專利名稱：具有pde7抑制活性的吡唑并嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有選擇性PDE7(VII型磷酸二酯酶)抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物、它們的鹽或溶劑化物和含有它們作為活性成分的PDE7抑制劑。這些化合物在多種治療領(lǐng)域中是有效的，包括變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病。
背景技術(shù)：
環(huán)AMP(cAMP)或cGMP是一種細(xì)胞內(nèi)第二信使，被磷酸二酯酶(PDE1-11)分解而變?yōu)闊o活性的。這些磷酸二酯酶中，PDE7選擇性分解cAMP，是以不被咯利普蘭所抑制為特征的，咯利普蘭是一種選擇性PDE4抑制劑，PDE4類似地分解cAMP。有人提出PDE7在活化T細(xì)胞中扮演重要角色(Beavo et al.，Science 283(1999)848)。T細(xì)胞的活化已知參與多種疾病病理狀態(tài)的惡化，例如變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病，例如支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、肝炎、胰腺炎、腦脊髓炎、膿毒病、克羅恩氏病、移植排斥反應(yīng)、GVH病和血管成形術(shù)后再狹窄(J Allergy Clin Immunol 2000 Nov；106(5 Suppl)S221-6，Am J Respir Crit Care Med 1996 Feb；153(2)629-32，Am J RespirCrit Care Med 1999 Nov；160(5 Pt 2)S33-7，Clin Exp Allergy2000 Feb；30(2)242-54，Hosp Med 1998 Jul59(7)530-3，IntArch Allergy Immunol 1998 Mar；115(3)179-90，J Immunol 1991Feb 15；146(4)1169-74，Osteoarthritis Cartilage 1999 Jul；7(4)401-2，Rheum Dis Clin North Am 2001 May；27(2)317-34，J Autoimmun 2001 May；16(3)187-92，Curr Rheumatol Rep 2000Feb；2(1)24-31，Trends Immunol 2001 Jan；22(1)21-6，CurrOpin Immunol 2000 Aug；12(4)403-8，Diabetes Care 2001 Sep；24(9)1661-7，J Neuroimmunol 2000 Nov 1；111(1-2)224-8，CurrOpin Immunol 1997 Dec；9(6)793-9，JAMA 1999 Sep 15；282(11)1076-82，Semin Cancer Biol 1996 Apr；7(2)57-64，J InterferonCytokine Res 2001 Apr；21(4)219-21)。因而，PDE7的抑制劑被認(rèn)為可用于對(duì)付多種有T細(xì)胞參與的變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病。
公認(rèn)為該酶的選擇性抑制劑的化合物包括咪唑并吡啶衍生物(WO01/34601)、二氫嘌呤衍生物(WO 00/68203)、吡咯衍生物(WO 01/32618)和苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(DE 19950647)，但是它們關(guān)于其他PDE的抑制活性和選擇性是未知的。抑制活性得到公認(rèn)的化合物包括胍衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)1081)、苯并噻二嗪和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(J.Med.Chem.43(2000)683)(Eur.J.Med.Chem.36(2001)333)。不過，它們的抑制活性較弱，它們關(guān)于其他PDE的選擇性也較低，以致這些化合物作為PDE7抑制劑的實(shí)際應(yīng)用尚不充分。
作為具有吡唑并嘧啶酮骨架的化合物，歐洲專利申請(qǐng)No.EP463756、歐洲專利申請(qǐng)No.EP 526004、歐洲專利申請(qǐng)No.EP 349239、歐洲專利申請(qǐng)No.EP 636626、歐洲專利申請(qǐng)No.EP 995751和日本未審專利公報(bào)No.1996-25384所描述的化合物是已知的cGMP-特異性PDE5抑制劑，但是它們的PDE7抑制活性尚未被提出。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供具有PDE7抑制活性的新化合物和含有這些化合物作為活性成分的PDE7抑制劑。
本發(fā)明的化合物可用于對(duì)付各種變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病，借助選擇性抑制PDE7，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制T細(xì)胞的活化。也就是說，本發(fā)明的化合物可用作疾病的預(yù)防或治療劑，例如支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、肝炎、胰腺炎、腦脊髓炎、膿毒病、克羅恩氏病、移植排斥反應(yīng)、GVH病和血管成形術(shù)后再狹窄。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，試圖開發(fā)具有優(yōu)異PDE7抑制作用的化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由下列通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)代表的、具有吡唑并嘧啶酮骨架的化合物具有有力的PDE7抑制作用和關(guān)于PDE7抑制的優(yōu)異選擇性。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)我們完成了本發(fā)明。
實(shí)施發(fā)明的方式按照本發(fā)明，能夠提供藥物組合物和PDE7抑制劑，它們含有由下列通式(IA)或(IB)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或該衍生物的鹽或溶劑化物作為活性成分 其中A代表N或CR4，B代表氫原子或鹵原子，R1代表可選被取代的C3-7環(huán)烷基或叔丁基，R2代表氫、甲基或乙基，R3代表氫、硝基、氰基或鹵原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、雜芳基或可選被取代的C1-3烷基，R4代表氫、或C1-3烷氧基，如果需要的話被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，R5和R6是相同或不同的，代表氫原子、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的酰基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)各自可選地被可選被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代，R7代表可選被取代的C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，
R8代表氫或可選被取代的C1-6烷基，R9代表可選被取代的C1-6烷基，和X代表O、S或NH。
本文由“Co-o”所示說明代表從O至O的碳原子數(shù)。例如C1-6代表從1至6的碳原子數(shù)。
本發(fā)明中，與表達(dá)方式“可選被取代的”有關(guān)的取代基的實(shí)例包括可選被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、丙基或環(huán)己基；羥基；氰基；烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；可選被取代的氨基，例如氨基、甲氨基或二甲氨基；可選被取代的?；?，例如乙酰基或丙?；?；羧基；可選被取代的芳基，例如苯基或萘基；可選被取代的雜芳基，例如吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；可選被取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基，例如哌嗪基或嗎啉基；可選被取代的氨甲酰基；可選被取代的酰氨基；鹵原子，例如氯、氟或溴；硝基；可選被取代的磺基；可選被取代的磺酰氨基；氧代基；脲基；和可選被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，例如乙烯基、丙烯基或環(huán)己烯基。
本發(fā)明的通式(IA)和(IB)中，表示為R1的可選被取代的C3-7環(huán)烷基例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選的實(shí)例是C5-7環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，特別優(yōu)選的實(shí)例是環(huán)己基和環(huán)庚基。
R2的實(shí)例是氫、甲基和乙基，特別優(yōu)選的實(shí)例是甲基。
R3的實(shí)例是氫、硝基、氰基或鹵原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、雜芳基和可選被取代的C1-3烷基。特別優(yōu)選的實(shí)例是氰基、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、雜芳基和可選被取代的C1-3烷基。鹵原子表示氟、氯、溴或碘。
作為R3，雜芳基的優(yōu)選實(shí)例包括5至7元單環(huán)雜芳基，具有2至8個(gè)碳原子，含有1至4個(gè)由氧原子、氮原子或硫原子組成的雜原子，和多環(huán)雜芳基，包含稠合在一起的兩個(gè)或多個(gè)這類相同或不同的單環(huán)化合物，單環(huán)和多環(huán)雜芳基的實(shí)例是吡咯、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和四唑基。
作為A，有N或CR4。作為優(yōu)選的實(shí)例，有CR4。
B的優(yōu)選實(shí)例是氫或鹵原子。鹵原子表示氟、氯、溴或碘。B的特別優(yōu)選的實(shí)例是氫和氟。
R4的優(yōu)選實(shí)例是氫、和C1-3烷氧基，如果需要的話被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。特別優(yōu)選的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、氟甲氧基和二氟甲氧基。
R5和R6的實(shí)例是相同或不同的基團(tuán)，代表氫原子、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的酰基，或者與它們所鍵合的氮原子一起可以構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基。這些基團(tuán)可以進(jìn)一步可選地被可選被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代。特別優(yōu)選的實(shí)例是羥基、烷氧基、被可選被取代的氨基取代的C2-4烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基、哌嗪基和高哌嗪基。在必要時(shí)，這些基團(tuán)可以進(jìn)一步被可選被取代的甲基、甲氧基、OH、CO2H或NR5R6取代。
R7的實(shí)例是可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6。R5和R6是如早先所定義的。特別優(yōu)選的實(shí)例是OH和NR5R6。
作為R8，有氫或可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。優(yōu)選地，引述氫和可選被取代的C1-3烷基。
R9的實(shí)例是可選被取代的C1-6烷基，優(yōu)選可選被取代的C1-3烷基。特別優(yōu)選的實(shí)例是可選被取代的甲基和可選被取代的乙基。
X的實(shí)例是O、S和NH。特別優(yōu)選的實(shí)例0。
按照本發(fā)明，可以提供由下列通式(IA’)或(IB’)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或該衍生物的鹽或溶劑化物
其中A’代表N或CR4’，B’代表氫原子或鹵原子，R1’代表可選被取代的C3-7環(huán)烷基或叔丁基，R2’代表氫、甲基或乙基，R3’代表NR5’R6’、C(＝O)R7’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’CO2R9’、NR8’SO2R9’、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烯基或可選被取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基，R4’代表氫、或C1-3烷氧基，如果需要的話被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，R5’和R6’是相同或不同的，代表氫原子、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的雜環(huán)烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)各自進(jìn)一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代，R7’代表氫、可選被取代的C1-6烷基、OH、OR8’或NR5’R6’，R8’代表氫、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的雜環(huán)烷基，和R9’代表可選被取代的C1-6烷基。
本發(fā)明的通式(IA’)和(IB’)中，表示為R1’的可選被取代的C3-7環(huán)烷基例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選的實(shí)例是C5-7環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，特別優(yōu)選的實(shí)例是環(huán)己基和環(huán)庚基。
R2’的實(shí)例是氫、甲基和乙基，特別優(yōu)選的實(shí)例是甲基。
R3’的實(shí)例是NR5’R6’、C(＝O)R7’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’CO2R9’、NR8’SO2R9’、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烯基和可選被取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基。特別優(yōu)選的實(shí)例是NR5’R6’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’SO2R9’、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烯基和可選被取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基。
作為R3’，可選被取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括4至7元單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)烷基，具有2至8個(gè)碳原子，含有1至4個(gè)由氧原子、氮原子或硫原子組成的雜原子，和多環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)烷基，包含稠合在一起的兩個(gè)或多個(gè)這類相同或不同的單環(huán)化合物，單環(huán)和多環(huán)雜環(huán)烷基的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、高哌嗪基和四氫吡啶基。
作為A’，有N或CR4’。作為優(yōu)選的實(shí)例，有CR4’。
B’的優(yōu)選實(shí)例是氫和鹵原子。鹵原子表示氟、氯、溴或碘。B’的特別優(yōu)選的實(shí)例是氫和氟。
R4’的優(yōu)選實(shí)例是氫、和C1-3烷氧基，如果需要的話被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。特別優(yōu)選的實(shí)例是甲氧基和乙氧基。
R5’和R6’的實(shí)例是相同或不同的基團(tuán)，代表氫原子、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的雜環(huán)烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起可以構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基。這些基團(tuán)進(jìn)一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)例是這樣的基團(tuán)，包括氫原子、甲基、乙基或可選被取代的雜環(huán)烷基，例如哌啶基或吡咯烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)進(jìn)一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代。
R7’的實(shí)例是氫原子、可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、OH、OR8’和NR5’R6’。R5’和R6’是如早先所定義的。特別優(yōu)選的實(shí)例是OH和NR5’R6’。
作為R8’，有氫、可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基和可選被取代的雜環(huán)烷基?？蛇x被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基的實(shí)例是羧甲基、氰甲基和雜芳基甲基。雜環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例是4至7元單環(huán)雜環(huán)烷基，具有2至8個(gè)碳原子，含有1至4個(gè)由氧原子、氮原子或硫原子組成的雜原子，和多環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)烷基，包含稠合在一起的兩個(gè)或多個(gè)這類相同或不同的單環(huán)化合物，單環(huán)和多環(huán)雜環(huán)烷基的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、高哌嗪基和四氫吡啶基。
R9’的實(shí)例是可選被取代的C1-6烷基，優(yōu)選可選被取代的C1-3烷基。特別優(yōu)選的實(shí)例是可選被取代的甲基和可選被取代的乙基。
通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)化合物可以以互變體的形式存在并且可以存在單個(gè)的互變體和單個(gè)互變體的混合物。
此外，通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)化合物的放射性標(biāo)記衍生物也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物還包括具有一至多個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物，基于此存在(R)-與(S)-旋光異構(gòu)體、外消旋變體和非對(duì)映體。而且，根據(jù)取代基的類型，化合物具有雙鍵，因此還存在幾何異構(gòu)體，例如(Z)-和(E)-化合物。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體，無論是分離的還是混合的。
本發(fā)明的化合物包括可以與酸生成鹽的那些。這類鹽的實(shí)例是酸加合物，酸有無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，和有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、苦味酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、天冬氨酸和谷氨酸。
本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與金屬、尤其是堿金屬或堿土金屬生成藥學(xué)上可接受的金屬鹽。這些鹽的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽。本發(fā)明的化合物進(jìn)一步包括水合物、乙醇或異丙醇的溶劑化物和多晶型物。
根據(jù)本發(fā)明的通式(IA)、(IB)、(IA’)和(IB’)吡唑并嘧啶酮衍生物的特別優(yōu)選的實(shí)例如下1-環(huán)己基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-3-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氨基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基]乙酰胺；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺；5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-[6-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺；1-環(huán)己基-5-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氯-2-吡啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；反式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；順式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；反式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；順式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-環(huán)己基-1-甲基-6-苯基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-1-甲基-6-(2-吡啶基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(3S)-四氫-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(3R)-四氫-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；甲基[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸酯；[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-2-甲氧基乙酰胺；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(甲氨基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；乙基1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸酯；1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)庚基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)庚基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酸；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基羰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲?；鵠氨基}乙酸乙酯；{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲?；鵠氨基}乙酸；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；乙基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸酯；1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸；3-環(huán)庚基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1-哌嗪羧酸酯；3-環(huán)己基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-乙氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-環(huán)己基-6-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；芐基1-[4-(3-環(huán)庚基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-環(huán)庚基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[[2-(芐氧基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-{4-[(芐氧基)甲基]-1-哌啶基}-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[[2-(芐氧基)乙基](乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(2-羥基乙基)(乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-環(huán)己基-6-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)甲酰胺；N-{1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺；芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(4-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-比唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(4-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-環(huán)己基-6-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]脲；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]甲磺酰胺；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；乙基4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基氨甲酸酯；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺酰胺；N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-嗎啉酰胺；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N’-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基脲；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羥基丙基)-3-甲氧基苯磺酰胺；3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{4-[(3-羥基-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代嗎啉基磺?；?苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基氨甲酸酯；6-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺?；鶀-4-哌啶基氨甲酸酯；6-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-1-甲基-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氨基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯磺酰氯；3-環(huán)己基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-{4-[4-(芐氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-1-甲基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-環(huán)己基-1-甲基-6-{4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-{4-[(1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-乙基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-1-乙基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；3-環(huán)己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰氯；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；1-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；6-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-乙基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；4-(3-環(huán)己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯；3-環(huán)己基-1-乙基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-1-乙基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-(2-氨基乙基)-4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[3-(甲氨基)丙基]苯磺酰胺；1-環(huán)己基-5-(4-{[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]磺酰基}=2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基磺?；?苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；N-(1-芐基-4-哌啶基)-4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰胺；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺；芐基1-{[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[(1-芐基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；甲基(2E)-3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸酯；(2E)-3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸；甲基3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸酯；3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸；1-環(huán)己基-5-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[(1-乙?；?4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲醛；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；乙基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基芐基]-4-哌啶羧酸酯；1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基芐基]-4-哌啶羧酸；芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基芐基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[4-(芐氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-{4-[4-(芐氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯；1-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯磺酰氯；1-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；(2E)-3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯腈；5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-乙氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；芐基4-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯；1-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基哌嗪基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-((3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(1-芐基-4-羥基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮-鹽酸鹽；1-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和1-環(huán)己基-5-[4-(乙氨基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
