專(zhuān)利名稱(chēng)：一種基于磷酸鈣/硫酸鈣的骨移植組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種骨移植組合物，以及一種骨移植物成形的方法。
在整形外科和牙外科應(yīng)用方面，對(duì)于可生物相容和生物再吸收的移植材料，有著巨大的需求，因?yàn)樗鼈兡軌蚍奖?、有效地作為骨替代物使用。包括由于牙周疾病、脊增生、竇的升高所造成的骨損失、由于損傷、疾病或外科手術(shù)以及脊柱軟化造成的骨缺陷或腔孔。在隨后移植過(guò)程中，骨替代物在一定時(shí)間范圍內(nèi)與充滿生機(jī)的新生骨頭一樣完全被吸收。
骨移植材料優(yōu)選自體移植物，即患者自身的骨頭，因?yàn)樗邆渫耆纳锵嗳菪裕粫?huì)導(dǎo)致排斥反應(yīng)或是疾病的傳染，并且具有良好的成骨能力?？墒?，它的來(lái)源受到限制，需要另外的外科操作并且經(jīng)常存在捐贈(zèng)點(diǎn)不健全的問(wèn)題。
通常來(lái)說(shuō)，同種異體移植骨由于更易得到以及效率更高而被認(rèn)為是一種可供選擇的方法，然而它有傳染疾病的潛在可能，且因?yàn)槭恰巴鈦?lái)”的組織，而存在著免疫反應(yīng)的可能。此外，特別是原料的來(lái)源(經(jīng)常是患骨質(zhì)疏松的老年人)和制備的多樣性而導(dǎo)致材料不同，特性各異。這使得在使用同種異體移植物時(shí)難以預(yù)測(cè)臨床效果，因此治療延誤常常會(huì)引起并發(fā)癥。
本發(fā)明提供了一種骨移植組合物，該組合物包括硫酸鈣和緩慢可溶性的鈣源，正磷酸鹽和氫氧根離子。
這些離子的來(lái)源優(yōu)選由緩慢水溶性化合物提供，并且優(yōu)選室溫下溶解度小于5克/升的化合物，更優(yōu)選小于1克/升，最優(yōu)選小于0.1克/升的化合物。
鈣離子可以單獨(dú)來(lái)源于硫酸鈣，或可以由一種或多種碳酸鈣、磷酸鈣、氧化鈣、氟化鈣、檸檬酸鈣、硼脂酸鈣或石灰?guī)r提供。
硫酸鈣可以是二水合物、半水合物、可溶性的無(wú)水石膏或不溶性的無(wú)水石膏的形態(tài)。組合物中硫酸鈣與所有其余化合物的比例優(yōu)選0.2-2重量份。
組合物中也可以包含一種藥物，優(yōu)選能有效治療的用量。藥物可以包括任一的一種抗生素，一種抗癌劑，或一種骨形態(tài)蛋白。
正磷酸根離子可以有一種或多種來(lái)源羥基磷灰石，α磷酸三鈣、β磷酸三鈣、磷酸二鈣、磷酸四鈣或正磷酸鎂。正磷酸根離子的來(lái)源可以是微多孔顆粒狀固體形式。顆粒的尺寸為0.2-5.0毫米。正磷酸鹽的來(lái)源可以是微多孔顆粒狀固體混合物形式。
氫氧根離子有一種或多種來(lái)源氧化鈣、不溶性無(wú)水石膏、氫氧化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鋅或堿性碳酸鎂。
組合物中正磷酸鹽的堿性值優(yōu)選0-1.0摩爾。
組合物可以是一種粉末，其中粉末能夠與水或水性溶液混合以形成一種有用的糊狀劑。
作為選擇，組合物也可以是顆粒狀或丸狀的形式。組合物可以使用片劑擠壓器形成丸狀。
本發(fā)明也提供了一種形成骨移植物的方法，該方法包括利用以上10個(gè)段落中任一段落所述的骨移植組合物。
當(dāng)處于粉末狀時(shí)，使用前組合物可以與水或水性溶液混合以形成一種油灰或糊狀劑。油灰或糊狀劑可以通過(guò)適當(dāng)?shù)墓ぞ呷缱⑸淦魍坎嫉绞中g(shù)位點(diǎn)上?；蛘哂突一蚝隣顒┛梢酝坎嫉侥＞咧胁⒃谑┯玫绞中g(shù)位點(diǎn)之前固化。
組合物處于顆?；蛲锠顣r(shí)，顆?；蛩幫杩梢员还牍乔?。
本發(fā)明根據(jù)下面所描述的實(shí)施例而得以具體體現(xiàn)。
實(shí)施例1一種根據(jù)下述組成制備而成的粉末狀混合物1.25克β-磷酸三鈣0.63克α-半水合硫酸鈣0.05克氧化鎂β-磷酸三鈣顆粒大小為250-500微米。
混合物與0.85毫升1％的硫酸鉀溶液混勻，以期形成糊狀劑而用來(lái)填充牙周縫隙。
實(shí)施例2一種根據(jù)下述組成制備而成的粉末狀混合物35.0克粒徑為1-2毫米的β-磷酸三鈣顆粒17.5克二水合硫酸鈣2.2克氧化鎂0.80克硬脂酸鈣利用片劑擠壓器將混合物壓成直徑為3毫米，深2.5毫米的藥丸。這些藥丸被用來(lái)填充入骨腔之中。
