專利名稱：：多孔磷酸鈣骨材料的制作方法多孔^l酸釣骨材料
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的領(lǐng)域是骨修復(fù)和替換。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種自硬化的多孔磷酸鈣復(fù)合物，它具有理想的加工性能和力學(xué)性質(zhì)。天然存在的骨骼包括有機(jī)和無(wú)機(jī)組分。有機(jī)組分包括生長(zhǎng)因子、軟骨、膠原和其它蛋白質(zhì)。無(wú)機(jī)骨組分包括非化學(xué)計(jì)量的低晶磷灰石(PCA)磷酸4丐，其Ca/P比在1.45和1.75之間(Besic等(1969),J.DentalRes.48(1):131)。這種無(wú)機(jī)骨礦物質(zhì)在體內(nèi)被破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞連續(xù)地吸收和再生，此過(guò)程稱為骨重建。骨植入物常用來(lái)在骨缺損和受傷的事件中增進(jìn)天然的再生過(guò)程。這些植入物必須是生物相容的，在植入前能被外科醫(yī)生操縱，并且具有能使植入物在體內(nèi)保持其形狀的強(qiáng)度和成分?？紤]到它的再生能力，天然骨是一種可能的植入材料。然而，自生的、同種異體的和異種的骨的使用，由于相關(guān)的疾病傳播、免疫原性植入物排斥、患者發(fā)病率和復(fù)雜的手術(shù)步驟而變得復(fù)雜。因此，合成的骨植入材料成為日益關(guān)注的焦點(diǎn)?？伤艿淖怨袒姿徕}粘固劑顯示出良好的強(qiáng)度性質(zhì)，并且能容易地原位成形以填充多種臨床缺損，但是由于細(xì)胞不能透過(guò)該致密材料而重建緩慢。多孔磷酸鈣陶瓷是優(yōu)選的植入材料，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S血管、細(xì)胞和組織、以及藥物透過(guò)，而這些對(duì)于促進(jìn)骨形成和防止感染是重要的。當(dāng)作為植入材料使用時(shí)，多孔磷酸釣陶資優(yōu)選具有高孔隙率。這一高孔隙率會(huì)造成多孔基體的機(jī)械強(qiáng)度較低，因此抵消了它們作為需要高機(jī)械強(qiáng)度的骨植入物的好處。另外，預(yù)先形成的多孔的小塊和顆粒會(huì)難以操縱和植入，而且能導(dǎo)致缺損填充不完全。因此，需要兼有優(yōu)異的生物相容性和機(jī)械強(qiáng)度的多孔磷酸4丐陶資。發(fā)明概要提供了與天然骨的化學(xué)成分相近的自硬化多孔磷酸鈣組合物。該磷酸釣組合物的孔隙率(孔的數(shù)目和大小)由硬化過(guò)程中從混合物中逸出的發(fā)泡劑氣相組分的釋放速率決定。在第一方面，本發(fā)明的特色在于一種組合物，其中包含磷酸鈣、發(fā)泡劑和生物相容的黏聚劑(例如，黏合劑)。該組合物用一種磷酸鈣源制備，選自無(wú)定形磷酸鈣、低晶磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(貧鈣羥基磷灰石)、磷酸一鈣、偏磷酸鈣、磷酸七鈣、二水合磷酸二鈣、褲酸四鈣、磷酸八釣、焦磷酸釣和磷酸三釣，或它們的混合物?；蛘呤?，該組合物用一種無(wú)定形磷酸鈣和一種第二磷酸釣源制備，后者的實(shí)例包括，低晶磷酸釣、羥基磷灰石、磷酸化磷灰石(貧鈣羥基磷灰石)、磷酸一鈣、偏石壽酸鈣、石壽酸七鈣、二水合磷酸二鈣、石岸酸四鈣、石壽酸/乂鈣、焦石岸酸4丐或;壽酸三釣，或它們的混合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，發(fā)泡劑包括碳酸鹽/碳酸氬鹽混合物，其中碳酸鹽和碳酸氫鹽組分按預(yù)定的摩爾比組合，例如，比例為約1:1至約1:9的石友酸鹽/碳酸氬鹽，優(yōu)選為約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，發(fā)泡劑是化學(xué)式為MxC03/M，yHC03的碳酸鹽/碳酸氫鹽化合物的混合物，其中M和M，是一價(jià)陽(yáng)離子，例如，鈉(Na)、鉀(K)、鋰(Li)、4如(Rb)、銫(Cs)、銀(Ag)、鉈(Tl)和銨(NH/),x=2,y=l。在另一實(shí)施方案中，發(fā)泡劑是化學(xué)式為MxCCVM，yHC03的碳酸鹽/碳酸氬鹽化合物的混合物，其中M是一個(gè)二^f介陽(yáng)離子，例如，鋇、(Ba)、4鬲(Cd)、鉤(Ca)、(Co)、#)(Cu)、鐵(Fe)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鎳(Ni)、鍶(Sr)和鋅(Zn),M，是一4介陽(yáng)離子，例如，鈉(Na)、鉀(K)、鋰(Li)、4如(Rb)、4色(Cs)、4艮(Ag)、鉈(Tl)和銨(NH4+),x^和y^。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇發(fā)泡劑中碳酸鹽與碳酸氬鹽的摩爾比以促進(jìn)在磷酸釣組合物硬化時(shí)從中受控釋放出二氧化碳。在另一實(shí)施方案中，選擇起泡劑中碳酸鹽/碳酸氬鹽組分的摩爾比以促進(jìn)相互連通的孔的形成，這些孔的中值孔徑為約1至約1000(am,更優(yōu)選約l-100|Lim。在另一實(shí)施方案中，通過(guò)自發(fā)泡劑中釋放二氧化碳至少1分鐘，更優(yōu)選至少2、3或4分鐘，最優(yōu)選約5分鐘或更長(zhǎng)，促進(jìn)孔的形成；發(fā)泡劑中碳酸氬鹽相對(duì)于碳酸鹽的摩爾比的增加會(huì)增加二氧化碳的釋放時(shí)間，同時(shí)孔隙率提南。在另一實(shí)施方案中，發(fā)泡劑是在植入前溶在磷酸酸組合物中的一種氣體，它在硬化期間以選定能產(chǎn)生所要求數(shù)量的互連孔的速率從磷酸鈣組合物中釋放出來(lái)。例如，選擇發(fā)泡劑，使其在硬化期間能釋放1分鐘，優(yōu)選2、3或4分鐘，更優(yōu)選約5分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間的氣體，從而制得孔隙率至少為約5-60%的硬化的磷酸鈣。優(yōu)選磷酸鈣組合物的孔隙率為約5%,更優(yōu)選為約10%、20%或30%,最優(yōu)選孔隙率為約40%、50%或60%。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，磷酸鉤有至少約50%的孔隙率。最好是，選擇發(fā)泡劑以促進(jìn)形成中值孔徑約l-1000)am、更優(yōu)選約10-100|um的互連孔。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，氣體是選自二氧化碳、空氣、氮?dú)?、氦、氧和氬。在另一?shí)施方案中，發(fā)泡劑是在溶解時(shí)釋放氣體的固體物質(zhì)(例如碳酸鹽，如碳酸氫鈉)。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，發(fā)泡劑在磷酸鉤組合物硬化期間產(chǎn)生具有互連孔隙的連續(xù)基質(zhì)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，發(fā)泡劑的用量為約1-40重量％。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)其在生物溫度下緩慢發(fā)泡的能力選擇發(fā)泡劑，該溫度優(yōu)選為約4-42。C,更優(yōu)選為約15-37。C,最優(yōu)選在約37。C。在其它實(shí)施方案中，無(wú)定形磷酸鈣和第二磷酸鈣的平均晶疇大小小于100nm(例如，在約l-99nm的范圍，優(yōu)選50nm或更小，更優(yōu)選10nm或更小)。在另一實(shí)施方案中，磷酸鈣是一種非晶化的磷酸鈣，其平均晶疇大小小于例如約100nm,振實(shí)密度大于0.7g/cm3。在另一實(shí)施方案中，該非晶化的磷酸鈣選自一種或多種無(wú)定形磷酸鈣、低晶磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化碳灰石(貧鈣羥基磷灰石)、磷酸一鈣、偏磷酸鈣、磷酸七4丐、二水合-壽酸二釣、y疇酸四釣、；壽酸/v釣、焦4,酸釣和7疇酸三釣，或它們的混合物。在另一實(shí)施方案中，組合物中包含一種生物相容性黏聚劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該黏聚劑包括聚合物，選自多糖類，核酸，碳水化合物，蛋白質(zhì)，多肽，聚(a-羥基酸)，聚(內(nèi)酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，聚(酸酐-CO-酰亞胺)，聚(原碳酸酯)，聚(a-羥基烷酸酯)，聚(二嗜烷酮)，聚(磷酸酯)，聚(L-丙交酯)(PLLA),聚(D,L-丙交酯)(PDLLA),聚乙交酯(PGA),聚(丙交酯-CO-乙交酯)(PLGA),聚(L-丙交酯-CO-D,L-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯-CO-亞丙基碳酸酯)，聚羥基丁酸酯(PHB)，聚(s-己內(nèi)酯)，聚(5-戊內(nèi)酯)，聚(Y-丁內(nèi)酯)，聚(己內(nèi)酯)，聚丙烯酸，聚羧酸，聚(鹽酸烯丙胺)。