專利名稱：環(huán)己基苯基血管升壓素激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作血管升壓素V2激動劑的環(huán)己基苯基類化合物以及應(yīng)用這些化合物的治療方法和藥用組合物。
背景技術(shù)：
血管升壓素在通過濃縮腎集合小管中的尿液而保持水分方面起重要作用。腎集合小管在感受器上不存在血管升壓素時是相對不透水的，因此，通過腎小球、近曲小管、亨利氏袢和遠曲小管過濾后形成的低滲液體將會作為稀釋尿被排泄。然而，在脫水、容積減少或失血期間，血管升壓素從大腦中釋放出來并激活腎集合小管中的血管升壓素V2受體，使腎集合小管極易透水；因此，水被重吸收并排泄?jié)饪s尿。Aquaporins(水通道膜蛋白)在這種復(fù)雜的過程中起主要作用(有關(guān)哺乳動物aquaporins的綜述，參見Beitz和Schultz，Current MedicinalChemistry，6，457-467(1999))。在患有中樞或神經(jīng)原性尿崩癥的病人和動物中，血管升壓素在大腦中的合成是有缺陷的，因此，他們幾乎或完全不產(chǎn)生血管升壓素，但其腎臟中的血管升壓素受體卻是正常的。因為它們不能濃縮尿液，所以他們可能產(chǎn)生比其健康對照者多10倍的尿液并且對血管升壓素和血管升壓素V2激動劑的作用非常敏感。血管升壓素和去氨血管升壓素(1-脫氨基-8D-精氨酸血管升壓素，它是天然血管升壓素的肽類似物)一直被用于中樞性尿崩癥患者中。必要時，血管升壓素V2激動劑也可用于治療夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁和排尿暫時延遲。
血管升壓素通過活化其V1a受體發(fā)揮血管收縮作用，以便升高血壓。血管升壓素V1a受體拮抗劑將抵抗這種作用。血管升壓素和血管升壓素樣激動劑引起因子VIII和von Willebrand因子從胞內(nèi)貯藏物中釋放出來，因此它們可用于治療出血障礙，例如血友病。血管升壓素和血管升壓素樣激動劑也使組織型血纖維蛋白溶酶原活化因子(t-PA)釋放到血液循環(huán)中，因此它們可用于溶解血塊，例如溶解心肌梗塞和其它血栓栓塞疾病患者體內(nèi)的血塊(Jackson，“Vasopressin and otheragents affecting the renal conservation of water(影響腎臟水分保持的血管升壓素和其它藥劑)”，載于Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman編著，McGraw-Hill，New York，第715-731頁(1996)；Lethagen，Ann.Hemato.69，173-180(1994)；Cash等，Brit.JHaematol.，27，363-364(1974)；David，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf等，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。
最近，已經(jīng)公開了非肽類血管升壓素拮抗劑。Albright等在以下專利文獻中描述了作為血管升壓素拮抗劑或血管升壓素和縮宮素拮抗劑的三環(huán)氮雜類化合物美國專利5,516,774(1996)、美國專利5,532,235(1996)、美國專利5,536,718(1996)、美國專利5,610,156(1997)、美國專利5,612,334(1997)、美國專利5,624,923(1997)、美國專利5,654,297(1997)、美國專利5,686,445(1997)、美國專利5,693,635(1997)、美國專利5,696,112(1997)、美國專利5,700,796(1997)、美國專利5,719,278(1998)、美國專利5,733,905(1998)、美國專利5,736,538(1998)、美國專利5,736,540(1998)、美國專利5,739,128(1998)、美國專利5,747,487(1998)、美國專利5,753,648(1998)、美國專利5,760,031(1998)、美國專利5,780,471(1998)；作為血管升壓素拮抗劑的四氫苯并二氮雜衍生物公開于J.P.0801460-A(1996)；Ogawa等在WO9534540-A中公開了作為血管升壓素和縮宮素拮抗劑以及作為血管升壓素激動劑的苯并雜環(huán)衍生物；Ogawa等在WO97/22591(1997)和美國專利6,096,736(2000)中公開了具有抗血管升壓素活性、縮宮素拮抗劑活性和血管升壓素激動劑活性、可用作血管升壓素拮抗劑、血管升壓素激動劑和縮宮素拮抗劑的苯并氮雜衍生物；以及Venkatesan等在美國專利5,521,173(1996)中公開了作為血管升壓素和縮宮素拮抗劑的三環(huán)苯并氮雜衍生物。Ohtake等在WO 99/65525(1999)中公開了表現(xiàn)出血管升壓素V1受體拮抗作用的降眼壓劑和磷酸酯衍生物；和Hoekstra等在WO 00/43398(2000)中公開了可用作血管升壓素受體拮抗劑以治療包括血管阻力增加和心功能不全在內(nèi)的病癥的三環(huán)苯并二氮雜類化合物。
Albright等尤其在美國專利5,849,735(1998)和WO 96/22282 Al(1996)中公開了(但沒有具體舉例)作為V1和/或V2血管升壓素受體拮抗劑和縮宮素受體拮抗劑的本申請的三環(huán)二苯并二氮雜、吡咯并苯并二氮雜和吡咯并吡啶并二氮雜部分的一個亞組。
Albright等在美國專利5,532,235(1996)中也公開了作為V1和/或V2血管升壓素受體拮抗劑和縮宮素受體拮抗劑的三環(huán)吡咯并吡啶并二氮雜類的一個亞組。
Albright等在美國專利5,624,923(1997)和美國專利5,736,540(1998)中也公開了作為V1和/或V2血管升壓素受體拮抗劑和縮宮素受體拮抗劑的三環(huán)吡咯并苯并二氮雜類和吡咯并吡啶并二氮雜類的一個亞組。
Albright等在美國專利5,654,297(1997)和美國專利5,696,112(1997)中也描述了作為V1和/或V2血管升壓素受體拮抗劑和縮宮素受體拮抗劑的噻吩并氮雜類的一個亞組。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自式(I)或式(II)化合物的新的和已知的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式
