專利名稱：一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領域，涉及一種用于人體硬組織修復的可注射自固化磷酸鈣骨修復材料及其制備方法。
背景技術：
骨折、骨質疏松和骨缺損的治療需要大量的骨修復材料。各國科學家都在努力對現(xiàn)有骨移植材料進行改進、研究，以及開發(fā)新型骨修復材料?？勺⑸淞姿徕}骨水泥作為目前唯一能自行固化并產(chǎn)生骨再生效果的可吸收骨骼修復材料，取得了高生物相容性和可任意塑形性這兩種特性的統(tǒng)一，得到了國際生物材料界和醫(yī)學界的重視，成為當今生物材料的研究熱點之一，并逐步應用于臨床。
國外在1990年代中期開始對可注射自固化骨替代材料進行研究。目前已研究了多種不同配方的可注射自固化磷酸鈣骨替代材料。1995年BR Constantz等人發(fā)明了一種由Ca(H2PO4)2·H2O、Ca3(PO4)2和CaCO3組成的磷酸鈣混合物(其商品名為Norian SRS)，其水化產(chǎn)物為缺鈣型羥基磷灰石，化學組成和和晶體結構與骨礦物相似，可注射，能用于原位骨修復[“Skeletal repair by insitu formation of the mineral phase of bone”(通過原位形成骨礦物相進行骨骼修復)Science，1995，192～195769～772]。但是這種材料存在降解吸收時間過長的缺點(2年還沒有明顯降解)。1997年起D D Lee等人研究成功一種可注射骨替代材料(其商品名為α-BSM)能在體溫下水化硬化，水化產(chǎn)物是結晶程度差的磷灰石型磷酸鈣[“Resorbable calcium phosphate bonesubstitute”(可吸收磷酸鈣骨替代材料)Journal of Biomedical MaterialsResearch，1998，43(4)399～409]。但該材料強度較低?？傊@些研究還存在一些不足之處(1)磷酸鈣糊狀體的可注射性和穩(wěn)定性有待改善。
(2)降解速度快的產(chǎn)品，強度較低；而強度較高的產(chǎn)品，降解速度又太慢。
(3)目前磷酸鈣骨水泥的強度介于致密骨和松質骨之間，但在臨床應用中仍顯不足，限制了其廣泛應用[Y Fukase，“Setting reactions and compressivestrengths of calcium phosphate cement”(磷酸鈣骨水泥的凝結反應和抗壓強度)，Joumal of Dental Research.1990；691852～1856)]。
(4)可注射磷酸鈣骨水泥在定點注射時容易滲漏，給患者帶來痛苦，并有可能引起并發(fā)癥，這在一定程度上限制了其推廣運用。
P Hardouin在“Should percutaneous vertebroplasty be used to treatosteoporotic fractures？”(經(jīng)皮注射椎體成型術可否用于骨質疏松骨折的治療？)一文中(Joint Bone Spine.2001；68216～221)指出，對經(jīng)皮椎體成形術骨水泥滲漏的預防是臨床中所必須解決的問題。為了避免滲漏的發(fā)生，材料在定點注射時必須在X光機引導下進行。這需要材料本身具備X光顯影效果，然而磷酸鈣骨水泥本身的X光顯影效果并不理想，不能很好地適應臨床操作的需要。為了改善材料的X光顯影效果，硫酸鋇、氧化鋯、鉭粉、鎢粉、鋇粉等被添加到磷酸鈣骨水泥中。然而，M Bohner在“Technological issues forthe development of more efficient calcium phosphate bone cementsA criticalassessment”(研發(fā)更有效的磷酸鈣骨水泥的技術問題)一文中(Biomaterials200526；6423～6429)指出，這些物質的生物相容性較差，且其本身不降解，不會被降解吸收，會作為異物長期殘留在體內，可能對人體造成不利影響。
(5)磷酸鈣骨水泥抗水性能(也稱抗?jié)⑸⑿?不足。
K Kurashina在“In vivo study of calcium phosphate cementsimplantation ofan alpha-tricalcium phosphate/dicalcium phosphate dibasic/tetracalciumphosphate monoxide cement paste”(磷酸鈣骨水泥的體內研究)一文中(Biomaterials，1997；18(7)539～543)指出，在運用磷酸鈣骨水泥于動物骨缺損修復中時，磷酸鈣骨水泥會被手術區(qū)難以控制的出血沖走，造成磷酸鈣骨水泥缺失。P D Costantino在“Experimental hydroxyapatite cementcranioplasty”(羥基磷灰石骨水泥顱骨造形術的試驗研究)一文中(Plastic andReconstruction Surgery，1992；90(2)174)指出，磷酸鈣骨水泥應該用在相當于“干燥”的術區(qū)，即手術中應充分止血。因此很有必要研究開發(fā)抗?jié)⑸⑿妥怨袒姿徕}骨修復材料。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術的不足之處，開發(fā)一種綜合性能好、能滿足臨床應用要求的可注射自固化磷酸鈣骨修復材料及其制備方法。