實(shí)施例3一種根據(jù)下述組成制備而成的粉末狀混合物35.0克α-磷酸三鈣14.0克不溶形態(tài)的無(wú)水硫酸鈣10.0克堿性碳酸鎂0.1克氧化鋅利用片劑擠壓器將混合物擠壓成藥丸。
實(shí)施例4一種根據(jù)下述組成制備而成的粉末狀混合物10.0克β-磷酸三鈣顆粒5.0克α-半水合硫酸鈣粉末0.5克氧化鎂β-磷酸三鈣顆粒的大小為1-2毫米。
混合物與9.5毫升的水混勻后被壓入直徑為6毫米的圓柱狀模具中，在模具中固化。固化藥丸從模具中取出后加以干燥。這些藥丸被用來(lái)填充骨腔。
實(shí)施例5一種由先前實(shí)施例(實(shí)施例4)的方法制備的粉末狀混合物，但包含有5％重量的抗生素慶大霉素，它是在成型前加入到粉末混合物中。
以下描述了一種骨移植組合物和一種使用骨移植組合物的方法，該方法有許多優(yōu)點(diǎn)。這種組合物是基于下面的化學(xué)方程式
組合物提供了一種離子的來(lái)源，這些離子在體內(nèi)沉積下來(lái)可以形成一種粗結(jié)晶的替代磷灰石，與目前其它可利用的合成骨移植替代品相比，用磷灰石作替代品更能夠模擬處于天然礦化階段的骨。而且，這種反應(yīng)與人體重新長(zhǎng)出新的、健康的骨的能力是相稱(chēng)的。沉淀的羥基磷灰石適于骨折后的再吸收。硫酸鈣相最初通過(guò)簡(jiǎn)單的分解機(jī)理經(jīng)過(guò)數(shù)周時(shí)間再吸收表現(xiàn)為一種大孔狀的適應(yīng)于血管的分布以及新生骨組織侵入的結(jié)構(gòu)。硫酸鈣成為一種微孔狀的屏障，阻止不必要的軟組織(細(xì)胞)在移植過(guò)程期間侵入。
正磷酸鹽離子的來(lái)源優(yōu)選微多孔狀顆粒的固體，其大小為0.2-5毫米，這樣的粒徑范圍提供了顆粒間100-200微米的孔隙，這對(duì)于細(xì)胞的濾過(guò)、血管擴(kuò)張刺激新骨的生長(zhǎng)來(lái)說(shuō)是必要的。
可以作出各種修改而不背離本發(fā)明的范圍。鈣離子可以僅來(lái)源于硫酸鈣，也可以從實(shí)施例2中的硬脂酸鈣中獲取，或者是其它含鈣的化合物，如碳酸鈣、磷酸鈣、氧化鈣、氟化鈣、檸檬酸鈣或石灰?guī)r。此外，或者作為可選擇地，正磷酸鹽離子可源于β-磷酸三鈣，也可由羥基磷灰石、α-磷酸三鈣、磷酸二鈣、磷酸四鈣或正磷酸鎂來(lái)提供這些離子。
實(shí)施例中氫氧根離子的來(lái)源是氧化鎂，也可以是實(shí)施例3中的氧化鋅。這些離子盡管是附加的，或是從氧化鈣，不溶性無(wú)水石膏，氫氧化鈣，氫氧化鎂，氫氧化鋅或堿性碳酸鎂中獲得。如實(shí)施例所示，硫酸鈣可以一種或多種下述形式存在α-半水合物，β半水合物、可溶性的無(wú)水石膏或不溶性的無(wú)水石膏或二水合物。
組合物可以包含一種有效治療用量的藥物，其中藥物包括有抗生素、抗癌劑或是骨形態(tài)蛋白。
盡管在以上的說(shuō)明書(shū)中，已經(jīng)描述了本發(fā)明所具有的極其重要的特征，然而應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，無(wú)論申請(qǐng)人是否加以強(qiáng)調(diào)，其請(qǐng)求保護(hù)的關(guān)于其中的任何可獲得專(zhuān)利的特征或是具有這些特征的化合物，都已在權(quán)利要求書(shū)中有所涉及。
權(quán)利要求
1.一種骨移植組合物，其特征在于組合物包含硫酸鈣以及緩慢可溶性鈣離子源、正磷酸根離子源和氫氧根離子源。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于離子源由緩慢可溶于水的化合物提供。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于化合物在室溫下的水溶解度低于5克/升。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于化合物在室溫下的水溶解度低于1克/升。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于化合物在室溫下的水溶解度低于0.1克/升。
6.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于鈣離子源僅僅是硫酸鈣。
