專利名稱：含羧基非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含羧基非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物的鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
炎癥(inflammation)是最重要的基本病理過程。炎癥產(chǎn)生時(shí)，可以出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙的局部表現(xiàn)，并伴有體溫升高、外周血自細(xì)胞數(shù)目變化等全身癥狀。對(duì)于炎癥的治療，人們?cè)缙谠褂锰瞧べ|(zhì)激素類甾體抗炎藥(steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs)。但前期使用可產(chǎn)生依賴性.而且易引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退等副作用。20世紀(jì)50年代后期便轉(zhuǎn)向了非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)的研究，并使之迅速發(fā)展成為一類品種多、數(shù)量大且有較優(yōu)良抗炎、抗風(fēng)濕作用的治療藥物，在世界醫(yī)藥產(chǎn)量中居領(lǐng)先地位。但是.目前臨床上應(yīng)用的NSAIDs胃腸道毒副作用較普遍，因此國(guó)內(nèi)外藥物化學(xué)家一直致力于尋找高效低毒的新抗炎藥。
現(xiàn)有非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用多年，其安全性得到了驗(yàn)證，但是又各自存在著一些問題，比如不溶于水，生物利用度低，長(zhǎng)期使用毒副作用大，耐藥性等等問題?；谝延薪鉄徭?zhèn)痛抗炎藥物的開發(fā)，是一條重要的途徑。我們通過大量的試驗(yàn)，將現(xiàn)有非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物制成衍生物，發(fā)現(xiàn)其具有了意想不到的性質(zhì)，這不是普通技術(shù)人員不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)就能發(fā)現(xiàn)的，更不是顯而易見的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，用于制備解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，毒副作用小。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案我們合成了一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，是由含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥制成的鹽。
上述衍生物可以是含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥的鈉、鈣、鋅、鎂、葡氨、賴氨酸、精氨酸或氨丁三醇鹽。
含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥可以是水楊酸類、鄰氨基苯甲酸類或芳基烷酸類解熱鎮(zhèn)痛藥物。
含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥具體可以是洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、雙氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奧米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘 布洛芬、環(huán)己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、環(huán)氧茚酸、氯噻布洛芬、氯滅酸、煙甲氯滅酸、氯本吡乙酸、氯滅酸酯、雙氯苯氧乙酸、環(huán)己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水楊酸、菲諾洛芬、氟苯乙酰水楊酸、苯氟諾洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、甲滅酸、密諾洛芬、氮氟滅酸、酰羥氫吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯滅酸酯、單氯甲滅酸、吡氟滅酸、三氟米酯、環(huán)氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、carpofen、美他酚、氟滅酸、氟諾洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、fenbuprofen、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托滅酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿爾米諾洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、oxpinac、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、聯(lián)苯乙酸、氟洛芬或噻布洛芬。
