專(zhuān)利名稱(chēng)：新的抗心律失常劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的有藥理活性的化合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物及其藥理上使用的方法。
本發(fā)明的目的是提供用于治療多種病因的急性以及長(zhǎng)期的心臟心律不齊的物質(zhì)。
GB1433920揭示了下式化合物 其中R1例如代表烷基或環(huán)烷基或芳基，R2例如代表鹵，CN或NO2基，A代表2至6個(gè)碳原子的亞烷基和X代表-S-，-SO-或-SO2-基。
據(jù)報(bào)道，這些化合物具有阻斷β-腎上腺素能的活性。
GB1457876揭示了其中的下列化合物
據(jù)報(bào)道，這些化合物具有阻斷β-腎上腺素能的活性。
本發(fā)明涉及用于治療多種病因的急性以及長(zhǎng)期的心律不齊的新化合物。
一個(gè)目的是提供比現(xiàn)有抗心律不齊藥物較少明顯副作用的抗心律不齊藥。該化合物必須例如沒(méi)有減弱收縮力的作用和該化合物甚至可以有增強(qiáng)收縮力的作用。該等化合物應(yīng)能進(jìn)一步將抗心律不齊效應(yīng)與中樞神經(jīng)和胃腸道效應(yīng)區(qū)分開(kāi)來(lái)。
本發(fā)明的化合物特征在于通式Ⅰ 并且可適當(dāng)?shù)匾云渫庀旌衔锘蛑黧w異構(gòu)物組分以及藥物上可接受的鹽的形式，在式中n是整數(shù)0，1或2Y是[CH2]m，CHOH，CHOCH3，CHNHR或CHF，m是整數(shù)0或1和R是氫，甲基或乙基，Z是氫或含1-3個(gè)碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈的烷基。
A是下列基團(tuán)
其中Ra是直鏈或支鏈羥烷基或是含1-5個(gè)碳原子并被1個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的烷基，Rc是含1-4個(gè)碳原子并被1個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的飽和或不飽和，直鏈或支鏈的烷基，Ra′是與Ra相同并與Ra″無(wú)關(guān)，Ra″是與Ra相同并與Ra′無(wú)關(guān)，p是整數(shù)0，1或2，s是整數(shù)2，3，4或5，在式Ⅰ中鹵原子包括氟，氯，溴和碘。
在式Ⅰ中烷基是直鏈和飽和的，例如是甲基，乙基，正丙基，正丁基。
在式Ⅰ中烷基是直鏈和不飽和的，例如是乙烯基，烯丙基，丙烯基，-C≡CH，-CH2-C≡CH和-C≡CCH3。
在式Ⅰ中烷基是支鏈和飽和的，例如是異丙基，仲丁基，異丁基，叔丁基。
在式Ⅰ中烷基是支鏈和不飽和的，例如是 在式Ⅰ中烷基是被氟取代的，例如是在該定義的烷基中1-3個(gè)H被F取代，它們是直鏈并飽和的或支鏈并飽和的例如CH2CHFCH3，CH2CH2CF3，CH2CF2CH3等。
在式Ⅰ中烷基是被羥基取代的，例如是 本發(fā)明化合物的優(yōu)選基團(tuán)是當(dāng)下列情況下得到的即n是1Y是CHOH，CHF或(CH2)m其中m＝1Z是氫 其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OH，CH2CHOHCH3，Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3，s是3，4，p是0，1，2。
特別優(yōu)選的化合物是亞砜，即當(dāng)p是1。
下列這些基團(tuán)的化合物是特別優(yōu)選的化合物，其中Y是CHOH或(CH2)m，Ra是C2H5，CH2CH2OH，s是3，p是1，Rc是C3H7。
優(yōu)選的化合物也可以是從上述優(yōu)選化合物通過(guò)在氨基上烷基化得到的季氮化合物。
優(yōu)選化合物是4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(甲基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，碘化-3-[(4-氰苯氧基)-N，N-二乙基-2-氫基-N-[3-(丙基亞磺?；?丙基]-1-丙銨4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[4-(乙硫基)丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[4-(乙基亞磺?；?丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[2-羥乙基)[3-丙硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-丙基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(甲硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(甲基亞磺酰基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈，
4-[3-[乙基[3-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈與鹽酸的加成鹽，4-[3-[乙基[3-丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈與聯(lián)苯-2，2′-二基磷酸氫酯的加成鹽，4-[3-[甲基[3-(2-丙烯基-1-硫)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(2-氟丙基)硫丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(2-氟丙基)亞磺?；鵠丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈。
更優(yōu)選的化合物是4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，碘化3-(4-氰苯氧基)-N，N-二乙基-2-羥基-N-[3-(丙基亞磺酰基)丙基]-1-丙銨，4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[4-(乙硫基)丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，
4-[3-[乙基[4-(乙基亞磺?；?丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙磺酰基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-[(2-氟丙基)硫]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-[(2-氟丙基)亞磺酰基]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-氟丙氧基]芐腈，最優(yōu)選的化合物是4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[4-(乙基亞磺?；?丁基]氨基-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-[(2-氟丙基)亞磺?；鵠丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，