根據(jù)本發(fā)明的式(IA)化合物例如可以通過下列方法合成。
其中A、B、R1、R2和R3是如早先所定義的，L代表C1-3低級(jí)烷基，Y代表羥基或鹵原子，優(yōu)選氯原子。
為了實(shí)施上述方法，按照公知的方法從化合物(X)得到化合物(IX)。按照該反應(yīng)，在室溫至高達(dá)120℃的溫度下，在溶劑中，有無機(jī)酸的水溶液，例如鹽酸或硫酸，芳族烴，例如苯或甲苯，有機(jī)酸，例如乙酸，醇，例如甲醇或乙醇，或這些物質(zhì)的混合物，或者沒有溶劑存在，使相對(duì)于化合物(X)而言1至2當(dāng)量、優(yōu)選約1當(dāng)量化合物(XI)與化合物(X)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，加入無機(jī)堿的水溶液，例如氫氧化鈉，將混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。將全部有機(jī)物用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌，然后蒸餾除去溶劑，得到所需化合物(IX)。如果需要的話，產(chǎn)物例如可以經(jīng)過重結(jié)晶純化。作為原料化合物(X)，可以使用商業(yè)上可得到的或公知的化合物。用在該反應(yīng)中的化合物(XI)可以是商業(yè)上可得到的或公知的化合物，但是也有可能使用容易通過公知方法合成的化合物(例如J.Org.Chem.，1981，46，5414-5415)。
按照公知方法從化合物(IX)可以得到化合物(VIII)。在室溫至回流溫度下，在芳族烴中，例如甲苯或苯，或者沒有溶劑存在，使相對(duì)于化合物(IX)而言1至5當(dāng)量鹵化試劑、例如磷酰氯或亞硫酰氯作用于化合物(IX)。反應(yīng)完成后，蒸餾除去溶劑，由此可以得到所需化合物(VIII)。
無需純化，所得化合物(VIII)可以按照公知方法生成化合物(VII)。在-20℃至室溫下，在濃硫酸或乙酸酐中，使用硝酸。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，過濾收集所沉淀的固體，由此可以得到所需化合物(VII)。如果需要的話，該化合物可以經(jīng)過重結(jié)晶等純化。
按照公知方法可以從化合物(VII)得到化合物(VI)。在室溫至120℃下，在極性溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺，使用1至3當(dāng)量金屬氰化物，例如氰化鉀或氰化鈉。反應(yīng)完成后，加入水，將混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。然后，將全部萃取液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(VI)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過柱色譜純化。
按照公知方法可以從化合物(VI)得到化合物(V)。該反應(yīng)是通過腈基的水解作用合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，在0℃至室溫下，在溶劑中，有水，醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如1，4-二噁烷或四氫呋喃，或這些物質(zhì)的混合物，在堿的存在下，例如氫氧化鈉或碳酸鉀，使過氧化氫發(fā)揮作用。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(V)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過重結(jié)晶純化。
按照公知方法可以從化合物(V)得到化合物(III)。該反應(yīng)是通過還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化硝基為氨基的方法，很多方法可用于此目的。例如，在0℃至回流溫度下，在無機(jī)酸中，例如鹽酸，使相對(duì)于化合物(V)而言2至10當(dāng)量二氯化錫作用于化合物(V)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用無機(jī)堿中和，例如氫氧化鈉，通過C鹽過濾。然后，將濾液用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。將所萃取的有機(jī)溶劑層用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(III)。如果需要的話，該化合物例如可以通過柱色譜純化。
按照公知方法可以從化合物(III)得到化合物(II)。該反應(yīng)是從胺化合物(III)和羧酸組分(IV)合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，如果Y是鹵原子(優(yōu)選氯原子)，在0℃至室溫下，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在相對(duì)于化合物(III)而言1至5當(dāng)量、優(yōu)選2.5當(dāng)量叔胺的存在下，例如三乙胺，在必要時(shí)使用催化劑，例如4-二甲氨基吡啶，使用相對(duì)于化合物(III)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量化合物(IV)。如果Y是羥基，在0℃至室溫下，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在相對(duì)于化合物(III)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量縮合劑的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，在必要時(shí)使用催化劑，例如4-二甲氨基吡啶，使用相對(duì)于化合物(III)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量化合物(IV)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(II)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過柱色譜純化。
利用關(guān)于嘧啶環(huán)生成所公知的環(huán)化方法可以從化合物(II)得到化合物(IA)(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1996，1819-1824)。例如，在室溫至回流溫度下，在乙醇-水溶劑中，利用一種堿，例如氫氧化鈉或碳酸鉀，在必要時(shí)在過氧化氫的存在下，使化合物(II)反應(yīng)，可以進(jìn)行環(huán)化作用。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(IA)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過柱色譜或重結(jié)晶純化。
作為合成化合物(IA)的替代方法，該化合物例如可以通過下列方法合成。
其中A、B、R1、R2和R3是如早先所定義的，Y代表羥基或鹵原子，優(yōu)選氯原子。
按照公知方法可以從化合物(VI)得到化合物(XIII)。該反應(yīng)是通過還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化硝基為氨基的方法，很多方法可用于此目的。例如，在0℃至回流溫度下，在無機(jī)酸中，例如鹽酸，使相對(duì)于化合物(VI)而言2至10當(dāng)量二氯化錫作用于化合物(VI)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用無機(jī)堿中和，例如氫氧化鈉，通過C鹽過濾。然后，將濾液用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取。將所萃取的有機(jī)溶劑用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(XIII)。如果需要的話，該化合物例如可以通過柱色譜純化。
按照公知方法可以從化合物(XIII)得到化合物(XII)。該反應(yīng)是從胺化合物(XIII)和羧酸組分(IV)合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，如果Y是鹵原子(優(yōu)選氯原子)，在0℃至室溫下，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在相對(duì)于化合物(XIII)而言1至5當(dāng)量、優(yōu)選2.5當(dāng)量叔胺的存在下，例如三乙胺，在必要時(shí)使用催化劑，例如4-二甲氨基吡啶，使用相對(duì)于化合物(XIII)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量化合物(IV)?？梢允褂眠拎ぷ鳛槿軇?，代替叔胺。如果Y是羥基，在0℃至室溫下，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在相對(duì)于化合物(XIII)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量縮合劑的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，在必要時(shí)使用催化劑，例如4-二甲氨基吡啶，使用相對(duì)于化合物(XIII)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量化合物(IV)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(XII)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過柱色譜純化。
利用關(guān)于嘧啶環(huán)生成所公知的環(huán)化方法可以從所得化合物(XII)得到化合物(IA)(例如J.Med.Chem.，30，1987，91-96)。例如，在室溫至回流溫度下，在溶劑中，有水，醇，例如乙醇，醚，例如1，4-二噁烷，或這些溶劑的溶劑混合物，利用一種堿，例如氫氧化鈉或碳酸鉀，在必要時(shí)在過氧化氫的存在下，使化合物(XII)反應(yīng)，可以進(jìn)行環(huán)化作用。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(IA)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過柱色譜或重結(jié)晶純化。
上述反應(yīng)完全是一般性的，參照標(biāo)準(zhǔn)教科書和下述實(shí)施例可以立即確定適合于實(shí)行這些反應(yīng)的試劑和條件?？梢灾苽渌腥缁衔?IA)所定義的化合物的替代方法和變更方法對(duì)任何一名本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言都是清楚明確的。
根據(jù)本發(fā)明的式(IB)化合物例如可以通過下列方法合成。

其中A、B、R1、R2和R3是如早先所定義的，Y代表羥基或鹵原子，優(yōu)選氯原子。
為了實(shí)施上述方法，按照公知方法可以從化合物(XX)得到化合物(XIX)(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1545-1552)。在0℃至室溫下，在溶劑中，有鹵代烴，例如二氯甲烷，芳族烴，例如甲苯或苯，醚，例如二乙醚或四氫呋喃，或這些物質(zhì)的混合物，在相對(duì)于化合物(XX)而言2至2.5當(dāng)量堿金屬氫化物的存在下，例如氫化鈉或氫化鉀，或等量叔胺，例如三乙胺，使相對(duì)于化合物(XX)而言1至1.5當(dāng)量化合物(XXI)發(fā)揮作用。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(XIX)。如果需要的話，產(chǎn)物例如可以經(jīng)過柱色譜純化。
按照公知方法可以從所得化合物(XIX)得到化合物(XVIII)(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1545-1552)。在室溫至回流溫度下，在溶劑中，有芳族烴，例如甲苯或苯，醚，例如四氫呋喃或1，4-二噁烷，或這些物質(zhì)的混合物，使用相對(duì)于化合物(XIX)而言5至10當(dāng)量甲基化試劑，例如二甲基硫酸。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(XVIII)。如果需要的話，產(chǎn)物例如可以經(jīng)過柱色譜純化。
按照公知方法可以從所得化合物(XVIII)得到化合物(XVI)(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1545-1552)。在室溫至回流溫度下，在溶劑中，有醇，例如乙醇，醚，例如四氫呋喃或1，4-二噁烷，或這些物質(zhì)的混合物，使用相對(duì)于化合物(XVIII)而言1至1.5當(dāng)量化合物(XVII)。反應(yīng)完成后，蒸餾除去溶劑，由此可以得到所需化合物(XVI)。如果需要的話，產(chǎn)物例如可以經(jīng)過柱色譜純化。
按照公知方法可以從化合物(XVI)得到化合物(XV)。該反應(yīng)是通過腈基的水解作用合成酰胺的方法，很多方法可用于此目的。例如，在室溫至100℃下，在溶劑中，有水，醇，例如乙醇或甲醇，醚，例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或這些物質(zhì)的混合物，使催化劑發(fā)揮作用，例如硫酸或鹽酸。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物賦予弱堿性，用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(XV)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過重結(jié)晶純化。
按照公知方法可以從所得化合物(XV)得到化合物(XIV)。一般而言，如果Y是鹵原子(優(yōu)選氯原子)，在0℃至室溫下，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在相對(duì)于化合物(XV)而言1至5當(dāng)量、優(yōu)選2.5當(dāng)量叔胺的存在下，例如三乙胺，在必要時(shí)使用催化劑，例如4-二甲氨基吡啶，使用相對(duì)于化合物(XV)而言1至2當(dāng)量、優(yōu)選1.4當(dāng)量化合物(IV)。可以使用吡啶作為溶劑，代替叔胺。如果Y是羥基，在0℃至室溫下，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在相對(duì)于化合物(XV)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量縮合劑的存在下，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，在必要時(shí)使用催化劑，例如4-二甲氨基吡啶，使用相對(duì)于化合物(XV)而言1至1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.2當(dāng)量化合物(IV)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(XIV)。
無需純化使用所得化合物(XIV)，利用關(guān)于嘧啶環(huán)生成所公知的環(huán)化方法可以得到化合物(IB)(例如J.Med.Chem.，39，1996，1635-1644)。于是，在回流溫度下，在乙醇-水溶劑中，利用一種堿，例如氫氧化鈉或碳酸鉀，在必要時(shí)在過氧化氫的存在下，使化合物(XIV反應(yīng)，可以進(jìn)行環(huán)化作用。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋。然后，將稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。蒸餾除去溶劑，可以得到所需化合物(IB)。如果需要的話，該化合物例如可以經(jīng)過柱色譜或重結(jié)晶純化。
上述反應(yīng)完全是一般性的，參照標(biāo)準(zhǔn)教科書和下述實(shí)施例可以立即確定適合于實(shí)行這些反應(yīng)的試劑和條件。可以制備所有如化合物(IB)所定義的化合物的替代方法和變更方法對(duì)任何一名本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言都是清楚明確的。
參照試驗(yàn)例、實(shí)施例和制備例，將進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。
下述實(shí)施例和制備例將詳細(xì)描述本發(fā)明化合物的合成和用于其中的中間體。在實(shí)施例和制備例中制備的本發(fā)明化合物及其中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和鑒別數(shù)據(jù)列在實(shí)施例后面的表格中。實(shí)施例和制備例中的各化合物在表格中被描述為對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)和制備例編號(hào)。
不言而喻，本發(fā)明的范圍不受這些試驗(yàn)例、實(shí)施例和制備例的限制。
試驗(yàn)例下列試驗(yàn)例確認(rèn)了在下列制備例和下列實(shí)施例中制備的本發(fā)明化合物對(duì)PDE7(VII型磷酸二酯酶)的抑制活性。
試驗(yàn)例1測(cè)量PDE7抑制活性的方法為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制PDE7(VII型磷酸二酯酶)的能力，部分地變更Biochemical Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)的方法，進(jìn)行下列測(cè)定。
1)得到PDE7(VII型磷酸二酯酶)活性部分。也就是說，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)人急性類成淋巴細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞株MOLT-4(可購自ATCC，ATCC No.CRL-1582)，得到5×108個(gè)MOLT-4細(xì)胞。離心收獲細(xì)胞，懸浮在10ml緩沖液A中(25mMtris-HCl，5mM 2-巰基乙醇，2mM芐脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺?；}酸鹽，pH7-7.5)。將細(xì)胞在Polytoron勻化器中勻化，離心(4℃，25,000G，10min)。將上清液進(jìn)一步超離心(4℃，100,000G，60min)，所得上清液通過0.2μm濾器過濾，得到可溶性部分。
2)向用緩沖液A平衡的HiTrapQ柱(5ml×2)裝入所得可溶性部分。用含有0至0.8M氯化鈉的線性梯度溶液的300ml緩沖液A洗脫磷酸二酯酶，收集六十份5ml部分。試驗(yàn)每個(gè)部分的cAMP代謝性磷酸二酯酶活性。各部分中，選擇具有代謝cAMP活性的那些部分，它們的代謝活性不被10μM咯利普蘭(選擇性IV型磷酸二酯酶抑制劑)或10μM米力農(nóng)(選擇性III型磷酸二酯酶抑制劑)所消除。這些所選擇的部分中，合并活性峰主要在350mM氯化鈉附近的洗脫部分，用作儲(chǔ)備溶液，試驗(yàn)PDE7抑制活性。
3)使供試化合物在所需濃度下各自在25℃下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)混合物含有20mM tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml牛血清白蛋白，4μg/ml 5’-核苷酸酶，0.1μCi3H-cAMP(0.064μM cAMP)，10μM咯利普蘭和VII型磷酸二酯酶儲(chǔ)備溶液。向反應(yīng)混合物加入懸浮在10mM HEPES-Na(pH7.0)中的QAE-Sephadex，使混合物靜置5分鐘。然后，回收上清液，進(jìn)一步加入QAE-Sephadex，然后使混合物靜置5分鐘。然后，測(cè)量所得上清液的放射性。
4)計(jì)算每種化合物的IC50，為抑制50％的PDE7代謝活性的供試化合物濃度。
每種化合物的PDE7抑制活性下面是通過上述方法測(cè)量的關(guān)于磷酸二酯酶抑制活性的IC50值為1μM或以下的化合物的實(shí)施例編號(hào)1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，16，17，18，24，25，27，28，29，31，32，34，37，38，39，41，42，44，45，46，47，50，51，52，54，56，57，58，59，60，62，64，65，67，68，69，70，72，73，74，76，78，81，82，84，87，90，92，95，97，99，103，104，105，107，109，111，112，115，117，118，119，121，123，124，125，126，127，129，130，132，134，136，139，140，142，143，144，145，146，147，148，150，152，154，155，156，158，159，161，163，164，165，169，172，175，176，
179，185，189，191，192，194，196，198，199，200，201，203，204，207，208，209，210-1，210-2，211，212，213，214，215，216，217，218，220，222，224，225，227，229，230，231，232，234，235，236，237，239，241，242，245，247，250，253，256，257，258，260，261，262，263，264，266，267，268，270，272，273，275這些化合物中，下列實(shí)施例編號(hào)的化合物顯示0.01μM或以下的IC50值27，28，31，32，38，44，46，47，51，52，60，62，73，76，78，81，82，84，87，90，92，95，97，103，104，107，109，111，117，121，125，132，134，136，140，142，143，144，145，148，150，152，154，155，163，185，192，224，225，227，230，232，250，260，261，262，263上述磷酸二酯酶抑制活性試驗(yàn)確認(rèn)了本發(fā)明的吡唑并嘧啶酮衍生物顯示非常滿意的抑制PDE7的效果。
本發(fā)明的化合物是選擇性PDE7抑制劑，顯示10倍或以上于其他磷酸二酯酶同功酶的選擇性。從這些發(fā)現(xiàn)預(yù)期鮮有由其他同功酶引起的副作用。
作為實(shí)例，下列試驗(yàn)確認(rèn)了本發(fā)明化合物對(duì)PDE4(IV型磷酸二酯酶)的抑制活性。
試驗(yàn)例2測(cè)量PDE4抑制活性的方法為了評(píng)價(jià)抑制PDE7的本發(fā)明化合物抑制PDE4的能力，部分地變更Biochemical Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)的方法，進(jìn)行下列測(cè)定。
1)得到PDE4活性部分。也就是說，將從三只Balb/c小鼠(雌性，12周齡)(可購自CLEA JAPAN)得到的肝臟懸浮在30ml緩沖液B中(20mM bis-tris，5mM 2-巰基乙醇，2mM芐脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺?；}酸鹽，50mM乙酸鈉，pH＝6.5)。將肝臟在Polytoron勻化器中勻化，離心(4℃，25,000G，10min)。然后，將上清液進(jìn)一步超離心(4℃，100,000G，60min)，所得上清液通過0.2μm濾器過濾，得到可溶性部分。
2)向用緩沖液B平衡的1×10cm DEAE Sepharose柱裝入所得可溶性部分。用含有0.05至1M乙酸鈉的線性梯度溶液的120ml緩沖液B洗脫磷酸二酯酶，收集二十四份5ml部分。試驗(yàn)每個(gè)部分的cAMP代謝性磷酸二酯酶活性。各部分中，選擇具有代謝cAMP活性的那些部分，它們的代謝活性被30μM咯利普蘭(選擇性PDE4抑制劑)所消除。這些所選擇的部分中，合并活性峰主要在620mM乙酸鈉附近的洗脫部分，用作儲(chǔ)備溶液，試驗(yàn)PDE4抑制活性。
3)使供試化合物在所需濃度下各自在25℃下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)混合物含有20mM tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml牛血清白蛋白，4μg/ml 5’-核苷酸酶，0.1μCi3H-cAMP(0.064μM cAMP)和PDE4儲(chǔ)備溶液。向反應(yīng)混合物加入懸浮在10mMHEPES-Na(pH7.0)中的QAE-Sephadex，使混合物靜置5分鐘。然后，回收上清液，進(jìn)一步加入QAE-Sephadex，然后使混合物靜置5分鐘。然后，測(cè)量所得上清液的放射性。
4)計(jì)算每種化合物的IC50，為抑制50％的PDE4代謝活性的供試化合物濃度。
上述試驗(yàn)顯示，本發(fā)明化合物對(duì)PDE4的IC50比相同化合物對(duì)PDE7的抑制活性弱10倍或以上。
本發(fā)明的化合物選擇性抑制PDE7，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的活化。因而，這些化合物可用于對(duì)付多種變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病。也就是說，它們可用作疾病的預(yù)防或治療劑，疾病例如支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、結(jié)膜炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、肝炎、胰腺炎、腦脊髓炎、膿毒病、克羅恩氏病、移植排斥反應(yīng)、GVH病和血管成形術(shù)后再狹窄。
為了使用本發(fā)明的活性成分作為藥物組合物或PDE7抑制劑，值得制備含有一種或多種本發(fā)明化合物的組合物，將它們加工成適合于按照慣用方法給藥的方式的劑型。例如，用于口服給藥的劑型例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、微顆粒劑、糖漿劑和干糖漿劑。用于腸胃外給藥不僅有注射劑，而且有栓劑，包括陰道栓劑，經(jīng)鼻制劑，例如噴霧劑，和經(jīng)皮吸收制劑，例如軟膏劑和透皮吸收貼劑。
本發(fā)明化合物的臨床使用劑量因接受給藥的患者癥狀、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和疾病并發(fā)癥的存在與否而異。劑量還因制劑的類型而異。關(guān)于口服給藥，作為活性成分的化合物通?？梢园疵咳談┝拷o藥，成人用每日劑量為0.1至1,000mg，優(yōu)選0.1至500mg，更優(yōu)選1至100mg。關(guān)于腸胃外給藥，劑量可以是口服劑量的十分之一或一半。這些劑量可以根據(jù)患者的年齡和癥狀酌情增減。
此外，預(yù)期本發(fā)明化合物的毒性低，安全性高。