其中Y為選自NR或-(CH2)n的部分；其中R為氫或(C1-C6)烷基，且n為1； 代表(1)被1個或2個獨立選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)氫、(C1-C6)低級烷基、鹵素、氰基、CF3、-OCF3、羥基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧羰基；羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；或(2)具有1個氮原子、被(C1-C6)低級烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基任選取代的6元芳族(不飽和)雜環(huán)； 代表(1)被1個或2個獨立選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)氫、(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、CF3、羥基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；或(2)具有1個氮原子、被(C1-C6)低級烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素任選取代的5元芳族(不飽和)雜環(huán)；或(3)具有1個氮原子、被(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基任選取代的6元芳族(不飽和)雜環(huán)； 代表具有1個硫原子、被(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基任選取代的5元芳族(不飽和)雜環(huán)。
本發(fā)明的一組化合物包含下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1和R2獨立選自H、C1-C6烷基、鹵素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的另一組化合物包含下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為H或C1-C6烷基；R1和R2獨立選自H、C1-C6烷基、鹵素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的再一組化合物包含下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R為H或C1-C6烷基；且R1、R2、R3和R4各自獨立選自H、C1-C6烷基、鹵素、CN、CF3、-O-CF3、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2。
本發(fā)明的另一組化合物包含下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基；且R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
本文所用的術(shù)語“低級”，當(dāng)用于指烷氧基或烷基時，應(yīng)理解為是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈例如1-4個碳原子的那些基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。鹵素是指氟、氯、溴或碘。
Y的實例是-CH2-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-。
Z的一個實例是稠合苯。W可以是例如選自苯、吡啶(2，3位)和吡咯(1，2位)的稠環(huán)。所述稠環(huán)可以如本文中所述被取代。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是1. 10-(4-環(huán)己基-苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜??；2.(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；3.(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-11-甲基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；4.(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-11-乙基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；5.(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-甲酮；6.(4-環(huán)己基-苯基-(5，11-二氫-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-甲酮；7.(4-環(huán)己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；8.(4-環(huán)己基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基)-甲酮。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明的某些化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對映體。本發(fā)明包括具有所述活性的這類旋光異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋和拆分的、對映體純的R和S立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。旋光異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法以純的形式獲得。還應(yīng)該知道，本發(fā)明包括具有所述活性的所有可能的區(qū)域異構(gòu)體及其混合物。這樣的區(qū)域異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準分離方法以純的形式獲得。
此外，按照本發(fā)明，提供一種治療通過血管升壓素受體激動劑活性改善或緩解的、最好是人類或其它哺乳動物的疾病的方法，所述疾病包括但不限于尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和凝血疾病以及排尿暫時延遲，所述方法包括給予人或其它哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物。
因此，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體組合或混合的藥用組合物。具體地說，本發(fā)明提供一種包含有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