4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-氟丙氧基]芐腈，特別優(yōu)選的化合物是4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈，在許多情況下式Ⅰ化合物會(huì)存在立體異構(gòu)形式，這些形式是由于例如旋光異構(gòu)現(xiàn)象，幾何異構(gòu)現(xiàn)象和分子構(gòu)象所產(chǎn)生的。
本發(fā)明的叔胺能用低級(jí)烷基季銨化并且該季銨化合物具有如叔胺化合物相同的作用。
本發(fā)明的新化合物可以立體化學(xué)混合物或以純的立體化學(xué)形式在治療中使用。
本發(fā)明化合物在臨床應(yīng)用時(shí)通常以藥物制劑形式采用口服，直腸或經(jīng)注射給藥，該藥物制劑包括以游離堿或以藥物上可接受的無(wú)毒性的酸加成鹽形式作為活性成分與藥物上可接受的載體相結(jié)合，該酸加成鹽例如是氫溴酸鹽，鹽酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽，氨基磺酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽等。因此有關(guān)本發(fā)明新化合物的術(shù)語(yǔ)范圍包括游離胺堿類(lèi)和這些游離堿的酸加成鹽，若是在文章中例如在具體實(shí)施例中未用到這些術(shù)語(yǔ)，則表示與該廣義的定義不相一致。
該載體可以是固體，半固體或液體稀釋劑或膠囊。這些藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面通常該活性物質(zhì)將占制劑重量的0.1和99%之間，更具體講是供注射用的為制劑重量的0.5和20%之間，適于口服給藥的為制劑重量的2和50%之間。
為制備供口服給藥的單位劑量形式的含本發(fā)明化合物的藥物制劑，可以將所選的化合物與固體粉末狀載體如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇，淀粉如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉，纖維素衍生物，明膠或其它合適的片劑賦形劑和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸十八烷基酯鈉鹽、聚乙二醇蠟等一起混合，然后壓制成片劑。如需要包衣片劑，可按上述方法制備片芯，再用常規(guī)進(jìn)行糖包衣或用成膜包衣聚合物進(jìn)行薄膜包衣。
為在含不同活性物質(zhì)或含不同量活性化合物之間容易進(jìn)行區(qū)別，可將著色劑加至這些包覆層中。
為制備由明膠和例如甘油構(gòu)成的明膠軟膠囊劑或類(lèi)似的封閉膠囊，可以將活性物質(zhì)與植物油一起混合。明膠硬膠囊可以包括活性物質(zhì)顆粒，并與固體，粉末載體如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)，纖維素衍生物或明膠或其它合適的藥物上可接受的成分混配在一起。
供直腸應(yīng)用的劑量單位可以制備成栓劑形式，包括將活性物質(zhì)與中性脂肪基質(zhì)相混合;或制備成明膠直腸膠囊劑，包括將活性物質(zhì)與植物油或石蠟油相混合。
供口服應(yīng)用的液體制劑可以是糖漿或懸浮劑的形式，例如制成溶液，可以含有0.2至約20%(重量)本文所述的活性物質(zhì)，其余部分是糖醇和水，并可任選與乙醇、甘油、丙二醇混合。這些液體制劑可以任選含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和增稠劑的如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或類(lèi)似物等。
供腸胃外應(yīng)用的注射液可制備成該活性物質(zhì)的水溶性藥物上可接受的鹽的水溶液，該活性物質(zhì)的濃度最好是約0.5至約10%(重量)。這些溶液還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可以方便地制成各種劑量單位的安瓿。
供口服給藥的本發(fā)明化合物的合適劑量是每日1至4次，每次1-300mg，最好是每日1至4次，每次20-80mg。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)下列任一種方法而制得A.式Ⅰ化合物能通過(guò)式Ⅱ化合物與式A化合物反應(yīng)而得到在式Ⅰ中A是 并且符號(hào)n，Y和Z如上述定義， 其中Ra如上述定義 其中L是離去基，如Br、Cl、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，s，p和Rc如上述定義。
該反應(yīng)的典型進(jìn)行方式是在合適的有機(jī)溶劑如乙腈，異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(酸接受體)如三乙胺或碳酸鉀加至該混合物中。然后將混合物加熱至40-100℃范圍，直至反應(yīng)完成，反應(yīng)后可用常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物。
B.其中p是整數(shù)1或2的式Ⅰ化合物可通過(guò)將其中p是整數(shù)0的式Ⅰ化合物進(jìn)行氧化而得到。
當(dāng)作用物是一種胺時(shí)，可將它用合適的酸如對(duì)甲苯磺酸在溶劑中進(jìn)行中和，并且所成的鹽可溶于乙醇。當(dāng)制備亞砜(p＝1)時(shí)，溫度必須保持在-20-0℃之間。當(dāng)制備砜(p＝2)時(shí)，必須在20-80℃的溫度范圍。
C.其中n＝1，Y＝CHOH，Z＝H，p＝1或2，Ra，Rc和s具有上述定義的式Ⅰ化合物，可通過(guò)式Ⅴ化合物和式B化合物反應(yīng)來(lái)制備 其中Ra，Rc，s和p具有上述定義。
該反應(yīng)的典型進(jìn)行方式是在合適溶劑如異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行，混合物必須加熱至40-100℃的溫度范圍，直至反應(yīng)完成，然后可通過(guò)常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
D.其中n＝1，Y＝CHOH，Z＝H，p＝0，1，2，Ra，Rc和s具有上述定義的式Ⅰ化合物，可通過(guò)式Ⅴ化合物與式C化合物反應(yīng)來(lái)制備
該反應(yīng)條件與上述方法C所述者相同。
從上述反應(yīng)得到下式的產(chǎn)物 然后將其通過(guò)常規(guī)方法用合適的式Ra-L(其中L是如上述定義的離去基)的烷化基進(jìn)行烷化，得到如上述定義的式Ⅰ化合物。
當(dāng)產(chǎn)物中的硫原子是低氧化態(tài)(即p＝0或1)時(shí)，它可以進(jìn)一步氧化成在上述方法B中敘述的具有高氧化態(tài)硫原子的產(chǎn)物(即p＝1或2)。
E.其中Ra，Rc，n，p和s具有上述定義的下式化合物能通過(guò)式D與式Ⅲ化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中M是甲基或4-甲基苯基殘基。