實(shí)施例和制備例下述實(shí)施例和制備例將描述本發(fā)明化合物的合成和用于其中的中間體。下列實(shí)施例和制備例化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在后面的表格中。實(shí)施例和制備例中的化合物在表格中被描述為實(shí)施例編號(hào)和制備例編號(hào)。
制備例12-環(huán)己基-5-甲基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮將14.5ml(0.134mol)乙酰乙酸甲酯與20.2g(0.134mol)環(huán)己基肼鹽酸鹽的混合物在120℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻。將反應(yīng)混合物用30ml 4M氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入己烷，過濾收集所沉淀的晶體，得到19.0g(79％)標(biāo)題化合物。
制備例25-氯-1-環(huán)己基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑向9.3g(51.6mmol)制備例1所得化合物加入10ml(107mmol)磷酰氯，將混合物在120℃下攪拌10小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去過量磷酰氯。加入45ml乙酸酐溶解殘余物，向該溶液緩慢滴加9ml發(fā)煙硝酸，同時(shí)用冰冷卻。將混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，過濾收集固體。將固體溶于二氯甲烷，溶液用碳酸氫鈉水溶液、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，洗滌過的溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從己烷中重結(jié)晶，純化得到6.28g(50％)標(biāo)題化合物。而且，在減壓下蒸餾濾液，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到4.21g(33％)標(biāo)題化合物。
制備例31-環(huán)己基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-腈向10.3g(42.4mmol)制備例2所得化合物的90ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入4.2g(84.9mmol)氰化鈉，然后將混合物在80℃下攪拌1.5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，向其中加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，洗滌過的溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到9.18g(93％)標(biāo)題化合物。
制備例44-氨基-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-5-腈向1.0g(4.27mmol)制備例3所得化合物在10ml甲醇與10ml濃鹽酸中的混合懸液加入1.2g(21.4mmol)鐵粉，然后將混合物在回流下加熱2小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用碳酸氫鈉水溶液中和，然后通過C鹽過濾。濾液用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到0.75g(87％)標(biāo)題化合物。
制備例51-環(huán)己基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-酰胺向9.0g(38.5mmol)制備例3所得化合物的25ml甲醇溶液加入12ml 30％過氧化氫水溶液和30ml 3M氫氧化鈉水溶液，然后將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到7.8g(80％)標(biāo)題化合物。
制備例64-氨基-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺向7.7g(30.6mmol)制備例5所得化合物的180ml濃鹽酸懸液加入27.6g(122mmol)二氯化錫二水合物，將混合物在80℃下攪拌1.5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用氫氧化鈉水溶液中和，然后通過C鹽過濾。濾液用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到6.05g(89％)標(biāo)題化合物。
制備例7N-(5-氰基-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺在0℃下，向188mg(0.92mmol)制備例4所得化合物的2ml吡啶溶液加入0.13ml(1.11mmol)苯甲酰氯，將混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙醇)，得到141mg(50％)標(biāo)題化合物。
制備例8N-(5-氰基-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯甲酰胺除了使用對(duì)-硝基苯甲酰氯代替苯甲酰氯以外，進(jìn)行與制備例7相同的反應(yīng)。按照這種方式得到389mg(55％)標(biāo)題化合物。
制備例91-環(huán)己基-4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺將136mg(0.89mmol)鄰-茴香酸的1ml(13.7mmol)亞硫酰氯溶液在回流下加熱2小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去過量亞硫酰氯，得到鄰-茴香酰氯。向上述酰氯加入180mg(0.81mmol)制備例6所得化合物的5ml無水二氯甲烷懸液和0.28ml(2.03mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到267mg(93％)標(biāo)題化合物。
制備例101-環(huán)己基-4-[(2-乙氧基苯甲?；?氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺除了使用2-乙氧基苯甲酸代替鄰-茴香酸以外，進(jìn)行與制備例9相同的反應(yīng)。按照這種方式得到200mg(99％)標(biāo)題化合物。
制備例11N-[5-(氨基羰基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶酰胺向150mg(0.68mmol)制備例6所得化合物的2ml無水二氯甲烷懸液加入144mg(0.81mmol)2-吡啶甲酰氯和0.21ml(1.49mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯)，得到178mg(80％)標(biāo)題化合物。
制備例121-環(huán)己基-3-甲基-4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲?；鵠氨基}-1H-吡唑-5-酰胺向150mg(0.68mmol)制備例6所得化合物的3ml無水二氯甲烷懸液加入214mg(0.81mmol)4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸、143mg(0.743mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和催化量的4-二甲氨基吡啶，然后將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯-己烷)，得到119mg(42％)標(biāo)題化合物。
制備例131-環(huán)己基-4-[(2-甲氧基-4-硝基苯甲?；?氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺除了使用2-甲氧基-4-硝基苯甲酸代替鄰-茴香酸以外，進(jìn)行與制備例9相同的反應(yīng)。按照這種方式得到301mg(67％)標(biāo)題化合物。
制備例14N-[5-(氨基羰基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-硝基-2-吡啶酰胺向500mg(2.25mmol)制備例6所得化合物的5ml無水二氯甲烷懸液加入453mg(2.70mmol)5-硝基-2-吡啶羧酸和518mg(2.70mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，過濾收集所沉淀的固體，用水洗滌，然后干燥，得到588mg(70％)標(biāo)題化合物。
制備例15N-[5-(氨基羰基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-氯-2-吡啶酰胺向500mg(2.25mmol)制備例6所得化合物的3ml無水二氯甲烷懸液加入426mg(2.70mmol)4-氯吡啶甲酸和518mg(2.70mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，同時(shí)用冰冷卻，然后將混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到741mg(91％)標(biāo)題化合物。
制備例161-環(huán)己基-4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺除了使用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替4-氯吡啶甲酸以外，進(jìn)行與制備例15相同的反應(yīng)。按照這種方式得到272mg(81％)標(biāo)題化合物。
制備例17叔丁基2-(4-甲基亞環(huán)己基)肼羧酸酯向23.6ml(192mmol)4-甲基環(huán)己酮的230ml己烷溶液加入25.5g(192mg)肼基甲酸叔丁酯，然后將混合物在回流下加熱20分鐘。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，過濾收集所沉淀的固體，得到38.7g(89％)標(biāo)題化合物。
制備例185-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮(順/反式混合物)向35.8g(158mmol)制備例17所得化合物加入147ml硼烷-四氫呋喃配合物(1.08mol/l四氫呋喃，158mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，滴加79ml 6M鹽酸，將混合物在回流下加熱20分鐘。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后在減壓下蒸餾。然后，向殘余物加入四氫呋喃，濾出不溶物。在減壓下蒸餾濾液，得到1-(4-甲基環(huán)己基)肼鹽酸鹽的粗晶體。這些粗晶體不被進(jìn)一步純化，直接將它們與乙酰乙酸甲酯的混合物在120℃下攪拌1小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到13.0mg(42％)標(biāo)題化合物，為順-反式混合物(順/反式＝1/2)。
制備例195-氯-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-4-硝基-1H-吡唑(順/反式混合物)除了使用制備例18所得化合物代替制備例1所得化合物以外，進(jìn)行與制備例2相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到7.15g(77％)標(biāo)題化合物，為順-反式混合物(順/反式＝1/2)。
制備例203-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-4-硝基-1H-吡唑-5-腈(順/反式混合物)
除了使用制備例19所得化合物代替制備例2所得化合物以外，進(jìn)行與制備例3相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到5.62g(88％)標(biāo)題化合物，為順-反式混合物(順/反式＝1/2)。
制備例21反式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-4-硝基-1H-吡唑-5-酰胺制備例22順式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-4-硝基-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例20所得化合物代替制備例3所得化合物以外，進(jìn)行與制備例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到2.03g(36％)制備例21化合物和1.31g(23％)制備例22化合物。
制備例23反式-4-氨基-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例21所得化合物代替制備例5所得化合物以外，進(jìn)行與制備例6相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.41g(57％)標(biāo)題化合物。
制備例24順式-4-氨基-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例22所得化合物代替制備例5所得化合物以外，進(jìn)行與制備例6相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到0.78g(49％)標(biāo)題化合物。
制備例25反式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲?；鵠氨基}-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例23所得化合物代替制備例6所得化合物以外，進(jìn)行與制備例12相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到211mg(57％)標(biāo)題化合物。
制備例26順式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-4-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲?；鵠氨基}-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例24所得化合物代替制備例6所得化合物以外，進(jìn)行與制備例12相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到196mg(53％)標(biāo)題化合物。
制備例27反式-4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例23所得化合物代替制備例6所得化合物以外，進(jìn)行與制備例9相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到192mg(82％)標(biāo)題化合物。
制備例28順式-4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-5-酰胺除了使用制備例24所得化合物代替制備例6所得化合物以外，進(jìn)行與制備例9相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到143mg(61％)標(biāo)題化合物。
制備例292-[環(huán)己基(羥基)亞甲基]丙二腈在0℃下向3.96g(0.06mol)丙二腈的60ml四氫呋喃溶液分四批加入4.8g(含60％的油，0.12mol)氫化鈉，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后，滴加環(huán)己烷碳酰氯，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，緩慢加入150ml 1M鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。然后，萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從二異丙醚中重結(jié)晶，得到8.16g(77％)標(biāo)題化合物。
制備例302-[環(huán)己基(甲氧基)亞甲基]丙二腈在室溫下向2.64g(15mmol)制備例29所得化合物在24ml 1，4-二噁烷與4ml水混合物中的溶液加入10g碳酸氫鈉。進(jìn)一步歷經(jīng)5分鐘滴加10ml二甲基硫酸。將混合物在85℃下加熱2.5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫。加入水，混合物用二乙醚萃取。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到2.35g(82％)標(biāo)題化合物。
制備例31-15-氨基-3-環(huán)己基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈在室溫下向2.3g(12.1mmol)制備例30所得化合物的20ml乙醇溶液加入0.643ml(12.1mmol)甲基肼。將混合物在回流下加熱5小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到1.48g(60％)標(biāo)題化合物。
制備例31-25-氨基-3-環(huán)己基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈在氮流中，在0℃下向17.2g(260mmol)丙二腈的260ml四氫呋喃溶液緩慢加入20.8g(約60％油懸液，520mmol)氫化鈉。然后，在相同溫度下滴加35ml(260mmol)環(huán)己烷碳酰氯。滴加后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，攪拌1.5小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入30ml(312mmol)二甲基硫酸，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。然后，在冰冷卻下加入17.4ml(125mmol)三乙胺和13.8ml(260mmol)甲基肼，將混合物在回流下加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾。然后，向殘余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1-20/1)，得到粗晶體。粗晶體進(jìn)一步經(jīng)過重結(jié)晶純化(己烷-乙酸乙酯)，得到20.7g(39％)標(biāo)題化合物。而且，母液經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到11.3g(21％)標(biāo)題化合物。
制備例325-氨基-3-環(huán)己基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺在冰冷卻下，向25.3g(124mmol)制備例31所得化合物加入75ml濃鹽酸。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，進(jìn)一步在60℃下攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用氫氧化鈉水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯)，得到20.0g(73％)標(biāo)題化合物。
制備例33乙基4-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸酯向1.0g(5.95mmol)4-氟苯甲酸乙酯的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入662mg(6.54mmol)4-羥基哌啶和1.23g(8.92mmol)碳酸鉀，將混合物在120℃下攪拌24小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。然后，向殘余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入二乙醚，收集所沉淀的晶體，得到234mg(16％)標(biāo)題化合物。
制備例344-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸一鹽酸鹽向200mg(0.802mmol)制備例33所得化合物的1ml 1，4-二噁烷溶液加入2ml 6M鹽酸，將混合物在90℃下攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到190mg(92％)標(biāo)題化合物。
制備例35甲基2-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯在0℃下向4.0g(23.8mmol)2，4-二羥基苯甲酸甲酯的50ml四氫呋喃溶液緩慢加入7.49g(28.5mmol)三苯膦、2.25ml(28.5mmol)2-甲氧基乙醇和4.5ml(28.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯。使混合物恢復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入100ml乙酸乙酯/己烷(1/4)溶液，過濾除去不溶性固體。然后，在減壓下濃縮母液，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到4.71g(87％)標(biāo)題化合物。
制備例36甲基2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯在0℃下向4.51g(19.9mmol)制備例35所得化合物的35ml N，N-二甲基甲酰胺溶液逐漸加入2.48ml(39.9mmol)甲基碘和877mg(約60％油懸液，21.9mmol)氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入10ml甲醇，混合物用乙酸乙酯稀釋。稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)，得到4.53g(95％)標(biāo)題化合物。
制備例372-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸在室溫下向4.11g(17.11mmol)制備例36所得化合物的41ml甲醇溶液加入20.5ml(20.5mmol)1M氫氧化鈉水溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在60℃下攪拌2小時(shí)。然后，濃縮反應(yīng)混合物，加入水。含水層用二乙醚洗滌，然后向含水層緩慢加入21ml 2M鹽酸。過濾收集所沉淀的固體，得到3.42g(88％)標(biāo)題化合物。
制備例38N-苯甲?；?N-(4-氰基-3-環(huán)己基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺在室溫下向400mg(1.96mmol)制備例31所得化合物的10ml二氯甲烷溶液加入409μl(2.94mmol)三乙胺、250μl(2.15mmol)苯甲酰氯和5mg 4-二甲氨基吡啶，將混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到333mg(41％)標(biāo)題化合物。
制備例39芐基4-甲氧基-1-哌啶羧酸酯在0℃下向1.87g(7.95mmol)芐基4-羥基-1-哌啶羧酸酯的20ml四氫呋喃溶液加入413mg(含60％的油，10.33mmol)氫化鈉和792μl(12.72mmol)甲基碘，將混合物在室溫下攪拌16.5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到2.08g(94％)標(biāo)題化合物。
制備例404-甲氧基哌啶對(duì)-甲苯磺酸酯向2.0g(8.02mmol)制備例39所得化合物的40ml甲醇溶液加入1.556g(8.18mmol)對(duì)-甲苯磺酸和400mg 5％鈀碳。將混合物在室溫氫氣氛下攪拌3小時(shí)。然后，濾出催化劑，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到2.36g(定量)標(biāo)題化合物。
制備例415-氨基-3-環(huán)庚基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈除了使用環(huán)庚烷碳酰氯代替環(huán)己烷碳酰氯以外，進(jìn)行與制備例31-2相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到20.83g(55％)標(biāo)題化合物。
制備例425-氨基-3-環(huán)庚基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺除了使用制備例41所得化合物代替制備例31所得化合物以外，進(jìn)行與制備例32相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到16.93g(92％)標(biāo)題化合物。
制備例43甲基4-(4-芐基-1-哌嗪基)-2，5-二氟苯甲酸甲酯在冰冷卻下向4.25g(22.35mmol)2，4，5-三氟苯甲酸甲酯的30ml四氫呋喃溶液加入3.89ml(22.35mmol)N-芐基哌嗪。將混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到2.61g(34％)標(biāo)題化合物。
制備例44甲基4-(4-芐基-1-哌嗪基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯在冰冷卻下向2.46g(7.10mmol)制備例43所得化合物的20ml四氫呋喃溶液加入2.06g(含28％的MeOH，10.65mmol)甲醇鈉。將混合物在室溫下攪拌13.5小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1-1/1)，得到2.06g(81％)標(biāo)題化合物與2-(4-芐基-1-哌嗪基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯4∶1的混合物。
制備例45芐基4-[2-氟-5-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基]-1-哌嗪羧酸酯向1.37g(3.82mmol)制備例44所得化合物的20ml 1，2-二氯乙烷溶液加入818μl(5.73mmol)芐氧基碳酰氯，將混合物在回流下加熱2小時(shí)。然后，加入273μl(1.91mmol)芐氧基碳酰氯，將混合物在回流下加熱1小時(shí)。進(jìn)一步加入273μl(1.91mmol)芐氧基碳酰氯，將混合物在回流下加熱0.5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1-1.5/1)，得到1.20g(78％)標(biāo)題化合物。
制備例464-{4-[(芐氧基)羰基]-1-哌嗪基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸除了使用制備例45所得化合物代替制備例36所得化合物以外，進(jìn)行與制備例37相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.02g(99％)標(biāo)題化合物。
制備例47叔丁基4-[(芐氧基)甲基]-1-哌啶羧酸酯在冰冷卻下向2.4g(11.15mmol)叔丁基4-羥甲基-1-哌啶羧酸酯的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入557mg(含60％的油，13.9mmol)氫化鈉和1.86ml(15.6mmol)芐基溴。將混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到3.5g(定量)標(biāo)題化合物。
制備例48
4-[(芐氧基)甲基]哌啶一鹽酸鹽向3.4g(11.1mmol)制備例47所得化合物加入11.3ml 4N鹽酸/1，4-二噁烷，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，逐漸加入乙醚，過濾收集所沉淀的固體，得到1.26g(84％)標(biāo)題化合物。
制備例49N-[2-(芐氧基)乙基]-N-乙基胺向7.0g(30mmol)2-(芐氧基)乙基甲磺酸酯加入75ml 2M乙胺的甲醇溶液，在密封試管內(nèi)將混合物在110℃下加熱2小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后用二氯甲烷稀釋。稀釋液用氫化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到3.85g(72％)標(biāo)題化合物。
制備例50N-[2-(芐氧基)乙基]-N-乙基胺鹽酸鹽向3.72g(20.75mmol)制備例49所得化合物的100ml乙醚溶液加入6.2ml 4N鹽酸/1，4-二噁烷溶液。過濾收集所沉淀的固體，得到4.09g(91％)標(biāo)題化合物。
制備例51甲基4-{4-[[(芐氧基)羰基](甲基)氨基]-1-哌啶基}-2，5-二氟苯甲酸酯除了使用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯鹽酸鹽代替N-芐基哌嗪以外，進(jìn)行與制備例43相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到2.0g(68％)標(biāo)題化合物。
制備例52甲基4-{4-[[(芐氧基)羰基](甲基)氨基]-1-哌啶基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸酯除了使用制備例51所得化合物代替制備例43所得化合物以外，進(jìn)行與制備例44相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到0.46g(24％)標(biāo)題化合物。
制備例534-{4-[[(芐氧基)羰基](甲基)氨基]-1-哌啶基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸除了使用制備例52所得化合物代替制備例36所得化合物以外，進(jìn)行與制備例37相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到0.41g(定量)標(biāo)題化合物。
制備例54甲基4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸酯向5.0g(21.7mmol)4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯的70ml二甲基甲酰胺溶液加入3.4ml(32.6mmol)氯二氟乙酸甲酯和3.0g(21.7mmol)碳酸鉀。將混合物在60℃下攪拌6小時(shí)，在室溫下攪拌60小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用乙醚萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到1.4g(23％)標(biāo)題化合物。