7.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于鈣離子源由一種或多種以下物質(zhì)提供碳酸鈣，磷酸鈣，氧化鈣，氟化鈣，檸檬酸鈣，硬脂酸鈣或石灰?guī)r。
8.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于硫酸鈣是以下形式二水合物，半水合物，可溶性無(wú)水石膏或不溶性無(wú)水石膏。
9.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于硫酸鈣與組合物中所有其它化合物的比例以重量計(jì)為0.2-2。
10.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于組合物含有一種藥物。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于藥物以有效治療用量存在。
12.如權(quán)利要求10或11所述的組合物，其特征在于藥物包含以下任一種抗生素，抗癌劑或骨形態(tài)蛋白。
13.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于正磷酸根離子源是以下一種或多種羥基磷灰石、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸二鈣、磷酸四鈣或正磷酸鎂。
14.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于正磷酸根離子源是微多孔顆粒狀固體形式。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于顆粒的粒徑范圍是0.2-5.0毫米。
16.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于氫氧根離子源可以是以下一種或多種氧化鈣、不溶性無(wú)水石膏、氫氧化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鋅或堿性碳酸鎂。
17.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于組合物中正磷酸鹽的堿性值為0.0-1.0摩爾。
18.如上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于組合物是一種粉末形式，其中粉末能夠與水或水性溶液混合以形成一種有用的糊狀劑。
19.如權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于組合物是顆?；蛘咄鑴┑男问?。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于使用片劑擠壓器將組合物成型為丸狀。
21.一種形成骨移植物的方法，其特征在于這種方法包含使用上述任一權(quán)利要求所述的骨移植組合物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于使用前將粉末狀的組合物與水或水性溶液混合以形成一種油灰或者糊狀劑。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于油灰或者糊狀劑通過(guò)適當(dāng)?shù)耐克幤骼缱⑸淦魍坎嫉绞中g(shù)位點(diǎn)。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于油灰或者糊狀劑被涂布到模具中，并在施用到手術(shù)位點(diǎn)之前固化。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于當(dāng)組合物是顆粒或者丸劑的形式時(shí)，顆?；蛘咄鑴┛梢员还牍乔恢?。
26.任何新的物質(zhì)或包含有新物質(zhì)的化合物，無(wú)論其是否落在上述任一權(quán)利要求的范圍內(nèi)，在這里都已被公開(kāi)。
全文摘要
一種骨移植組合物，包含硫酸鈣，緩慢溶解的鈣源，以及正磷酸鹽和氫氧根離子。該組合物可以是粉末狀或顆粒狀。
文檔編號(hào)A61F2/02GK1535165SQ02809194
公開(kāi)日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月2日
發(fā)明者J·J·庫(kù)珀, J J 庫(kù)珀 申請(qǐng)人:生物合成物有限公司