該反應(yīng)的典型進(jìn)行方式是在合適的有機(jī)溶劑如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。將合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿如三乙胺或碳酸鉀加至該混合物中，然后將混合物加熱至90-100℃的溫度范圍直至反應(yīng)完成，反應(yīng)后可用常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物。
中間體式Ⅱ化合物是用于通過(guò)方法A制備Ⅰ化合物的重要中間體，這些中間體是新的并構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
其中n是整數(shù)0，1或2Y是[CH2]m，CHOH，CHOCH3，CHNHR或CHF，m是整數(shù)0或1，R是氫，甲基或乙基，Z是氫或含有1-3個(gè)碳原子的飽和或不飽和，直鏈或支鏈的烷基，Ra是含有1-4個(gè)碳原子并被1個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的直鏈或支鏈羥烷基或烷基。
式Ⅱ化合物是通過(guò)式E化合物與式Ra-NH2反應(yīng)制備的
其中n和Ra具有上述定義。
其它重要的中間體是 其中Ra，Rc，s和p具有上述定義。
這類(lèi)中間體一般能通過(guò)使用與方法A相似的典型步驟將式A化合物與式H2N-Ra的胺起反應(yīng)而得到 其中L是Cl，Br，I，甲磺酰基或甲苯磺?；?。
這類(lèi)中間體的實(shí)例是
用于通過(guò)方法D制備式Ⅰ化合物的其它重要中間體是 其中Y，Z，Rc，n，s和p具有上述定義。
特別重要的是那些其中s是3和p是0或1的中間體如
實(shí)施例14-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈 (a)4-[3-乙氨基)-2-羥丙氧基]芐腈36.0g 4-(環(huán)氧乙烷基甲氨基)芐腈溶于250ml乙腈，并與29.7g乙胺在高壓釜中混合?；旌衔镉诜兴≈屑訜徇^(guò)液，蒸發(fā)，剩余物溶于2M鹽酸。該酸性水層用乙醚洗二次，以10M氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷分三次萃取。合并有機(jī)物層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，固體剩余物從二異丙醚乙腈(9∶1)混合液中重結(jié)晶二次，得到57g4-[3-(乙氨基)-2-羥丙氧基]芐腈NMR13C(CDCl3)14.88，43.93，51.28，67.60，70.77，104.31，115.26，119.00，133.93，161.93ppm(b)4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4.7g4-[3-(乙氨基)-2-羥丙氧基]芐腈，4.5g1-溴-3-(丙硫基)丙烷和5.8g碳酸鉀在50ml異丙醇中混合并回流過(guò)液。混合物過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余的油狀物8.3g通過(guò)柱色譜法分離，得到4.9g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.44，13.47，22.62，26.84，29.56，34.63，47.44，52.27，56.03，65.81，70.47，103.74，115.08，118.78，133.57，161.87，ppm
實(shí)施例24-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈 2.45g4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈和1.4g對(duì)甲苯磺酸于50ml乙醇中混合，混合物冷卻至-10℃，分小批量加入1.7g間氯過(guò)苯甲酸?；旌衔镌?10℃攪拌0.5小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)，剩余物溶于二氯甲烷，用碳酸鈉溶液洗滌三次，水洗滌二次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，將2.3g黃色油狀的剩余物通過(guò)柱色譜法純化得1.4g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.21，11.33，13.11，16.02，20.30，20.43，47.41，47.45，49.69，49.95，52.18，52.41，54.29，54.41，56.06，56.09，66.08，70.41，70.49，103.76，115.09，118.83，133.62，161.88ppm實(shí)施例34-[3-[乙基[3-(丙磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
7.3g4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈與4.2g對(duì)甲苯磺酸于75ml乙醇中混合。向該混合物中分小批量加入10.1g間氯過(guò)苯甲酸，在添加期間使溫度升至45℃。然后將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，用碳酸鈉溶液洗滌三次，水洗滌二次。蒸發(fā)有機(jī)物層，剩余物溶于2M鹽酸并用乙醚洗滌三次，水層用1M氫氧化鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化得3.2g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.41，12.88，15.64，19.57，47.44，50.15，51.88，54.68，56.04，66.19，70.45，104.0，115.2，118.94，133.79，161.91ppm實(shí)施例44-[3-[乙基[3-(甲基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈 用與實(shí)施例1和2所述的相似方法制備本標(biāo)題化合物NMR13C(CDCl3)11.16，11.27，20.18，20.31，38.39，38.50，47.40，51.87，52.11，52.17，52.35，56.02，66.09，70.37，70.44，103.68，115.05，118.79，133.58，161.83ppm實(shí)施例5碘化3-(4-氰苯氧基)-N，N-二乙基-2-羥基-N-[3-(丙基亞磺?；?丙基]-1-丙銨 5.0g4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈和2.4g乙基碘溶于50ml乙腈并加熱回流5小時(shí)，再加入另一份2.4g乙基碘，繼續(xù)回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶液，6.6g剩余的油狀物通過(guò)柱色譜法分離得4.0g標(biāo)題化合物。
NMR13C(D2O)8.07，13.42，16.75，47.73，53.78，55.53，57.57，60.38，64.41，67.42，70.78，104.00，116.45，120.77，135.39，162.35ppm.