一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法，其特征在于可注射自固化磷酸鈣骨修復材料由固相和液相構成，制備方法包括以下步驟及其工藝條件(1)固相成分及其含量以多元磷酸鈣鹽100質量份計多元磷酸鈣鹽100質量份，變性淀粉0.2～2.0質量份，β-硅酸二鈣粉體0～15質量份，鍶和鉍的化合物0～15質量份，可降解高分子微球或微囊0～30質量份；(2)液相選用去離子水、稀磷酸、生理鹽水、血液、可溶性磷酸鹽溶液、有機酸中的一種或一種以上的混合物；(3)將步驟(1)和(2)按液相與固相之比為0.3～1.2ml/g均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料糊狀體。
上述的多元磷酸鈣鹽是指顆粒粒徑小于50μm的部分結晶磷酸鈣和二水磷酸氫鈣或/和無水磷酸氫鈣。
上述的鍶和鉍的化合物均是指顆粒粒徑小于50μm的碳酸鍶、氧化鍶、氟化鍶、乙酸鍶、三氧化二鉍、磷酸鉍、構櫞酸鉍、鋁酸鉍、水楊酸鉍中的一種或一種以上的混合物。
上述的可降解高分子微球指直徑在10～400μm的海藻酸鈉微球、聚乳酸微球、聚乳酸/淀粉共混物微球、聚己內酯/淀粉共混物微球、明膠微球、聚丙交酯微球、聚羥基丁酸酯微球、聚乙交內交酯微球、聚碳酸酯微球、聚羥基丁酸酯微球、聚羥基戊酸酯微球、膠原微球中一種或一種以上混合所形成的微球；可降解高分子微囊指上述可降解高分子微球中包覆直徑10nm～350μm的乳酸鈣、硫酸鈣、乙酸鈣生物相容可降解無機顆粒復合微囊以及在可降解高分子微球中載入抗生素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)或轉化生長因子(TGF)的復合微囊。
上述的可溶性磷酸鹽溶液是指濃度為0.02～10g/mL的磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二銨中一種或一種以上的混合溶液；有機酸是指濃度為0.02～10g/mL的檸檬酸、蘋果酸、內烯酸中一種或一種以上的混合溶液。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有以下特點和優(yōu)點1、本發(fā)明所涉及的可注射自固化磷酸鈣骨修復材料在加強骨質和骨折部位的固定、促進新骨生長的同時，能夠通過降解吸收最終被新生骨替代，是理想的骨修復材料，尤其對于由骨質疏松引起的嚴重脊柱病變和骨折，它是一種有效的治療方法。該材料可在水性環(huán)境下自行固化，生成含碳酸根的弱結晶的羥基磷灰石，水化熱很小。與已被廣泛使用的結晶磷灰石材料相比，含碳酸根的弱結晶的羥基磷灰石結晶度較低，缺乏化學完善性，沒有嚴格的鈣磷摩爾比，這些特性使它能夠滿足既要求具有足夠高的強度和穩(wěn)定性，又要求具有可正常吸收所需的可降解吸收性這種雙重需要。而且，雖然材料在體溫下固化較快，但在室溫下固化較慢，因此經(jīng)過優(yōu)化固相粉體的粒度和優(yōu)選液相后糊體能在適當長的時間內具有良好的流動性和可注射性，操作性能能滿足臨床應用的要求。
2、本發(fā)明通過添加β-硅酸二鈣粉體使可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的強度得到明顯的提高。
3、本發(fā)明通過添加鍶和鉍的化合物使材料具備良好的X光顯影效果，能通過X光實時監(jiān)視從而有效避免材料在注射時的滲漏，減少手術并發(fā)癥，提高手術成功率和治療效果；另外，它們生物相容性良好，不會對人體產(chǎn)生不良反應。
4、本發(fā)明通過加入變性淀粉明顯改善了材料的抗?jié)⑸⑿阅埽冃缘矸鄣奶砑記]有影響磷酸鈣骨修復材料本身原有的固化特性，所用的變性淀粉生物相容性良好，并可體內降解。
5、本發(fā)明通過加入生物相容性良好的可降解高分子微球或微囊，利用高分子微球和微囊的快速降解，從而在自固化磷酸鈣硬化體中形成10～400μm的大孔，可加快材料降解和新骨生長。
6、本發(fā)明公開的可注射自固化磷酸鈣骨修復材料可用于骨囊腫、骨結核等的術后修復、骨折輔助內固定、植入體的固定、骨質疏松的治療、牙根管的填充、粉碎性骨折及掌骨、指骨等不穩(wěn)定骨折的治療和骨缺損的充填。本發(fā)明拓展了磷酸鈣骨水泥在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科的應用。
具體實施例方式
下面將結合實例進一步闡明本發(fā)明的內容，但這些實例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1本發(fā)明的可注射自固化磷酸鈣骨修復材料由固相和液相構成，首先其原料來源如下所述碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體按照中國發(fā)明專利“碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣及其制備方法”(申請?zhí)?00510037549.9)公開的工藝制備，其粒徑小于50μm；β-硅酸二鈣粉體通過溶膠-凝膠法制備，其粒徑小于50μm；變性淀粉的種類按中國發(fā)明專利“應用變性淀粉提高磷酸鈣骨水泥抗?jié)⑸⑿阅艿姆椒ā?申請?zhí)?00510100471.0)的描述；可降解高分子微球和微囊通過微乳法或噴霧干燥法制備；其余化合物均為市售，其粒徑小于50μm。