制備例554-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸向1.36g(4.84mmol)制備例54所得化合物的10ml甲醇/10ml四氫呋喃混合溶液加入2M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于水。向該溶液加入6M鹽酸水溶液。過濾收集所沉淀的固體，得到1.17g(91％)標(biāo)題化合物。
制備例565-氨基-3-環(huán)己基-1-乙基-1H-吡唑-4-腈除了使用乙基肼代替甲基肼以外，進(jìn)行與制備例31-2相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到2.0g(18％)標(biāo)題化合物。
制備例575-氨基-3-環(huán)己基-1-乙基-1H-吡唑-4-酰胺除了使用制備例56所得化合物代替制備例31所得化合物以外，進(jìn)行與制備例32相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.93g(99％)標(biāo)題化合物。
制備例58甲基2-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯甲酸酯向3.44g(20mmol)2，4-二氟苯甲酸甲酯的30ml二甲基亞砜溶液加入1.9ml(20mmol)硫代嗎啉和2.76g(20mmol)碳酸鉀，將混合物在80℃下攪拌。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2.96g(58％)標(biāo)題化合物。
制備例59甲基2-甲氧基-4-(4-硫代嗎啉基)苯甲酸酯向2.5g(9.8mmol)制備例59所得化合物的30ml四氫呋喃溶液加入12.3ml(11.8mmol)甲醇鈉(28％甲醇溶液)，將混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，向殘余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝5/1-3/1)，得到2.59g(99％)標(biāo)題化合物。
制備例602-甲氧基-4-(4-硫代嗎啉基)苯甲酸向2.47g(9.3mmol)制備例59所得化合物的30ml甲醇溶液加入15ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步加入2ml 4M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，在50℃下攪拌7小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物溶于水，溶液用乙醚洗滌。含水層用1M鹽酸水溶液酸化。過濾收集所沉淀的固體，干燥，得到2.2g(94％)標(biāo)題化合物。
制備例61芐基4-[2，5-二氟-4-(甲氧羰基)苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯除了使用1-高哌嗪羧酸芐基酯代替N-芐基哌嗪以外，進(jìn)行與制備例43相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.31g(32％)標(biāo)題化合物。
制備例62芐基4-[2-二氟-5-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯除了使用制備例61所得化合物代替制備例43所得化合物以外，進(jìn)行與制備例44相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到0.31g(27％)標(biāo)題化合物。
制備例634-{4-[(芐氧基)羰基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酸除了使用制備例62所得化合物代替制備例36所得化合物以外，進(jìn)行與制備例37相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到0.28g(97％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11-環(huán)己基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向150mg(0.49mmol)制備例7所得化合物的4ml二噁烷/4.6ml水混合溶液加入0.12ml 30％過氧化氫水溶液和30mg(0.75mmol)氫氧化鈉，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。然后，向殘余物加入乙酸進(jìn)行酸化。過濾收集所沉淀的固體，得到103mg(68％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21-環(huán)己基-3-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例8所得化合物代替制備例7所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到273mg(44％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3
5-(4-氨基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向222mg(0.63mmol)實(shí)施例2所得化合物的4ml甲醇與2ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液加入25mg 10％鈀碳。用氫取代后，將混合物攪拌2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物通過C鹽過濾，在減壓下蒸餾濾液。將殘余物溶于6M鹽酸，溶液用乙醚洗滌。將含水層用28％氨水中和，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙醇)，得到77mg(38％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4N-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基]乙酰胺在冰冷卻下向110mg(0.34mmol)實(shí)施例3所得化合物的4ml吡啶溶液加入39μl(0.41mmol)乙酸酐。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙醇)，得到43.7mg(35％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例51-環(huán)己基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向100mg(0.28mmol)實(shí)施例9所得化合物的2ml乙醇溶液加入1ml1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在90℃下攪拌10小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到68.5mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例61-環(huán)己基-3-甲基-5-(2-吡啶基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例11所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到77.8mg(59％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例12所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到59mg(63％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例81-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例13所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到171mg(45％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例95-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例8所得化合物代替實(shí)施例2所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到52mg(41％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10N-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺除了使用實(shí)施例9所得化合物代替實(shí)施例3所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到61mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11
5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向500mg(1.34mmol)制備例14所得化合物的6ml乙醇懸液加入3ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在90℃下攪拌4小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到1-環(huán)己基-3-甲基-5-(5-硝基-2-吡啶基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的粗晶體。粗晶體不被純化，而溶于6ml甲醇與5ml N，N-二甲基甲酰胺。然后，加入10％鈀碳，將混合物用氫取代，然后攪拌14小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物通過C鹽過濾，在減壓下蒸餾濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝50/1)，得到78.8mg(18％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12N-[6-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-吡啶基]乙酰胺除了使用實(shí)施例11所得化合物代替實(shí)施例3所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到40mg(74％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例131-環(huán)己基-5-(2-乙氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例10所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到145mg(90％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例141-環(huán)己基-5-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向150mg(0.675mmol)制備例6所得化合物的4ml無水二氯甲烷/2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入174mg(0.675mmol)制備例34所得化合物、155mg(0.810mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和68mg(0.675mmol)三乙胺。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將混合物用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，得到酰胺中間體。
進(jìn)而，將如上合成的酰胺中間體溶于4ml乙醇，加入2ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在90℃下攪拌24小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無數(shù)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到19mg(7％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例155-(4-溴-2-甲氧基苯基)1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用4-溴-2-甲氧基苯甲酸代替制備例34所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例14相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到545mg(48％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例161-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮在氬流中，向209mg(0.50mmol)實(shí)施例15所得化合物的2ml甲苯溶液加入166μl(1.50mmol)N-甲基哌嗪、72mg(0.75mmol)叔丁醇鈉、166mg(0.01mmol)三叔丁基膦和1.6mg(0.008mmol)乙酸鈀(II)，將混合物在110℃下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步加入166mg(0.01mmol)三叔丁基膦和1.6mg(0.008mmol)乙酸鈀(II)，將混合物在110℃下攪拌8小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝20/1)，得到82mg(38％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例175-(4-氯-2-吡啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例15所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到496mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例181-環(huán)己基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例16所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到118mg(63％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19反式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例27所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到123mg(86％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20順式-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例28所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到88mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21反式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例25所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到116mg(81％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22
順式-3-甲基-1-(4-甲基環(huán)己基)-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例26所得化合物代替制備例9所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例5相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到132mg(92％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例233-環(huán)己基-1-甲基-6-苯基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向292mg(0.708mmol)實(shí)施例38所得化合物的5ml 1，4-二噁烷溶液加入1.9ml(1.9mmol)1M氫氧化鈉水溶液和0.5ml 30％過氧化氫水溶液，將混合物在85℃下攪拌3.5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋。然后，加入1ml 2M鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到176mg(81％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例243-環(huán)己基-6-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向181mg(1.19mmol)鄰-茴香酸的3ml 1，2-二氯乙烷懸液加入158μl(2.16mmol)亞硫酰氯，將混合物在85℃下攪拌1.5小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到酰氯，為無色油狀物。
向如上合成的酰氯的2ml吡啶溶液加入240mg(1.08mmol)制備例32所得化合物的2ml吡啶溶液。將混合物在60℃下攪拌18小時(shí)，在室溫下攪拌2天。然后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到246mg(64％)酰胺中間體(3-環(huán)己基-5-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺)。
向130mg(0.365mmol)如上合成的酰胺中間體的2.2ml乙醇溶液加入1.1ml(1.1mmol)1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在90℃下攪拌20小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到91mg(74％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例253-環(huán)己基-1-甲基-6-(2-吡啶基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向261mg(1.17mmol)制備例32所得化合物的8ml氯仿溶液加入409μl(2.94mmol)三乙胺、14mg(0.117mmol)4-二甲氨基吡啶和251mg(1.41mmol)吡啶甲酰氯，將混合物在50℃下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，得到315mg酰胺中間體，為粗晶體。
向如上合成的酰胺中間體的2ml乙醇懸液加入2ml(2.0mmol)1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在80℃下攪拌20小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到109mg粗晶體。使這些粗晶體進(jìn)一步從氯仿/己烷中重結(jié)晶，得到72mg(20％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例266-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向500mg(2.25mmol)4-溴-2-甲氧基苯甲酸的5ml 1，2-二氯乙烷懸液加入328μl(4.50mmol)亞硫酰氯，將混合物在85℃下攪拌1.5小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到酰氯，為黃色固體。
向如上合成的酰氯的1ml吡啶溶液加入500mg(2.25mmol)制備例32所得化合物的4ml吡啶溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在60℃下攪拌2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。通過這種措施得到酰胺中間體(3-環(huán)己基-5-[(4-溴-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺)。
向如上合成的酰胺中間體的13.5ml乙醇溶液加入6.75ml(6.75mmol)1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在加熱回流下攪拌12小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋。然后，加入3.38ml 2M鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，進(jìn)一步加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到320mg(34％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例273-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮在氬流中，向260mg(0.623mmol)實(shí)施例26所得化合物的8ml甲苯溶液加入207μl(1.87mmol)N-甲基哌嗪、120mg(1.25mmol)叔丁醇鈉、12.6mg(0.062mmol)三叔丁基膦和7.0mg(0.031mmol)乙酸鈀(II)，將混合物在回流下加熱5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝20/1)，得到230mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例283-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽向450mg(1.03mmol)實(shí)施例27所得化合物的3ml四氫呋喃/4ml二噁烷混合溶液加入68.6μl(1.05mmol)甲磺酸，過濾收集所沉淀的固體。固體經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙醇)，得到364mg(66％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例293-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到140mg(81％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例303-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向850mg(1.77mmol)實(shí)施例29所得化合物的50ml丙酮/5ml水混合溶液加入405mg(2.13mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物，將混合物在回流下加熱5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下濃縮。向殘余物加入碳酸氫鈉飽和水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，得到827mg標(biāo)題化合物，為粗晶體。
實(shí)施例313-環(huán)己基-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向780mg(1.79mmol)實(shí)施例30所得化合物的30ml乙醇懸液加入81mg(2.15mmol)硼氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入丙酮，在減壓下濃縮混合物。向殘余物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。然后，洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝40/1)，得到606mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例323-環(huán)己基-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽將100mg(0.23mmol)實(shí)施例31所得化合物的3ml乙醇懸液加熱至50℃，形成溶液。向該溶液加入15μM(0.23mmol)甲磺酸，將混合物在回流下加熱10分鐘。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入乙醚，過濾收集固體，得到101mg(83％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例333-環(huán)己基-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一鹽酸鹽將100mg(0.23mmol)實(shí)施例31所得化合物的2ml四氫呋喃懸液加熱至50℃，形成溶液。向該溶液加入68μl(0.27mmol)4M鹽酸二噁烷溶液。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入乙醚。過濾收集所沉淀的固體，得到96mg(88％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例343-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例37所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到90mg(24％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例356-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用4-芐氧基-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.3g(87％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例363-環(huán)己基-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向1.16g(2.61mmol)實(shí)施例35所得化合物的50ml甲醇/50ml四氫呋喃混合溶液加入300mg 5％鈀碳。將混合物在室溫和大氣壓的氫氣氛下攪拌3小時(shí)。然后，過濾除去催化劑，得到0.92g(99％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例373-環(huán)己基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向150mg(0.423mmol)實(shí)施例36所得化合物的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入87.7mg(0.635mmol)碳酸鉀和33μl(0.466mmol)2-溴乙醇。將混合物在100℃下攪拌1小時(shí)，在120℃下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步加入16μl(0.233mmol)2-溴乙醇，將混合物在120℃下攪拌1小時(shí)。然后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)和進(jìn)一步重結(jié)晶(甲苯)純化，得到60mg(36％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例383-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(3S)-四氫-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮在室溫下向150ml(0.423mmol)實(shí)施例36所得化合物的10ml四氫呋喃懸液緩慢加入133mg(0.508mmol)三苯膦、51μl(0.635mmol)(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃和80μl(0.508mmol)偶氮二羧酸二乙酯，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)一步加入44mg(0.169mmol)三苯膦、17μl(0.212mmol)(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃和27μl(0.169mmol)偶氮二羧酸二乙酯，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，稀釋液用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到124mg(69％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例393-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(3R)-四氫-3-呋喃氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃代替(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃以外，進(jìn)行與實(shí)施例38相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到77mg(64％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例40甲基[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸酯除了使用溴乙酸甲酯代替2-溴乙醇以外，進(jìn)行與實(shí)施例37相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到160mg(89％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例41[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸向127mg(0.298mmol)實(shí)施例40所得化合物的2ml甲醇溶液加入372μl(0.372mmol)1M氫氧化鈉，將混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用5ml水稀釋。然后，緩慢加入0.4ml 1M鹽酸。過濾收集所沉淀的固體，得到85mg(69％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例423-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一馬來酸鹽除了使用4-羥基-1-甲基哌啶代替(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃以外，進(jìn)行與實(shí)施例38相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到62mg(44％)3-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，為游離化合物。