實(shí)施例64-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈 (a)(4S)-2，2-二甲基-4-(4-氰苯氧基)甲基-1，3-二氧戊環(huán)4-羥芐腈(55g)的甲醇(100ml)溶液用氫氧化鉀(29g)的水(30ml)溶液處理并減壓蒸發(fā)。剩余的鉀鹽溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(75ml)，加入(4R)-2，2-二甲基-4-甲磺酰氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)82.2g?；旌衔镌?10℃加熱攪拌20小時(shí)，使其冷卻并于乙醚和水兩相之間分配。水相用乙醚萃取三次，合并乙醚相，用10%氫氧化鉀水溶液洗三次，水洗二次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得77g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)25.11，26.57，66.35，68.85，73.55，104.30，109.77，115.17，118.83，133.79，161.68ppm.
(b)(2R)-3-(4-氰苯氧基)丙-1，2-二醇77g(4S)-2，2-二甲基-4-(4-氰苯氧基)甲基-1，3-二氧戊環(huán)溶于甲醇(200ml)和水(75ml)，加入濃鹽酸(0.5ml)?；旌衔锉３?0℃過(guò)液，減壓蒸發(fā)并從水中重結(jié)晶，得46g白色葉片狀標(biāo)題化合物，m.p.63-65℃。
NMR13C(CD3OD)63.90，70.72，71.44，104.70，116.56，120.07，135.09，163.86ppm.
(c)(2S)-1-(4-氰苯氧基)-3-甲磺酰氧基丙-2-醇57.2g(2R)-3-(4-氰苯氧基)丙-1，2-二醇溶于無(wú)水吡啶(300ml)，在-10℃用甲磺酰氯(20.7ml)滴加處理。混合物保持5℃過(guò)夜，減壓蒸發(fā)，倒入冰和2M鹽酸混合物中，固體沉淀物從甲醇中重結(jié)晶三次，得12.3g標(biāo)題化合物，m.p.119-121℃[α]20D+9.7(C1.0，CH3OH)NMR13C(CD3OD)37.26，68.77，69.92，71.76，105.19，116.65，119.99，135.19，163.55ppm.
(d)4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈11.7g(2S)-1-(4-氰苯氧基)-3-甲磺酰氧基丙-2-醇與乙基(3-丙硫基)丙胺(13.9g)，碳酸鉀(12.6g)和乙腈(100ml)一起攪拌回流過(guò)夜。過(guò)濾并蒸發(fā)得21.5g粗產(chǎn)物，于乙醚和2M鹽酸兩相之間分配，水層用二氯甲烷萃取三次，其中以離子對(duì)形式存在。蒸發(fā)并于乙醚和1M氫氧化鈉兩相之間分配，在醚層中得到該游離的堿。經(jīng)二氧化硅色譜法分離，用甲醇-二氯甲烷(5∶95)作流動(dòng)相，得10.3g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。20D-24.2(C1.0，CH3OH)NMR13C(CDCl3)11.53，13.32，22.76，26.92，29.71，34.20，47.56，52.38，56.20，65.82，70.53，103.97，115.17，118.95，133.98，161.95ppm.
實(shí)施例74-[3-[乙基[3-(丙亞磺?；?丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈 按實(shí)施例2所述的制備外消旋物的方法，用間氯過(guò)苯甲酸將4-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈氧化而制得。20D-18.6(C1.0，CH3OH)NMR13C(CDCl3)11.35，11.47，13.30，16.24，20.47，20.62，47.59，47.63，49.83，50.12，52.30，52.57，54.53，54.66，56.28，56.31，66.13，70.52，70.60，104.08，115.24，119.02，133.85，162.0ppm.
實(shí)施例84-[3-[乙基[3-(丙硫基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈 按實(shí)施例6所述的相似方法制備本標(biāo)題化合物。20D+24.0(C1.0，CH3OH)NMR13C(CDCl3)11.52，13.27，22.74，26.93，29.70，34.19，47.58，52.40，56.22，65.85，70.54，103.96，115.16，118.89，133.72，161.95ppm.
實(shí)施例94-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈
按實(shí)施例7和實(shí)施例2所述的相似方法，制備本標(biāo)題化合物。20D+18.0(C1.0，CH3OH)NMR13C(CDCl3)11.31，11.43，13.26，16.18，20.41，20.57，47.53，47.58，49.8，50.08，52.26，52.53，54.48，54.61，56.22，56.24，66.09，70.48，70.57，104.0，115.20，118.97，133.79，161.96ppm.
實(shí)施例104-[3-[乙基[4-(乙硫基)丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈 2g乙基-[4-(乙硫基)丁基]胺和2.17g4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈在25ml異丙醇中混合，回流過(guò)夜?；旌衔镞M(jìn)行蒸發(fā)，剩余油狀物溶于2M HCl，該酸化的水層用乙醚洗滌三次，然后用二氯甲烷將該產(chǎn)物的HCl-鹽以離子對(duì)形式萃取三次。將該含離子對(duì)的有機(jī)物層用2M NaOH堿化，將此含堿形式的該產(chǎn)物的有機(jī)物層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，通過(guò)柱色譜法純化得3.7g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.67，14.65，25.81，26.31，27.18，31.40，47.57，53.16，56.08，65.69，70.64，104.03，115.20，118.97，133.79，162.01ppm.