其中優(yōu)選氨丁三醇的鹽。
實(shí)驗(yàn)證明，更優(yōu)選噻洛芬酸氨丁三醇鹽，結(jié)構(gòu)式為 或阿氯芬酸噻洛芬酸氨丁三醇鹽，結(jié)構(gòu)式為 我們優(yōu)選合成方法成功制備了非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，并將其應(yīng)用到解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的制備中。溶解度實(shí)驗(yàn)證明我們制備的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物衍生物溶于水、乙醇、甲醇等極性溶劑，藥理實(shí)驗(yàn)證明其具有較好的藥理作用，并且毒副作用小。
具體實(shí)施例實(shí)施例1賽洛芬酸氨丁三醇鹽的制備于500ml干燥潔凈的三口瓶中，加入30g塞洛芬酸與300ml無(wú)水苯，加熱攪拌至全溶，在全溶狀況下加入13g氨丁三醇，加熱回流混合物3小時(shí)，TLC薄層鑒別反應(yīng)完全(展開劑乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶5∶0.5)，稍冷卻混合物加入200ml無(wú)水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷卻，抽濾析出的白色結(jié)晶，用少量冷的無(wú)水乙醚洗滌固體。80℃真空烘干，得29g塞洛芬酸氨丁三醇鹽，收率87.9％，mp186-188℃，產(chǎn)品經(jīng)四大光譜驗(yàn)證uv254nm處有最大吸收，289nm處有最大吸收。
實(shí)施例2阿氯芬酸氨丁三醇鹽的制備于250ml三口瓶中，加入50g阿氯芬酸于200ml甲醇，在避光的條件下，使攪拌升溫至30℃，混合物溶解，這時(shí)加入38g氨丁三醇，攪拌反應(yīng)至澄清，反應(yīng)8小時(shí)，TLC鑒別反應(yīng)完全(展開劑正己烷∶丙酮∶冰醋酸＝10∶5∶0.2)，反應(yīng)完畢后，加入60ml乙醚，冷卻混合物，得白色結(jié)晶性粉末，抽濾固體用少量乙醚洗滌。50℃真空干燥為79g，產(chǎn)率為89.8％，mp110-111℃，產(chǎn)品經(jīng)四大光譜確證UV在286nm處有最大吸收。
實(shí)施例3阿氯芬酸氨丁三醇鹽溶解性實(shí)驗(yàn)按表1所示分別取阿氯芬酸氨丁三醇鹽，分別加入對(duì)應(yīng)的溶劑，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖5秒鐘，30分鐘后觀察，結(jié)果見表1表1阿氯酚酸氨丁三醇鹽溶解性實(shí)驗(yàn)


實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿氯酚酸與氨丁三醇成鹽后易溶于水、0.1mol/ml鹽酸、0.1mol/ml氫氧化鈉，在丙酮和乙醇中略溶，在乙醚中不溶。
實(shí)施例4噻洛酚酸氨丁三醇鹽的溶解性實(shí)驗(yàn)按表2所示，分別取噻洛芬酸氨丁三醇鹽，分別加入對(duì)應(yīng)的溶劑，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖5秒鐘，30分鐘后觀察，結(jié)果見表2表2噻洛芬酸氨丁三醇鹽溶解性實(shí)驗(yàn)


結(jié)論由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，噻洛芬酸與氨丁三醇成鹽后易溶于水、0.1mol/ml氫氧化鈉，溶解于甲醇和甲酸，乙醇中略溶，乙醚中幾乎不溶。
實(shí)施例5噻洛芬酸氨丁三醇鹽的急性毒性試驗(yàn)我們分別用昆明鼠和大鼠，對(duì)藥物進(jìn)行了口服、腹膜和皮下注射試驗(yàn)，并分別用了不同的劑量。上述動(dòng)物試驗(yàn)共用了10只實(shí)驗(yàn)鼠，其中5只為公鼠，5只為母鼠。根據(jù)7天內(nèi)的死亡記錄，找出了不同的LD50數(shù)值。
表3急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

急性毒性試驗(yàn)表明，該化合物安全范圍較寬。
實(shí)施例6噻洛芬酸氨丁三醇鹽的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)用鼠和犬兩種動(dòng)物研究化合物的長(zhǎng)期毒性1)大鼠試驗(yàn)四組動(dòng)物，每組各20只鼠，其中10只公鼠，10只母鼠，試驗(yàn)前的重量為100±5克，每天進(jìn)行藥物處理，試驗(yàn)進(jìn)行了24周，具體為第1組對(duì)照用的鼠(未做藥物處理)第2組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(口服，25毫克/千克)做實(shí)驗(yàn)第3組對(duì)照用的鼠(腹膜內(nèi)生理學(xué)實(shí)驗(yàn))第4組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(腹膜內(nèi)，25毫克/千克)做實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)期間，每天都檢查實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的總體狀態(tài)，包括動(dòng)物的行為表現(xiàn)和精神狀態(tài)。