所述組合物最好適用于口服給藥。然而，它們可以適用于其它給藥方式，例如適用于心力衰竭患者的胃腸外給藥。
為了實現(xiàn)給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物為單位劑型。合適的單位劑型包括片劑、膠囊劑及小藥囊或管形瓶中的粉劑。這樣的單位劑型可以含有0.1-1000mg本發(fā)明化合物，優(yōu)選2-50mg。再更優(yōu)選的單位劑型含有5-25mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可以以約0.01-100mg/kg的劑量范圍、或者優(yōu)選以0.1-10mg/kg的劑量范圍口服給予。這樣的組合物可以每天給予1-6次，更通常每天給予1-4次。本發(fā)明的組合物可以與諸如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑等常規(guī)賦形劑一起配制。它們以常規(guī)方式例如以與已知抗高血壓藥、利尿藥和β-阻滯藥所用的方式相似的方式配制。
此外，按照本發(fā)明，提供本發(fā)明化合物的制備方法。
本發(fā)明的方法通式(I)的本發(fā)明化合物可以依照流程1所示的方法常規(guī)制備。
因此，式(3)的三環(huán)二氮雜用適當(dāng)活化的式(2)的環(huán)己基羧酸衍生物進行處理，得到式(I)的所需化合物，其中Y為選自NR或-(CH2)n的部分；其中R為氫或(C1-C6)低級烷基且n為1；而 和 如上定義。
同樣，如流程2所示，適當(dāng)活化的式(2)的環(huán)己基羧酸衍生物用式(4)的二環(huán)氮雜進行處理，得到式(II)的所需化合物，其中 如上定義。
式(1)的環(huán)己基羧酸可以在以下條件下被活化為?；u，優(yōu)選?；?J＝Cl)，然后分別與式(3)的三環(huán)二氮雜或式(4)的二環(huán)氮雜反應(yīng)在無機堿例如碳酸鉀的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基-甲酰胺中，或者在有機堿例如N，N-二異丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-20℃至50℃的溫度范圍內(nèi)。
或者，式(2)?；N類可以是前述羧酸的混合酸酐，例如依照Inanaga等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，用2，4，6-三氯苯甲酰氯在非質(zhì)子有機溶劑例如二氯甲烷中處理所述酸制備的混合酸酐。用式(3)的三環(huán)二氮雜或式(4)的二環(huán)氮雜在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中并且在有機堿例如4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在0℃至所述溶劑的回流溫度的溫度范圍內(nèi)，處理式(2)的混合酸酐，分別得到式(I)化合物或(II)化合物，其中Y、 和 如上定義。
或者，在有機非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在范圍0℃-120℃的溫度下，通過使所述酸與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它肽偶聯(lián)試劑反應(yīng)，進行式(1)羧酸的活化。
式(1)羧酸的活化劑最終根據(jù)其分別與式(3)的三環(huán)二氮雜或式(4)的二環(huán)氮雜的反應(yīng)性進行選擇。
按照下述方法，測試本發(fā)明題述化合物的生物活性。正常清醒的水負載大鼠中試驗化合物的血管升壓素V2激動劑作用給體重350-500g的雄性或雌性血壓正常的Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)不限量供應(yīng)標準嚙齒動物飼料(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和水。試驗當(dāng)天，將大鼠單獨放在裝有將糞便和尿分開的裝置以及收集尿的容器的代謝籠中。以體積為10mL/Kg的10mg/Kg的口服劑量給予試驗化合物或參比藥物。所用的溶媒為在20％二甲亞砜(DMSO)中的2.5％預(yù)煮玉米淀粉。給予試驗化合物后30分鐘，大鼠經(jīng)管飼法用加液針將30mL/Kg水注入胃中。在所述試驗期間，不給大鼠供應(yīng)水或食物。收集給予所述試驗化合物后4小時的尿液。4小時結(jié)束時，測量尿液體積。用Fiske One-TenOsmometer(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或AdvancedCRYOMATIC Osmometer，3 C2型(Advanced Instruments，Norwood，MA)，測定尿重量摩爾滲透壓濃度。用Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析儀中的離子比電極，對Na+、K+和Cl-離子進行測定。尿重量摩爾滲透壓濃度應(yīng)該按比例增加。在篩選試驗中，每種化合物使用2只大鼠。如果2只大鼠的尿液體積之差大于50％，則使用第3只大鼠。
本項研究的結(jié)果示于表1。
表1
a10mg/Kg劑量下相對于對照的尿液體積減少百分率b10mg/Kg劑量下相對于對照的重量摩爾滲透壓濃度增加百分率c所用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)以下實施例用來說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例110-(4-環(huán)己基-苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將4-環(huán)己基苯甲酸(0.50g，2.45mmol)的亞硫酰氯(3mL)懸浮液在回流下加熱30分鐘。冷卻后，真空除去亞硫酰氯。將殘余物溶于甲苯中并真空濃縮，得到為黃色油狀物的粗制酰基氯。然后將所述酰基氯溶于二氯甲烷(5mL)中，并緩慢加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.67g，3.64mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.94mL，5.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。攪拌2小時后，用水猝滅反應(yīng)物。