專利名稱：注射用西洛他唑水性制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用水性藥物制劑，含有西洛他唑(cilostazol)或其可藥用鹽作為有效成分。
背景技術(shù)：
最近公布的厚生勞動(dòng)省厚生科學(xué)研究班的治療證明書的報(bào)告說，對于急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的患者來說，抗血小板藥物是首選的療法。但是，一個(gè)嚴(yán)重的問題是，市售的全部抗血小板藥物均為口服使用，這使得例如對剛剛患上急性心肌梗塞或腦梗塞的患者，特別是正處在急性期的患者給用藥物變得困難，另外也難以期待口服給用時(shí)具有速效性。
市售的全部抗血小板藥物制劑均為口服使用的原因是這些制劑中所含的全部有效成分難以溶于水。西洛他唑作為一種通常使用的抗血小板藥物也不例外，在水中極難溶解，常溫下的溶解度低至約3μg/ml。
由于西洛他唑在水中僅稍微溶解，因此除JP-A1-H10-175864所述的以外，還幾乎沒有關(guān)于含有該藥物作為有效成分的水性藥物制劑的描述，該文獻(xiàn)記載的是一種注射用水性藥物制劑，其含有西洛他唑作為有效成分，并且含有聚乙二醇4000和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，但不含環(huán)糊精化合物。但是，這樣的水性藥物制劑是不現(xiàn)實(shí)的，因?yàn)檫@樣的水性藥物制劑的重現(xiàn)性未必好，并且即使可以得到這樣的藥物制劑，也可能導(dǎo)致在暫時(shí)放置時(shí)西洛他唑會(huì)析出。因此，需要一種更方便或有用的含有西洛他唑的注射用水性藥物制劑。本發(fā)明人想要開發(fā)一種新的含有西洛他唑的水性藥物制劑，它是現(xiàn)成的，即不必在使用時(shí)溶解，并且即使長時(shí)間儲(chǔ)存后也保持穩(wěn)定，不會(huì)析出西洛他唑沉淀。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是通過提高西洛他唑或其可藥用鹽的溶解度，提供一種含有西洛他唑、溶液狀態(tài)下的歷時(shí)穩(wěn)定性得到提高的注射用水性藥物制劑。
本發(fā)明人為實(shí)現(xiàn)其目的進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入環(huán)糊精化合物會(huì)將西洛他唑或其可藥用鹽的水溶解度增加到出入意料的程度。他們還發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精化合物的加入不僅提高了西洛他唑或其可藥用鹽的水溶解度，而且增強(qiáng)了含有西洛他唑化合物為有效成分的注射用水性藥物制劑在溶解狀態(tài)下的歷時(shí)穩(wěn)定性，從而使得不僅可以提供通過在使用前溶解而使用的水性藥物制劑，而且可以提供現(xiàn)成的藥物制劑。因此，本發(fā)明提供的注射用水性藥物制劑使得可以解決上述的事實(shí)帶來的問題，即僅有口服制劑可用的問題，并且給例如急性心肌梗塞或腦梗塞患者提供易于給用且具有速效性的注射用水性藥物制劑。
本發(fā)明人基于上面的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)一種注射用西洛他唑水性藥物制劑，含有西洛他唑或其可藥用鹽作為有效成分，并含有環(huán)糊精化合物；(2)上面(1)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中西洛他唑或其可藥用鹽與環(huán)糊精化合物溶解于水或含水的溶劑中；(3)上面(2)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑中所含的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度為0.01-20mg/mL；(4)上面(3)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中該制劑含有1-4000摩爾環(huán)糊精化合物/1摩爾西洛他唑；(5)上面(1)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精化合物為環(huán)糊精的磺基烷基醚衍生物；(6)上面(5)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精磺基烷基醚是以堿金屬鹽的形式；(7)上面(5)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精磺基烷基醚為磺基丁基醚-β-環(huán)糊精堿金屬鹽；(8)上面(5)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精磺基烷基