實(shí)施例114-[3-[乙基[4-(乙基亞磺?；?丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
按實(shí)施例2的相似方法，用1.1g間氯過(guò)苯甲酸對(duì)1.68g4-[3-[乙基[4-(乙硫基)丁基]氨基-2-羥丙氧基]芐腈進(jìn)行氧化，得到0.7g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)6.66，11.52，20.41，26.39，45.67，47.75，51.25，53.12，56.24，65.85，70.54，115.24，119.0，133.84，104.0，162.0ppm.
實(shí)施例124-[3-[(2-羥乙基)]3-(丙硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈 (a)4-[3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基]芐腈3-溴丙氧基芐腈(10g)和乙醇胺(10g)的2-丙醇(150ml)溶液加熱回流2小時(shí)，放置過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于HCl(2M)水溶液，用乙醚洗滌，該酸性水層用氫氧化鈉溶液(10M)堿化，用二氯甲烷萃取并蒸發(fā)溶劑，得粗產(chǎn)物(7.2g)。從二異丙醚中重結(jié)晶得7.0g標(biāo)題化合物，m.p.88℃。
NMR13C(CDCl3)29.15，46.04，51.09，60.49，66.38，103.55，115.02，119.01，133.74，162.04ppm.
(b)4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈4-[3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基]芐腈(3g)，1-溴-3-(丙硫基)丙烷(2.7g)和碳酸鉀(3.7g)在2-丙醇(50ml)中的混合物加熱回流28小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于HCl(2M)水溶液，用乙醚萃取。水層用氫氧化鈉(10M)堿化，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得粗剩余物，通過(guò)柱色譜法純化得2.6g油狀標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)13.13，22.61，26.53，26.73，29.60，31.04，50.11，52.53，55.67，58.66，66.06，103.52，114.92，118.80，133.60，161.92ppm.
實(shí)施例134-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈 按實(shí)施例2的相似方法，用間氯過(guò)苯甲酸(2.1g)將4g4-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈進(jìn)行氧化，經(jīng)柱色譜法分離后得到2.5g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)13.37，16.28，20.69，26.66，50.03，50.42，52.92，54.65，55.94，59.09，66.29，103.88，115.21，119.12，133.94，162.18ppm.
實(shí)施例144-[3-[(2-羥乙基)[3-(丙磺酰基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈 4-[3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基]芐腈(1.3g)，1-溴-3(丙磺酰基)丙烷(1.3g)和碳酸鉀(1.6g)在乙腈(100ml)中的混合物加熱回流過(guò)夜，按常規(guī)方法進(jìn)行處理(包括色譜法)得到0.5g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)13.00，15.82，19.53，26.51，50.03，50.20，52.18，54.71，55.84，58.98，66.18，103.75，115.11，119.02，133.87，162.01ppm.
實(shí)施例154-[3-[(2-羥乙基)[3-(甲硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈 3g4-[3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基]芐腈和2.2g1-溴-3-(甲硫基)丙烷和3.7g碳酸鉀在50ml異丙醇中混合，回流過(guò)夜。混合物經(jīng)過(guò)濾和蒸發(fā)，剩余物溶于2M鹽酸，該酸性水層用乙醚洗二次，用10M氫氧化鈉堿化，以二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)物層并經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。剩余油狀物通過(guò)柱色譜法純化得1.2g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)15.60，26.50，26.89，32.13，50.47，52.75，55.99，58.84，66.30，104.06，115.18，119.11，133.98，162.17ppm.
實(shí)施例164-[3-[(2-羥乙基)[3-(甲基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈 按實(shí)施例2的相似方法，用0.87g間氯過(guò)苯甲酸對(duì)1.1g4-[3-[(2-羥乙基)[3-(甲硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈進(jìn)行氧化，得0.7g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)20.42，26.48，38.56，50.28，52.09，52.74，55.75，58.94，66.08，103.67，115.03，118.98，133.77，161.98ppm.
實(shí)施例174-[3-[甲基[3-(2-丙烯-1-硫基)丙基]氨基-2-羥丙氧基]芐腈
(a)4-[3-(甲基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈按與實(shí)施例1a所述的相似方法制備標(biāo)題化合物，m.p.100-102℃。
NMR13C(CDCl3)36.18，53.82，67.59，70.88，103.97，115.13，118.92，133.79，161.88ppm.
(b)1-氯-3(2-丙烯-1-硫基)丙烷2-丙烯-1-硫醇(6.8g;92mmol)，1-溴-3-氯丙烷(14.5g;92mmol)和碳酸鉀(20g;145mmol)在乙腈(50ml)中的混合物攪拌并在80℃加熱5分鐘。過(guò)濾和蒸發(fā)得油狀剩余物，于10mmHg真空蒸餾得到65℃沸點(diǎn)的餾分為7g(51%)無(wú)色油狀物。
NMR13C(CDCl3)27.33，31.74，34.45，43.23，116，76，134.03.ppm.
(C)4-[3-[甲基[3-(2-丙烯-1-硫基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-(甲基氨基)-2-羥丙氧基]芐腈(4.12g;20mmol)，1-氯-3(2-丙烯-1-硫基)丙烷(3.5g;23mmol)，碘化鈉(3.5g;24mmol)和碳酸鉀(5g;36mmol)在乙腈(50ml)中的混合物攪拌回流24小時(shí)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑得剩余物，通過(guò)快速色譜法(SiO2;CH2Cl2;CH3OH(9∶1))純化得5g(78%)無(wú)色油狀物。
NMR13C(CDCl3)26.62，28.33，34.81，41.97，56.63，59.96，65.82，70.52，104.08，115.22，116.78，119.00，133.84，134.29，161.98.