聚(氯化二烯丙基二甲銨)，聚(亞乙基亞胺)，聚富馬酸丙二醇酯，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚曱基丙烯酸曱酯，碳纖維，聚乙二醇，聚氧乙醇，聚(乙烯基醇)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙基嗜唑啉)，環(huán)氧乙烷-CO-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)，聚酰胺，及它們的共聚物。優(yōu)選的黏聚劑還包括藻酸，阿拉伯膠，瓜爾膠，黃原膠，明膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，乙酸脫乙酰殼多糖，乳酸脫乙酰殼多糖，硫酸軟骨素，N,O-羧甲基脫乙酰殼多糖，葡聚糖(例如，ot-環(huán)糊精，(3-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，或硫酸葡聚糖鈉)，纖維蛋白膠，甘油，透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸鈉，纖維素(例如，曱基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素)，葡糖胺，蛋白聚糖，淀粉(例如，羥乙基淀粉或可溶性淀粉)，乳酸，環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物，甘油磷酸鈉，膠原，糖原，角蛋白，絲及它們的混合物。在另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物中的生物相容性黏聚劑的數(shù)量為約0.5-20%重量(例如少于約20%,優(yōu)選少于約10%,更優(yōu)選少于約5%,最優(yōu)選少于約1%重量)。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)3巴生理上可接受的流體加到組合物的干組分中時(shí)，產(chǎn)生自硬化的糊或油灰狀物。在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案中，合適的生理上可接受的流體包括，但不限于，水、鹽水和磷酸鹽緩沖液。在其它實(shí)施方案中，該流體可以是一種生物流體，例如與活的生命體有關(guān)的處理過(guò)或未處理過(guò)的流體(包括懸浮液)，特別是血液，包括全血、溫血或冷血，以及儲(chǔ)存血或新鮮血；處理過(guò)的血，例如用至少一種生理溶液(包括但不限于鹽水、營(yíng)養(yǎng)液和/或抗湊是血溶液)^希釋過(guò)的血液；血液組分，例如血小板濃縮物(PC)、采集分離的血小板、富血小板血漿(PRP)、貧血小板血漿(PPP)、無(wú)血小板血漿、血漿、血清、新鮮冷凍血漿(FFP)、/人血漿得到的組分、濃縮紅細(xì)l包(PRC)、血沉棕黃層(BC);從血液或血液組分衍生的或/人骨髓中衍生的血液產(chǎn)物；從血漿中分離后再懸浮于生理流體中的紅血球；以及從血漿中分離后再懸浮于生理流體中的血小^反。在其它實(shí)施方案中，該生物流體包括，例如，奶、尿、唾液、精液或陰道流體，滑膜流體，淋巴液，羊水，卵的卵黃嚢，卵殼或尿殼內(nèi)的流體，汗和眼淚。本發(fā)明的磷酸鈣組合物一旦水化形成糊狀物之后，與大多數(shù)先前已知的骨植入材料相比，其流動(dòng)特性改善?？梢韵蚍勰┲屑尤氩煌瑪?shù)量的流體以產(chǎn)生具有所希望的特性的糊狀物。例如，在至少某些實(shí)施方案中，每克粉末使用0.5-2.0cc的流體，以制備可成型的，即能夠被模制并保持其形狀的糊狀物。在至少某些實(shí)施方案中，該糊狀物是可注射的，即，能通過(guò)一只16至18號(hào)針頭。糊狀物也能制備成用于經(jīng)由導(dǎo)管輸送(例如，一只有7-15號(hào)針頭，更優(yōu)選一只有7、8、9、10、11、12、13、14或15號(hào)針頭的導(dǎo)管)。在另一方面，組合物在水化時(shí)產(chǎn)生一種可成型的自硬化的糊狀物，它是可模制的，當(dāng)施加到體內(nèi)的移植部位時(shí)有黏聚性，并且硬化形成多孔的磷酸4丐組合物。在至少某些實(shí)施方案中，該糊狀物硬化形成具有顯著的抗壓強(qiáng)度的磷酸釣組合物(例如低晶磷灰石(PCA)磷酸4丐)。該組合物可從以糊狀形式或以硬化的-岸酸釣的形式才直入。組合物可以用來(lái)修復(fù)骨骼，例如損傷的骨骼，或者用來(lái)作為輸運(yùn)生物活性劑的載體。根據(jù)一些實(shí)施方案，組合物中另外還包含一種生物活性劑?？梢栽诒疚闹兴龅慕M合物和方法中使用的生物活性劑包括，但不限于，抗體、抗生素、多核苷酸、多肽、蛋白質(zhì)(例如成骨蛋白)、抗癌藥物、生長(zhǎng)因子和疫苗。成骨蛋白包括，但不限于，BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-4、BMP陽(yáng)5、BMP-6、BMP國(guó)7、BMP隱8、BMP-9、BMP-IO、BMP誦ll、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17和BMP-18?？拱┧幬锇?，但不限于，烷基化劑、鉑試劑、抗代謝藥、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、抗胂瘤抗體、抗有絲分裂藥、芳化酶抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、DNA拮抗劑、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、泵抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、核苷還原酶抑制劑、TNFoc激動(dòng)劑、TNFa拮抗劑、內(nèi)皮素A受體拮抗劑、維曱酸受體激動(dòng)劑、免疫調(diào)節(jié)劑、激素藥物、抗激素藥物、光動(dòng)力學(xué)藥物和酪氨酸激酶抑制劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物中包含去礦化的骨基質(zhì)(DBM)。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該DBM的粒子大小為53-850pm。在其它實(shí)施方案中，DBM的粒子大小為53-125,(即，細(xì)粒)或125-850,(即，全范圍DBM顆粒)。在其它實(shí)施方案中，磷酸釣組合物的Ca/P比小于1.67。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，可成型的自硬化多孔磷酸釣糊硬化形成磷酸4丐。其總Ca/P比為1.0-1.67,優(yōu)選為1.3-1.65,更優(yōu)選為1.4-1.6,最優(yōu)選4妻近于數(shù)值為1.45-1.67的天然存在的骨骼的Ca/P比。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，磷酸鉤組合物的Ca/P比等于或小于約1.5。在其它實(shí)施方案中，這種多孔的硬化磷酸釣組合物顯示出等于或大于1或2MPa的抗壓強(qiáng)度。在其它實(shí)施方案中，該抗壓強(qiáng)度在約lMPa至約150MPa的范圍內(nèi)(例如，20、30、40、50、60、70、80、90或lOOMPa)。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗壓強(qiáng)度為120MPa或更高(例如120至150MPa)。在第二方面，本發(fā)明的特色在于一種骨修復(fù)的方法，包括向需要修復(fù)的對(duì)象施用一種自固化的多孔磷酸鈣組合物，其中含有和生理上可接受的流體混合的磷酸釣、發(fā)泡劑和生物相容性黏聚劑(即，本發(fā)明第一方面中所述的組合物)。本發(fā)明第一方面的所有實(shí)施方案都適用于本發(fā)明第二方面中使用的組合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"約"，意味著所述數(shù)值的±10%。本文中對(duì)磷酸鈣使用的"無(wú)定形，，一詞，是指沒(méi)有或只有短程晶序的磷酸鈣，即，晶序小于100nm。"非晶化"或"非晶化的"是指在熱力學(xué)穩(wěn)定形式中，晶格內(nèi)，例如晶態(tài)或半晶態(tài)物質(zhì)的原子、分子、離子和配位體之間存在的有序、重復(fù)的三維空間關(guān)系的機(jī)械或能量破壞的過(guò)程。該過(guò)程將平均的物質(zhì)結(jié)晶度指數(shù)由其原始的有序態(tài)變?yōu)橛行蚨茸儾畹臓顟B(tài)。這里所說(shuō)的"生物相容性"物質(zhì)，是在接受者內(nèi)不產(chǎn)生不可接受的或不良的生理響應(yīng)，例如免疫響應(yīng)的物質(zhì)。這里對(duì)組合物使用的"黏聚性"一詞，是指組合物在與生物相容性流體混合時(shí)保持其形狀和無(wú)質(zhì)量損失的能力。如果組合物在水基環(huán)境中溫育至少io分鐘后，其初始質(zhì)量和體積的卯％以上保留在其初始形狀輪廓內(nèi)，則被認(rèn)為是黏聚的。本文中所說(shuō)的"黏聚劑"是指一種添加劑，當(dāng)它被包含在本發(fā)明的磷酸鉤組合物中時(shí)，會(huì)改善磷酸鈣組合物保持其黏聚性的能力。