專利名稱：用于制備治療腦神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤藥物的三萜類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥和植物藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及到能抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的天然藥物。
背景技術(shù)：
腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，危害嚴(yán)重而又難治。當(dāng)前臨床一線應(yīng)用的主要藥物是烷化劑類抗癌藥，如亞硝基脲類藥物洛莫斯汀或者替莫唑胺，該藥物有包括致癌、致畸胎在內(nèi)的毒副作用。即使手術(shù)、放射療法與化療藥物相結(jié)合，治療效果也難以令人滿意。關(guān)鍵問(wèn)題之一，是尚未發(fā)現(xiàn)高效低毒的化療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種高效低毒、有顯著抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤作用的用于制備治療腦神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤藥物的三萜類化合物。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供了一類具有良好抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的三萜類藥物。這類藥物具有仙客來(lái)亭A(cyclamiretin A)結(jié)構(gòu)，具體地，是仙客來(lái)亭A(cyclamiretin A)的衍生物或結(jié)構(gòu)類似物，具有如下結(jié)構(gòu)通式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu) 通式共同的結(jié)構(gòu)特征是13，28位形成環(huán)氧結(jié)構(gòu)，3、16、30位含有氧原子。通式中以A、B、D、E代表取代基，粗黑線表示β取代，虛線表示α取代。30位取代基B為羥甲基(CH2OH)或者醛基(CHO)或者羧基(COOH)；16位為羥基(D＝OH，E＝H或者D＝H，E＝OH)或者酮基(D+E＝O)；3位取代基A為氫原子或者烴基或者酯基或者為糖鏈。
A為烴基時(shí)，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，苯基，對(duì)甲苯基，對(duì)羥基苯基，對(duì)甲氧基苯基，芐基，對(duì)甲芐基，對(duì)羥基芐基，對(duì)甲氧基芐基，苯乙烯基，對(duì)羥基苯乙烯基，對(duì)甲氧基苯乙烯基；A為酯基(A＝R-CO-)時(shí)，酯基部分的取代基R包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，苯基，對(duì)甲苯基，對(duì)羥基苯基，對(duì)甲氧基苯基，芐基，對(duì)甲芐基，對(duì)羥基芐基，對(duì)甲氧基芐基，苯乙烯基，對(duì)羥基苯乙烯基，對(duì)甲氧基苯乙烯基；
A為糖鏈時(shí)，由α-L-吡喃鼠李糖基、β-D-吡喃葡萄糖基、α-L-吡喃阿拉伯糖和β-D-吡喃木糖基中的一種或多種糖基構(gòu)成，可為直鏈或分支糖鏈，包括如下結(jié)構(gòu)形式α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-{β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)}-α-L-吡喃阿拉伯糖。
例如以下化合物(B＝CHO，D＝OH，E＝H)化合物ardicrenin取代基A＝α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物ardipusilloside I取代基A＝α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物ardipusilloside II(又名isocyclamin)取代基A＝β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物ardisiacrispin A(又名deglucocyclamin I)取代基A＝β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖；化合物ardisiacrispin B取代基A＝α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物cyclamin取代基A＝β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物cyclaminorin取代基A＝β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物deglucocyclamin II取代基A＝β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物denticulatin取代基A＝β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-{β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)}-α-L-吡喃阿拉伯糖。
化合物paridiformoside取代基A＝α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖，化合物saxifragifolin D取代基A＝β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，化合物仙客來(lái)亭A-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖苷取代基A＝L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖。