分離各層，有機層用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到一種黃色油狀物。先用50％二氯甲烷的己烷、再用25％乙酸乙酯的己烷的溶劑系統(tǒng)，經(jīng)快速色譜純化，得到超聲處理時從己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶的白色泡沫狀物，得到為白色固體的標題化合物(0.60g，66.1％)，mp 127-129℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.15-1.32(m，5H)，1.64-1.74(m，5H)，2.39-2.42(m，1H)，4.80-5.40(寬的單峰，4H)，5.91-5.94(m，2H)，6.81(t，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.11(m，3H)，7.15-7.19(m，3H)，7.45-7.47(m，1H)。
MS[E1，m/z]370[M]+。
C25H26N2O+0.05 C4H8O2的分析計算值C 80.74，H 7.10，N 7.47。
實測值C 80.36，H 7.11，N 7.53。
實施例2(4-環(huán)己基-苯基)-(5，1 1-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮將4-環(huán)己基苯甲酸(1.30g，6.4mmol)的亞硫酰氯(6mL)懸浮液在回流下加熱30分鐘。冷卻后，真空除去亞硫酰氯。將殘余物溶于甲苯中并真空濃縮，得到為金色油狀物的酰基氯。然后將所述酰基氯溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并緩慢加入到6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(1.0g，5.1mmol)和碳酸鉀(0.77g，5.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15 mL)溶液中。攪拌1小時后，用水猝滅反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用1 N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到淡粉紅色固體。將所述固體溶于大體積的沸騰乙醇中并熱過濾。標題化合物(1.19g)結(jié)晶為灰白色固體，m.p.230-233℃。
NMR (DMSO-d6，400MHz)δ1.11-1.32(m，5H)，1.63-1.71(m，5H)，2.30-2.41(m，1H)，4.05(d，1H)，5.55(d，1H)，6.52-6.61(m，2H)，6.71-6.74(m，1H)，7.01-7.06(m，5H)，7.28-7.31(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，8.07-8.08(m，1H)，9.55(s，1)。
MS[(+)ESI，m/z]384[M+H]+。
C25H25N3O+0.08 C2H6O的分析計算值C 78.05，H 6.63，N 10.85。
實測值C 77.76，H 6.65，N 10.79。
實施例3(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-11-甲基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮將氫化鈉(60％油狀懸浮液，0.070g，1.75mmol)用己烷洗滌2次，氮氣下干燥，重懸于無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入實施例2的(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(0.50g，1.30mmol)后，加入甲基碘(0.10mL，1.60mmol)。攪拌1小時后，用水猝滅反應(yīng)物并用二氯甲烷萃取。有機萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到一種黃色固體。用30％乙酸乙酯的己烷溶劑系統(tǒng)，經(jīng)快速色譜純化，得到為白色固體的標題化合物(0.17g，32.9％)，m..p.136-138℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.13-1.34(m，5H)，1.63-1.74(m，5H)，2.37-2.42(m，1H)，3.51(s，3H)，4.28(寬的單峰，1H)，5.75(寬的單峰，1H)，6.85-6.94(m，3H)，7.06-7.08(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，8.19-8.21(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]398[M+H]+。
C26H27N3O的分析計算值C 78.56，H 6.85，N 10.57。
實測值C 78.75，H 6.96，N 10.60。
實施例4(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-11-乙基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮將氫化鈉(60％油狀懸浮液，0.070g，1.75mmol)用己烷洗滌2次，氮氣下干燥，重懸于無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入實施例2的(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(0.49g，1.28mmol)后，加入乙基碘(0.12mL，1.50mmol)。攪拌1小時后，用水猝滅反應(yīng)物并用二氯甲烷萃取。合并有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到一種黃色油狀物。用30％乙酸乙酯的己烷溶劑系統(tǒng)，經(jīng)快速色譜純化，得到經(jīng)超聲處理時從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶的無色油狀物，提供為白色固體的標題化合物(0.16g，30.4％)，m.p.130-132℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.11-1.35(m，8H)，1.63-1.73(m，5H)，2.40-2.44(m，1H)，3.90(寬的單峰，1H)，4.20-4.50(寬的多重峰，2H)，5.73(寬的單峰，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.03-7.09(m，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.35-7.37(m，1H)，7.54-755(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]412[M+H]+。