優(yōu)選的黏聚劑包括聚合物，選自多糖類，核酸，碳水化合物，蛋白質(zhì)，多肽，聚(a-羥基酸)，聚(內(nèi)酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，聚(酸酐-CO-酰亞胺)，聚(原碳酸酯)，聚(a-羥基烷酸酯)，聚(二嗜烷酮)，聚(磷酸酯)，聚(L-丙交酯)(PLLA),聚(D,L-丙交酯)(PDLLA),聚乙交酯(PGA),聚(丙交酯-CO-乙交酯)(PLGA)，聚(L-丙交酯-CO-D,L-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯-CO-亞丙基碳酸酯)，聚羥基丁酸酯(PHB),聚(s-己內(nèi)酯)，聚(S-戊內(nèi)酯)，聚(y-丁內(nèi)酯)，聚(己內(nèi)酯)，聚丙烯酸，聚羧酸，聚(鹽酸烯丙胺)。聚(氯化二烯丙基二曱銨)，聚(亞乙基亞胺)，聚富馬酸丙二醇酯，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚曱基丙烯酸甲酯，碳纖維，聚乙二醇，聚氧乙醇，聚(乙烯基醇)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙基嗜唑啉)，環(huán)氧乙烷-CO-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)，聚酰胺，及它們的共聚物。優(yōu)選的翁聚劑還包括藻酸，阿拉伯膠，瓜爾膠，黃原膠，明膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，乙酸脫乙酰殼多糖，乳酸脫乙酰殼多糖，硫酸軟骨素，N,O-羧甲基脫乙酰殼多糖，葡聚糖(例如，Ot-環(huán)糊精，P-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，或硫酸葡聚糖鈉)，纖維蛋白膠，甘油，透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸鈉，纖維素(例如，甲基纖維素，羧曱基纖維素，羥丙基曱基纖維素或羥乙基纖維素)，葡糖胺，蛋白聚糖，淀粉(例如，羥乙基淀粉或可溶性淀粉)，乳酸，環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物，甘油磷酸鈉，膠原，糖原，角蛋白，絲及它們的混合物。"發(fā)泡劑，，是指能在組合物內(nèi)產(chǎn)生氣泡的試劑或從組合物中以氣泡形這里所說(shuō)的"低晶磷灰石(PCA)磷酸釣"是指一種合成的磷酸鈣材料，它具有與天然存在的骨賂中發(fā)現(xiàn)的相近的小晶疇，其特征是有一個(gè)寬的不太清晰的X射線衍射峰和Ca/P比小于1.67。PCA磷酸鈣不必限于單一的磷酸鈣相，只要它顯示磷灰石礦物的特征X射線衍射峰，即，在20-35。C有兩個(gè)寬峰，一個(gè)峰中心在26。，第二個(gè)峰中心在32。。附圖簡(jiǎn)述參照以下附圖來(lái)說(shuō)本發(fā)明，列出該圖只是為了說(shuō)明，而無(wú)意用來(lái)限制本發(fā)明。圖1表示了含有無(wú)定形磷酸鈣和二水合磷酸二鈣(DCPD)的磷酸鈣粉末在高能球磨機(jī)中高能磨研磨之前和研磨3、10、15和24小時(shí)后的X-射線衍射圖。發(fā)明詳述提供了可成型的自硬化多孔磷酸鈣組合物，其化學(xué)成分與天然骨骼相近，并且當(dāng)被引入到體內(nèi)的植入部位里保持黏聚性。這些骨植入材料，不管其化學(xué)成分如何，都是高度誘導(dǎo)成骨的。磷酸鈣組合物的孔隙率(孔的數(shù)目和大小)由硬化過(guò)程中從混合物中逸出的發(fā)泡劑的釋放速率決定。另外，在硬化時(shí)，這些孔性植入材料顯示出顯著的抗壓強(qiáng)度。這種可成型的、自硬化多孔磷酸鈣組合物包含磷酸鈣粉、發(fā)泡劑和生物相容性黏聚劑(例如黏合劑)。當(dāng)與生理上可接受的流體結(jié)合時(shí)，磷酸鈣粉產(chǎn)生一種可成型的糊體，它硬化和反應(yīng)，形成低晶磷灰石磷酸鈣。優(yōu)選該低晶磷灰石磷酸鈣的Ca/P比小于1.67。例如，該低晶磷灰石磷酸鈣的總Ca/P比在1.0-1.67的范圍內(nèi)，優(yōu)選1.3-1.65，更優(yōu)選1.4-1.6,最優(yōu)選為1.45-1.67(即，接近天然存在的骨骼)。最好是，低晶磷灰石磷酸釣的Ca/P比為約1.5。這種PCA磷酸釣在體內(nèi)重建形成骨骼。磷酸鈣粉末的本性和/或生物相容性黏聚劑的存在，使得在骨植入材料中能包含大量的補(bǔ)充物質(zhì)，例如，生物活性劑，如DBM顆粒，而不會(huì)損害它們的成型能力或機(jī)械強(qiáng)度。于是，植入材料在植入到體內(nèi)的植入部位后，保持其黏聚性并在硬化時(shí)顯示出顯著的抗壓強(qiáng)度。此外，包含發(fā)泡劑促進(jìn)了在硬化的磷酸釣植入材料中孔的形成，這使血管、細(xì)胞、組織及藥物的滲透成為可能，而不會(huì)損害植入材料的機(jī)械強(qiáng)度。特別是，至少在某些實(shí)施方案中，植入材料是高度誘導(dǎo)成骨的，盡管存在無(wú)機(jī)磷酸鈣源。磷酸鉤組合物的一個(gè)特點(diǎn)是其受發(fā)泡劑的存在促進(jìn)的孔隙率。磷酸4丐組合物的孔隙率是一種理想的特性，因?yàn)樗欣诩?xì)胞遷移和滲透到磷酸釣組合物之內(nèi)，從而細(xì)胞能分泌胞外骨基質(zhì)。它還為血管形成提供了通路?？仔赃€提供了高表面積，用于提高活性物質(zhì)的吸收和釋放，以及增強(qiáng)細(xì)胞-基質(zhì)相互作用。磷酸釣本發(fā)明的磷酸鈣組合物可以只用一種無(wú)定形磷酸鈣制備，或是將其與第二種磷酸鈣源組合制備。無(wú)定形的磷酸鈣具有寬的彌散的X-射線衍射圖，它在納米尺度上量度是均勻的，是從含鈣和磷酸根離子源的溶液中快速沉淀形成的凝膠狀物質(zhì)。這種快速沉淀在磷酸鈣晶核中產(chǎn)生了許多缺陷。在生理?xiàng)l件下，無(wú)定形磷酸鈣具有高溶解度，高形成速率，和向PCA磷酸4丐的高轉(zhuǎn)化率。無(wú)定形磷酸4丐的Ca/P摩爾比在約1.1至約1.9的范圍內(nèi)。在至少某些本發(fā)明實(shí)施方案中，無(wú)定形磷酸鈣的Ca/P摩爾比小于1.5。在特定的實(shí)施方案中，Ca/P摩爾比為約1.3-1.49。無(wú)定形磷酸鈣的Ca/P摩爾比可以通過(guò)向含鉤和磷酸根離子的溶液中加入另外的離子來(lái)改變。這些另外的離子的非限制性實(shí)例包括(3032-、Mg2+、P2〇/-、硝酸根、亞硝酸根或乙酸根離子。在美國(guó)專利5,650,176和6,214，368中進(jìn)一步描述了無(wú)定形磷酸鈣的制備和表征，該專利被并入本文中作為參考文獻(xiàn)。在至少某些實(shí)施方案中，無(wú)定形磷酸鈣的含量大于或等于粉末組分的約20%重量。在特定的實(shí)施方案中，無(wú)定形磷酸鈣的含量大于或等于粉末的約30%重量。在一些實(shí)施方案中，磷酸釣粉末中含有第二種磷酸鈣源。該第二磷酸鉤源可以是晶態(tài)或是無(wú)定形。適合用在本發(fā)明中的第二磷酸鈣源包括酸性和中性磷酸釣，其化學(xué)計(jì)量比使得它們?cè)谂c無(wú)定形磷酸鈣反應(yīng)時(shí)生成磷灰石磷酸釣。合適的酸性磷酸4丐的非限制性實(shí)例包括偏磷酸鈣，二水合磷酸二釣，磷酸七釣，磷酸三鉤，二水合焦磷酸4丐，低晶羥基磷灰石，焦磷酸4丐和磷酸八鈣。在特定的實(shí)施方案中，該第二磷酸鈣是二水合磷酸二4丐(DCPD)。應(yīng)當(dāng)選擇無(wú)定形磷酸釣和笫二磷酸鈣源，使得它們形成具有所要的總Ca/P摩爾比的磷酸4丐粉末。于是，無(wú)定形磷酸鈣和第二磷酸鈣源的用量比為1:10至10:1或1:5至5:1,或約l:l。在至少某些實(shí)施方案中，所要的磷酸鈣產(chǎn)物是低晶磷灰石(PCA)磷酸鈣。因?yàn)閺臒o(wú)定形磷酸鈣和第二磷酸釣源形成PCA磷酸鈣的反應(yīng)基本上進(jìn)行到反應(yīng)完全，所以無(wú)定形磷酸釣和第二磷酸釣源的Ca/P摩爾比應(yīng)當(dāng)?shù)扔诋a(chǎn)物的摩爾比。PCA磷酸釣的Ca/P摩爾比在約1.1和約1.9之間。因此，根據(jù)至少某些本發(fā)明實(shí)施方案，無(wú)定形磷酸鈣和第二磷酸鈣源的Ca/P摩爾比應(yīng)在約1.1和約1.9之間。在一些實(shí)施方案中，無(wú)定形磷酸鈣和第二磷酸鈣源的Ca/P摩爾比為約1.1-1.7。優(yōu)選的是，無(wú)定形磷酸鈣和第二磷酸鈣源在組合時(shí)，形成Ca/P摩爾比小于1.67的低晶磷灰石(PCA)磷酸鈣。在例如美國(guó)專利6,027,742、6,214,368、6,287,341、6,331,312和6,541,037中描述了優(yōu)選的低晶磷灰石磷酸鈣組合物，這些專利均并入本文作為參考文獻(xiàn)。一種低溫、高機(jī)械強(qiáng)度磷酸釣組合物也能被用來(lái)制備含發(fā)泡劑和黏聚劑的磷酸釣組合物。這樣一種低溫高機(jī)械強(qiáng)度磷酸鈣組合物描述于例如美國(guó)專利5,783,217中，該專利并入本文作為參考文獻(xiàn)?；蛘呤?，利用在足以使磷酸鈣固體機(jī)械融化并將磷酸鈣固體的晶疇減小到小于約100nm的力對(duì)磷酸鈣固體進(jìn)行高能研磨，所得到的無(wú)定形或納米晶磷酸4丐粉末可以用來(lái)制備多孔磷酸鈣組合物。高能研磨可以用來(lái)制備結(jié)晶度和粒度減小和固態(tài)結(jié)構(gòu)改變的單組分和多組分磷酸鈣粉末。因?yàn)樗纬傻姆勰┚哂行〉枚嗟慕Y(jié)晶度，此過(guò)程被稱作"非晶化"，該粉末被稱作"非晶化粉末"。這些變化被用來(lái)控制硬化速率，固化、反應(yīng)程度和/或最終產(chǎn)物的硬度。在本發(fā)明這一方面的一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)施方案中，將單獨(dú)一種^^酸鈣源進(jìn)行非晶化并與發(fā)泡劑和生物相容性粘聚劑混合。