具有結(jié)構(gòu)通式所示的天然化合物及其修飾得到的衍生物，以及二者的組合，即可用作藥物制劑的活性成分，或活性成分之一，用于制備抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物，可制成片劑、膠囊、顆粒劑、口服液或者注射劑。
本發(fā)明所說(shuō)的天然化合物，是指從植物中提取的，特別是指從報(bào)春花科(Primulaceae)植物巴東過(guò)路黃(Lysimachia patungensis)、狹葉落地梅(Lysimachia paridiformis)、球花報(bào)春(Primula denticulata)Cyclamen coum var.coum、Cyclamen mirabila、Cyclamenneapolitanum、Cyclamen europaeum和Cyclamen graecum中提取的符合上述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物；以及從紫金?？?Myrsinaceae)的植物Myrsine pellucida、Androsacesaxifragifolia、百兩金(Ardisia crispa)、Myrsine australis、Myrsine pellucida九節(jié)龍(Ardisiapusilla)、朱砂根(Ardisia crenata)、紫金牛(Ardisia japonica)以及同屬植物Ardisiamamillata中提取的符合上述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物。
本發(fā)明所說(shuō)的從植物中提取，是本領(lǐng)域工作人員都能夠掌握和采用的方法用含水1％-90％(體積百分?jǐn)?shù)，下同)的低級(jí)醇(甲醇、乙醇、丙醇)，在室溫條件下(如0℃到30℃之間)或者在加熱條件下(30℃以上，最高到溶劑沸點(diǎn)溫度)下，從植物，特別是指報(bào)春花科(Primulaceae)或紫金?？?Myrsinaceae)植物中提取。
本發(fā)明所說(shuō)的符合上述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的天然化合物，是指從上述提取物中，用本領(lǐng)域工作人員都能夠掌握和采用的柱層析方法(柱子的填料為硅膠，或辛烷基烷化硅膠，或十八烷基烷化硅膠，或大孔樹脂，或葡聚糖凝膠)分離純化，并經(jīng)過(guò)波譜解析識(shí)別和確定了結(jié)構(gòu)的天然來(lái)源的化合物。
本發(fā)明所說(shuō)的天然來(lái)源化合物的衍生物，是指具有仙客來(lái)亭A(cyclamiretin A)結(jié)構(gòu)的三萜類衍生物。例如，當(dāng)取代基A＝β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖時(shí)的衍生物，即化合物ardisiacrispin A(又名deglucocyclamin I)，當(dāng)取代基A＝α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖時(shí)的衍生物，即化合物ardisiacrispin B。
本發(fā)明的特點(diǎn)和突出進(jìn)步在于首次公開(kāi)了具有仙客來(lái)亭A(cyclamiretin A)結(jié)構(gòu)或者其類似結(jié)構(gòu)的三萜類化合物對(duì)腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物治療作用。
本發(fā)明首次公開(kāi)了這類三萜類化合物具有顯著的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤作用。例如，化合物ardicrenin和ardisiacrispin A對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞SWO-38的半數(shù)毒性濃度TC50分別為3.4和4.2μg/ml。
本發(fā)明公開(kāi)的三萜類化合物抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤藥物，可以單獨(dú)制成藥物制劑，也可以與抗腫瘤藥物制成復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床。
具體實(shí)施例方式
以下用一些實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。但是這些實(shí)施例不得理解為對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例1提取分離將1.2Kg陰干的巴東過(guò)路黃碎成粉末，用95％的乙醇浸漬3次，每次24小時(shí)，合并浸漬液，減壓濃縮除去乙醇，得浸膏，用溫水懸浮，懸浮液用乙酸乙酯萃取3次，萃取后的水層用正丁醇萃取3次。正丁醇部位上硅膠柱，以氯仿-甲醇系統(tǒng)為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，對(duì)氯仿-甲醇(80∶20，v/v)洗脫部分進(jìn)行反復(fù)硅膠柱色譜，得化合物1和2。
實(shí)施例2化合物1的結(jié)構(gòu)鑒定化合物1無(wú)色晶體，mp 239-240℃，高分辯率質(zhì)譜(HRESIMS)測(cè)得分子式為C53H86O22(C53H86O22Na的測(cè)試值m/z1097.5480，理論值1097.5503)。正離子ESI-MSm/z1097.6[M+Na]+，951.5[M+Na-rha]+，789.4[M+Na-rha-glucose]+；負(fù)離子ESI-MSm/z1072.8[M-H]+，927.0 [M-H-rha]+，910.3[M-H-glucose]+，764.8[M-H-rha-glucose]+。1D NMR譜表明，化合物1為多個(gè)糖基三萜皂苷，用4mol/L鹽酸-50％甲醇溶液加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻、中和后，在高效硅膠薄層板上檢出D-葡萄糖(Glc)、L-阿拉伯糖(Ara)和L-鼠李糖(Rha)。