然后，向62mg(0.137mmol)游離化合物的1ml乙醇懸液加入9.6mg(0.082mmol)馬來酸，將混合物在回流下加熱。然后，使溫度逐漸降低至室溫，過濾收集所沉淀的固體。通過這種工藝，得到32mg(41％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例433-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用2-甲基-4-硝基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到2.33g(40％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例446-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例43所得化合物代替實(shí)施例2所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例3相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到0.97g(48％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例45N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺除了使用實(shí)施例44所得化合物代替實(shí)施例3所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到79mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例46N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-2-甲氧基乙酰胺除了使用實(shí)施例45所得化合物代替實(shí)施例6所得化合物并且用甲氧基乙酸代替4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例12相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到82g(96％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例473-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(甲氨基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用4-{[(芐氧基)羰基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到500g(36％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例484-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯在冰冷卻下向750mg(2.12mmol)實(shí)施例44所得化合物的2.5ml濃鹽酸/8.5ml乙酸混合溶液加入220mg(3.2mmol)亞硝酸鈉的1.5ml水溶液。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向所得溶液加入87mg(0.65mmol)二氯化銅和4.5ml 22％二氧化硫的乙酸溶液，將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，過濾收集所沉淀的固體。將所收集的固體再次溶于二氯甲烷，溶液用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入乙醚，過濾收集餅狀物，得到673mg(73％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例493-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向87.2mg(0.2mmol)實(shí)施例48所得化合物的2ml無水二氯甲烷溶液加入26.6μl(0.24mmol)N-甲基哌嗪和70μl(0.5mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(氯仿/甲醇＝50/1-30/1)，得到87mg(87％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例503-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一氯化物向87mg(0.17mmol)實(shí)施例49所得化合物的2ml二噁烷溶液加入0.1ml(0.4mmol)4M鹽酸二噁烷溶液。向所得溶液加入乙醚，過濾收集所沉淀的固體。固體經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙醇)，得到52.1mg(56％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例513-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用嗎啉代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到66.6mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例523-環(huán)己基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到84mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例53乙基1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸酯除了使用六氫異煙酸乙酯代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到104mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例541-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸向82mg(0.15mmol)實(shí)施例53所得化合物的2ml甲醇/3ml四氫呋喃混合溶液加入1ml(1mmol)1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物用水稀釋。將含水層用乙醚洗滌，然后用2M鹽酸水溶液酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到77mg(99％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例554-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺除了使用N，N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到85mg(87％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例564-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺一氯化物除了使用實(shí)施例55所得化合物代替實(shí)施例49所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例50相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到57.5mg(64％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例574-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺除了使用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到79.8mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例584-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺除了使用乙醇胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到65.4mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例593-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用嗎啉代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到49mg(32％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例603-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到81mg(53％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例613-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例40所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到145mg(89％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例623-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽將115mg(0.255mmol)實(shí)施例61所得化合物的1.15ml乙醇懸浮溶液加熱至60℃。向該系統(tǒng)加入17.4μl(0.267mmol)甲磺酸，將混合物的溫度逐漸降至室溫。過濾收集所沉淀的固體，得到108mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例636-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)庚基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例42所得化合物代替制備例32所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到2.28g(80％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例643-環(huán)庚基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例63所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到188mg(90％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例654-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酸在氮流中，在-78℃下向500mg(1.20mmol)實(shí)施例26所得化合物的10ml四氫呋喃溶液滴加1.6ml正丁基鋰(1.56M己烷溶液，2.5mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后向反應(yīng)混合物吹入二氧化碳?xì)怏w達(dá)45分鐘。進(jìn)一步將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后恢復(fù)至室溫。向反應(yīng)混合物加入1M氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿化，用二氯甲烷洗滌。含水層用6M鹽酸水溶液酸化，過濾收集所沉淀的固體，得到200mg(44％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例663-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向86mg(0.23mmol)實(shí)施例65所得化合物的2ml二氯甲烷懸液加入31μl(0.28mmol)N-甲基哌嗪和53mg(0.28mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝20/1-10/1)，得到80mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例673-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮-甲磺酸鹽向45mg(0.097mmol)實(shí)施例66所得化合物的1ml甲醇/1ml四氫呋喃混合溶液加入6.4μl(0.098mmol)甲磺酸，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向所得溶液加入乙醚，過濾收集所沉淀的固體，由此得到43.9mg(81％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例683-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基羰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用嗎啉代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例66相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到84.3mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例693-環(huán)己基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例66相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到57mg(47％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例703-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例40所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例66相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到68.7mg(65％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲酰基]氨基}乙酸乙酯除了使用甘氨酸乙酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例66相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到75mg(73％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例72{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯甲?；鵠氨基}乙酸在室溫下向60mg(0.13mmol)實(shí)施例71所得化合物的1ml甲醇/3ml 1，4-二噁烷混合溶液加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物用水稀釋，然后用乙醚洗滌稀釋液。將含水層用2M鹽酸水溶液酸化，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到53mg(93％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例733-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到182mg(86％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例743-環(huán)己基-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到244mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例75乙基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸酯除了使用4-哌啶羧酸乙酯代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到28mg(14％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例76
1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌嗪羧酸除了使用實(shí)施例75所得化合物代替實(shí)施例40所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例41相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到40mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例773-環(huán)庚基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例63所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物并且用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到156mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例783-環(huán)庚基-6-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例77所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到108mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例79芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1-哌嗪羧酸酯除了使用制備例46所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到366mg(40％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例803-環(huán)庚基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例79所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到144mg(63％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例813-環(huán)庚基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例80所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到62mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例823-環(huán)己基-6-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向65mg(0.15mmol)實(shí)施例80所得化合物的2ml乙醇/1ml水溶液加入500μl福爾馬林和1ml甲酸，將混合物在回流下加熱4小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1-20/1)，得到37mg(55％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例833-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用N，N’-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到123mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例843-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例83所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到93mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例856-(4-溴-2-乙氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用4-溴-2-乙氧基苯甲酸代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到3.79g(93％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例863-環(huán)己基-6-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例85所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到159mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例873-環(huán)己基-6-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例86所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到83mg(50％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例88芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例85所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到234mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例893-環(huán)己基-6-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例88所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到46mg(32％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例903-環(huán)己基-6-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮-甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例89所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到18mg(38％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例91芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到330mg(94％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例921-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例91所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到322mg(89％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例93芐基1-[4-(3-環(huán)庚基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例63所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到179mg(52％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例943-環(huán)庚基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例93所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到124mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例95
3-環(huán)庚基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例94所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到112mg(81％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例96芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯除了使用乙基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到195mg(54％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例973-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例96所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到108mg(79％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例98芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯除了使用乙基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到272mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例991-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例98所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到131mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1001-環(huán)己基-5-[4-(芐氧基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用4-(芐氧基)-2-甲氧基苯甲酸代替制備例34所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例14相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.37g(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1011-環(huán)己基-5-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例100所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.08g(99％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1021-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用N，N’-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到107mg(62％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1031-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一富馬酸鹽除了使用實(shí)施例102所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到96mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1041-環(huán)己基-5-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用(3R)-(二甲氨基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到244mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1051-環(huán)己基-5-{4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用(3S)-(二甲氨基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到80mg(49％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1065-{4-[[2-(芐氧基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用N-[2-(芐氧基)乙基]-N-甲基胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到80mg(49％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1071-環(huán)己基-5-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例106所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到82mg(64％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1085-(4-{4-[(芐氧基)甲基]-1-哌啶基}-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例48所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到150mg(66％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1091-環(huán)己基-5-{4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例108所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到75mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1101-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用N，N’-二甲基-1，3-丙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到95mg(53％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1111-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一富馬酸鹽除了使用實(shí)施例110所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物，用富馬酸代替甲磺酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到92mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1121-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到159mg(98％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1135-{4-[[2-(芐氧基)乙基](乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用制備例50所得化合物代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到188mg(87％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1141-環(huán)己基-5-{4-[(2-羥基乙基)(乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例113所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到120mg(81％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例115