可能最好是將單一的磷酸4丐源非晶化(例如，高能研磨)，以^f更t是高其反應(yīng)活性，或改變其在與其它磷酸4丐化合物或其它試劑的反應(yīng)中的性質(zhì)。也可能發(fā)生粉末的相互作用和反應(yīng)。組合物中的磷酸4丐組分可以只包括非晶化的磷酸鈣粉末，也可以包括一種非晶化的磷酸釣粉末與常規(guī)的磷酸4丐、媽源和/或磷酸根源的組合以提供磷酸釣組分。然后將該磷酸釣組合物(由磷酸鈣粉末、發(fā)泡劑和生物相容性黏聚劑組成)與水化介質(zhì)混合，例如水、含水溶液(如鹽水或磷酸鹽緩沖液)或血清混合，形成硬化的多孔磷酸鈣產(chǎn)物。在本發(fā)明這一方面的另一實(shí)施方案中，將兩種或多種粉末(其中至少一種是磷酸鈣源)進(jìn)行本發(fā)明的高能研磨過(guò)程。因此，在一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)施方案中，粉末中可包含兩種或多種磷酸鈣。在一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)施方案中，將磷酸4丐源與第二種粉末，例如磷酸根源或鈣源(或需要的其它試劑)，混合并進(jìn)行高能研磨以得到非晶化的粉末。除了上面對(duì)于單一組分粉末所述的作用，例如提高反應(yīng)活性和降低結(jié)晶度以外，多組分粉末的高能研磨還能促進(jìn)粉末之間的相互作用和反應(yīng)。非晶化程度可以用傅里葉變換紅外光譜和/或X射線衍射法監(jiān)測(cè)。兩種"i普?qǐng)D上的清楚明確的峰都隨著結(jié)晶度下降變成寬和不清楚的峰，如下面更詳細(xì)說(shuō)明的那樣。按照本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的非晶化的粉末具有高于0.7g/cn^的振實(shí)密度(與之相比，常規(guī)粉末的振實(shí)密度小于0.6g/cm3)。研磨的效率還影響由水化的含有該非晶化磷酸鈣粉末(糊體)制備的最終的硬化磷酸鈣膠固材料的孔隙率。本發(fā)明的非晶化粉末比其常規(guī)的粉末對(duì)應(yīng)物堆積得更有效，因此會(huì)形成緊密堆積的、但是多孔的磷酸4丐產(chǎn)物。在高能球磨中，一種或多種磷酸鈣被置于容器中，利用在轉(zhuǎn)動(dòng)桿或臂的搖動(dòng)下作無(wú)規(guī)運(yùn)動(dòng)的球研磨?？梢允褂美缟唐访QAttntorModel01HD,FritchPulvensett4,ASIUni-BallMillII和ZozSimoloyer的研磨機(jī)械。高能研磨將磷酸鈣破碎成納米結(jié)構(gòu)顆粒，其量級(jí)小于約100納米(nm),比表面積為約50-150m2/g。將這種納米結(jié)構(gòu)顆粒均勻混合，形成一種缺乏長(zhǎng)程晶序的高密度均勻產(chǎn)物粉末。高能研磨方法，包括高能球磨，及其對(duì)磷酸鈣源的影響，在2002年8月16日提交的題為"SynthesisofCalciumPhosphatesbyMechano-ChemicalProcess"的同時(shí)《寺審美國(guó)專利申請(qǐng)10/222,670中有進(jìn)一步的描敘，該申請(qǐng)并入本文作為參考文獻(xiàn)。在至少某些實(shí)施方案中，磷酸鈣被研磨少于或等于約24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，磷酸鈣被研磨約15小時(shí)。在其它實(shí)施方案中，磷酸釣被研磨約3小時(shí)。隨著高能研磨時(shí)間增加，磷酸釣的非晶化程度提高，其X射線衍射圖變得更寬和更彌散(例如見(jiàn)圖1)。磷酸4丐粉末的用量將隨植入材料的預(yù)定用途和所要求的特性而變。在某些實(shí)施方案中，磷酸鈣粉末的用量為粉末組分的約20-99%重量(例如，至少約30%重量)。在其它實(shí)施方案中，磷酸釣粉末的含量為粉末組分的約50-99%重量(例如，至少約85%重量)。發(fā)泡劑本發(fā)明的多孔磷酸鈣組合物還包含一種發(fā)泡劑。發(fā)泡劑可以是植入之前溶在磷酸4丐組合物中的一種氣體。該氣體可以在壓力下溶于石壽酸鈣組合物中，即，將組合物材料置于加壓的氣體氣氛中，但該氣體對(duì)于膠結(jié)反應(yīng)呈惰性。然后在暴露于生理溫度時(shí)(即，在注射或植入時(shí))，由于氣體溶解度隨溫度升高而減小，氣體被釋放出來(lái)。在這些環(huán)境下，氣體的和隨后的孔形成僅在體內(nèi)硬化期間發(fā)生，而不是在施用之前。這特別有吸引力，因?yàn)榭仔纬刹幌Ｍ谑覝叵掠谧⑸淦鲀?nèi)發(fā)生。合適的氣體包括，但不限于，二氧化碳、空氣、氮?dú)?、氦、氧和氬?；蛘呤?，發(fā)泡劑可以是在溶解時(shí)釋放氣體的固體材料。例如，碳酸鹽(如碳酸氬鈉)放出二氧化碳，因?yàn)樗D(zhuǎn)化成不穩(wěn)定的碳酸中間體，它隨后轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，發(fā)泡劑是碳酸氫鈉，其在碳酸鈣組合物中的含量為0.5-40%重量。在2002年5月31日提交，并于2002年12月12日作為美國(guó)專利申請(qǐng)出版物No.20020187104公布的題為"CalciumPhosphateDeliveryVehiclesforOsteoinductiveproteins"的U.S.S.N.10/160,607中，可以找到對(duì)發(fā)泡劑及其應(yīng)用的更詳細(xì)的描述。發(fā)泡劑也可以是兩種或多種組分的耳關(guān)合，當(dāng)它們?cè)谒橘|(zhì)(例如水、pH緩沖鹽水和血清)存在下結(jié)合時(shí)，由于該兩組分或多組分之間的化學(xué)反應(yīng)而釋放出氣體。最好是選擇該兩種或多種組分并按預(yù)定的摩爾比結(jié)合，從而在一段時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生一定量的氣體。由發(fā)泡劑的兩種或多種組分產(chǎn)生的氣體以受控的速率釋放，促進(jìn)了硬化過(guò)程中磷酸鈣組合物內(nèi)相互交連孔的形成。本發(fā)明的磷酸4丐組合物中孔的形成優(yōu)選通過(guò)加入發(fā)泡劑和黏度調(diào)節(jié)劑(例如生物相容性黏聚劑)來(lái)實(shí)現(xiàn)。選擇發(fā)泡劑使其在生理溫度如約37。C,或在約30-43。C的范圍內(nèi)，緩慢發(fā)泡，而黏度調(diào)節(jié)劑則改善膠固材料的黏聚性。得到的膠固材料是可塑和自硬化的。硬化的膠固材料顯示為具有相互連通孔道的連續(xù)基質(zhì)。在其它實(shí)施方案中，硬化的磷酸鈣組合物顯示出至少約5-60%的孔隙率。優(yōu)選該;壽酸鈣組合物的孔隙率為約5%,更優(yōu)選為約10、20或30%,最優(yōu)選為約40、50或60%。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，-疇酸鈣有至少約50%的孔隙率。該孔隙率是由于發(fā)泡劑的氣體組分的受控釋放作用而形成的。在其它實(shí)施方案中，磷酸釣用預(yù)先確定的兩種或多種組分的混合物作為發(fā)泡劑來(lái)制備，它在水化時(shí)反應(yīng)產(chǎn)生氣態(tài)副產(chǎn)物，氣態(tài)副產(chǎn)物的釋放促進(jìn)了-壽酸鈣組合物內(nèi)的互連孔的形成。例如，發(fā)泡劑可以包含按預(yù)定比例制備的兩種組分；第一種組分具有化學(xué)式MxC03,第二種組分具有化學(xué)式M，yHC03,其中M和M'是一價(jià)陽(yáng)離子，x=2,y-l。優(yōu)選的一價(jià)陽(yáng)離子包括鈉(Na)、鉀(K)、鋰(Li)、凝口(Rb)、銫(Cs)、銀(Ag)、鉈(Tl)和銨(NH4+)。或者是，M和M，分別是二^介和一價(jià)陽(yáng)離子，x=l,y=l。優(yōu)選的二價(jià)陽(yáng)離子包括鋇(Ba)、鎘(Cd)、鈣(Ca)、鈷(Co)、銅(Cu)、鐵(Fe)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鎳(Ni)、鍶(Sr)和鋅(Zn),而優(yōu)選的一價(jià)陽(yáng)離子包括鈉(Na)、鉀(K)、4里(Li)、凝口(Rb)、4色(Cs)、4艮(Ag)、鉈(Tl)和銨(NH4+)。磷酸4丐組合物的孔隙率受C02從這種發(fā)泡劑混合物中釋放的速率控制。在溶劑化之前，發(fā)泡劑是穩(wěn)定的固體形式。在溶劑化時(shí)，C02從這些混合物中釋放的速率取決于合成混合物的總?cè)芏确e(Ksp)和MxC03與M，yHC03的摩爾比。優(yōu)選的碳酸鹽與碳酸氫鹽的摩爾比在約1:1至約1:9的范圍內(nèi)。更優(yōu)選為約1:2，1:3,1:4，1:5,1.6,1:7和1:8。在一種構(gòu)造形式中，將Na2C〇3與NaHC03(摩爾比1:9)的混合物加到磷酸4丐粉末和黏聚劑中。當(dāng)該混合物用非緩沖溶液水化時(shí)，能原位形成穩(wěn)定的糊狀物，填充許多臨床缺損。當(dāng)該糊狀材料一皮置于缺損部位時(shí)，在體溫下造成了受控的孔形成?？仔纬蛇^(guò)程通過(guò)C02氣的釋放繼續(xù)4-5分鐘，形成硬化的形狀吻合的固體，其中含有中值孔徑標(biāo)稱10-1OO)um的相互連通的孔，抗壓強(qiáng)度在至少約lMPa、更優(yōu)選至少約10MPa或更高的量級(jí)。