是O，CH2，CHOH，CO，CONH，NH，S，SO或SO2，n是整數(shù)0，1或2，Y是(CH2)m，CHOH，CHOCH3，CHNHR或CHF，m是整數(shù)0或1，R是氫，甲基或乙基Z是氫或含1-3個(gè)碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烷基，Ra是直鏈或支鏈羥基烷基或含1-4個(gè)碳原子并可任意被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基。
11.式Ⅲ的化合物
式中Ra，Rc，s和p的定義同權(quán)利要求1。
12.藥物制劑，包括作為活性成分的權(quán)利要求1至5之任一種化合物及其藥物上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
13.配制成劑量單位的權(quán)利要求12的藥物制劑。
14.按權(quán)利要求12至13的藥物制劑，包括活性成分與藥物上可接受的載體相結(jié)合。
15.重量包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物心律失常的方法，其特征在于給需要這種治療的主體施用有效量的權(quán)利要求1至5之任一種化合物或其藥物上可接受的鹽。
16.按權(quán)利要求1至5之任一種化合物在藥物上的應(yīng)用。
17.按權(quán)利要求1至5之任一種化合物在制備抗心律失常藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
用于治療心律失常的新的式I化合物和含有該類化合物作為活性成分的藥物組合物，以及該化合物和用于制備該化合物的中間體的制備方法。
文檔編號(hào)C07C315/04GK1048214SQ8910433
公開日1991年1月2日 申請(qǐng)日期1989年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月23日
發(fā)明者克努特·奧利·塞韋德, 伯恩特·戈蘭·杜克·杜卡, 格特·克里斯特·斯特朗隆 申請(qǐng)人:哈斯萊股份公司