醚為七取代的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精堿金屬鹽；(9)上面(8)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑所含的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度為0.01-20mg/mL；(10)上面(9)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑含有1-4000摩爾環(huán)糊精化合物/1摩爾西洛他唑；(11)上面(10)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑所含的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度為0.05-5mg/mL，所含的七取代的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的濃度為100-400mg/mL；(12)上面(11)所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑另外含有選自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一種溶解助劑；(13)環(huán)糊精化合物在增加西洛他唑或其可藥用鹽的水溶解度方面的應(yīng)用；(14)一種急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的癥狀改善劑，其含有上面的(1)-(11)的任一項(xiàng)所述的含有西洛他唑或其可藥用鹽的水性藥物制劑；(15)上面(14)所述的急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的癥狀改善劑，其另外含有選自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一種溶解助劑；和(16)一種急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的癥狀改善方法，其包括將上面的(1)-(11)的任一項(xiàng)所述的西洛他唑水性藥物制劑經(jīng)靜脈向患者給用。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的注射用水性藥物制劑含有西洛他唑或其可藥用鹽作為有效成分。
西洛他唑?yàn)?-[4-(1-環(huán)己基-1，2，3，4-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
式 西洛他唑的可藥用鹽可以通過讓西洛他唑與藥用容許的酸反應(yīng)很容易地制備。作為這樣的藥用容許的酸，可以舉出例如，無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等，以及有機(jī)酸如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等。
注射用水性藥物制劑的特征是，所述的制劑除含有上述的有效成分外，還含有環(huán)糊精化合物。這里，環(huán)糊精化合物是指環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物或其可藥用鹽。
可用于本發(fā)明的環(huán)糊精化合物包括含有6-12個(gè)葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖?？捎糜诒景l(fā)明的環(huán)糊精衍生物包括用任何其它官能團(tuán)取代葡萄糖單元的2、3和6位上的部分或全部羥基得到的化合物。作為所述的環(huán)糊精或其衍生物的具體例子，可以舉出由下面的通式表示的化合物
式 (其中，n表示6-12的整數(shù)；各重復(fù)單元中的R1、R2和R3獨(dú)立地表示氫、烷基、單羥基烷基、二羥基烷基、磺基烷基、羧基烷基或糖殘基)。
上式中，作為由R1-R3表示的烷基，可以舉出C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基等。作為由R1-R3表示的單羥基烷基，可以舉出單羥基-C1-4烷基，例如羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基等。作為由R1-R3表示的二羥基烷基，可以舉出二羥基-C1-4烷基，例如二羥基甲基、2，2-二羥基乙基、二羥基丙基等。作為由R1-R3表示的磺基烷基，可以舉出磺基-C1-4烷基，例如磺甲基、2-磺基乙基、磺基丁基等。作為由R1-R3表示的羧基烷基，可以舉出羧基-C1-4烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基等。作為由R1-R3表示的糖殘基，可以舉出例如，葡糖基、麥芽糖基、4-α-葡糖基麥芽糖基等。