實(shí)施例184-[3-[乙基[3-[(2-氟丙基)硫]丙基]氨基]-2-羥丙基]芐腈 按常規(guī)方法從1-羥基-3-硫丙烷和1-溴-2-氟丙烷制備的1-羥基-3-[(2-氟丙基)硫]丙烷(5.5g，36.1mmol)溶液與三乙胺(3.9g，39.7mmol)在二氯甲烷中混合，然后攪拌冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(4.1g，36.1mmol)。將該溶液過(guò)濾并用碳酸氫鈉溶液和水洗滌二次，產(chǎn)物為8.2g。將該甲磺酸酯溶于乙腈(100ml)并加入4-[3-(乙氨基)-2-羥丙氧基]芐腈(8.7g，39.4mmol)，將此溶液回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得5.75g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.46，19.88，20.06，26.87，30.58，37.74，37.92，47.46，52.19，56.07，65.84，70.47，89.52，90.86，103.82，115.11，118.84，133.64，161.90.
實(shí)施例194-[3-[乙基[3-[(2-氟丙基)亞磺?；鵠丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈4-[3-[乙基[3-[(2-氟丙基)硫]丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈(5.1g，14.4mmol)和甲苯基-4-磺酸(2.73g，14.4mmol)在乙醇(10ml)中的溶液攪拌并冷卻至-15℃。向混合物中加入3-氯過(guò)萃甲酸(4.5g，14.4mmol)的乙醇(10ml)溶液。所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入固體氫氧化鈣(2.66g，36mmol)，該漿液攪拌15小時(shí)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀剩余物。剩余物溶于2M鹽酸，用乙醚洗滌，該酸性溶液用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH＝12，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到油狀剩余物，通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得到3.2g標(biāo)題化合物。
4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-氟丙氧基]芐腈
在氫氣氛中將三氟化(二乙氨基)硫(2.3g，14.2mmol)溶于二氯甲烷。溶液冷卻至-70℃，向此溶液中滴加4-[3-[乙基3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈(5.0g，14.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。該溶液在-70℃攪拌半小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水(50ml)處理，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＝11。分離產(chǎn)生的各液層，水層用二氫甲烷萃取，合并有機(jī)物部分，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。油狀剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得1.0g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.69，13.31，16.21，20.45，20.63，22.21，48.31，49.85，49.89，52.96，53.05，53.65，53.69，53.82，53.86，54.49，54.53，104.52，115.08，68.25，68.28，68.44，68.46，89.63，89.70，91.03，91.10，115.25，118.88，133.87，133.94，161.61.ppm.
實(shí)施例214-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈與鹽酸的加成鹽向4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈(1.06g)的二氯甲烷(3ml)溶液里，加入氯化氫在乙醚(3ml)中的飽和溶液，隨后再加入乙醚(7ml)。從產(chǎn)生的油狀物中傾析出溶劑，油狀物用乙醚(3×10ml)洗滌，高真空干燥得1.1g油狀物。
NMR13C(D2O)8.74，9.17，13.29，16.67，18.23，18.37，18.47，48.01，49.23，49.35，50.97，51.10，51.73，53.32，53.66，55.30，64.77，64.94，70.45，104.01，116.36，120.90，135.36，162.58ppm.
實(shí)施例224-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈與聯(lián)苯-2，2′-二基磷酸氫鹽的加成鹽4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈(0.35g)和聯(lián)苯-2，2′-二基磷酸氫鹽(0.25g)溶于二氯甲烷(2ml)，加入二異丙醚(10ml)得到無(wú)色沉淀物。傾析溶劑，固體殘余物用乙醚洗滌，得到0.54g(90%)無(wú)色結(jié)晶體。m.p.147℃。
NMR13C(CDCl3)8.68，13.25，16.23，18.14，48.38，48.47，49.44，52.50，54.49，54.57，56.14，64.36，69.96，104.63，115.39，118.93，121.64，124.95，129.42，129.71，133.98，149.89，149.96，161.40ppm.
實(shí)施例234-[2-羥基-3-[[3(丙硫基)丙基]氨基丙氧基]芐腈 4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(1.32g，75mmol)和3-丙硫基-1-丙氨(1g，7.5mmol)的乙腈(10ml)溶液回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶液，剩余物溶于2M鹽酸。該酸性溶液用乙醚洗滌，用10M氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得1.1g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)13.26，22.67，29.26，29.55，34.09，48.43，51.44，67.61，70.63，104.00，115.15，118.87，133.78，161.82.ppm.
實(shí)施例244-[2-羥基-3[[3(丙基亞磺?；?丙基]氨基]丙氧基]芐腈 4-[2-羥基-3-[[3-(丙硫基)丙基]氨基]丙氧基]芐腈(0.9g，2.91mmol)和甲苯基-4-磺酸(0.55g，2.91mmol)的乙醇(20ml)溶液攪拌并冷卻至-15℃。在10分鐘內(nèi)，向該溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(0.61g，2.91mmol)的乙醇(10ml)溶液。混合物在-10℃攪拌半小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入固體氫氧化鈣(0.54g，7.27mmol)并將此漿液攪拌10分鐘，過(guò)濾及蒸發(fā)，得到0.9g無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物，m.p.76-77℃。
NMR13C(CDCl3)13.42，16.34，23.44，48.38，48.15，50.19，51.56，54.69，68.68，70.73，104.32，115.34，119.077，133.99，162.01.ppm.