在第二種構(gòu)造形式中，將Na2C〇3與NaHC03(摩爾比1:1)的混合物加到磷酸釣粉末和黏聚劑中。當(dāng)該混合物用非緩沖液水化時(shí)，能原位形成穩(wěn)定的糊狀物，填充各式各樣的臨床缺損。當(dāng)該糊狀材料被置入缺損部位中時(shí)，在體溫下引起受控的孔形成?？仔纬蛇^(guò)程通過(guò)C02氣的釋放繼續(xù)0-l分鐘，形成硬化的、形狀吻合的固體，其中含有中值孔徑標(biāo)稱l-10iiim的相互連通的孑L,抗壓強(qiáng)度至少為約lMPa,更優(yōu)選至少為約10MPa或更高。生物相容性黏聚劑本發(fā)明的磷酸鈣組合物包含一種生物相容性黏聚劑。合適的生物相容性黏聚劑的非限制性實(shí)例包括聚合物，選自多糖類，核酸，碳水化合物，蛋白質(zhì)，多肽，聚(ot-羥基酸)，聚(內(nèi)酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，聚(酸酐-CO-酰亞胺)，聚(原碳酸酯)，聚(a-羥基烷酸酯)，聚(二'喝烷酮)，聚(磷酸酯)，聚(L-丙交酯)(PLLA),聚(D,L-丙交酯)(PDLLA),聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-CO-乙交酯)(PLGA)，聚(L-丙交酯-CO-D,L-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯-CO-亞丙基碳酸酯)，聚羥基丁酸酯(PHB),聚(s-己內(nèi)酯)，聚(S-戊內(nèi)酯)，聚(Y-丁內(nèi)酯)，聚(己內(nèi)酯)，聚丙烯酸，聚羧酸，聚(鹽酸烯丙胺)。聚(氯化二烯丙基二甲銨)，聚(亞乙基亞胺)，聚富馬酸丙二醇酯，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚甲基丙烯酸曱酯，碳纖維，聚乙二醇，聚氧乙醇，聚(乙烯基醇)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙基"惡唑啉)，環(huán)氧乙烷-CO-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二曱酸乙二醇酯)，聚酰胺，及它們的共聚物。優(yōu)選的黏聚劑還包括藻酸，阿拉伯膠，瓜爾膠，黃原膠，明膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，乙酸脫乙酰殼多糖，乳酸脫乙酰殼多糖，硫酸軟骨素，N,O-羧曱基脫乙酰殼多糖，葡聚糖(例如，oc-環(huán)糊精，(3-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，或石克酸葡聚糖鈉)，纖維蛋白膠，甘油，透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸鈉，纖維素(例如，曱基纖維素，羧曱基纖維素，羥丙基曱基纖維素或羥乙基纖維素)，葡糖胺，蛋白聚糖，淀粉(例如，羥乙基淀粉或可溶性淀粉)，乳酸，環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物，甘油磷酸鈉，膠原，糖原，角蛋白，絲及它們的混合物。在一些實(shí)施方案中，生物相容性黏聚劑是水溶性的。水溶性l占聚劑在植入材料植入體內(nèi)后不久就由其溶解出來(lái)，從而在骨植入材料中引入大孔隙。這種大孔隙通過(guò)增加了破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在植入部位的通路并因此提高了重建活性，使骨植入材料的骨傳導(dǎo)性增大。各樣的數(shù)量加到多^磷:"組合物中。生物相容性黏聚;的用量-約1-50%重量。在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性黏聚劑的用量少于或等于粉末組分重量的40%,優(yōu)選少于或等于30%重量，更優(yōu)選少于或等于20%重量，最優(yōu)選少于或等于10%重量。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物相容性黏聚劑的用量為約5%重量。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，磷酸鈣組合物中包含DBM。在一些情形，骨植入材料的DBM含量是如此之高，以致于盡管組合物的磷酸鈣組分提供了成型能力和黏聚性，但可能還希望有一種黏聚劑用來(lái)進(jìn)一步增大骨植入材料在植入期間的機(jī)械強(qiáng)度。在特定的實(shí)施方案中，生物相容性黏聚劑的用量為粉末組分的10%重量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，石壽酸4丐組合物的DBM含量為約40-50%重量，磷酸鈣組分的含量為約35-45%重量，黏聚劑的含量為約5-10%重量，發(fā)泡劑的含量為約5-10%重量，所有這些組分加起來(lái)為100%重量。生物相容性黏聚劑可以以溶液形式加到DBM顆粒中，例如，黏聚劑可以將DBM顆粒包^隻。生物相容性黏聚劑可以加到包含DBM顆粒和磷酸釣粉末的本發(fā)明組合物粉末組分中。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠決定對(duì)于指定用途所需要的黏聚劑的數(shù)量和力口入方法。生物活性劑本發(fā)明的磷酸鈣組合物還可以包含一種生物活性劑。通常，該生物活性劑應(yīng)當(dāng)在多孔磷酸鉤的制造期間在糊狀物內(nèi)保持活性，或者能夠在多孔磷酸4丐的制造之后被激活或再活化。或者是，生物活性劑可以在多孔磷酸鉤組合物(無(wú)論是可模制的糊狀物或硬化的膠固材料的形式)植入到宿主中時(shí)加入，或者在該載體于含水環(huán)境中在37。C下石更化后加入?？梢該郊拥奖景l(fā)明的組合物中的生物活性劑包括，但不限于，有才幾分子、無(wú)機(jī)材料、蛋白質(zhì)、肽、核酸(例如，基因、基因片段、基因調(diào)節(jié)序列和反義分子)、核蛋白、多糖、糖蛋白和脂蛋白?？梢該郊拥奖景l(fā)明組合物中的各類生物活性化合物包括，但不限于，抗癌藥物，抗生素，鎮(zhèn)痛藥，消炎藥，免疫抑制劑，酶抑制劑，抗組胺藥，抗驚厥藥，激素，肌肉^^馳藥，解痙藥，眼藥，前列腺素，抗抑郁藥，抗精神病藥，營(yíng)養(yǎng)因子，誘骨形成蛋白，生長(zhǎng)因子和疫苗?？拱┧幬锇ㄍ榛瘎?，鈉試劑，抗代謝藥，拓樸異構(gòu)酶抑制劑，抗肺瘤抗生素，抗有絲分裂藥，芳化酶抑制劑，胸苷酸合成酶抑制劑，DNA拮抗劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，泵抑制劑，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，核苷還原酶抑制劑，TNFa激動(dòng)劑/拮抗劑，內(nèi)皮素A受體拮抗劑，維甲酸受體激動(dòng)劑，免疫調(diào)節(jié)劑，激素和抗激素藥物，光動(dòng)力學(xué)藥物和酪氨酸激酶抑制劑。列在表1中的任何生物活性劑均可使用。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>抗生素包括氨基糖苷類(例如，慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、鏈霉素、阿米卡星、新霉素)、桿菌肽、碳青霉烯類(例如，亞胺培南/cislastatm)、頭孢菌素類、多黏菌素E、鳥(niǎo)洛托品、單環(huán)內(nèi)酰胺(例》口氨曲南)、青霉素類(例如，青霉素G、青霉素V、曱氧西林、natcillin、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氨千西林、阿莫西林、羧爺西林、卡西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林)、多黏菌素B、喹諾酮類禾z萬(wàn)古霉素；以及抑菌藥，例如，氯霉素，克林霉素，大環(huán)內(nèi)酯(例如纟工霉素、阿奇霉素、克拉霉素)、林可霉素、呋喃妥因、磺胺類藥、四環(huán)素類(例如，四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、地美環(huán)素)和曱氧芐1^。還包括曱硝唑、氟會(huì)諾酮類和ritampin。酶抑制劑是抑制酶反應(yīng)的物質(zhì)。酶抑制劑的實(shí)例包括依酚氯銨，N-甲基毒扁豆堿，溴新斯的明，硫酸毒扁豆堿，他克林，l-羥基馬來(lái)酸4也克林，碘殺結(jié)核菌素，對(duì)溴四咪唑，10-(ot-二乙基氨基丙酰)酚噻嗪鹽酸鹽，氯化卡米達(dá)佐，半膽堿-3,3，5-二硝基兒茶酚，二?；视图っ竈卩制劑I,二?；视图っ敢种苿㊣I,3-苯基炔丙胺，N、單曱基-L-精氨酸乙酸酯，卡比多巴，3-羥基節(jié)基肼，肼屈漆，氯吉蘭，得普尼林，羥胺，磷酸異丙煙肼，6-甲氧基四氫-9H-吡啶并吲哚，尼亞拉胺，帕吉林，奎納克林，氨基脲，反苯環(huán)丙胺，N,N-二乙基氨乙基-2,2-二苯基戊酸酯鹽酸鹽，3-異丁基-1-甲基》占噸酮，罌粟堿，吲咮美辛，2-環(huán)辛基-2-羥基乙胺鹽酸鹽，2,3-二氯-a-曱基千胺(DCMB),8,9-二氯隱2,3,4,5-四氬-:^-2-苯并萆鹽酸鹽，對(duì)氨魯米特，酒石酸氨魯米特，3-碘化酪氨酸，a-甲基酪氨酸，乙酰唑胺，雙氯非那胺，6-羥基-2-苯并瘞唑磺酰胺和別噤醇。抗組胺藥包括美吡拉敏，氯苯那敏，四氫唑啉等。