優(yōu)選可用于本發(fā)明的環(huán)糊精化合物為由上面的通式表示，其中n＝6的α-環(huán)糊精或其衍生物；由上面的通式表示，其中n＝7的β-環(huán)糊精或其衍生物；由上面的通式表示，其中n＝8的γ-環(huán)糊精及其衍生物；或由上面的通式表示，其中n＝9的δ-環(huán)糊精及其衍生物。
作為上述的環(huán)糊精化合物的衍生物中更優(yōu)選的例子，可以舉出烷基衍生物、羥烷基衍生物、磺基烷基醚衍生物、附加有糖基的環(huán)糊精等。
作為上述的環(huán)糊精的烷基衍生物，可以舉出，例如，二甲基-α-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-γ-環(huán)糊精等。
作為上述的環(huán)糊精的羥烷基衍生物，可以舉出，例如，2-羥丙基-α-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精等。
作為上述的環(huán)糊精的磺基烷基醚衍生物，可以舉出，例如，磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精等。
作為上述的附加有糖基的環(huán)糊精的例子，可以舉出，例如，葡糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、葡糖基-γ-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精等。
本發(fā)明中，從提高西洛他唑的水溶解度考慮，其中優(yōu)選使用環(huán)糊精的磺基烷基醚衍生物，更優(yōu)選使用磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。這些化合物以堿金屬鹽如鈉鹽等的形式方便使用。
有時(shí)，環(huán)糊精的副作用如腎毒性和溶血可能成為討論的問題，但在上述的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精中，四取代(分子中的約4個(gè)位置被磺基丁基醚化)和七取代(分子中的約7個(gè)位置被磺基丁基醚化)的化合物適合使用，因?yàn)樗鼈儙缀鯖]有副作用。其中，更優(yōu)選七取代的化合物。
上述的環(huán)糊精及其衍生物可以根據(jù)已知的方法很容易地制備。另外，市售的環(huán)糊精及其衍生物，例如作為α-環(huán)糊精的Celdex A-100(商品名，日本食品化工有限公司制)；作為β-環(huán)糊精的Celdex B-100(商品名，日本食品化工有限公司制)；作為γ-環(huán)糊精的Celdex C-100(商品名，日本食品化工有限公司制)；作為2-羥丙基-β-環(huán)糊精的CeldexHP-β-CD(商品名，日本食品化工有限公司制)；和作為磺基丁基醚-β-環(huán)糊精的Captisol(商品名，CyDex Inc.制)可以適當(dāng)使用。
本發(fā)明的注射用水性藥物制劑可以含有上述的環(huán)糊精及其衍生物的可藥用鹽作為環(huán)糊精化合物。作為可藥用鹽，可以舉出，例如，與無機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸等)、有機(jī)酸(例如，碳酸、重碳酸(bicarbonic acid)、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、無機(jī)堿(例如，堿金屬如鈉或鉀等；堿土金屬如鈣或鎂等)或有機(jī)堿化合物(例如，有機(jī)胺如三乙胺等；堿性氨基酸如精氨酸等)的鹽。
本發(fā)明中，注射用水性藥物制劑是指上述的本發(fā)明的有效成分溶解于水或含水的溶劑中的制劑。作為水，通?？梢允褂脽o菌水、或更優(yōu)選使用無熱原質(zhì)的無菌水，作為含水的溶劑，可以適當(dāng)使用那些已知并用于制備藥物的溶劑，例如生理鹽水、PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)或含乳酸的林格氏溶液(Ringer’s solution)。另外，本發(fā)明的注射用水性藥物制劑可以通過利用已知的干燥方法如冷凍干燥或減壓干燥將上述的溶液狀態(tài)的注射用水性制劑干燥，得到粉末或顆粒，然后在使用時(shí)將該粉末或顆粒溶解于水或含水溶劑中這樣的方式來制備。
在本發(fā)明的注射用水性制劑中，西洛他唑或其可藥用鹽的含量盡管由于其隨制劑的使用目的等變化故難以一概而論，但上述有效成分的濃度為約0.01-10mg/mL，或優(yōu)選約0.05-0.5mg/mL，或更優(yōu)選約0.1-3mg/mL，或最優(yōu)選約0.5-2mg/mL。另外，本發(fā)明的注射用水性藥物制劑是上述的在使用時(shí)溶解的形式時(shí)，上述的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度是指將該有效成分溶解于水或含水溶劑中時(shí)的濃度。