1-環(huán)己基-5-{4-[(2-羥基乙基)(乙基)氨基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一鹽酸鹽除了使用實(shí)施例114所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物，用4N鹽酸/1，4-噁烷溶液代替甲磺酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到104mg(87％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1165-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用4-溴-2-乙氧基苯甲酸代替制備例34所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例14相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到2.16g(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1173-環(huán)己基-6-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例85所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物，用2-甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到46mg(31％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1181-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)甲酰胺向96mg(0.21mmol)實(shí)施例92所得化合物的3ml二氯甲烷溶液加入16μl(0.43mmol)甲酸、119μl(0.85mmol)三乙胺和100μl丙膦酸酐(25％乙酸乙酯溶液)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)而加入三次16μl(0.43mmol)甲酸、119μl(0.85mmol)三乙胺和100μl丙膦酸酐(25％乙酸乙酯溶液)，然后將混合物在室溫下攪拌14.5小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得到92mg(90％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例119
N-{1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺向105mg(0.23mmol)實(shí)施例92所得化合物的4ml二氯甲烷溶液加入33μl(0.35mmol)乙酸酐和33.7μl(0.47mmol)吡啶，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得到92mg(80％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例120芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到176mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1211-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例120所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到97mg(82％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1221-環(huán)己基-5-[4-(4-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮在氬氣氛中，在-78℃下向300mg(0.72mmol)實(shí)施例15所得化合物的10ml無水四氫呋喃溶液滴加0.95ml正丁基鋰(1.59M己烷溶液，1.51mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入133μl(1.08mmol)1-甲基-4-哌啶酮，然后歷經(jīng)1小時(shí)逐漸加熱混合物至0℃。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到179mg(55％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1231-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向160mg(0.35mmol)實(shí)施例122所得化合物的10ml甲苯溶液加入135mg(0.71mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物，利用Dean-Stark脫水器，將混合物在回流下加熱22小時(shí)。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。系統(tǒng)經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到78mg(51％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1241-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例123所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到32mg(62％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1251-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到286mg(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1265-[4-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例125所得化合物代替實(shí)施例92所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例119相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到286mg(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1271-環(huán)己基-5-[4-(4-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮在室溫下向102mg(0.23mmol)實(shí)施例1 25所得化合物的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入49μl(0.35mmol)三乙胺和23μl(0.29mmol)乙基碘，將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯，將混合物用水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。洗滌過的系統(tǒng)經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)，得到65mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例128芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用制備例53所得化合物代替制備例34所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例14相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到257mg(48％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1291-環(huán)己基-5-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例128所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到129mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1301-環(huán)己基-5-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物，用甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到94mg(58％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1313-環(huán)己基-6-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用N，N，N’-三甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到174mg(79％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1323-環(huán)己基-6-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽將130mg(0.30mmol)實(shí)施例131所得化合物的2ml甲醇懸浮溶液加熱至50℃。向該系統(tǒng)加入20μl(0.30mmol)甲磺酸，將混合物的溫度逐漸降至室溫。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。向所得溶液加入乙醚，過濾收集所沉淀的固體，得到89mg(55％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1333-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到165mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1343-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽向74mg(0.17mmol)實(shí)施例133所得化合物的2ml甲醇溶液加入11.2μl(0.17mmol)甲磺酸，將混合物在回流下加熱10分鐘。然后，將反應(yīng)混合物的溫度逐漸降至室溫。向所得溶液加入乙醚，過濾收集所沉淀的固體，得到62mg(69％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1353-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向60mg(0.14mmol)實(shí)施例133所得化合物的2ml乙醇/2ml水混合溶液加入30mg低聚甲醛和1ml甲酸，將混合物在回流下加熱24小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到53mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1363-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例135所得化合物代替實(shí)施例133所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例134相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到31mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1376-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例55所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到231mg(16％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1383-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例137所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到90mg(58％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1393-環(huán)己基-6-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽將65mg(0.138mmol)實(shí)施例138所得化合物的2ml甲醇懸浮溶液加熱至50℃。向該系統(tǒng)加入9.1μl(0.14mmol)甲磺酸，然后將混合物在回流下加熱15分鐘。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從乙酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶，得到16mg(20％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例140N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]脲向200mg(0.567mmol)實(shí)施例44所得化合物的2ml水/4ml乙酸溶液加入377mg(4.65mmol)氰酸鉀，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到126mg(56％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例141N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺向114mg(0.323mmol)實(shí)施例44所得化合物的6ml四氫呋喃溶液加入49μl(0.63mmol)甲磺酰氯和90μl(0.65mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入23μl(0.3mmol)甲磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到123mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例142N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]甲磺酰胺向100mg(0.20mmol)實(shí)施例141所得化合物的2ml甲醇溶液加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用水稀釋，稀釋液用二氯甲烷洗滌。含水層用2M鹽酸水溶液酸化，過濾收集所沉淀的固體，然后干燥和重結(jié)晶，得到19mg(22％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1433-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向150mg(0.425mmol)實(shí)施例44所得化合物的6ml四氫呋喃溶液加入79μl(0.765mmol)2-氯乙基氯甲酸酯和三乙胺，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。進(jìn)一步加入30μl(0.29mmol)2-氯乙基氯甲酸酯，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物的2ml乙醇溶液加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用1M鹽酸水溶液中和，用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到116mg(65％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1443-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向150mg(0.425mmol)實(shí)施例44所得化合物的4ml四氫呋喃溶液加入71μl(0.829mmol)2-氯乙基異氰酸酯，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入4ml乙醇和2ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用1M鹽酸水溶液中和，用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝1/1)，得到95mg(53％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例145乙基4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基氨甲酸酯向100mg(0.283mmol)實(shí)施例44所得化合物的6ml四氫呋喃懸液加入48μl(0.50mmol)氯碳酸乙酯和98μl(0.707mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步加入48μl(0.50mmol)氯碳酸乙酯和1ml吡啶，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入1M氫氧化鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1-2/1)，得到68mg(57％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例146N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-甲基乙酰胺除了使用實(shí)施例47所得化合物代替實(shí)施例3所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到94mg(92％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例147N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-甲基甲磺酰胺向91.8mg(0.25mmol)實(shí)施例47所得化合物的3ml吡啶溶液加入23.2μl(0.3mmol)甲磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝2/1-僅乙酸乙酯)，得到97.2mg(87％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例148N-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-嗎啉酰胺向100mg(0.283mmol)實(shí)施例44所得化合物的3ml二氯甲烷懸液加入28mg(0.0944mmol)三光氣和79μl(0.566mmol)三乙胺，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，向反應(yīng)混合物加入25μl(0.283mmol)嗎啉，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝15/1)，得到95mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1493-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向200mg(0.46mmol)實(shí)施例30所得化合物的4ml 1，2-二氯乙烷溶液加入100μl(0.92mmol)甲胺(30％甲醇溶液)、146mg(0.69mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和26μl乙酸，將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/氯仿/甲醇＝10/10/1)，得到176mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1503-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例149所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到38mg(55％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例151N’-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基脲除了使用2-(甲氨基)乙醇代替嗎啉以外，進(jìn)行與實(shí)施例148相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到162mg(42％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1523-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向114mg(0.25mmol)實(shí)施例151所得化合物的3ml四氫呋喃懸液加入52mg(0.30mmol)1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)和75μl(0.30mmol)三正丁基膦，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到71.6mg(66％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1533-環(huán)己基-6-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例149所得化合物代替實(shí)施例133所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例135相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到68.3mg(74％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1543-環(huán)己基-6-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽向50mg(0.108mmol)實(shí)施例153所得化合物的1ml乙醇溶液加入7.1ml(0.110mmol)甲磺酸，將混合物在回流下加熱10分鐘。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯-乙醇)，得到28mg(46％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1553-環(huán)己基-6-[4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向100mg(0.280mmol)實(shí)施例44所得化合物的2ml吡啶溶液加入85.2μl(0.700mmol)3-氯丙磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入2ml乙醇和1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用1M鹽酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌。洗滌過的層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到68mg(53％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例156
4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺除了使用2-(甲氨基)乙醇代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到54mg(57％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1574-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺除了使用N，N，N’-三甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到56mg(56％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1584-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺一甲磺酸鹽向44mg(0.0876mmol)實(shí)施例157所得化合物的1ml乙醇溶液加入5.8μl(0.0894mmol)甲磺酸，將混合物在回流下加熱10分鐘。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物加入乙醚。過濾收集所沉淀的固體。固體經(jīng)過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯-乙醇)，得到22mg(42％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1594-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羥基丙基)-3-甲氧基苯磺酰胺除了使用正丙醇胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到148mg(54％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1603-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到115mg(50％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例161
3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例160所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到15mg(36％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1623-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例160所得化合物代替實(shí)施例133所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例135相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到47.6mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1633-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例162所得化合物代替實(shí)施例153所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例154相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到20mg(46％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1643-環(huán)己基-6-{4-[(3-羥基-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用3-吡咯烷醇代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到85mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1653-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代嗎啉基磺酰基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用硫代嗎啉代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到86.3mg(75％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例166