C27H29N3O的分析計算值C 78.80，H 7.10，N 10.21。
實測值C 78.48，H 7.11，N 10.07。
實施例5(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)甲酮向4-環(huán)己基苯甲酸(10.0g)的二氯甲烷(75mL)懸浮液中加入草酰氯(10.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。將所述混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空除去所有揮發(fā)物，得到粗制?；?11.0g)。
讓含N，N-二異丙基乙基胺(1.3g)的5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜(1.96g)的二氯甲烷(50mL)溶液與如上所述制備的粗制4-環(huán)己基苯甲酰氯(2.22g)反應(yīng)。反應(yīng)混合物在室溫下靜置過夜，然后用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。該溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過用若干額外體積的二氯甲烷洗脫的Magnesol短柱過濾?？偭鞒鑫镌谥鸩郊尤爰和橄禄亓?，直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻并過濾，得到為無色晶體的標題化合物(1.28g)，m.p.175-176℃。
MS.[(+)ESI，m/z]383[M+H]+。
C26H26N2O的分析計算值C 81.64，H 6.85，N 7.32。實測值C 81.62，H 7.07，N 7.46。
實施例6(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-甲酮步驟A.1-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮將在二氯甲烷(100mL)和N，N-二異丙基乙基胺(2.79g)中的10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜(3.88g)在冰浴中冷卻，并緩慢加入三氟乙酸酐(4.50g)。讓反應(yīng)混合物達到室溫，連續(xù)攪拌過夜。將所述混合物過濾，濾液用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。有機萃取液通過用若干額外體積的二氯甲烷洗脫的Magnesol短柱過濾?？偭鞒鑫镌谥鸩郊尤爰和橄禄亓鳎敝脸霈F(xiàn)結(jié)晶。冷卻并過濾，得到單?；瘶祟}化合物(3.34g)，m.p.140-141℃。
C15H11F3N2O的分析計算值C 61.65，H 3.79，N 9.58。
實測值C 61.41，H 3.54，N 9.50。
步驟B.1-(10，11-二氫-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮將步驟A的1-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.12g)加入至含氫化鈉(60％油狀分散體，0.60g，用己烷洗滌)的無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。當(dāng)加入碘代甲烷(2.0g)后不久，將所述混合物在室溫下攪拌過夜，用冰猝滅，用鹽水稀釋。收集沉淀，然后再次溶于二氯甲烷中。該溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并通過用若干額外體積的二氯甲烷洗脫的Magnesol短柱過濾。將總流出物蒸發(fā)至干，殘余物從己烷中結(jié)晶，得到為無色晶體的標題化合物(1.23g)，m.p.104-106℃。
MS[(+)ESI，m/z]307[M+H]+。
C16H13F3N2O的分析計算值C 62.74，H 4.24，N 9.15，F(xiàn) 18.61。
實測值C 62.73，H 4.20，N 9.11，F(xiàn) 18.26。
步驟C.10，11-二氫-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮雜將步驟B的1-(10，11-二氫-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.0g)的乙醇(25mL)溶液用1N氫氧化鈉(10mL)處理。將反應(yīng)混合物回流5小時，冷卻，真空除去所有揮發(fā)物，殘余物用水研磨。濾出所得固體，重溶于二氯甲烷中，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。該溶液通過用若干額外體積的二氯甲烷洗脫的Magnesol短柱過濾。將總流出物蒸發(fā)至干，得到為灰白色結(jié)晶固體的標題化合物(0.65g)，m.p.115-117℃。
MS[(+)ESI，m/z]211[M+H]+。
C14H14N2的分析計算值C 79.97，H 6.71，N 13.32。實測值C 80.05，H 6.47，N 12.93。
步驟D.(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基-甲酮將含有N，N--二異丙基乙基胺(0.29g)的步驟C的10，11-二氫-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮雜(0.42g)的二氯甲烷(10mL)溶液用4-環(huán)己基苯甲酰氯(0.50g)處理。室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。該溶液通過用若干額外體積的二氯甲烷洗脫的Magnesol短柱過濾。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，得到用無水乙醚研磨的玻璃狀殘余物，得到為灰白色結(jié)晶固體的標題化合物(0.66g)，m.p.111-112℃。
MS[(+)ESI，m/z]397[M+H]+。
C27H28N2O的分析計算值C 81.78，H 7.12，N 7.06。實測值C 81.53，H 7.36，N 6.93。