在本發(fā)明的注射用水性藥物制劑中，環(huán)糊精化合物的含量盡管由于其隨制劑的使用目的而變化故難以一概而論，但對于每1摩爾西洛他唑而言，其濃度為約1-4000摩爾，優(yōu)選約1-200摩爾，更優(yōu)選約1-100摩爾，最優(yōu)選約30-50摩爾。
另外，當(dāng)七取代的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽用作環(huán)糊精化合物時(shí)，更優(yōu)選將其在水性藥物制劑中的濃度調(diào)節(jié)至約100-400mg/mL。
除上述的有效成分和環(huán)糊精化合物外，本發(fā)明的注射用水性藥物制劑還可以含有添加劑。作為添加劑，任何通常用于注射用水性藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的都可以適當(dāng)使用。
作為所述的添加劑，可以具體舉出張力調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、防腐劑、螯合劑、抗氧劑、止痛劑、增溶劑等。作為張力調(diào)節(jié)劑，可以舉出，例如，糖如葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇等、氯化鈉、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。作為穩(wěn)定劑，可以舉出，例如，亞硫酸鈉等。作為緩沖劑，可以舉出，例如，硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑等。作為防腐劑，可以舉出，例如，對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、氯甲酚、苯乙醇、芐索氯銨(benzethonium chloride)等。作為螯合劑，可以舉出，例如，乙二胺四乙酸鈉鹽、檸檬酸鈉等。作為抗氧劑，可以舉出，例如，亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸鈉、硫代硫酸鈉等。作為止痛劑，可以舉出，例如，白蛋白、多元醇如甘油和丙二醇、利多卡因鹽酸鹽、苯甲醇等。作為增溶劑，可以舉出，例如，葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、苯甲酸鈉、乙二胺、水楊酰胺、煙酰胺、硬化蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物等。其中，優(yōu)選加入選自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一種增溶劑，因?yàn)檫@使得可以提高本發(fā)明的注射用水性藥物制劑的溶解穩(wěn)定性(沉淀物析出的防止)。對于加入的增溶劑的量沒有特別的限制，其合適量根據(jù)使用的西洛他唑及環(huán)糊精化合物的量適當(dāng)選擇。
本發(fā)明的水性藥物制劑可以含有通常用于該技術(shù)領(lǐng)域中的pH調(diào)節(jié)劑，以調(diào)節(jié)pH值。PH調(diào)節(jié)劑大致地分為兩類酸和堿。具體地，作為酸，可以舉出，例如，抗壞血酸、鹽酸、葡萄糖酸、乙酸、乳酸、硼酸、磷酸、硫酸、酒石酸、檸檬酸等；作為堿，可以舉出，例如，氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。作為其它的pH調(diào)節(jié)劑，也可以舉出氨基酸，如甘氨酸、組氨酸、ε-氨基己酸等。
本發(fā)明的注射用水性藥物制劑可以根據(jù)通常的方法制備例如，首先把將要包含在本發(fā)明的注射用水性藥物制劑中的成分(以下稱為“成分”)溶于水或含水溶劑中。
成分的混合順序不重要。即，所有的成分可以同時(shí)混合，或某些成分可以先溶解在上述溶劑中，然后將剩余的成分溶于所得溶液中?；蛘?，更優(yōu)選將環(huán)糊精化合物先溶于上述溶劑中，然后在其中加入西洛他唑或其可藥用鹽。此時(shí)，如果需要，可以混合上述的添加劑，并且根據(jù)自身已知的方法確定混合順序。
然后，優(yōu)選將所得的溶液通過利用膜過濾器的過濾滅菌、利用高壓滅菌器的加壓熱滅菌、分段滅菌法等進(jìn)行滅菌處理。其中，優(yōu)選進(jìn)行過濾滅菌。這樣得到的溶液的pH在約6-8范圍內(nèi)是合適的。
當(dāng)本發(fā)明的注射用水性藥物制劑以液體得到時(shí)，上述滅菌后得到的溶液可以填充入安瓿中，然后熔融密封。
根據(jù)本發(fā)明的方法，環(huán)糊精的加入增加了有效成分在水中的溶解度，與沒有加入環(huán)糊精化合物時(shí)相比，這可以使制劑中以更高濃度含有有效成分。這導(dǎo)致的利點(diǎn)是可以減少為給用有效量的有效成分必需的體積劑量。其結(jié)果是，例如，為給用有效量的有效成分，可以將本發(fā)明的注射用水性藥物制劑作成10mL的一次使用的注射劑。
