專利名稱：丙型肝炎抑制劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其合成方法、組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供新型肽類似物，含有其類似物的藥物組合物，以及使用其類似物治療HCV感染的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)為全世界輸血后與后天免疫獲得的非A型非B型肝炎的主要致病原劑。據(jù)估計(jì)，全世界超過(guò)2億人受該病毒感染。攜帶者中很高比例的人會(huì)變成慢性方式感染，并且許多會(huì)發(fā)展為慢性肝病，即所謂慢性丙型肝炎。因此這些人具有較高風(fēng)險(xiǎn)患上嚴(yán)重肝病，例如肝硬化、肝細(xì)胞癌以及會(huì)導(dǎo)致死亡的末期肝病。HCV建立病毒持續(xù)感染以及造成高比率慢性肝病的機(jī)制，尚未被徹底地闡釋。還不清楚HCV是如何作用于并回避了宿主免疫系統(tǒng)。此外，細(xì)胞與體液免疫應(yīng)答在保護(hù)避免HCV的感染和疾病中的角色，尚未被建立。已經(jīng)報(bào)告免疫球蛋白可用于與輸血有相關(guān)的病毒肝炎的預(yù)防中，但是，疾病防治中心目前并不推薦將免疫球蛋白用于此治療目的。有效的保護(hù)性免疫應(yīng)答的缺乏，正妨礙著疫苗或適當(dāng)曝露后預(yù)防措施的發(fā)展，因此，就近期而言，目光將密切關(guān)注在抗病毒介入方面。為了確認(rèn)能夠在罹患慢性丙型肝炎的患者中有效治療HCV感染的藥劑，已經(jīng)進(jìn)行了各種臨床研究。這些研究涉及單獨(dú)和與其它抗病毒劑組合使用干擾素-α。這些研究表明大量的參與者不對(duì)這些療法進(jìn)行應(yīng)答，并且即使在進(jìn)行有利應(yīng)答的人員中，發(fā)現(xiàn)有大比例的人會(huì)在治療終止后復(fù)發(fā)。直到最近，干擾素(IFN)是為經(jīng)證實(shí)有效的唯一可采用療法，其已在患有慢性丙型肝炎患者的臨床中被認(rèn)可。但是，持續(xù)應(yīng)答率很低，且干擾素治療也會(huì)引致嚴(yán)重副作用(即視網(wǎng)膜病、甲狀腺炎、急性胰腺炎、抑郁)，降低了被治療患者的生活品質(zhì)。最近，將干擾素與利巴韋林并用已被證明可在對(duì)單獨(dú)IFN不應(yīng)答的患者中使用。但是，因IFN所造成的副作用并未以此組合療法而被減輕。干擾素的經(jīng)聚乙二醇化(pegylated)的形式，例如
PEG-1ntron0與Pegasys ，可顯然地部分著重于這些有害副作用，但抗病毒藥物仍然保持為口服治療HCV的選擇之道。因此，仍需要發(fā)展用于治療HCV感染且克服現(xiàn)有醫(yī)藥療法限制的有效抗病毒劑。HCV為黃病毒科中的被膜正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組在長(zhǎng)度上大約為9500個(gè)核苷酸，且具有單一開放譯讀骨架(open reading frame, 0RF)其可編碼約3000個(gè)氨基酸的單一的大的多蛋白。在受感染細(xì)胞中，該多蛋白是在多個(gè)位點(diǎn)處被細(xì)胞與病毒蛋白酶分裂，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)與非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況中，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的產(chǎn)生是受到兩種病毒蛋白酶的影響。第一種，至今尚缺乏特征鑒定，是在NS2-NS3接合處分裂(下文稱為NS2/3蛋白酶)；第二種為包含于NS3的N-末端區(qū)域中的絲胺酸蛋白酶(NS3蛋白酶)，其介導(dǎo)了所有NS3下游的后續(xù)分裂，在順式中，是在NS3-NS4A分裂位點(diǎn)，在反式中，是在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B的位點(diǎn)。NS4A蛋白質(zhì)表現(xiàn)出多種功能，其可作為NS3蛋白酶的輔因子，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶成分的細(xì)胞膜定位。NS3蛋白酶與NS4A的復(fù)合物形成，似乎對(duì)于處理事件、增強(qiáng)在所有位點(diǎn)的蛋白分解效率是必須的。NS3蛋白質(zhì)也展示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶的活性。NS5B為在HCV復(fù)制中涉及的RNA依賴性RNA聚合酶。發(fā)展抗病毒劑的一般策略，是使以病毒方式編碼的酶失活，該酶是為病毒復(fù)制所必須。最近發(fā)現(xiàn)，NS3蛋白酶通過(guò)阻斷IFN介導(dǎo)細(xì)胞的抗病毒活性，在感染細(xì)胞中具有另一種有效的影響(Foy等人，Science, 2003年4月17日)。這支持如下的設(shè)想，NS3/NS4A蛋白酶可以具有雙治療目的，抑制其可阻斷病毒復(fù)制并且可恢復(fù)HCV感染細(xì)胞的干擾素應(yīng)答。在W000/09543中，公開了下式化合物是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，而該
