供注射用維納卡蘭藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域中的藥品，尤其是涉及一種穩(wěn)定的供注射用的維納卡蘭藥物 組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 新型抗心律失常藥物維納卡蘭（英文名Vernakalant)是一種心房選擇性的鈉/ 鉀通道雙重抑制劑。由加拿大Cardionme Pharma制藥公司和美國Astellas Pharma制藥 公司共同研制的，作用機制是在心房顫動發(fā)作期選擇性地阻滯心房的鈉和鉀（Ikur)離子 通道，抑制IKur電流能延長心房的動作電位時程，降低發(fā)生心律失常的危險。 其結(jié)構(gòu)式為：
本發(fā)明采用了以枸櫞酸水溶液（pH=6. 2)，并使藥物的pH穩(wěn)定性得到了改善，貯存穩(wěn)定 期可達到36個月，在研制過程中意外發(fā)現(xiàn)在更寬的pH值范圍內(nèi)（pH5. 5-7. 0)，以枸櫞酸水 溶液和氯化鈉為輔料的維納卡蘭注射液與國外市售維納卡蘭注射液具有更優(yōu)良的穩(wěn)定性， 并且通過藥理實驗證明按照該配方所制得的注射液無溶血性、血管刺激性和過敏反應，現(xiàn) 有技術(shù)生產(chǎn)的維納卡蘭注射液對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，經(jīng)太陽光照射PH 變化明顯，在生產(chǎn)過程中都存在不便。
[0003] 本發(fā)明人經(jīng)過長期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應用特殊緩沖系統(tǒng)，特定工藝制備的維納卡蘭 藥物組合物，耐光性好，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了維納卡蘭的穩(wěn)定性差的問題，易于實施， 可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟效益顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種維納卡蘭或可藥用鹽的穩(wěn)定的注射液，在該注射液中維納卡蘭的 濃度是 l〇mg/ml~20mg/ml，優(yōu)選是 20mg/ml。
[0005] 本發(fā)明的維納卡蘭注射液所采用的藥用輔料(注射用附加劑）包括氯化鈉和枸櫞 酸緩沖液（pH=6. 2)，這里所述的氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，其中氯化鈉的濃度范圍 為 lmg/ml~20g/ml，優(yōu)選是 4~8mg/ml，更優(yōu)選為 6mg/ml。
[0006] 上述所說的枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2)的濃度范圍是30%~70%，優(yōu)選50% (體積比）， 枸櫞酸鹽緩沖液可以通過枸櫞酸和氫氧化鈉反應制得，配制方法為取2. 1%枸櫞酸水溶液， 用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH=6. 2,即得。
[0007] 本發(fā)明所述的枸櫞酸鹽緩沖液可以作為pH調(diào)節(jié)劑，也可作為穩(wěn)定劑。
[0008] 本發(fā)明所述的維納卡蘭注射液藥物組合物的pH范圍是5. 5~7. 0。
[0009] 本發(fā)明在于提供一種供注射用的維納卡蘭藥物組合物，該維納卡蘭注射液對光穩(wěn) 定好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
[0010] 本發(fā)明在于提供本發(fā)明所述的供注射用的維納卡蘭藥物組合物的制備方法，該方 法簡單易行，所制備的維納卡蘭藥物組合物，對光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
[0011] 為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種供注射用的維納卡蘭藥物組合物，每1000支所述的維納卡蘭藥物組合物，其配方 組成為： 維納卡蘭 100g 枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化鈉 30g 注射用水 加至5L。
[0012] 本發(fā)明所述的維納卡蘭藥物組合物是采用如下方法制備的： 1) 稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩沖液，加適量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水體積的0. 1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液； 3) 冷卻至40-50°C，再加入維納卡蘭，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液 或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH范圍5. 5-7. 0 ; 4) 所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封于安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得維納卡蘭注射液成品。
[0013] 以下對本發(fā)明更加詳細的闡述： 本發(fā)明一方面提供一種供注射用的維納卡蘭藥物組合物，每1000支所述的維納卡蘭 藥物組合物，其配方組成為： 維納卡蘭 100g 枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化鈉 30g 注射用水 加至5L。
[0014] 傳統(tǒng)的維納卡蘭注射液，對光穩(wěn)定性差，質(zhì)量無法保證。
[0015] 本發(fā)明中，在對維納卡蘭注射液光的穩(wěn)定性研究過程中，發(fā)現(xiàn)選用枸櫞酸鹽緩沖 系統(tǒng)，再溶解維納卡蘭，可以有效提高該制劑對光的穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)無變化。經(jīng)過數(shù)十次 的試驗處方的篩選及試驗數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了對光穩(wěn)定性差的問題， 而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
[0016] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，維納卡蘭藥物組合物為上述配方時，所述的 注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
[0017] 本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的維納卡蘭注射液的制備方法，該方法簡單易 行，所制備的維納卡蘭注射液對光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
[0018] 本發(fā)明所提供的制備方法包括： 1) 稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩沖液，加適量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水體積的0. 1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液； 3) 冷卻至40-50°C，再加入維納卡蘭，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液 或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH范圍5. 5-7. O ; 4)所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封于安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得維納卡蘭注射液成品。
[0019] 按照本發(fā)明方法制得的維納卡蘭注射液經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn) 品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。
[0020] 本發(fā)明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為0. 1%。
[0021] 加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對維納卡蘭并 無吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測定維納卡蘭的含量，考察了藥用炭、溫度、吸 附時間對注射液中維納卡蘭含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在〇. 1%，吸附時間在30分 鐘，吸附溫度在40_50°C，效果最佳。