消炎藥包括皮質(zhì)類固醇類，非甾類消炎藥(例如，阿斯匹林，保泰松，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，吡羅昔康和Fenamates),乙酰氨基酚，非那西丁，金鹽，氯喹，D-青霉胺，甲氨蝶呤，秋水仙石咸，別。票醇，丙磺舒和磺吡酮。肌肉松馳劑包括美芬新，美索巴莫，環(huán)苯扎林鹽酸鹽，鹽酸苯海索，左旋多巴/卡比多巴和吡哌立登。解痙劑包括阿托品，東蒗菪堿，奧芬銨和罌粟堿。鎮(zhèn)痛藥包括阿斯匹林，保泰松，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布;各芬，吡羅西康，fenamates,乙酰氨基酚，非那西丁，石克酸嗎啡，硫酸可待因，麥啶，烯丙嗎啡，阿片類(例如，硫酸可待因，檸檬酸芬太尼，氫可酮酒石酸氫鹽，洛哌丁胺，硫酸嗎啡，那可丁，去甲可待因，去曱嗎啡,二曱基嗎啡,nor-binaltorphimine,丁丙i若非,chlomaltrexamine,氟曲沙胺酮，納布啡，納洛酮，納洛肼，納曲酮和納曲吲，朱)，普魯卡因，利多卡因，丁卡因和地布卡因。眼藥包括熒光素鈉，玫瑰紅，醋曱膽堿，腎上腺素，可卡因，阿托品，a-糜蛋白酶，透明質(zhì)酸酶，倍他洛爾，毛果蕓香堿，噻嗎洛爾，噻嗎洛爾鹽，以及它們的組合物。前列腺素是本領(lǐng)域已知的，是一類天然存在的與長(zhǎng)鏈脂肪酸化學(xué)上相關(guān)的化合物，它具有多種生物效應(yīng)?？挂钟羲幨悄軌蚍乐够驕p輕抑郁的物質(zhì)。抗抑郁藥的實(shí)例包括丙米嗪，阿米替林，去曱替林，普羅替林，地昔帕明，阿莫沙平，多塞平，馬普替林，反苯環(huán)丙胺，苯乙肼和異卡波肼。營(yíng)養(yǎng)因子是其持續(xù)存在會(huì)改善細(xì)胞的存活力和壽命的那些因子。營(yíng)養(yǎng)因子包括，但不限于，血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGP),嗜中性白紅胞活化蛋白，單核細(xì)胞趨化蛋白，巨噬細(xì)胞炎性蛋白，血小板因子，血小板堿性蛋白和黑素瘤生長(zhǎng)刺激因子；表皮生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(oc),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，月夷島素樣生長(zhǎng)因子，膠質(zhì)衍生的生長(zhǎng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子，骨生長(zhǎng)/軟骨誘發(fā)因子(a和p),骨形態(tài)發(fā)生蛋白，白介素(例如，白介素抑制劑或白介素受體，包括白介素1至白介素10),干擾素(例如干護(hù)L素Ot、(3和y),造血因子(包括促紅細(xì)胞生成素)，粒細(xì)胞集落刺激因子，巨噬細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；腫瘤壞死因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(p)(包括p-l、(3-2、p-3),抑制素和活化素；以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白，例如OP-l、BMP-2和BMP-7。激素包括雌激素(例如，雌二醇，雌酮，雌三醇，己烯雌酚，*夬站,醚，氯烯雌醚，炔雌醇，美雌醇)，抗雌激素(例如，氯米芬，他莫昔芬)，孕酮(例如，甲羥孕酮，炔諾酮，羥孕酮，炔諾孕酮)，抗孕酮(米非司酮)，雄激素(例如，環(huán)戊丙酸睪酮，氟曱睪酮，達(dá)那唑，睪內(nèi)酯)，抗雄激素(例如，醋酸環(huán)丙孕酮，氟他胺)，甲狀腺激素(例如，三碘曱狀腺原氨酸，曱狀腺素，丙硫氧嘧啶，曱巰咪唑和iodixode),和垂體激素(例如，促皮質(zhì)激素，sumutotropin,縮宮素和加壓素)。邀:素通常用于激素替代療法和/或用于生育控制。甾體激素，例如潑尼+>,也作為免疫抑制劑和消炎劑使用。成骨蛋白生物活性劑最好選自稱作轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子p(TGF-P)蛋白質(zhì)超家力矣的蛋白質(zhì)家族，這包括活化素、抑制素和骨形態(tài)生成蛋白(BMP)。最優(yōu)選的是，該活性劑包含至少一種選自通常稱作BMP的亞類蛋白的蛋白質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)BMP具有成骨活性和其它的生長(zhǎng)及分化類型活性。這些BMP包括例如美國(guó)專利5,108,922、5,013,649、5,116,738、5,106,748、5，187,076和5,141,905中7>開(kāi)的BMP蛋白BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7;PCT出版物WO91/18098中公開(kāi)的BMP-8;和PCT出版物WO93/00432中^>開(kāi)的BMP-9,PCT申請(qǐng)WO94/26893中7^開(kāi)的BMP-10;PCT申請(qǐng)WO94/26892中公開(kāi)的BMP-11，或PCT申請(qǐng)WO95/16035中公開(kāi)的BMP-12或BMP-13;BMP-14;美國(guó)專利5,635,372中/>開(kāi)的BMP-15;或美國(guó)專利5，965,403中乂>開(kāi)的BMP-16。其它的BMP包括BMP-17和BMP-18。質(zhì)包括Vgr-2,Jonesetal.,Mol.Endocrinol.6:1961(1992),和任何生長(zhǎng)及分化因子(GDFs),包括在PCT申請(qǐng)WO94/15965,WO94/15949,W〇95/01801，WO95/01802,WO94/21681,WO94/15966,WO95/10539,WO96/01845,WO96/02559及其它中所述的那些?？捎糜诒景l(fā)明中的還可以是WO94/01557中乂>開(kāi)的BIP,日本專利7>布號(hào)7-250688中7>開(kāi)的HP00269,和PCT申請(qǐng)WO93/16099中公開(kāi)的MP52。以上所有申"i青的公開(kāi)內(nèi)容都并入本文作為參考文獻(xiàn)。目前優(yōu)選用在本發(fā)明中的一亞類BMP包括BMP-2，BMP-4,BMP-5,BMP-6,BMP-7,BMP-IO，BMP-12,BMP-13,BMP-14和MP52?；钚詣┳顑?yōu)選是BMP-2,其序列公開(kāi)在美國(guó)專利5,013,649中，其內(nèi)容并入本文作為參考文獻(xiàn)。本領(lǐng)域已知的其它成骨劑也可以使用，包括例如特立帕肽(Forteo),Chrysalm,前列腺素E2或LIM蛋白。生物活性劑可以重組產(chǎn)生，或是從蛋白組合物中純化。生物活性劑，假設(shè)是TGF-P，例如BMP,或其它的二聚蛋白，可以是同源二聚的，也可以是與其它BMP(例如，由BMP-2和BMP-6各一個(gè)單體組成的異源二聚體)，或與TGF-P超家族的其它成員，例如活化素、抑制素和TGF-pi，異源二聚的(例如，由BMP和TGF-(3超家族相關(guān)成員各一個(gè)單體《且成的異源二聚體)。這些異源二聚蛋白的實(shí)例描述于例如已公布的PCT專利申請(qǐng)WO93/09229中，其說(shuō)明書(shū)并入本文作為參考文獻(xiàn)。生物活性劑還可含有其它的試劑，例如，Hedgehog,Frazzled,脊索發(fā)生素，頭發(fā)生素，Cerberus和抑濾泡素蛋白。這些蛋白質(zhì)家族在Sasai等，Cell79:779-790(1994)(脊索發(fā)生素)，PCT專利出版物WO94/05800(頭發(fā)生素)和Fukm等，Devel.Biol.159:131(1993)(抑濾泡素)中有一般的描述。Hedgehog蛋白描述于WO96/16668、WO96/17924和WO95/18856中。Frazzled家族蛋白是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的蛋白家族，它與^^、作Frizzled的受體蛋白家族的胞外結(jié)合域具有高度同源性。Frizzled家力矣的基因和蛋白描述于Wang等，J.Biol.Chem.271:4468-4476(1996)中?；钚詣┻€可以包括其它可溶性受體，例如PCT專利出版物WO95/07982中公開(kāi)的截短的可溶性受體。根據(jù)WO95/07982的說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于很多其它的受體蛋白都能制備截短的可溶性受體。以上出版物蜂皮并入本文作為參考文獻(xiàn)。能有效刺激現(xiàn)有的或浸潤(rùn)的祖細(xì)胞或其它細(xì)胞的成骨活性提高的成骨蛋白的數(shù)量，將取決于所治療的缺損的大小和本性，以及所使用的載體。通常，包含在磷酸鈣組合物中的生物活性劑的數(shù)量，在該磷酸4丐組合物用于骨再生方面時(shí)，是以治療或改善骨缺損或損傷；或者當(dāng)該石粦酸4丐組合物作為釋放生物活性劑的貯庫(kù)載體使用時(shí)，足以治療或防止疾病或障礙。"足夠數(shù)量"是指為促進(jìn)臨床上相關(guān)作用，磷酸鈣組合物中需的足夠數(shù)量與給藥方式和患者的年齡、體重及一般健康狀況有關(guān)。最終將由醫(yī)師決定適當(dāng)?shù)臄?shù)量和給藥方案。對(duì)于本文中所述的任何單一療法或聯(lián)合療法，合適的數(shù)量可以由動(dòng)物模型、體外試-驗(yàn)，和/或臨床研究確定。