每周檢查動(dòng)物的體重和食物消耗量。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血液和尿液進(jìn)行一次全面檢測(cè)，包括目測(cè)和尸解檢測(cè)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論總體上，所有動(dòng)物鼠都處于正常的狀態(tài)，未觀察到任何痛苦跡象。此外，試驗(yàn)鼠在通過兩種不同方法經(jīng)受噻洛芬酸氨丁三醇鹽藥物的試驗(yàn)時(shí)，與參照動(dòng)物相比，狀態(tài)均保持良好。在規(guī)定的伺養(yǎng)條件和較長(zhǎng)時(shí)間的藥物處理?xiàng)l件下，每種動(dòng)物的死亡率都在正常的限度內(nèi)。無(wú)論是通過口服還是腹膜注射藥物的實(shí)驗(yàn)鼠，也無(wú)論是公鼠還是母鼠，與參照鼠相比其體重均無(wú)變化。
每一組實(shí)驗(yàn)鼠中，無(wú)論是公鼠還是母鼠，其血液病學(xué)和血液化學(xué)的生理學(xué)參數(shù)，與用作參照的健康鼠相比均無(wú)明顯的變化。用肉眼或通過顯微鏡觀察內(nèi)臟器官，沒有發(fā)現(xiàn)任何藥物處理導(dǎo)致的病變。
2)獵犬試驗(yàn)我們用四組小獵犬(每組各有一頭公犬和一頭母犬)，做了口服、肌肉注射和直腸試驗(yàn)，劑量為25毫克/千克。另一組用作參照的健康犬未受藥物處理。在24周內(nèi)每天進(jìn)行藥物處理。每天檢查動(dòng)物的總體狀態(tài)，包括其表現(xiàn)和精神狀態(tài)。每隔15天，檢查一次體重。在開始階段和在試驗(yàn)中間及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，都作了一次血液和尿液情況的全面檢查。還對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主要器官做了直觀和生理解剖檢查。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的總體狀況均良好。未發(fā)現(xiàn)痛苦或任何異常的跡象。四組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重變化大體相同。其血液病學(xué)和血液化學(xué)檢驗(yàn)和尿液檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)任何病理學(xué)問題。經(jīng)對(duì)主要器官進(jìn)行直觀和顯微鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)可歸咎于本發(fā)明合成藥物的病變。
實(shí)施例5噻洛芬酸氨丁三醇抗炎作用我們按照以下方法，把噻洛芬酸氨丁三醇與m-苯甲酸-水合物的抗炎作用進(jìn)行了比較每種試驗(yàn)都使用了7組各10只SD大白鼠，具體的藥物處理如下第1組參照動(dòng)物第2組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(2.5毫克/千克，口服)第3組m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，口服)第4組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(2.5毫克/千克，肌肉注射)第5組m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，肌肉注射)第6組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(2.5毫克/千克，直腸)第7組m-苯甲酸-水合物(2.5毫克/千克，直腸)結(jié)果下表顯示了噻洛芬酸氨丁三醇在每個(gè)試驗(yàn)中的抗炎作用。
表4噻洛芬酸氨丁三醇抗炎作用結(jié)果

每一種實(shí)驗(yàn)都表明，無(wú)論是口服還是肌肉注射或直腸試驗(yàn)，噻洛芬酸氨丁三醇鹽的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)都優(yōu)于m-苯甲酸-水合物。
實(shí)施例6噻洛芬酸氨丁三醇鎮(zhèn)痛作用對(duì)于本項(xiàng)合成藥物噻洛芬酸氨丁三醇鹽的鎮(zhèn)痛作用，我們通過大白鼠做了動(dòng)物試驗(yàn)，我們使用了7組動(dòng)物，每組10只白鼠，具體如下第1組參照動(dòng)物第2組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(5毫克/千克，口服)第3組m-苯甲酸-水合物(5毫克/千克，口服)第4組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(5毫克/千克，肌肉注射)第5組m-苯甲酸-水合物(5毫克/千克，肌肉注射)第6組噻洛芬酸氨丁三醇鹽(5毫克/千克，直腸)第7組m-苯甲酸-水合物(5毫克/千克，直腸)結(jié)果根據(jù)下表的數(shù)據(jù)，該化合物在各種試驗(yàn)中都表明，它具有與同類酸相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用。
表5噻洛芬酸氨丁三醇鹽鎮(zhèn)痛作用