實(shí)施例25N-乙基-N[(3-丙硫基)丙基]胺
向1-丙硫醇(228.5g，3mol)和氫氧化鈉(0.2g)的溶液里加入乙腈(167.1g，3.15mol)，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入水(100ml)，分離有機(jī)物層并用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到398g3-丙硫基-丙腈。將3-丙硫基丙腈(194g，1.5mol)的乙醚(100ml)溶液加至氫化鋁鋰(60g，1.5mol)的乙醚懸浮液中，按常規(guī)方法進(jìn)行處理得到158g3-丙硫基丙胺。將全部3-丙硫基丙胺與乙酐(104ml，1.1mol)混合并攪拌1小時(shí)，加入水(300ml)，用二氯甲烷萃取，接著用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得161g3-丙硫基丙酰胺。將3-丙硫基丙基乙酰胺(133g，1mol)加至氫化鋁鋰(42g，1.1mol)的乙醚懸浮液中，按常規(guī)方法處理，蒸餾(100℃/12mmHg)得113.8g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)13.34，15.19，22.82，29.87，29.95，34.11，43.98，48.69.ppm.
實(shí)施例26N-乙基-N[(3-丙基亞磺?；?丙基]胺 按實(shí)施例2的相似方法，用3-氯過(guò)苯甲酸(2.1g，10mmol)將乙基-(3-丙硫基)丙胺(1.61g，10mmol)溶液進(jìn)行氧化。該標(biāo)題化合物以其鹽酸鹽形式從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得1.7g。
NMR13C(CDCl3)12.77，14.68，15.65，22.68，43.28，47.77，49.75，53.84.ppm.
實(shí)施例274-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈
4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈(0.2g，1.13mmol)和乙基-(3-丙基亞磺?；?丙胺(0.2g，1.13mmol)的乙腈(8ml)溶液回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于鹽酸，用乙醚洗滌，接著用氫氧化鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取，得0.33g標(biāo)題化合物。
NMR13C(CDCl3)11.31，11.43，13.35，16.30，20.46，20.64，47.71，47.76，49.65，50.15，52.38，52.86，54.65，54.78，56.41，56.45，66.09，70.53，70.61，104.24，115.29，119.04，133.92，162.00.ppm.
藥物組合物實(shí)施例由下列實(shí)施例闡明本發(fā)明的藥物組合物的制備。“活性物質(zhì)”這一名詞是代表按本發(fā)明的化合物或其鹽。
配方A明膠軟膠囊500g活性物質(zhì)與500g玉米油混合，隨后將混合物裝入明膠軟膠囊，每粒膠囊含有100mg該混合物(即50mg活性物質(zhì))。
配方B明膠軟膠囊500g活性物質(zhì)與750g花生油混合，隨后將混合物裝入明膠軟膠囊，每粒膠囊含125mg混合物(即50mg活性物質(zhì))。
配方C片劑500g活性物質(zhì)與200g商標(biāo)為Aerosil的硅酸，450g馬鈴薯淀粉和500g乳糖同時(shí)混合，該混合物用由50g馬鈴薯淀粉和蒸餾水制備的淀粉糊潤(rùn)濕，隨后將該混合物通過(guò)篩網(wǎng)制成顆粒。該顆粒經(jīng)干燥再過(guò)篩，將20g硬脂酸鎂加入并混合，最后將混合物壓制成片，每片重172mg。
配方D發(fā)泡片劑100g活性物質(zhì)，140g檸檬酸細(xì)粉末，100g碳酸氫鈉細(xì)粉末，3.5g硬脂酸鎂和調(diào)味劑(適量)進(jìn)行混合，將混合物壓制成片，每片含100mg活性物質(zhì)。
配方E緩釋片劑200g活性物質(zhì)與50g硬脂酸和50g巴西棕櫚蠟一起熔化。將這樣得到的混合物冷卻并磨碎成為最大直徑為1mm的顆粒。這樣得到的混合物與5g硬脂酸鎂混合，壓制成每片重305mg的片劑。于是每片中含200mg活性物質(zhì)。
配方F注射液活性物質(zhì) 3.0mg焦亞硫酸鈉 0.5mg乙二胺四乙酸二鈉 0.1mg氯化鈉 8.5mg注射用水 加至 1.0ml配方G明膠硬膠囊10g活性物質(zhì)與400g乳糖混合，最后加入2g硬脂酸鎂，然后將混合物裝入明膠硬膠囊，每粒膠囊含206mg混合物(即5mg活性成分)。
配方H片劑50g活性物質(zhì)與1500g乳糖，200g微晶纖維素和10g硬脂酸鎂混合，最后壓制成片芯重176mg，含5mg活性物質(zhì)的片劑。
藥理學(xué)測(cè)定據(jù)報(bào)道，能引起心臟再極化過(guò)程延遲并因而能延長(zhǎng)心臟不能響應(yīng)新的刺激的期間(稱(chēng)為有效不應(yīng)期)的藥物，能發(fā)揮Ⅲ級(jí)抗心律不齊作用(Vaughan Williams，1970，1984)。這個(gè)效應(yīng)可以記錄為心肌細(xì)胞的作用電位的延長(zhǎng)記錄，并能用透膜電位記錄值來(lái)直接測(cè)試或用單相作用電位間接測(cè)試。屬于本發(fā)明的那些化合物已用下文的方法進(jìn)行了研究。