本發(fā)明的水性藥物制劑被作成使用時(shí)溶解型制劑時(shí)，通過與上面同樣的方式制備含有所有成分的溶液，如上所述進(jìn)行滅菌，并根據(jù)常用的方法制成粉末或顆粒。作為從溶液制粉末或顆粒的方法，可以使用本身已知的方法例如，優(yōu)選使用冷凍干燥和減壓干燥。其中，更優(yōu)選使用冷凍干燥。
作為本發(fā)明的注射用水性藥物制劑，可以更具體地舉出，靜脈注射劑、動(dòng)脈內(nèi)注射劑、皮下注射劑、皮內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑、脊髓內(nèi)注射劑、腹膜內(nèi)注射劑等。
對于本發(fā)明的注射用水性藥物制劑的給用方法沒有限制，可以通過根據(jù)病人年齡、性別、和其它條件、疾病的程度等對病人合適的方法給用。它們可以通過，例如，單獨(dú)地靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉、皮內(nèi)、皮下、脊髓內(nèi)或腹膜內(nèi)給用。另外，本發(fā)明的注射用水性藥物制劑可以與輸液混合，以本發(fā)明的注射用水性藥物制劑與輸液的混合物的形式特別級靜脈內(nèi)給用。對可以使用的輸液沒有特別的限制，可以使用從商業(yè)上可以得到的那些。作為這樣的輸液的具體例子，可以舉出葡萄糖注射液、木糖醇注射液、D-甘露醇注射液、果糖注射液、生理鹽水、葡聚糖40注射液、葡聚糖70注射液、氨基酸注射液、林格氏溶液、乳酸-林格氏溶液等。
本發(fā)明的注射用水性藥物制劑的給用量根據(jù)用法、患者的年齡、性別及其它條件、疾病的程度等適當(dāng)選擇。通常，優(yōu)選選擇西洛他唑或其可藥用鹽的量為約1μg～100mg/1kg體重這樣的日劑量。
本發(fā)明的注射用水性藥物制劑具有血小板凝集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗?jié)冏饔?、降壓作用及消炎作用，可以用作，例如，抗血栓藥、腦血管擴(kuò)張劑、消炎藥、抗?jié)兯帯⒔祲核?、抗哮喘藥或磷酸二酯酶抑制藥。本發(fā)明的注射用水性藥物制劑也可以用作慢性閉塞性肺病(COPD)的治療劑。
實(shí)施例實(shí)施例1-6
將下述的各環(huán)糊精化合物溶解于注射用水中。在其中加入過量的西洛他唑并在60℃將混合物振搖24小時(shí)。然后，將混合物濾過膜過濾器，除去不溶物，并通過HPLC(高效液相色譜)方法測定濾液中的西洛他唑量，以計(jì)算飽和濃度(溶解度)。所使用的環(huán)糊精化合物為α-環(huán)糊精(商品名Celdex A-100，日本食品化工有限公司制)、β-環(huán)糊精(商品名Celdex B-100，日本食品化工有限公司制)、γ-環(huán)糊精(商品名Celdex C-100，日本食品化工有限公司制)、6-O-α-麥芽糖基-β-環(huán)糊精(鹽水港精糖有限公司制)、2-羥丙基-β-環(huán)糊精(商品名Celdex HP-β-CD，日本食品化工有限公司制)、七取代的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽(以下簡記為SBE7-β-CD)(商品名Captisol，CyDex Inc.制)。
另外，作為比較例，同樣測定了沒有加入環(huán)糊精化合物時(shí)的西洛他唑的溶解度。
結(jié)果如表1所示。
表1

制劑例1將SBE7-β-CD(商品名，CyDex Inc.制)溶解于注射用水中，在其中另外加入西洛他唑、亞硫酸氫鈉和對羥基苯甲酸甲酯，將各成分的濃度調(diào)至下述值。得到的注射用液濾過0.22μm的膜過濾器，并把濾液填充、密封在各10mL的安瓿中，得到最終制品。
該最終制品即使在常溫下放置1年，外觀也完全沒有變化。
SBE7-β-CD 300g/L西洛他唑 1g/L亞硫酸氫鈉 10g/L對羥基苯甲酸甲酯 20g/L制劑例2通過與制劑例1同樣的方法，制備了下述處方的注射用液。該制劑與制劑例1的一樣，也可以在常溫下穩(wěn)定一年。
SBE7-β-CD 300g/L西洛他唑 1g/L葡聚糖 50g/L亞硫酸氫鈉 10g/L對羥基苯甲酸甲酯 20g/L工業(yè)實(shí)用性在本發(fā)明的注射用水性藥物制劑中，通過加入環(huán)糊精化合物將稍微可溶液的有效成分如西洛他唑或其可藥用鹽變得可溶于水。結(jié)果，本發(fā)明的注射用水性藥物制劑在歷時(shí)液態(tài)穩(wěn)定性上是優(yōu)良的，并且，特別是例如，即使長時(shí)間保存，也沒有有效成分的結(jié)晶析出。因此，本發(fā)明不僅提供給我們使用前需要溶解的水性藥物制劑，而且提供了現(xiàn)成的水性藥物制劑。另外，本發(fā)明解決了僅存在口服用制劑這樣的事實(shí)帶來的問題，可以對例如患有急性心肌梗塞或腦梗塞的患者容易地給用、并具有速效性的制劑。因此，本發(fā)明的制劑特別對于處置急性期的患者是極其有用的。