實施例7(4-環(huán)己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]薁-9-基)-甲酮步驟A.2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯將2-甲基煙酸甲酯(20.0g，0.132mol)和三氯異氰尿酸(46.0g，0.198mol)的二氯甲烷(100mL)溶液在室溫下攪拌過夜。然后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到為黃色液體的標題化合物(11.2g)，所述化合物照原樣用于下一步。
步驟B.2-(2-甲?；?吡咯-1-基-甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯向氫化鈉(5.8g，0.12mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)懸浮液中在氮氣下緩慢加入吡咯2-甲醛(10.5g，0.11mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后讓反應(yīng)物冷卻至5℃，緩慢加入步驟A的2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯，將溫度保持在20℃或20℃以下。在完成加入后，在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙酸乙酯(250mL)中。該溶液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，留下黑色結(jié)晶固體(23.4g)，經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫，得到為褐色結(jié)晶固體的標題化合物(13.75g)，m.p.91-93℃。
步驟C.[3-(2-甲?；?吡咯-1-基-甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸芐酯向步驟B的2-(2-甲?；?吡咯-1-基-甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯(13.65g，55.9mmol)的甲醇(50mL)攪拌溶液中加入氫氧化鈉(2.2g，55.9mmol)。在氮氣下回流反應(yīng)混合物2小時，然后真空除去溶劑。將殘余的黃色固體的一部分(5g)懸浮于苯甲醇(20mL)和苯(30mL)的混合物中。加入二苯基磷?；B氮化物(6.54g，1.2equiv.)，將反應(yīng)物緩慢加熱至回流?；亓?小時后，讓混合物冷卻，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到為褐色結(jié)晶固體的標題化合物(4.4g)，m.p.109-111℃。
步驟D.9，10-2氫-4H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]薁將含有10％披鈀木炭(10mg)、硫酸鎂(0.010g)和5滴乙酸的步驟C的[3-(2-甲?；?吡咯-1-基-甲基)-吡啶-2-基]氨基甲酸芐酯(1.0g)的乙酸乙酯(10mL)的攪拌混合物在大氣壓下氫化，直至氫攝入停止。然后反應(yīng)混合物通過Celite過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物(黃色結(jié)晶固體，0.530g)經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯的石油醚梯度洗脫，得到為黃色結(jié)晶固體的標題產(chǎn)物，m.p.171-172℃。
步驟E.(4-環(huán)己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]薁-9-基)-甲酮將步驟D的9，10-二氫-4H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]薁(4.67mmol)、4-環(huán)己基苯甲酰氯(4.90mmol)和三乙胺(5.1mmol)的1，2-二氯乙烷的混合物在氮氣下回流3天，真空除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶劑梯度洗脫，得到為褐色固體的標題化合物(0.684g)，m.p.150-152℃。
NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.4(m，6H)，1.6-1.8(m，5H)，5.05(s，2h)，5.4(s，2h)，5.9(m，1H)，6.0(s，1h)，6.9(m，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，3H)，7.3(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]372[M+H]+。
C24H25N3O的分析計算值C 77.60，H 6.78，N 11.31。實測值C76.65，H 6.83，N 11.16。
實施例8(4-環(huán)己基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基)-甲酮將4-環(huán)己基-苯甲酸(0.479g)的四氫呋喃(10ml)溶液先用N，N-二甲基甲酰胺(20μl)處理，然后滴加草酰氯(0.260ml)。當(dāng)氣體放出停止時，讓該溶液溫至回流達5分鐘，然后冷卻并真空濃縮至油狀物。該油狀物用四氫呋喃(5ml)稀釋，再次真空濃縮。重復(fù)該循環(huán)一次以上，然后將該油狀物溶于二氯甲烷(15ml)中。讓5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]氮雜(0.300g)和Hunig氏堿(1.1equiv.)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至0℃，用前面制備的4-環(huán)己基苯甲酰氯溶液滴加處理。將反應(yīng)物攪拌過夜，讓溫度恢復(fù)至室溫。該溶液依次用0.1N鹽酸、50％飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘余的油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用15％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，得到為帶橙色固體的標題化合物(0.54g)。
m.p.145-148℃。
IR(KBr，cm-1)1630MS[(+)APCI，m/z]340[M+H]+。
NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.22(t，1H)，1.34(m，4H)，1.79(m，7H)，2.0(br s，2H)，2.43(br s，1H)，3.86(dd，2H)，4.01(br s，2H)，6.18(br s，1H)，6.62(br s，1H)，7.04(d，2H)，7.20(m，2H)。
C21H25NOS的分析計算值C，74.29；H 7.42；N 4.13。實測值C74.09；H 7.50；N 4.02。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 其中Y為選自NR或-(CH2)n的部分；其中R為氫或(C1-C6)烷基，且n為1； 代表(1)被1個或2個獨立選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)氫、(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、CF3、羥基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；或(2)具有1個氮原子、被(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基任選取代的6元芳族不飽和雜環(huán)； 代表(1)被1個或2個獨立選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)氫、(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、CF3、羥基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；(2)具有1個氮原子、被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素任選取代的5元芳族不飽和雜環(huán)；或(3)具有1個氮原子、被(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基任選取代的6元芳族不飽和雜環(huán)。
2.一種式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 其中 代表具有1個硫原子、被(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基任選取代的5元芳族不飽和雜環(huán)。
3.一種權(quán)利要求1要求的具有式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨立選自H、C1-C6烷基、鹵素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
4.一種權(quán)利要求1要求的具有式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為H或C1-C6烷基；R1和R2獨立選自H、C1-C6烷基、鹵素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
5.一種權(quán)利要求1要求的具有式(Ic)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為H或C1-C6烷基；且R1、R2、R3和R4各自獨立選自H、C1-C6烷基、鹵素、CN、CF3、-O-CF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2。
6.一種權(quán)利要求1要求的具有式(Id)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基；且R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是10-(4-環(huán)己基-苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-11-甲基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-11-乙基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)甲酮。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(5，11-二氫-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基)-甲酮。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]薁-9-基)-甲酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，所述化合物是(4-環(huán)己基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]氮雜-4-基)-甲酮。
15.一種在哺乳動物中治療通過血管升壓素激動劑活性改善或緩解的疾病的方法，所述方法包括給予需要治療的哺乳動物藥用有效量的權(quán)利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述通過血管升壓素激動劑活性改善或緩解的疾病選自尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁，或出血和凝血疾病。
17.一種誘導(dǎo)哺乳動物排尿暫時延遲的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動物藥用有效量的權(quán)利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。
18.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物形式以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)和(II)的化合物以及應(yīng)用這些化合物誘導(dǎo)排尿暫時延遲或治療通過血管升壓素激動劑活性改善的疾病的方法和藥用組合物，其中Y為NR或－(CH
文檔編號A61P5/10GK1514834SQ02811640
公開日2004年7月21日 申請日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者A·A·費利, J·S·舒姆斯基, J·P·杜斯扎, T·J·卡吉亞諾, K·A·梅莫利, A A 費利, 卡吉亞諾, 杜斯扎, 梅莫利, 舒姆斯基 申請人:惠氏公司