3-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到254mg(68％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1673-環(huán)己基-6-{2-甲氧基-4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例166所得化合物代替實(shí)施例29所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例30相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到182mg(99％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1683-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例1 67所得化合物代替實(shí)施例30所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例149相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到92mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1693-環(huán)己基-6-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀苯基)-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例168所得化合物代替實(shí)施例153所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例154相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到30.5mg(43％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例170芐基1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基氨甲酸酯除了使用3-吡咯烷基氨甲酸芐基酯一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到108mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1716-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例170所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到48mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1726-{4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例171所得化合物代替實(shí)施例153所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例154相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到37mg(90％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例173芐基1-{[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]磺酰基}-4-哌啶基氨甲酸酯除了使用3-哌啶基氨甲酸芐基酯一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到202mg(93％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1746-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)磺酰基]-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例173所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到94mg(78％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1756-{4-[(4-氨基-1-哌啶基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例174所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到60mg(63％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1763-環(huán)己基-6-[2-甲氧基-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例60所得化合物代替4-溴-2-甲氧基苯甲酸以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到126mg(18％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1776-(4-溴苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向2.2g(10mmol)實(shí)施例32所得化合物的30ml吡啶溶液加入2.8g(13mmol)對(duì)-溴苯甲酰氯，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步加入1.0g(4.5mmol)對(duì)-溴苯甲酰氯，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入80ml乙醇和40ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在回流下加熱8小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸。過濾收集所沉淀的固體，將所得固體溶于氯仿，將溶液用碳酸氫鈉、水和氯化鈉飽和水溶液按此順序洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，后，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物重結(jié)晶(乙醇)，得到590mg(15％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1783-環(huán)己基-1-甲基-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例177所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到143mg(77％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1793-環(huán)己基-1-甲基-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例178所得化合物代替實(shí)施例61所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例62相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到106mg(86％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1806-(4-氨基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向2.2g(10mmol)實(shí)施例32所得化合物的吡啶溶液加入2.2g(13mmol)對(duì)-硝基苯甲酰氯，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，向殘余物加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入30ml甲醇和400mg 10％鈀碳。將混合物在室溫和大氣壓的氫氣氛下攪拌8小時(shí)。然后，過濾除去催化劑，在減壓下蒸餾濾液。向殘余物加入80ml乙醇和40ml 1M氫氧化鈉水溶液，然后將混合物在回流下加熱5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用氯仿萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到960mg(30％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1814-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯磺酰氯除了使用實(shí)施例180所得化合物代替實(shí)施例44所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到743mg(65％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1823-環(huán)己基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例181所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到72mg(62％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1836-{4-[4-(芐氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用芐胺代替甲胺以外，進(jìn)行與實(shí)施例149相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到236mg(90％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1846-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例183所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到126mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1856-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-環(huán)己基-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例184所得化合物代替實(shí)施例153所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例154相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到53mg(43％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1863-環(huán)己基-1-甲基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例181所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到110mg(45％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1873-環(huán)己基-1-甲基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例186所得化合物代替實(shí)施例153所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例154相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到75mg(72％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例188芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例177所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到255mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1893-環(huán)己基-1-甲基-6-{4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮一甲磺酸鹽向?qū)嵤├?88所得化合物的5ml甲醇懸液加入10％鈀碳和27μl(0.41mmol)甲磺酸。將混合物在室溫和大氣壓的氫氣氛下攪拌72小時(shí)。然后，過濾除去催化劑，得到221mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1903-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例181所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到64mg(37％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1913-環(huán)己基-6-{4-[(1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用硫代嗎啉1，1-二氧化物一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到124mg(67％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1923-環(huán)己基-6-[4-(1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用硫代嗎啉1，1-二氧化物一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到69mg(41％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1936-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-乙基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用制備例57所得化合物代替制備例32所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例26相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到523mg(53％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1943-環(huán)己基-1-乙基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例193所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到62mg(41％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例195芐基1-[4-(3-環(huán)己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例193所得化合物代替實(shí)施例26所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例27相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到215mg(90％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1963-環(huán)己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-(4-甲氨基)-1-哌啶基}苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例195所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到130mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例197
4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰氯除了使用實(shí)施例9所得化合物代替實(shí)施例44所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.01g(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1981-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到146mg(83％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1991-環(huán)己基-5-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到145mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2004-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用乙醇胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到113mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2014-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用甲胺(30％乙醇溶液)代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到88mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2021-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到141mg(82％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2031-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一甲磺酸鹽除了使用實(shí)施例202所得化合物代替實(shí)施例153所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例154相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到24mg(40％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2044-(3-環(huán)己基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺除了使用甲胺(30％乙醇溶液)代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到102mg(69％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2056-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)己基-1-乙基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮向1.2g(6.06mmol)2-甲氧基-4-硝基苯甲酸的10ml 1，2-二氯乙烷懸液加入0.88ml(12.1mmol)亞硫酰氯，將混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在減壓下蒸餾，得到酰氯。
向如上合成的酰氯的10ml吡啶溶液加入1.1g(4.66mmol)制備例57所得化合物。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，向殘余物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。通過這種工藝得到酰胺中間體。
向上述酰胺中間體的30ml甲醇/10ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液加入170mg 5％鈀碳，將混合物在室溫和大氣壓的氫氣氛下攪拌18小時(shí)。然后，過濾除去催化劑，在減壓下蒸餾濾液，得到胺中間體。
向上述胺中間體加入19ml乙醇和38ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在回流下加熱24小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到996mg(58％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2064-(3-環(huán)己基-1-乙基-4-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲氧基苯磺酰氯除了使用實(shí)施例205所得化合物代替實(shí)施例44所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到940g(83％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2073-環(huán)己基-1-乙基-6-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例206所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到155mg(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2083-環(huán)己基-1-乙基-6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺?；鵠苯基}-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例206所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到129mg(74％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2093-環(huán)己基-6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基磺?；?-2-甲氧基苯基]-1-乙基-1，5-二氫-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮除了使用實(shí)施例206所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到100mg(59％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例210N-(2-氨基乙基)-4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(210-1)4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺(210-2)除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到139mg(59％)N-(2-氨基乙基)-4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺和39mg(16％)4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺。
實(shí)施例2114-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N，N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到95.4mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2124-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N，N’-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到82mg(73％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2134-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用2-(甲氨基)乙醇代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到70mg(64％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2141-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到69mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2154-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-甲基-N-[3-(甲氨基)丙基]苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N，N’-二甲基-1，3-丙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到36mg(31％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2161-環(huán)己基-5-(4-{[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]磺?；鶀-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用1-哌嗪乙醇代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到79mg(65％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2171-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1-哌嗪基磺?；?苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到34mg(30％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2181-環(huán)己基-5-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺?；鵠-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-乙基哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到90mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例219N-(1-芐基-4-哌啶基)-4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯磺酰胺除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用4-氨基-1-芐基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到39mg(29％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2204-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺一鹽酸鹽向30mg(0.05mmol)實(shí)施例219所得化合物的2ml二氯甲烷溶液加入11μl(0.101mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，向殘余物加入2ml甲醇，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到12mg(45％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例221芐基1-{[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]磺?；鶀-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例197所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到125mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2221-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]磺酰基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例221所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到62mg(86％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2235-{4-[(1-芐基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用4-氨基-1-芐基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到148mg(78％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2241-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向120mg(0.228mmol)實(shí)施例223所得化合物的3ml二氯甲烷溶液加入50μl(0.456mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)一步加入50μl(0.456mmol)1-氯乙基氯甲酸酯和3ml1，2-二氯乙烷，將混合物在回流下加熱5小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，向殘余物加入3ml甲醇，將混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過堿性硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到62mg(62％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2251-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到63mg(43％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例226甲基(2E)-3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸酯向150mg(0.36mmol)實(shí)施例15所得化合物的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入8mg(0.036mmol)乙酸鈀、22mg(0.072mmol)三鄰-甲苯膦、0.15ml(1.08mmol)三乙胺和97μl(1.08mmol)丙烯酸甲酯，在密封試管內(nèi)將混合物在115℃下攪拌15小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到130mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例227(2E)-3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸向45mg(0.107mmol)實(shí)施例226所得化合物的1ml甲醇懸液加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物用水稀釋，含水層用乙醚洗滌。含水層用2M鹽酸水溶液酸化，過濾收集所沉淀的固體，得到39mg(89％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例228甲基3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸酯向63mg(0.15mmol)實(shí)施例226所得化合物的2ml四氫呋喃溶液加入6mg氧化鉑，將混合物在室溫和大氣壓的氫氣氛下攪拌3.5小時(shí)。