酶是為丙型肝炎病毒復(fù)制所必須，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，或其外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 B為(Cho)燒基、(C3-7)環(huán)燒基或(C^4)燒基_(C3_7)環(huán)燒基， a)其中該環(huán)燒基及燒基_環(huán)燒基可被(Cu)燒基單-、二-或二_取代；且 b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(Ch)烷基的取代基單-或二取代；且 c)其中所有所述烷基可被鹵素單_、二-或三-取代；且 d)其中所有所述環(huán)烷基為4_ 、5_、6-或7-元環(huán)，對(duì)于4_、5_、6-或7-元環(huán)任選含有一個(gè)或?qū)τ?-、6_或7-元環(huán)任選含有兩個(gè)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X ；X為O或NH ; R3為(C2_8)燒基、(C3_7)環(huán)燒基或(Cu)燒基-(C3_7)環(huán)燒基，其中該環(huán)燒基可被(CV4)烷基單_、二-或三-取代； L0 為 H、-OH> -O- (C^4)燒基、-NH2、-NH (CV4)燒基或-N ((CV4)燒基)2 ； L1，L2各獨(dú)立為齒素、(Cp4)燒基、-O-(Ch)燒基或-S-(Cp4)燒基(呈任何氧化狀態(tài)，例如SO或SO2);且 L1或L2也可為H,但不同時(shí)為H ;或 L°與L1或 L0與L2可和其所連接的兩個(gè)C-原子一起共價(jià)結(jié)合，而形成5-或6-元碳環(huán)，其中一或兩個(gè)未直接相互連接的-CH2-基團(tuán)可各獨(dú)立被-O-或NRa替換，其中Ra為H或(Cu)烷基，且其中該碳環(huán)或雜環(huán)任選被(Cy)烷基單-或二取代；R2 為 R2c1、-NR22COR2'-NR22COOR2c1-NR22R21 及-NR22CONR21R23,其中 R2q 選自(C^8)烷基、(C3_7)環(huán)燒基及(C1-J燒基_(C3_7)環(huán)燒基，其中該環(huán)燒基與燒基-環(huán)燒基可被(CV3)燒基單-、二-或三-取代； R21為H或如上文定義的R2q的含義之一， R22與R23獨(dú)立選自H與甲基，R1為乙基或乙烯基； Rg為羥基或NHSO2Rs，其中Rs為(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C卜6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、(CV4)烷基-苯基、(Cu)烷基-萘基或(CV4)烷基-吡啶基；所有基團(tuán)任選被取代基單-、二-或二-取代，該取代基選自齒素、輕基、氰基、(Cu)燒基、O-(Cp6)燒基、-CO-NH2、-CO-NH(Ch)燒基、_C0_N( (Ch)燒基)2、_NH2、-NH (Ch)燒基及-N ((Ch)燒基)2 ;且所有基團(tuán)任選被硝基單取代； 或Rs可進(jìn)一步選自^NH(Ch)烷基、N(((V6)烷基)2、
3.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化 合物
4.藥物組合物，其包含抗丙型肝炎病毒有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或酯，其與可藥用載體介質(zhì)或輔助劑混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或酯在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或酯與至少一種其它抗病毒劑在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備用于抑制丙型肝炎病毒復(fù)制的藥物中的用途。
8.一種制品，其包括包裝材料，其中包含有效治療HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的組合物，且該包裝材料包含說(shuō)明書，說(shuō)明該組合物可用以治療由丙型肝炎病毒的感染，且其中該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。
9.中間體，其為以下化合物:
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)化合物，其中B，X，R3，L0，L1，L2，R2，R1及RC在說(shuō)明書中定義。這些化合物可作為HCV NS3蛋白酶的抑制劑使用，以治療丙型肝炎病毒感染。還涉及包含所述化合物的組合物，及其用途和制品，以及中間體化合物。
文檔編號(hào)A61P31/00GK103204903SQ20131009356
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月21日
發(fā)明者蒙特斯.利納斯-布魯尼特, 默里.D.貝利, 普尼特.巴德瓦, 喬斯.博德利厄, 帕斯奎爾.福喬尼, 埃莉斯.吉羅, 維達(dá).戈里斯, 納撒利.古德里厄, 西爾維.古萊特, 特迪.哈爾莫斯, 讓.蘭考特 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司