例如，磷酸《丐組合物中包含的生物活性劑的數(shù)量可以是約O.lng至約l.Og;優(yōu)選約l.Ojug至約100.0mg;最優(yōu)選約lO.Opg至約l.Omg。生物活性劑可以在本發(fā)明的磷酸鈣組合物配制期間或之后加入。可以方便地在組合物固化之前將活性劑混入其中?；蛘呤牵梢栽谳d體成型和硬化后將其暴露在治療藥物的溶液中。這一特殊方法特別適合已^口對(duì)磷灰石材料具有親和性的蛋白質(zhì)?？梢允褂煤猩锘钚詣┑木彌_液代替水，作為自硬化糊體在植入前于其中灌注的水溶液?？梢允褂?壬4可pH范圍的緩沖液，但最常用的pH范圍是5.0-8.0，在優(yōu)選的實(shí)施方案中pH應(yīng)與所要求的治療藥物的延長(zhǎng)的穩(wěn)定性及效力相匹配，在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH范圍為5.5至7.4。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽、磷酸鹽(例如磷酸鹽緩沖液)和有機(jī)緩沖劑，例如，Tris,HEPES和MOPS。最常見(jiàn)的是，緩沖劑應(yīng)根據(jù)它與宿主組織的生物相容性和與治療藥物的相容性來(lái)選擇。對(duì)于核酸、肽或抗生素的大多數(shù)應(yīng)用，簡(jiǎn)單的磷酸鹽緩沖液已經(jīng)足夠。去礦化的骨基質(zhì)在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性劑是DBM。DBM是一種有機(jī)誘導(dǎo)成骨材料，常由用酸處理的去礦化長(zhǎng)骨碎片得到。酸處理溶解了骨中的無(wú)機(jī)礦物組分和酸溶性蛋白，留下了膠原基質(zhì)以及酸不溶性蛋白和生長(zhǎng)因子(例如，見(jiàn)，Glowackietal.(1985)Clin.Plast.Surg.12(2):233-241;Coveyetal.(1989)Orthop.Rev.17(8):857-863)。在殘留的酸不溶性蛋白和生長(zhǎng)因子之中是誘導(dǎo)成骨因子，例如骨形態(tài)生成蛋白(BMPs)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFs)。因此，DMB是誘骨生成的和可完全吸收的，當(dāng)與本文所述的磷酸鈣粉末聯(lián)合使用時(shí)，生成骨植入材料，因其精密模擬了天然骨的化學(xué)成分，所以是高度生物相容的。優(yōu)越的是，DMB的成本比^艮多其它現(xiàn)有的有機(jī)骨組合物添加劑(如分離的BMPs)都低。本發(fā)明磷酸鉤組合物中使用的DBM優(yōu)選由自生的或異基因的來(lái)源書(shū)亍生。如上所述，DBM可以通過(guò)用酸處理長(zhǎng)骨石爭(zhēng)片這樣一種本領(lǐng)i或普通技術(shù)人員熟知的方法得到?；蛘呤牵梢允褂檬惺鄣腄BM(例如，Allsource、AmericanRedCross、MusculoskeletalTransplantFoundation、RegenerationTechnologies,Inc.,禾口Osteotech,Inc.供應(yīng)6々DBM)。在至少某些實(shí)施方案中，骨植入材料中的DBM的含量為粉末組分重量的約10-70%。在特定的實(shí)施方案中，DBM的含量等于粉末組分重量的約60%。在其它實(shí)施方案中，DBM的含量為4分末組分重量的約1-50%。在另外的實(shí)施方案中，DBM含量少于或等于粉末組分重量的約1-20%。優(yōu)選DBM含量少于或等于粉末組分重量的約15%。在給定的組合物中，DBM的數(shù)量將隨生物相容性黏聚劑的數(shù)量及磷酸釣組合物的預(yù)定用途和要求的特性而變。在特定的實(shí)施方案中，黏聚劑和DBM在磷酸釣組合物中的含量比為約1:1(例如，在粉末組分的約0.5-20%重量的范圍內(nèi))，優(yōu)選約1:5，更優(yōu)選約1:10,最優(yōu)選約1:20。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，黏聚劑的含量為約5%重量或更少。本領(lǐng)域」技術(shù)人員能夠確定對(duì)于特定用途所需的DBM、^疇酸4丐、發(fā)泡劑和黏聚劑的數(shù)量。例如，一種優(yōu)選的磷酸鈣粉末組合物包含約15%重量的DBM和約85%重量的磷酸鈣粉末，后者含有約1-10%重量的黏聚劑和發(fā)泡劑。另一優(yōu)選的磷酸鈣粉末組合物包含約45%重量DBM,約45%重量的磷酸鈣粉末，和約10%重量的生物相容性翻聚劑和發(fā)泡劑。DBM顆粒可具有各式各樣的尺寸和物理形式。如同DBM的數(shù)量一樣，DBM顆粒的尺寸和形式將隨骨植入材料的預(yù)定用途而變。在一些實(shí)施方案中，DBM顆粒的最長(zhǎng)尺度在約35ium和約850)um之間，并可進(jìn)一步具有小于約5的縱橫比。在其它實(shí)施方案中，DBM顆粒的本性是纖維狀的。在一些實(shí)施方案中，這些DBM纖維的長(zhǎng)度約為50|iim至3mm。在其它實(shí)施方案中，這些DBM纖維的長(zhǎng)度約為250i!m至2mm。在一些實(shí)施方案中，這些DBM纖維的縱纟黃比大于4。在其它實(shí)施方案中，這些DBM纖維的縱一黃比大于10。這些DBM纖維可以是針形，平均寬度與平均厚度之比小于5。得到各種尺寸的DBM顆粒的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，公開(kāi)在例如2002年11月15日提交的題為"CohesiveDemineralizedBoneCompositions"的同時(shí)待審美國(guó)專利申"i會(huì)10/298,112中，該申請(qǐng):故并入本文作為參考文獻(xiàn)。值得注意的是，由長(zhǎng)骨碎片或刮屑得到的針形、纖維狀DBM，與由碎骨得到的DBM不同，當(dāng)摻入到本發(fā)明的磷酸釣組合物中時(shí)提供增大的黏聚性。由于DBM有降低它所摻入的植入材料的機(jī)械強(qiáng)度的傾向，所以向磷酸釣基骨植入材料中摻入DBM受到限制。因此，含有為使其誘導(dǎo)成骨能力達(dá)到最大所需數(shù)量DBM的植入材料難以操作，缺乏成型能力，并在植入體內(nèi)后失去其翁聚性和形狀。硬化的磷酸釣產(chǎn)物也弱得多。另外，DBM在含有無(wú)機(jī)骨傳導(dǎo)組分(例如磷酸鈣)的骨植入材料中不能有效地使用，因?yàn)樵摕o(wú)才幾組分抑制DBM的誘導(dǎo)成骨作用。本發(fā)明的磷酸鈣組合物通過(guò)加入一種生物相容性黏聚劑克服了這些已知的缺點(diǎn)，這些黏聚劑為磷酸釣組合物在生物活性劑(如DBM)存在的情況下提供了優(yōu)良的可成型性和黏聚性能。本發(fā)明的磷酸鈣組合物還包含一種發(fā)泡劑，它促進(jìn)了互相連通的孔的形成而不降低硬化的石壽酸釣組合物的機(jī)械強(qiáng)度。這些孔促進(jìn)了能分泌胞外骨基質(zhì)的細(xì)胞向磷酸4丐組合物內(nèi)的遷移和滲透。這些孔還提供了血管形成的通路和高的表面積，從而增強(qiáng)了活性物質(zhì)的吸收和釋放以及細(xì)胞-基質(zhì)相互作用。釋放以上列出的試劑的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃和方案是本領(lǐng)域已知的。將生物活性劑以能夠向植入部位釋放合適劑量的數(shù)量加入到磷酸鈣載體中。在大多數(shù)情形，利用醫(yī)師已知的適用于所研究的特定試劑的指導(dǎo)原則確定劑量。本發(fā)明的磷酸鈣糊體中所包含的或是要加入到硬化的輸送載體中的生物活性劑的典型數(shù)量，很可能與以下變量有關(guān)病癥的類型和程度，特定患者的總體健康狀況，活性劑的制劑，以及所用的釋藥載體的生物吸收能力?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)使得對(duì)任何特定的生物活性劑的劑量和用藥頻率最優(yōu)化。在至少某些實(shí)施方案中，向粉末組分中加入合適數(shù)量的生理上可接受的流體以得到自硬化的糊狀或油灰狀材料。合適的生理上可接受的流體的非限制性實(shí)例包括水，鹽水，磷酸鹽緩沖液和生物流體。生物流體特別是血液，包纟舌全血，溫血或冷血以及4渚存或新鮮的血液；處理過(guò)的血液，例如用至少一種生理溶液(包括但不限于鹽水、營(yíng)養(yǎng)液和/或抗凝藥溶液)稀釋的血液；血液組分，例如血小板濃集物(PC)、采集分離的血小板、富血小板血漿(PRP)、貧血小板血漿(PPP)、無(wú)血小+反血漿、血漿、血清、新鮮冷凍血漿(FFP)、由血漿得到的組分、濃縮紅細(xì)胞(PRC)、血沉棕黃層(BC);由血液或血液組分衍生的或由骨髓衍生的血液產(chǎn)物；與血漿分離并再懸浮于生理流體中的紅細(xì)胞；和與血漿分離并再懸浮于生理流體中的血小板。生物流體還包括，例如，奶、尿、唾液、精液或陰道流體，滑液、淋巴液、羊水、卵的卵黃嚢、卵殼或尿嚢內(nèi)的流體，汗和眼淚。與大多數(shù)先前已知的植入材料相比，這些糊狀組合物的流動(dòng)特性改善，這歸因?yàn)榘藷o(wú)定形的磷酸鈣和該磷酸鈣粉的本性。可以向粉末中加入不同數(shù)量的流體以得到具有所要特性的糊體。例如，在至少一些實(shí)施方案中，使用每克粉末0.5-2.0cc的流體制備可成型的，即，能夠模制并保持其形狀的糊體。在至少某些實(shí)施方案中，糊狀物是可注射的，即，能夠通過(guò)16-18號(hào)注射器。在加入生理上可接受的流體和適量的發(fā)泡劑之后，將該糊狀物4lr送到植入部位。