然后，過濾除去催化劑，在減壓下蒸餾濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到52mg(82％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2293-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]丙酸除了使用實(shí)施例228所得化合物代替實(shí)施例226所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例227相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到32mg(71％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2301-環(huán)己基-5-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用N，N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到91mg(50％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2315-{4-[(1-乙?；?4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用1-乙酰基-4-哌啶基胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到69mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2321-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用1-甲基-4-哌啶基胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到76mg(70％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2334-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲醛在-78℃下向150mg(0.36mmol)實(shí)施例15所得化合物的3ml四氫呋喃溶液滴加0.45ml正丁基鋰(1.59M己烷溶液，0.72mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物滴加33.4μl(0.43mmol)N，N-二甲基甲酰胺，然后將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到73mg(55％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2341-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向61mg(0.166mmol)實(shí)施例233所得化合物的2ml 1，2-二氯乙烷溶液加入37μl(0.332mmol)N-甲基哌嗪、10μl乙酸和53mg(0.252mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到57mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2351-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用嗎啉代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到72mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2361-環(huán)己基-5-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到65mg(88％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2371-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到66mg(95％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例238乙基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基芐基]-4-哌啶羧酸酯除了使用六氫異煙酸乙酯代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到57mg(69％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2391-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基芐基]-4-哌啶羧酸向43mg(0.0848mmol)實(shí)施例238所得化合物的1ml乙醇溶液加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水。加入乙酸，過濾收集所沉淀的固體，得到21mg(52％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例240芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基芐基]-4-哌啶基(甲基)氨甲酸酯除了使用甲基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯-鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到92.5mg(64％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2411-環(huán)己基-5-(2-甲氧基-4-{[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例240所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到52mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2421-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向250mg(0.71mmol)實(shí)施例9所得化合物的5ml 1，2-二氯乙烷溶液加入25μl乙酸和66μl(0.71mmol)四氫-4H-吡喃-4-酮，將混合物攪拌30分鐘。然后，加入226mg(1.07mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。進(jìn)一步加入32μl(0.35mmol)四氫-4H-吡喃-4-酮和100mg(0.45mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將混合物在60℃下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉飽和水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到151mg(49％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2431-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到459mg(80％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2441-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例243所得化合物代替實(shí)施例29所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例30相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到399mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2451-環(huán)己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例244所得化合物代替實(shí)施例233所得化合物并且用二甲胺一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到32.9mg(42％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2465-{4-[4-(芐氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例244所得化合物代替實(shí)施例233所得化合物并且用芐胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到115mg(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2475-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例246所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到70mg(84％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2481-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物并且用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到416mg(70％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2491-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例248所得化合物代替實(shí)施例29所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例30相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到160mg(40％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2501-環(huán)己基-5-{4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例249所得化合物代替實(shí)施例233所得化合物并且用二甲胺一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到46mg(78％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2515-{4-[4-(芐氨基)-1-哌啶基]-2-乙氧基苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例249所得化合物代替實(shí)施例233所得化合物并且用芐胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例234相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到86mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例252芐基1-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯基]-4-哌啶基(乙基)氨甲酸酯除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物并且用乙基(4-哌啶基)氨甲酸芐基酯一鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到134mg(47％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2531-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例252所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到61mg(69％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2545-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用2-乙氧基-4-硝基苯甲酸代替2-甲氧基-4-硝基苯甲酸并且用制備例6所得化合物代替制備例57所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例205相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.19g(65％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2554-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-乙氧基苯磺酰氯除了使用實(shí)施例254所得化合物代替實(shí)施例44所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到1.05g(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2561-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例255所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到145mg(83％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2571-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例255所得化合物代替實(shí)施例48所得化合物并且用N-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例49相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到147mg(86％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2581-環(huán)己基-5-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例244所得化合物代替實(shí)施例30所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例31相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到115mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例259(2E)-3-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯腈除了使用丙烯腈代替丙烯酸甲酯以外，進(jìn)行與實(shí)施例226相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到89mg(48％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2605-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-乙氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例251所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到29mg(50％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2611-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例249所得化合物代替實(shí)施例30所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例31相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到117mg(89％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2621-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-乙氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物并且用高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到97mg(62％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2631-環(huán)己基-5-{2-乙氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物并且用甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到55mg(37％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2641-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到115mg(73％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例265芐基4-[4-(1-環(huán)己基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯除了使用制備例63所得化合物代替制備例34所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例14相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到152mg(38％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2661-環(huán)己基-5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例265所得化合物代替實(shí)施例35所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例36相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到181mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2671-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基-4-哌嗪基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用1-甲基-4-(甲氨基)哌啶代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到181mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2681-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-4-(1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例116所得化合物代替實(shí)施例15所得化合物并且用哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到86mg(57％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2695-[4-((3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到263mg(82％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2701-環(huán)己基-5-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-2-甲氧基苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向243mg(0.452mmol)實(shí)施例269所得化合物的3ml四氫呋喃溶液加入0.54ml氟化四丁銨(1.0M四氫呋喃溶液，0.54mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝30/1-20/1)，得到191mg(定量)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2715-[4-(1-芐基-4-羥基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用1-芐基-4-哌啶酮代替1-甲基-4-哌啶酮以外，進(jìn)行與實(shí)施例122相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到162mg(43％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2725-[4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用實(shí)施例27 1所得化合物代替實(shí)施例122所得化合物以外，進(jìn)行與實(shí)施例123相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到92mg(68％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2731-環(huán)己基-5-[2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮一鹽酸鹽向80mg(0.16mmol)實(shí)施例272所得化合物的10ml 1，2-二氯乙烷溶液加入25.4μl(0.24mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，將混合物在回流下加熱40分鐘。然后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下濃縮。向殘余物加入甲醇(10ml)，將混合物在回流下加熱20分鐘。使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下濃縮。所沉淀的固體用甲醇/乙醚＝1/4洗滌，得到43mg(60％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2741-環(huán)己基-5-{2-甲氧基-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]苯基}-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮除了使用N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪以外，進(jìn)行與實(shí)施例16相同的反應(yīng)工藝。按照這種方式得到124mg(76％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例275
1-環(huán)己基-5-[4-(乙氨基)-2-甲氧基苯基]-3-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮在實(shí)施例242的反應(yīng)中，得到58mg(21％)標(biāo)題化合物，為副產(chǎn)物。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的吡唑并嘧啶酮衍生物具有選擇性抑制PDE7的作用，由此增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制T細(xì)胞的活化。因而，它們可用于多種變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病的預(yù)防和治療。由于它們選擇性抑制PDE7，它們還對(duì)其他PDE發(fā)揮最小的影響。因而，預(yù)期它們?cè)谟米魉幬飼r(shí)減少了副作用。























































































權(quán)利要求
1.由下列通式(IA)或(IB)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物 其中A代表N或CR4，B代表氫原子或鹵原子，R1代表可選被取代的C3-7環(huán)烷基或叔丁基，R2代表氫、甲基或乙基，R3代表氫、硝基、氰基或鹵原子、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、雜芳基或可選被取代的C1-3烷基，R4代表氫、或C1-3烷氧基，如果需要的話被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，R5和R6是相同或不同的，代表氫原子、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的酰基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)各自可選地被可選被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代，R7代表可選被取代的C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，R8代表氫或可選被取代的C1-6烷基，R9代表可選被取代的C1-6烷基，X代表O、S或NH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是由通式(IA)所表示的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是由通式(IB)所表示的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R1是C5-7環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中該C5-7環(huán)烷基選自由環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物，其中A是CR4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R4是甲氧基或乙氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的化合物，其中B是氫或氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是除氫以外的取代基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R3是選自由NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9和雜芳基組成的組的基團(tuán)，R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)進(jìn)一步可選地被可選被取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H或NR5R6取代，R7是可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、OH、OR8或NR5R6，其中R5和R6是如早先所定義的，R8是氫或可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，R9是可選被取代的C1-3烷基，X是O或S，和該雜芳基選自由可選被取代的吡咯、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和四唑基組成的組。
12.由下列通式(IA’)或(IB’)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物 其中A’代表N或CR4’，B’代表氫原子或鹵原子，R1’代表可選被取代的C3-7環(huán)烷基或叔丁基，R2’代表氫、甲基或乙基，R3’代表NR5’R6’、C(＝O)R7’、SO2NR5’R6’、OR8’、NR8’CONR5’R6’、NR8’CO2R9’、NR8’SO2R9’、可選被取代的C1-6烷基、可選被取代的C1-6烯基或可選被取代的飽和或不飽和雜環(huán)烷基，R4’代表氫、或C1-3烷氧基，如果需要的話被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，R5’和R6’是相同或不同的，代表氫原子、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的雜環(huán)烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或高哌嗪基，這些基團(tuán)各自進(jìn)一步被NR9’C(＝O)R7’、氧代基或C(＝O)R7’取代，R7’代表氫、可選被取代的C1-6烷基、OH、OR8’或NR5’R6’，R8’代表氫、可選被取代的C1-6烷基或可選被取代的雜環(huán)烷基，和R9’代表可選被取代的C1-6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，它是由通式(IA’)所表示的。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，它是由通式(IB’)所表示的。
15.根據(jù)權(quán)利要求12、13或14的化合物，其中R1’選自由環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基組成的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至16任意一項(xiàng)的化合物，其中A是CR4’，R4’是甲氧基或乙氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12至17任意一項(xiàng)的化合物，其中R2’是甲基。
18.PDE7抑制劑，含有根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
全文摘要
提供了由下列通式(IA)或(IB)和下列通式(IA’)或(IB’)所表示的吡唑并嘧啶酮衍生物，其中各符號(hào)是如說明書所公開的，它們是所需的化合物。這些化合物具有選擇性抑制PDE7的作用，由此增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制T細(xì)胞的活化。因而，它們可用于多種變應(yīng)性疾病和炎性或免疫學(xué)疾病的預(yù)防和治療。
文檔編號(hào)A61P1/18GK1533392SQ0280915
公開日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2002年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月13日
發(fā)明者井上英和, 村藤秀宣, 林靖浩, 宣 申請(qǐng)人:第一三得利制藥株式會(huì)社, 株式會(huì)社第一三得利生物醫(yī)學(xué)研究所