在血液氣體控制下，用巴比土酸鹽對(duì)雄性荷蘭豚鼠進(jìn)行麻醉，用室內(nèi)空氣換氣。通過(guò)胸廓切開(kāi)手術(shù)暴露心臟并切斷迷起神經(jīng)，從皮膚電極測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)心電圖，用特殊設(shè)計(jì)的雙極電極，將其壓在心外膜表面或使用抽壓而附接上去，從心室(一般為左側(cè))的心外膜表面記錄單相作用電位(MAP)。還能從該單相作用電位電極范圍得到局部的心電圖(由表面電極和參比皮膚電極之間測(cè)得)。通過(guò)一側(cè)股動(dòng)脈內(nèi)的動(dòng)脈導(dǎo)管記錄動(dòng)脈血壓，利用靜脈血管輸注巴比土酸鹽和試驗(yàn)物質(zhì)。由于心臟細(xì)胞去極化的持續(xù)時(shí)間(MAP持續(xù)時(shí)間)取決于一定的頻率，因而必須在恒定的頻率條件下進(jìn)行測(cè)定藥物作用。為此目的，將一個(gè)起搏電極附接在左心房，使心臟能受到在略高于正常竇房節(jié)頻率的恒定頻率的電刺激。
在75%再極化持續(xù)期間的單相作用電位是用于初步的篩選。
所有實(shí)驗(yàn)是在β-腎上腺受體阻斷情況下進(jìn)行的，通過(guò)用0.5mg/kg丙醇預(yù)處理來(lái)完的。
試驗(yàn)物質(zhì)是在30秒持續(xù)期間并按嚴(yán)格的按期增加劑量的方式通過(guò)靜脈注射投藥，在投藥后于嚴(yán)格的期間進(jìn)行記錄，記錄時(shí)采用Mingograph記錄儀和在供后面用常規(guī)設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)程序信號(hào)分析的記錄帶。劑量響應(yīng)曲線是按不同的變量而繪制的，為獲得10和20%的延長(zhǎng)MAP持續(xù)期所需的劑量可以通過(guò)內(nèi)插法求得。增加20%MAP持續(xù)期(D20MAP)所用的劑量是用作為藥效力的量度指標(biāo)。
所選化合物在被麻醉以及長(zhǎng)時(shí)間使用儀器并且有知覺(jué)的作了進(jìn)一步試驗(yàn)，記錄其中在前心房和心室上不應(yīng)性的效果。
表1按實(shí)施例號(hào)的試驗(yàn)物質(zhì) D20-MAP VERP實(shí)施例1 6.7 n.t實(shí)施例2 7.3 +實(shí)施例3 6.8 n.tD20-MAP＝在麻醉的荷蘭豚鼠上增加20%MAP持續(xù)期所給的劑量(摩爾數(shù)/千克)的負(fù)對(duì)數(shù)。(參見(jiàn)篩選方法)在相當(dāng)于荷蘭豚鼠D20-MAP的劑量水平時(shí)，對(duì)于被麻醉以及有知覺(jué)的狗的心室的不應(yīng)性(VERP)的變化+＝延長(zhǎng)VERPn.t＝未測(cè)試本發(fā)明實(shí)施的最優(yōu)選方式化合物4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈及其鹽，制備所述化合物的方法和在治療中使用所述化合物的方法代表了目前發(fā)明人所知的本發(fā)明完成的最優(yōu)選方式。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物和在適當(dāng)條件下它的外消旋混合物或立體異構(gòu)組分形式和其藥物上可接受的鹽的方法， 在式中n是1，Y是CHOH，Z是氫，A是下列基團(tuán) 其中Ra是含1-5個(gè)碳原子并被1個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的直鏈或支鏈羥烷基或烷基，Rc是含1-4個(gè)碳原子并被1個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的飽和或不飽和，直鏈或支鏈烷基，Ra′與Ra相同并與Ra″無(wú)關(guān)，Ra″與Ra相同并與Ra′無(wú)關(guān)，p是整數(shù)1或2，s是整數(shù)2，3，4或5。該方法包括將式Ⅴ化合物與式B化合物反應(yīng) 其中Ra，Rc，s和p具有上述的定義。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中 其中Ra是CH3，C2H5，C3H7，CH2CH2OH，CH2CHOHCH3，Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3，p是1或2，s是3或4。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中p是1。
4.按權(quán)利要求3的方法其中Ra是C2H5，CH2CH2OH，s是3，Rc是C3H7。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中Ra是C2H5。
6.按權(quán)利要求1的方法，其中A是 其中Ra′是CH3，C2H5，C3H7，Rc是C2H5，C3H7，CH2CHFCH3，s是3或4。
7.按權(quán)利要求1的方法，制備以下化合物4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[4-(乙基亞磺?；?丁基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈，4-[3-[乙基[3-[2-氟丙基)亞磺?；?丙基]氨基]-2-羥丙氧基]芐腈。
8.按權(quán)利要求1的方法，在該方法中使用中間體式Ⅲ化合物， 其中Ra是C2H5，Rc是C3H7，s是3和p是0或1。
9.按權(quán)利要求1的方法，在該方法中使用中間體化合物N-乙基-N[(3-丙硫基)丙基]胺。
10.按權(quán)利要求1的方法，在該方法中使用中間體化合物N-乙基-N[(3-丙亞磺酰基)丙基]胺。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療心臟心律不齊的式I化合物和在適當(dāng)條件下它的外消旋混合物或立體異構(gòu)體形式和其藥物上可接受的鹽，含這些化合物作為活性成分的藥物組合物和這些化合物以及用于其制備的中間體的制備方法
文檔編號(hào)C07C315/04GK1097736SQ9410549
公開(kāi)日1995年1月25日 申請(qǐng)日期1994年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月23日
發(fā)明者努特·奧利·塞韋德·艾爾姆格蘭, 本恩特·哥蘭·杜克·杜卡, 格特·克里斯特·斯特朗隆 申請(qǐng)人:哈斯萊股份公司