正離子ESI-MSm/z1097.6 [M+Na]+，951.5 [M+Na-rha]+，789.4[M+Na-rha-glucose]+和負(fù)離子ESI-MSm/z1072.8 [M-H]+，927.0[M-H-rha]+，910.3[M-H-glucose]+，764.8[M-H-rha-glucose]+表明糖鏈具有分支結(jié)構(gòu)，其中D-葡萄糖和L-鼠李糖處在鏈端。氫譜1H NMR(C5D5N，500 MHz)δ0.81(3H，s，H-25)，1.00(3H，s，H-24)，1.01(3H，s，H-29)，1.15(3H，s，H-23)，1.27(3H，s，H-26)，1.53(3H，s，H-27)，1.81(3H，d，J＝6.0，Rha-6)，4.95(1H，bs，Ara-1′)，5.25(1H，d，J＝7.0，Glcinner-1″″)，5.38(1H，d，J＝7.6，Glcterminal-1″)，6.42(1H，bs，Rha-1)，9.63(1H，s，H-30)；碳譜13C NMR(C5D5N，125 MHz)39.2(C-1)，26.5(C-2)，89.2(C-3)，39.6(C-4)，55.7(C-5)，17.9(C-6)，34.4(C-7)，42.6(C-8)，50.4(C-9)，36.9(C-10)，19.2(C-11)，33.4(C-12)，86.4(C-13)，44.6(C-14)，36.8(C-15)，77.4(C-16)，44.1(C-17)，53.3(C-18)，32.7(C-19)，48.3(C-20)，30.5(C-21)，32.4(C-22)，28.1(C-23)，16.5(C-24)，16.4(C-25)，18.6(C-26)，19.8(C-27)，77.7(C-28)，24.1(C-29)，207.6(C-30)，104.1(Ara-1′)，80.7(C-2′)，71.9(C-3′)，78.4(C-4′)，63.6(C-5′)，105.1(Glcinner-1″)，74.7(C-2″)，79.2(C-3″)，78.0(C-4″)，77.7(C-5″)，62.6(C-6″)，101.3(Rha-1)，72.4(C-2)，72.7(C-3)，74.7(C-4)，69.5(C-5)，18.6(C-6)，102.8(Glcterminal-1″″)，76.9(C-2″″)，78.0(C-3″″)，71.8(C-4″″)，78.0(C-5″″)，62.7(C-6″″)?；衔?被鑒定為ardicrenin。
實(shí)施例3化合物2的結(jié)構(gòu)鑒定無(wú)色晶體，mp 238-239℃，C52H84O22，正離子ESI-MSm/z1097.6[M+K]+，1083.6[M+Na]+，951.5[M+Na-xylose]+，789.4[M+Na-xylose-glucose]+；負(fù)離子ESI-MS m/z1058.6[M-H]+，926.5 [M-H-xylose]+，896.5[M-H-glucose]+，764.4[M-H-xylose-glucose]+。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)0.72(3H，s，H-24)，0.79(3H，s，H-25)，0.90(3H，s，H-29)，0.94(3H，s，H-23)，1.05(3H，s，H-26)，1.16(3H，s，H-27)，4.38(1H，d，J＝7.4，Glcinner-1″)，4.40(1H，d，J＝7.6，Glcterminal-1″″)，4.44(1H，d，J＝7.6，Ara-1′)，5.00(1H，dd，J＝7.6，Xyl-1)，9.38(1H，s，H-30)；13C NMR(DMSO-d6.100 MHz)38.5(C-1)，25.7(C-2)，88.1(C-3)，38.8(C-4)，54.8(C-5)，17.8(C-6)，33.5(C-7)，43.6(C-8)，49.4(C-9)，36.1(C-10)，18.2(C-11)，31.8(C-12)，85.4(C-13)，41.6(C-14)，35.6(C-15)，77.5(C-16)，42.9(C-17)，52.3(C-18)，32.4(C-19)，47.4(C-20)，29.5(C-21)，31.3(C-22)，27.4(C-23)，15.9(C-24)，15.9(C-25)，17.9(C-26)，19.0(C-27)，76.6(C-28)，23.7(C-29)，207.7(C-30)，102.5(Ara-1′)，78.2(C-2′)，72.4(C-3′)，74.4(C-4′)，65.8(C-5′)，103.1(Glcinner-1″)，83.8(C-2″)，76.7(C-3″)，69.6(C-4″)，76.6(C-5″)，61.1(C-6″)，103.2(Glcterminal-1)，76.6(C-2)，77.5(C-3)，70.3(C-4)，76.3(C-5)，60.7(C-6)，105.8(Xyl-1″″)，74.3(C-2″″)，76.4(C-3″″)，69.2(C-4″″)，65.8(C-5″″)?；衔?被鑒定為ardisiacrispin A。
實(shí)施例4化合物1和2的抗腫瘤活性將生長(zhǎng)良好的指數(shù)生長(zhǎng)期的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞SWO-38用0.25％胰蛋白酶和0.02％EDTA復(fù)合消化液消化；將細(xì)胞輕輕吹打制成2.5×105/ml的單細(xì)胞懸液，種于96孔培養(yǎng)板，100μl/孔，置于37℃、5％CO2、飽和濕度培養(yǎng)箱培養(yǎng)至指數(shù)生長(zhǎng)期，棄上清，將不同濃度的待測(cè)樣品藥液加入到培養(yǎng)孔中，100μl/孔，每濃度藥液設(shè)三個(gè)復(fù)孔，另設(shè)細(xì)胞對(duì)照孔及空白對(duì)照孔。加藥后再培養(yǎng)24小時(shí)，向每孔加活細(xì)胞計(jì)數(shù)(cell counting)試劑CCK-8 10μl，繼續(xù)培養(yǎng)2小時(shí)，用酶標(biāo)儀于450nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光值A(chǔ)。
計(jì)算公式細(xì)胞破壞率(％)＝(細(xì)胞對(duì)照組A值-給藥組A值)/(細(xì)胞對(duì)照組A值-空白對(duì)照組A值)×100％；半數(shù)毒性濃度(TC50)＝Anti log[B+(50-小于50％時(shí)的細(xì)胞破壞率％)/(大于50％時(shí)的細(xì)胞破壞率％-小于50％時(shí)的細(xì)胞破壞率％)×C]式中A＝log(細(xì)胞破壞率大于50％時(shí)的藥物濃度)，B＝log(細(xì)胞破壞率小于50％時(shí)的藥物濃度)，C＝A-B。