實(shí)施例7噻洛芬酸氨丁三醇的退燒作用實(shí)驗(yàn)我們用四組家兔，每組5只家兔，做了人工發(fā)燒試驗(yàn)，再在家兔的耳朵上注射常規(guī)抗炎針劑，8小時(shí)后，進(jìn)行了以下藥物處理第1組未作任何處理(參照動(dòng)物)第2組噻洛芬酸氨丁三醇(2.5毫克/千克，口服)第3組噻洛芬酸氨丁三醇(2.5毫克/千克，肌肉注射)第4組噻洛芬酸氨丁三醇(2.5毫克/千克，直腸)在注射針劑前(時(shí)間0)一小時(shí)，以及在進(jìn)行藥物處理時(shí)(時(shí)間1)和在處理后四小時(shí)(時(shí)間2)都測(cè)量了體溫。
表6噻洛芬酸氨丁三醇退燒作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)表明塞洛芬酸氨丁三醇具有顯著的退燒功能。
權(quán)利要求
1.一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，是由含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥制成的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，其特征是由含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥的鈉、鈣、鋅、鎂、葡氨、賴氨酸、精氨酸或氨丁三醇鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，其特征是含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥可以是水楊酸類、鄰氨基苯甲酸類或芳基烷酸類解熱鎮(zhèn)痛藥物。
4.如權(quán)利要求3所述的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，其特征是含羧基的解熱鎮(zhèn)痛藥具體可以是洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、雙氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奧米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、環(huán)己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、環(huán)氧茚酸、氯噻布洛芬、氯滅酸、煙甲氯滅酸、氯本吡乙酸、氯滅酸酯、雙氯苯氧乙酸、環(huán)己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水楊酸、菲諾洛芬、氟苯乙酰水楊酸、苯氟諾洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、甲滅酸、密諾洛芬、氮氟滅酸、酰羥氫吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯滅酸酯、單氯甲滅酸、吡氟滅酸、三氟米酯、環(huán)氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟滅酸、氟諾洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托滅酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿爾米諾洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、聯(lián)苯乙酸、氟洛芬或噻布洛芬。
5.如權(quán)利要求4所述的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，其特征是為噻洛芬酸氨丁三醇鹽，結(jié)構(gòu)式為
6.如權(quán)利要求4所述的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的衍生物，其特征是為阿氯芬酸氨丁三醇鹽，其結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
我們合成了含羧基的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、噻洛芬酸、布替布芬、奧米洛芬、安酚酸、丁布酚、西可布洛芬、環(huán)氧茚酸、氯噻布洛芬、氯滅酸、煙甲氯滅酸、氯本吡乙酸、氯滅酸酯、菲諾洛芬、氟苯乙酰水楊酸、環(huán)氧洛芬、氨氯酚、氟吡洛芬、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、齊多美辛、阿西美辛、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、阿司匹林、氟洛芬或噻布洛芬的鈉、鈣、鋅、鎂、葡辛胺、精氨酸、賴氨酸或氨丁三醇鹽。綜合評(píng)價(jià)理化性質(zhì)、溶解度、穩(wěn)定性、局部刺激性、血管刺激、口服給藥的生物利用度認(rèn)為氨丁三醇鹽為最優(yōu)選擇。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1969835SQ200610123639
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2006年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者陳文展 申請(qǐng)人:陳文展