[0022] 本發(fā)明所述的制備方法中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優(yōu)選為 121°C熱壓滅菌15分鐘。
[0023] 本發(fā)明產(chǎn)品為維納卡蘭的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達到滅菌效果，又不 能破壞溶液，本發(fā)明人對滅菌條件進行了考察，詳見試驗例。結(jié)果表明，在121°C熱壓滅菌 15-20分鐘，其中在121°C熱壓滅菌15分鐘，效果最佳。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點： 1)本發(fā)明所提供的新的維納卡蘭注射液徹底解決了維納卡蘭的遇光PH值不穩(wěn)定問 題。
[0025] 2)本發(fā)明所提供的維納卡蘭注射液對于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場風 險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。
[0026] 3)本發(fā)明所提供的新的維納卡蘭組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品 質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷 害。
[0027] 4)本發(fā)明所提供的新的維納卡蘭組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的 維納卡蘭注射液對光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明 實施例1 每1000支所述的維納卡蘭藥物組合物，其配方組成為： 維納卡蘭 100g 枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化鈉 30g 注射用水 加至5L。
[0029] 制備工藝： 1) 稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩沖液，加適量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水體積的0. 1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液； 3) 冷卻至40-50°C，再加入維納卡蘭，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液 或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH范圍5. 5-7. 0 ; 4)所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封于安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得維納卡蘭注射液成品。
[0030] 實施例2 每1000支所述的維納卡蘭藥物組合物，其配方組成為： 維納卡蘭 100g 枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2) 3L 氯化鈉 30g 注射用水 加至5L。
[0031] 制備工藝：同實施例1。
[0032] 試驗例1 本試驗例在于考察滅菌條件下溫度對維納卡蘭注射液含量的影響： 本品為維納卡蘭的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達到滅菌效果，又不能破壞溶 液，本發(fā)明人對滅菌條件進行了考察，按處方配制一定體積的維納卡蘭溶液后，封裝于安瓿 瓶中分別于115 °C 30分鐘，121°C 20分鐘，121°C 15分鐘，121°C 20分鐘滅菌，觀察滅菌后溶 液中主藥含量結(jié)果下表： 滅菌條件對維納卡蘭注射液含量的影響
從以上試驗可以看出：滅菌溫度條件對本品影響不大，選擇121°C 15分鐘，F(xiàn)0>12,達到 滅菌效果，對溶液含量幾乎無影響。
[0033] 試驗例2 維納卡蘭注射液的加速試驗 按照本發(fā)明實施例1的方法制備三批維納卡蘭注射液(批號分別為HK1006011、 HK1006012、HK1006013)按照市售包裝，在40°C ±2°C，RH75%±5%的條件放置6個月，期間 分別于第1、2、3、6個月取樣，按照穩(wěn)定性檢查項目檢測，并與0天數(shù)據(jù)比較。
[0034] 1、考察項目 重點考察：性狀、PH值、可見異物、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)和含量。
[0035] 2、試驗數(shù)據(jù)見下表 加速試驗結(jié)果
以上試驗結(jié)論可以看出：本品在長期試驗和加速試驗條件下放置6個月各項檢測指標 與O月相比無明顯差異，穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項】
1. 一種供注射用的維納卡蘭藥物組合物，含有維納卡蘭或其可要用鹽和注射用附加 劑，其特征在于：注射用附加劑包括（1)枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2)，和（2)氯化鈉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維納卡蘭注射液，其特征在于，維納卡蘭的濃度范圍是10g/ ml~20g/ml〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的維納卡蘭注射液，其特征在于，維納卡蘭的濃度范圍是20mg/ ml 〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維納卡蘭注射液，其特征在于pH范圍是5. 5-7. 0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一項維納卡蘭注射液，其特征在于：其注射用附加劑為 枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2)和氯化鈉。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維納卡蘭注射液，其所述的枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2)的配制 方法為，取2. 1%枸櫞酸水溶液，用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH=6. 2,即得。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維納卡蘭注射液，其所述的枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2)的濃度 范圍為30%-70%。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7所述任一項維納卡蘭注射液，其特征在于，每1000支其配方組成 為： 維納卡蘭 l〇〇g 枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6. 2) 2. 5L 氯化鈉 30g 注射用水 加至5L。9. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的維納卡蘭注射液的方法，其特征在于該方法包括以 下過程： 1) 稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩沖液，加適量注射用水溶解至完全； 2) 加入注射用水體積的0. 1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液； 3) 冷卻至40-50°C，再加入維納卡蘭，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液 或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH范圍5. 5-7. 0 ; 4) 所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封于安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得維納卡蘭注射液成品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的維納卡蘭藥物組合物，該注射液具體包括維納卡蘭或其可藥用鹽和注射用附加劑，其中附加劑至少含有枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6.2），其它附加劑選自氯化鈉。本發(fā)明的維納卡蘭注射液耐光性好，pH穩(wěn)定，皮膚刺激小，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
【IPC分類】A61P9/06, A61K47/12, A61K31/40, A61K9/08, A61K47/02
【公開號】CN105640942
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月12日