一種治療結膜炎的制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬眼科外用藥物技術領域，具體為一種治療結膜炎的制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 結膜炎是結膜組織在外界和機體自身因素的作用而發(fā)生的炎性反應的統(tǒng)稱。雖然 結膜炎本身對視力影響并不嚴重，但是當其炎癥波及角膜或引起并發(fā)癥時，可導致視力的 損害。結膜炎是眼科常見病、多發(fā)病，其主要特征為起病急、發(fā)病快，結膜充血及出現粘液性 膿性分泌物，眼有刺痛感、異物感、燒灼感等。該病多發(fā)于春秋兩季，引起的原因多為細菌或 病毒感染所致。常見的致病菌有肺炎葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、及鏈球菌 等。如果不及時治療，有的急性結膜炎會轉變成慢性結膜炎。臨床上多采用抗生素眼藥水或 眼藥膏治療該疾病，但是使用抗生素不但會產生耐藥性，還有可能引起其他副作用。中醫(yī)認 為，急性結膜炎系是由外感風邪熱毒，侵襲人體眼部引起的，目前有研究使用中醫(yī)中藥制劑 來治療結膜炎，例如中國專利文件CN201510581733及CN201510460061都公布了以中藥復方 成分配制的眼膏、滴眼劑。從中藥成分的情況分析，其臨床殺菌效果是有限的。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療結膜炎的制劑及其制備方法，該制劑不但療效 好，而且不易產生耐藥性，對眼睛無刺激、使用安全，性質穩(wěn)定，可以長期保存。
[0004] 本發(fā)明制劑的特征在于:制劑中的有效成分為并且僅為賴氨酸吡咯烷酮季氨基羧 酸鹽DLPC和焦谷氨酸季氨基羧酸鹽DBPC中的一種或兩種，上述有效成分的總質量為制劑質 量的0.001 %~1 %，制劑中不含防腐劑；
[0005] DLPC(N-dodecanoy 1-L-lysine methyl ester pyrrolidone carboxylate)的結 構式為
[0006] DBPC(N-dodecyI-N，N-dimethyl-benzyl-ammonium-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)的結構式為
[0007]
[0008] 本發(fā)明制劑的制備方法包括以下步驟：
[0009] 1、氨基酸單鏈季氨基羧酸鹽DLPC的合成：
[0010] 制備溶液A:以二甲基甲酰胺(DMF)為溶液，將1.2份摩爾的N，N，-二環(huán)已基碳二酰 亞胺 DCC(Dicyclohexylcarbodiimide)和0.95~1.05份摩爾的肉豆蔻酸(013(012)100)0!〇 混合，室溫下攪拌45~120分鐘，加入溶于二氯甲烷(CH2C12)中的1.15~1.25份摩爾的N-羥 基琥?自酸亞胺(Hydroxylsuccinimide(NHS))，繼續(xù)攪拌至形成沉淀，此沉淀是無用的副產 物尿素二環(huán)己燒(Dicyclohexane Urea)，過濾除去沉淀，即得溶液A;
[0011 ] 制備溶液B:以二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(CH2C12)為溶劑，在-1~1°C條件下 混合并攪拌1份摩爾的鹽酸N-叔丁氧羰基-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽（H-Lys (Boc)-OMe hydrochloride)和0.95~1.05份摩爾的氫氧化鈉28~32分鐘，然后加入1.28~1.32份摩爾 的三乙胺并持續(xù)攪拌4~6分鐘，使之成為均質溶液，即得溶液B;
[0012] 混合純化:于20~25 °C下混合溶液A和溶液B，攪拌1.8~2.2小時，真空除去有機溶 劑，用水或水和乙醛的混合液對產物進行重結晶、或用柱層析法以甲醇和二氯甲烷質量比 為5:94~96的混合溶液為流動相進行純化，
[0013] 將上步經純化的樣品溶于二氯甲烷中，每1克樣品加入3.9~4. ImL三氟乙酸，持續(xù) 攪拌不少于12小時，真空除去有機溶劑及其它揮發(fā)性物質，稱重產物；
[0014] 再將上步所得產物溶解于甲醇中，加入等質量的氫氧化鈉，用水、乙醇、乙醚或乙 酸乙酯的混合物提取產物，并保留有機相后真空干燥；
[0015] 以甲醇為溶劑加入等份質量的DL-吡咯烷酮羧酸和上步所得產物，攪拌，反應完成 后，用水和丁醇提取得到終產物DLPC(N-dodecanoyl-L_lysine methyl ester pyrrolidone carboxylate)；
[0016] 2、氨基酸單鏈季氨基羧酸鹽DBPC的合成：