權(quán)利要求
1.一種注射用西洛他唑水性藥物制劑，含有西洛他唑或其可藥用鹽作為有效成分，并含有環(huán)糊精化合物。
2.權(quán)利要求1所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中西洛他唑或其可藥用鹽與環(huán)糊精化合物溶解于水或含水的溶劑中。
3.權(quán)利要求2所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑中所含的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度為0.01-20mg/mL。
4.權(quán)利要求3所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中該制劑含有1-4000摩爾環(huán)糊精化合物/1摩爾西洛他唑。
5.權(quán)利要求1所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精化合物為環(huán)糊精的磺基烷基醚衍生物。
6.權(quán)利要求5所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精磺基烷基醚是以堿金屬鹽的形式。
7.權(quán)利要求5所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精磺基烷基醚為磺基丁基醚-β-環(huán)糊精堿金屬鹽。
8.權(quán)利要求5所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中環(huán)糊精磺基烷基醚為七取代的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精堿金屬鹽。
9.權(quán)利要求8所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑所含的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度為0.01-20mg/mL。
10.權(quán)利要求9所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑含有1-4000摩爾環(huán)糊精化合物/1摩爾西洛他唑。
11.權(quán)利要求10所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑所含的西洛他唑或其可藥用鹽的濃度為0.05-5mg/mL，所含的七取代的磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的濃度為100-400mg/mL。
12.權(quán)利要求11所述的注射用西洛他唑水性藥物制劑，其中所述的制劑另外含有選自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一種溶解助劑。
13.環(huán)糊精化合物在增加西洛他唑或其可藥用鹽的水溶解度方面的應(yīng)用。
14.一種急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的癥狀改善劑，其含有權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)所述的含有西洛他唑或其可藥用鹽的水性藥物制劑。
15.權(quán)利要求14所述的急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的癥狀改善劑，其另外含有選自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一種溶解助劑。
16.一種急性心肌梗塞或腦梗塞的急性期的癥狀改善方法，其包括將權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)所述的西洛他唑水性藥物制劑經(jīng)靜脈向患者給用。
全文摘要
在含有西洛他唑或其可藥用鹽作為有效成分的注射用西洛他唑水性藥物制劑中加入環(huán)糊精化合物可以增加西洛他唑或其可藥用鹽的水溶解度，得到溶液狀態(tài)下的歷時(shí)穩(wěn)定性得到改善的含有西洛他唑或其可藥用鹽的注射用水性藥物制劑。
文檔編號A61P7/02GK1505513SQ0280918
公開日2004年6月16日 申請日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月13日
發(fā)明者井上富士夫, 河上啟一, 永康新也, 岡本英志, 一, 也, 志 申請人:株式會(huì)社大塚制藥工場, 大塚制藥株式會(huì)社, 株式會(huì)社大 制藥工場