然后稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，二水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉0.02g，β-硅酸二鈣粉體1.5g，碳酸鍶粉體1.5g，直徑為400μm的聚乳酸微球3g均勻混合，用5ml去離子水均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例2原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體6g，二水磷酸氫鈣粉體4g，變性淀粉2g，β-硅酸二鈣粉體1.5g，用10g/mL的磷酸鈉溶液16ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例3原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，無水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉0.5g，氟化鍶粉體0.5g，磷酸鉍粉體0.5g，用5g/mL的磷酸氫二鈉溶液7ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例4原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體4g，無水磷酸氫鈣粉體6g，變性淀粉2g，直徑為10μm的海藻酸鈉-乳酸鈣微囊3g均勻混合，用0.02g/mL的磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀16ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例5原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，二水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉1g，β-硅酸二鈣粉體1g，乙酸鍶粉體1g，三氧化二鉍粉體0.5g，均勻混合，用0.02g/mL的磷酸二氫鉀6ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例6原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體3g，無水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉0.9g，β-硅酸二鈣粉體2.1g，直徑為100μm的明膠微球1g均勻混合，用含1g/mL磷酸氫二銨的生理鹽水3.6ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例7原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體6g，二水磷酸氫鈣粉體4g，變性淀粉0.1g，三氧化二鉍粉體0.6g，直徑為200μm的聚乙交丙交酯-乙酸鈣微囊1g均勻混合，用1g/mL磷酸溶液6ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例8原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體3g，無水磷酸氫鈣粉體3g，變性淀粉0.8g，β-硅酸二鈣粉體1.2g，構櫞酸鉍1.1g，碳酸鍶粉體1.0g，直徑為300μm的聚乳酸/淀粉共混物微球1.8g，用4ml血液均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例9原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，無水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉1.6g，β-硅酸二鈣粉體1.5g，氧化鍶0.8g，直徑為150μm的含抗生素的聚丙交酯-硫酸鈣微囊2g，均勻混合，用2g/mL的檸檬酸和蘋果酸6ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例10原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體7g，二水磷酸氫鈣粉體3g，變性淀粉1.5g，鋁酸鉍粉體2g，用5g/mL的蘋果酸溶液8ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例11
原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，二水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉1.8g，氟化鍶1.3g，直徑為20μm的含抗生素的聚己內酯/淀粉共混物微球2.5g，用8ml生理鹽水均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例12原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體3g，二水磷酸氫鈣粉體7g，變性淀粉1.8g，磷酸鉍0.8g，直徑為50μm的聚羥基丁酸酯微球-聚羥基戊酸酯微球2g均勻混合，用8g/mL的丙烯酸溶液16ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例13原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，二水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉0.4g，鋁酸鉍1.2g，直徑為180μm的含骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)的聚羥基丁酸酯-聚碳酸酯微球復合微球2.0g，用2g/mL的檸檬酸8ml均勻調和，制得可注射自同化磷酸鈣骨修復材料。