[0017] 在體積比為甲醇：水=1:0.95~1.05或乙醇：水=1:0.95~1.05的溶劑中將乙酰 化氨基酸用等當量的氫氧化鈉或氫氧化鉀金屬氫氧化物中和，或在水中以冰浴或干冰丙酮 的混合物保持低溫，中和等當量的乙酰化氨基酸和氫氧化鈉或氫氧化鉀金屬氫氧化物，形 成金屬陽離子、乙?；被彡庪x子的鹽；
[0018] 去除揮發(fā)性有機溶劑甲醇、乙醇或水，得到乙?；被峤饘冫}；
[0019] 將乙?；被峤饘冫}溶于水中，并使pH值為6.8~7.2，按摩爾比例2 : 0.95~ 1.05與單鏈季氨基鹵化胺混合；
[0020] 在上步所得水溶液中加入二氯甲烷混搖，最終形成有機相和水相兩層液體，有機 相里是乙?；被釂捂溂景被人猁};副產物金屬陽離子和鹵族陰離子留在水相中；
[0021 ]將上步所得有機相和水相分離，去除有機相的溶劑；
[0022] 將上步所得水相再次與純的二氯甲烷混合提取殘存在水中的乙?；被釂捂?季氨基羧酸鹽，重復提取三次；
[0023] 反應完成后，去除有機溶劑，得到終產物DBPCXN-dodecyl-P^N-dimethyl-benzyl-ammonium-S-oxopyrrolidine-S-carboxyl ate)；
[0024] 3、取上述所得氨基酸單鏈季氨基羧酸鹽DLPC和氨基酸單鏈季氨基羧酸鹽DBPC中 的一種或兩種為有效成分，加入相應藥物劑型所需的、除防腐劑和穩(wěn)定劑之外的輔料制成 制劑，其中有效成分的總質量為制劑質量的〇. 〇 〇 1 %~1 %。
[0025] 所述的氨基酸單鏈季氨基羧酸鹽由帶負電荷的氨基酸陰離子和不含鹵族元素的 單鏈季氨基陽離子構成。
[0026] 所述的氨基酸單鏈季氨基羧酸鹽，其中包含了 C1-C30烷基或芳香基取代的烷。
[0027] 適用于本發(fā)明的可被非環(huán)基，環(huán)基，無環(huán)基或烷氧基取代的芳香基有芐基，甲苯 基，二甲苯基，萘基，吡啶基，苯亞甲基，喹啉基等。適用于本發(fā)明的脂肪族季銨鹽有：四甲基 1?化氨（tetramethyl ammonium halide)，三甲基乙基 1?化氨（trimethylethyl ammonium halide)，二甲基二乙基鹵化氨（dimethyldiethyl ammonium halide)，二甲基三乙基鹵化 M(methyltriethyl ammonium halide)，四乙基 1?化氨（tetraethyl ammonium halide)， 十六醇二甲基乙基鹵化氨（cetyldimethylethyl ammonium halide)，三甲基丙基鹵化氨 (trimethyl n-propyI ammonium halide)，二甲基丙基 1?化氨（dimethyldin-propyI ammonium halide)，甲基三丙基 1?化氨(methyltrin-propyl ammonium halide)，四丙基 1? 化氨（tetran-propyl ammonium halide)，甲基乙基丙基丁基鹵化氨(methylethyln-propyin-butyl ammonium halide)，乙基丙基戊基 1?化氨（ethyl n-propyl n-pentyl ammonium halide)，三甲基稀丙基 1?化氨（trimethylallyl ammonium halide)，二甲基二 稀丙基鹵化氨（dimethyldiallyl ammonium halide)，甲基三稀丙基鹵化氨 (methyltriallyl ammonium halide)，四稀丙基 1?化氨（tetraallyl ammonium halide)， 六乙基乙稀鹵化二氨（N，N，N，N'，N'，N'_hexaethyl_l，2-ethylene diammonium halide)， 六乙基丙稀鹵化二氨（N，N，N，N'，N'，N'_hexaethyl_l，4_butylene diammonium halide)， 二芐基四甲基乙稀鹵化二氨（N，N，Ν'-dibenzyl_N，N，Ν'，Ν'，tetramethy 1-1，2_ethyIene diammonium halide)，N，Ν'-雙氯芐基四甲基乙稀鹵化二氨(N，N'-di(4_chlorobenzyl)-N， N，N'，N'-tetramethyl_l，2_ethylene diammonium halide)，三（十八烷基）甲基鹵化氨 (trioctadecyI methyl ammonium hal ide)，四（十八烷基）1?化氨（tetraoctadecyI ammonium halide)，六癸基三乙基 1?化氨（hexadecyltriethyl ammonium halide)，六癸基 二甲基乙基鹵化氨(hexadecyldimethylethyl ammonium halide)，六癸基二乙基甲基鹵化 氛（hexade