根據(jù)所測(cè)得的平均吸光值，依照細(xì)胞破壞率計(jì)算公式，求出不同濃度的化合物1和2對(duì)腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞SWO-38的殺傷作用。結(jié)果如表1和表2所示。
表1化合物1對(duì)SWO-38細(xì)胞生長(zhǎng)的影響

細(xì)胞和空白對(duì)照吸光值分別為1.061和0.09。
表2化合物2對(duì)SWO-38細(xì)胞生長(zhǎng)的影響

細(xì)胞和空白對(duì)照吸光值分別為2.320和0.105。
根據(jù)計(jì)算公式分別算出化合物1和2對(duì)SWO-38的半數(shù)毒性濃度TC50分別為3.4和4.2μg/ml。
權(quán)利要求
1.一種用于制備治療腦神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤藥物的三萜類化合物，其特征在于這類化合物是仙客來(lái)亭A(cyclamiretin A)的衍生物或結(jié)構(gòu)類似物，具有如下結(jié)構(gòu)通式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu) 通式共同的結(jié)構(gòu)特征是13，28位形成環(huán)氧結(jié)構(gòu)，3、16、30位含有氧原子。通式中以A、B、D、E代表取代基，粗黑線表示β取代，虛線表示α取代。30位取代基B為羥甲基(CH2OH)或者醛基(CHO)或者羧基(COOH)；16位為羥基(D＝OH，E＝H或者D＝H，E＝OH)或者酮基(D+E＝O)；3位取代基A為氫原子或者烴基或者酯基或者為糖鏈；A為烴基時(shí)，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，苯基，對(duì)甲苯基，對(duì)羥基苯基，對(duì)甲氧基苯基，芐基，對(duì)甲芐基，對(duì)羥基芐基，對(duì)甲氧基芐基，苯乙烯基，對(duì)羥基苯乙烯基，對(duì)甲氧基苯乙烯基；A為酯基(A＝R-CO-)時(shí)，酯基部分的取代基R包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，苯基，對(duì)甲苯基，對(duì)羥基苯基，對(duì)甲氧基苯基，芐基，對(duì)甲芐基，對(duì)羥基芐基，對(duì)甲氧基芐基，苯乙烯基，對(duì)羥基苯乙烯基，對(duì)甲氧基苯乙烯基；A為糖鏈時(shí)，由α-L-吡喃鼠李糖基、β-D-吡喃葡萄糖基、α-L-吡喃阿拉伯糖和β-D-吡喃木糖基中的一種或多種糖基構(gòu)成，為直鏈或分支糖鏈，包括如下結(jié)構(gòu)形式α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖，α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖，β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-{β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)}-α-L-吡喃阿拉伯糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備治療腦神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤藥物的三萜類化合物，其特征在于該類化合物是從報(bào)春花科(Primulaceae)植物巴東過(guò)路黃(Lysimachia patungensis)、狹葉落地梅(Lysimachia paridiformis)、球花報(bào)春(Primula denticulata)Cyclamen coum var.coum、Cyclamen mirabila、Cyclamen neapolitanum、Cyclamen europaeum和Cyclamengraecum中提取的化合物，或從紫金?？?Myrsinaceae)的植物Myrsine pellucida、Androsace saxifragifolia、百兩金(Ardisia crispa)、Myrsine australis、Myrsine pellucida九節(jié)龍(Ardisia pusilla)、朱砂根(Ardisia crenata)、紫金牛(Ardisia japonica)以及同屬植物Ardisia mamillata中提取的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于制備治療腦神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤藥物的三萜類化合物，其特征在于該類化合物被制成藥學(xué)上可接受的劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、納米制劑，或者注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備抗腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的三萜類藥物。該藥物為仙客來(lái)亭A(又名仙客拉敏A，英文名cyclamiretin A)衍生物或結(jié)構(gòu)類似物。本發(fā)明首次公開(kāi)了仙客來(lái)亭A的衍生物或結(jié)構(gòu)類似物具有抗腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的優(yōu)異特性，可制成治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1951952SQ200610123299
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者黃新安, 胡英杰, 符林春, 鄧文娣 申請(qǐng)人:廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所