實施例14原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體3g，二水磷酸氫鈣粉體7g，變性淀粉0.7g，水楊酸鉍1.1g，直徑為80μm的含轉化生長因子(TGF)的膠原微球2.9g均勻混合，用生理鹽水16ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
實施例15原料來源同實施例1。稱取碳酸型高活性部分結晶磷酸鈣粉體5g，二水磷酸氫鈣粉體5g，變性淀粉2g，用4g/mL的磷酸二氫鈉溶液6ml均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
權利要求
1.一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法，其特征在于可注射自固化磷酸鈣骨修復材料由固相和液相構成，制備方法包括以下步驟及其工藝條件(1)固相成分及其含量以多元磷酸鈣鹽100質量份計多元磷酸鈣鹽100質量份，變性淀粉0.2～2.0質量份，β-硅酸二鈣粉體0～15質量份，鍶和鉍的化合物0～15質量份，可降解高分子微球或微囊0～30質量份；(2)液相選用去離子水、稀磷酸、生理鹽水、血液、可溶性磷酸鹽溶液、有機酸中的一種或一種以上的混合物；(3)將步驟(1)和(2)按液相與固相之比為0.3～1.2ml/g均勻調和，制得可注射自固化磷酸鈣骨修復材料糊狀體。
2.根據(jù)權利要求1所述一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法，其特征在于多元磷酸鈣鹽是指顆粒粒徑小于50μm的部分結晶磷酸鈣和二水磷酸氫鈣或/和無水磷酸氫鈣。
3.根據(jù)權利要求1所述一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法，其特征在于鍶和鉍的化合物均是指顆粒粒徑小于50μm的碳酸鍶、氧化鍶、氟化鍶、乙酸鍶、三氧化二鉍、磷酸鉍、構櫞酸鉍、鋁酸鉍、水楊酸鉍中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權利要求1所述一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法，其特征在于可降解高分子微球指直徑在10～400μm的海藻酸鈉微球、聚乳酸微球、聚乳酸/淀粉共混物微球、聚己內酯/淀粉共混物微球、明膠微球、聚丙交酯微球、聚羥基丁酸酯微球、聚乙交丙交酯微球、聚碳酸酯微球、聚羥基丁酸酯微球、聚羥基戊酸酯微球、膠原微球中一種或一種以上混合所形成的微球；可降解高分子微囊指上述可降解高分子微球中包覆直徑10nm～350μm的乳酸鈣、硫酸鈣、乙酸鈣生物相容可降解無機顆粒復合微囊以及在可降解高分子微球中載入抗生素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白或轉化生長因子的復合微囊。
5.根據(jù)權利要求1所述一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法，其特征在于可溶性磷酸鹽溶液是指濃度為0.02～10g/mL的磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二銨中一種或一種以上的混合溶液；有機酸是指濃度為0.02～10g/mL的檸檬酸、蘋果酸、丙烯酸中一種或一種以上的混合溶液。
6.根據(jù)權利要求1～5所述一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料的制備方法制備的可注射自固化磷酸鈣骨修復材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可注射自固化磷酸鈣骨修復材料及其制備方法，該材料由固相和液相構成，固相以多元磷酸鈣鹽100質量份計，變性淀粉0.2～2.0質量份，β－硅酸二鈣粉體0～15質量份，鍶和鉍的化合物0～15質量份，高分子微球或微囊0～30質量份；液相選用去離子水、稀磷酸、生理鹽水、血液、可溶性磷酸鹽溶液、有機酸中的一種或一種以上的混合物；按液相與固相之比為0.3～1.2ml/g均勻調和即可。這種材料綜合性能好，能滿足臨床應用要求，適合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺損修復、骨質疏松的治療及骨折的固定和治療。
文檔編號A61L27/40GK1970093SQ200610123858
公開日2007年5月30日 申請日期2006年11月29日 優(yōu)先權日2006年11月29日
發(fā)明者葉建東, 王秀鵬, 王迎軍, 陳玲 申請人:華南理工大學