該糊狀物可以被注射到植入部位中，或是形成所要的形狀并裝入到植入部位內(nèi)。可以將糊狀物形成所要求的形狀，令其硬化，然后置于植入部位中。預(yù)成型裝置可以是手工成型、模制或機(jī)械裝置。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)了解適合給定用途的植入步驟。本發(fā)明的磷酸鈣組合物Ca/P摩爾比與天然存在的骨駱相近。Ca/P摩爾比在約1.1至約1.9之間。在一些實(shí)施方案中，Ca/P摩爾比為1.2-1.67。優(yōu)選Ca/P摩爾比小于1.67,并可以小于約1.5。糊狀物向硬化的磷酸鈣的轉(zhuǎn)化在環(huán)境溫度或體溫下發(fā)生。此硬化過(guò)程不受加入生物活性劑(例如DBM)、生物相容性黏聚劑或發(fā)泡劑的不利影響。磷酸鈣組合物的"自硬化，，或"自固化，，在環(huán)境溫度下(即，在約20-25。C下)緩慢發(fā)生，在體溫下(即，約32-37。C)則顯著加快。例如，糊狀物在環(huán)境溫度下于大約20-60分鐘后硬化，而在體溫下，該糊狀物在約3-15分鐘后硬化。在例如美國(guó)專利6,214,368、6,027,742和5,650,176中進(jìn)一步描述了磷酸鈣的形成和固化特性，上述專利被并入本文作為參考文獻(xiàn)。硬化的本發(fā)明磷酸釣組合物，盡管包含著由發(fā)泡劑產(chǎn)生的孔，仍具有顯著的抗壓強(qiáng)度。抗壓強(qiáng)度對(duì)于某些類型的骨植入物，例如脊柱植入物，是特別理想的特性。根據(jù)一些實(shí)施方案，磷酸鈣骨植入材料的抗壓強(qiáng)度大于約lMPa。在特定的實(shí)施方案中，抗壓強(qiáng)度為lMPa-20MPa,并可高達(dá)30、40、50、60、70、80、90或lOOMPa。超過(guò)lOOMPa,例如120-150MPa的抗壓強(qiáng)度也可以實(shí)現(xiàn)。在其它特定的實(shí)施方案中，抗壓強(qiáng)度至少為2-lOMPa。由于發(fā)泡劑的作用而具有約5-60%的孔隙率的組合物保持至少約lMPa的抗壓強(qiáng)度，甚至能顯示出高達(dá)100MPa的抗壓強(qiáng)度。一理糊狀物轉(zhuǎn)化成硬化的磷酸4丐，則磷酸鈣被重建到體內(nèi)的骨中。如上所述，磷酸釣的化學(xué)成分和晶體結(jié)構(gòu)與天然骨相似，并可在生物體內(nèi)吸收。重建涉及磷酸鈣的緩慢降解，和所形成的鈣及磷酸根材料被身體利用生成新骨。按照本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案制備的骨植入材料的重建是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，通常進(jìn)行幾個(gè)月至幾年的時(shí)間。高密度的骨植入材料需要更長(zhǎng)的重建周期，因?yàn)橹踩胛锏母呙芏群偷涂仔詼p慢了細(xì)胞和生物物質(zhì)的滲透，造成重建以長(zhǎng)期的向內(nèi)擴(kuò)散過(guò)程的形式發(fā)生。本發(fā)明的磷酸鈣植入物的特征是由于孔隙率增大而重建加快。本發(fā)明將用以下實(shí)施例示例說(shuō)明，它們并非是用來(lái)限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1:去礦化骨基質(zhì)纖維的制備此實(shí)施例描述了實(shí)質(zhì)上是纖維狀的DBM顆粒的制備。將長(zhǎng)骨清洗，除去所有的結(jié)締組織。去掉終板骨以便分離出長(zhǎng)骨的皮質(zhì)骨組分，除去骨髓。將中空的長(zhǎng)骨在乙醇中洗滌，進(jìn)一步清潔和去除脂肪。然后將骨在車(chē)床上旋削。利用將一個(gè)直緣的碳化硅切割工具壓入骨的表面內(nèi)進(jìn)行刮削。該切割工具沿骨的長(zhǎng)度前進(jìn)以得到一段骨屑。骨的旋轉(zhuǎn)速度與切割工具的運(yùn)動(dòng)速度一致，這可以由熟悉此工藝的人員控制，以便調(diào)節(jié)材料的去除速度。用此方法得到厚度為50-250|am、寬度2-10nm、長(zhǎng)度無(wú)規(guī)的切屑。然后將這些切屑在乙醚中洗以除去剩余的脂肪。去礦化是通過(guò)在0.5M鹽酸(HC1)中攪拌切屑1小時(shí)來(lái)完成。去礦化后，將纖維在去離子水中沖洗，直至除掉多余的酸。然后將纖維在乙醇和乙醚中沖洗，令乙醚蒸發(fā)，將纖維干燥。平均纖維長(zhǎng)度無(wú)規(guī)地分布在約250lum和2mm之間，平均纖維厚度為約50-250|Lim。實(shí)施例2:無(wú)定形磷酸釣的制備此實(shí)施例描述了無(wú)定形磷酸釣粉末的制備。制備1000g七水合磷酸氳二鈉(Na2HP04,7H20)在14.4ml蒸餾水中的溶液并攪拌之。向此溶液中依次加入555g氫氧化鈉(NaOH)、333g碳酸氫鈉(NaHC03)和2.2g十水合焦磷酸鈉(Na4P2O7,10H2O),形成溶液1。配制208g四水合硝酸鈣(Ca(N03)2.4H20)在5.6L蒸餾水中的溶液并攪拌之。向此溶液加入11g六水合氯化4美(MaCl2.6H20),形成溶液2。在室溫下將溶液2快速地倒入溶液1中，攪拌1分鐘。無(wú)定形-岸酸釣立即并完全沉淀。懸浮液的pH為13±0.5,保持該pH以防止沉淀轉(zhuǎn)化成磷灰石或其它高晶度磷酸鈣。然后利用籃式離心過(guò)濾法將沉淀立即與其母液分離，用大約100L蒸餾水洗。最后洗滌液的離子電導(dǎo)率小于300ps證實(shí)洗滌完全。此過(guò)程產(chǎn)生約500g無(wú)定形磷酸媽的凝膠濾餅。將無(wú)定形磷酸鈣的濕餅立即冷凍干燥，以便在干燥期間保存其無(wú)定形結(jié)構(gòu)。除去約80%的水。將約100g的冷凍干燥粉末在45(TC煅燒1小時(shí)。該無(wú)定形磷酸鈣產(chǎn)物的Ca/P比小于1.5,通常為1.35-1.49。實(shí)施例3:二水合磷酸二鈣(DCPD)的制備此實(shí)施例描述了二水合磷酸二鈣粉末的制備。20g石壽酸氫二銨((NH4)2.HP04)溶在1L蒸餾水中制備溶液3,它含有濃度為0.15M的可利用的磷酸根(PCV3)。溶液3的pH經(jīng)檢驗(yàn)為7.0-9.0。將35.5g四水合硝酸4丐(Ca(N03)2.4H20)溶在0.5L蒸餾水中，配制成可利用的鈣(Ca+2)濃度為0.3M的溶液4。溶液4的pH經(jīng)檢驗(yàn)為5.0-8.0。將溶液4倒入溶液3中，接著攪拌約2分鐘。形成的懸浮液的pH經(jīng)才僉-驗(yàn)在5.2和6.2之間。將該懸浮液抽氣過(guò)濾，形成均勻的濾餅。用750ml蒸餾水洗濾餅3次(總計(jì)2.25L)。洗完后，將濾餅與濾紙分離，在層流通風(fēng)櫥中干燥24小時(shí)。將干燥的粉末研磨通過(guò)一只標(biāo)稱120|iim孔徑的篩。實(shí)施例4:磷酸鈣粉末的制備此實(shí)施例描述了含有無(wú)定形磷酸鈣和第二種磷酸鈣源的磷酸鈣粉末的制備。將按實(shí)施例2中所述制備的無(wú)定形磷酸鈣和按實(shí)施例3中所述制備的晶態(tài)DCPD按1:1的重量比(例如各25g)混合。將混合的粉末在一臺(tái)球磨機(jī)中于IOORPM下高能研磨約3小時(shí)。形成的粉末的平均晶疇大小小于約100nm。實(shí)施例5:DBM/磷酸4丐粉末的制備此實(shí)施例描述了含有DBM顆粒和;壽酸釣4分末的一種4分末的制備。將如實(shí)施例1中所述制備的0.4g纖維狀DBM顆粒和如實(shí)施例4中所述制備的0.6g磷酸釣粉末用Turbula混合機(jī)混合。實(shí)施例6:DBM/磷酸鈣/黏聚劑粉末的制備此實(shí)施例描述含有DBM顆粒、磷酸釣粉和生物相容性黏聚劑的粉末的制備。將0.5g如實(shí)施例1中所述制備的DBM顆粒，0.45g如實(shí)施例4中所述制備的磷酸釣粉，和0.05g羥曱基纖維素在混合罐中混合。形成的粉末含有約50%重量的DBM顆粒，約45%得量的磷酸鈣粉末和約5%重量的羧甲基纖維素。實(shí)施例7:DBM/磷酸鈣/發(fā)泡劑/黏聚劑粉末的制備此實(shí)施例描述了含有去礦化骨顆粒、磷酸鈣粉、發(fā)泡劑和生物相容性黏聚劑的粉末的制備0.50g從組織庫(kù)得到的人的去礦化骨粉，0.40g按實(shí)施例4制備的磷酸鈣粉，0.05g碳酸氳鈉和0.05g羧甲基纖維素在一只硅橡膠混合機(jī)中混合。實(shí)施例8:磷酸4丐/發(fā)泡劑/黏聚劑粉末的制備此實(shí)施例描述了含有磷酸鈣粉、發(fā)泡劑和生物相容性黏聚劑的粉末的制備。0.85g按實(shí)施例4中所述制備的磷酸釣粉，O.lgEffersoda(l:9摩爾比的碳酸鹽/碳酸氬鹽)和0.05g羧曱基纖維素在一只硅橡膠混合機(jī)中混合。實(shí)施例9:可成型的自硬化糊的制備將實(shí)施例4-8中所述粉末的各l.Og樣品與足量的鹽水(0.9%USP，0.2-2.0cc)混合，形成可模制的糊。所形成的糊是可成型的，可經(jīng)由注射器擠出，在濕環(huán)境中黏聚，并且在37°C下于20分鐘之內(nèi)硬化。O.lOcc糊狀物經(jīng)由具有平頭4十頭的lccBectonDickinson滑動(dòng)4十頭注射器擠出，形成一個(gè)0.1cc的糊狀物圓柱體。實(shí)施例10:可成型和自硬化糊狀物的黏聚性此實(shí)施例描述了對(duì)于纟姿照本發(fā)明制備的可成型和自石更化糊狀物的黏聚性的評(píng)價(jià)。將l.Og按實(shí)施例9中所述制備的糊狀物樣品形成直徑l.Ocm的球，使球落在一燒杯水中。該球保持其原始形狀至少10分鐘，沒(méi)有明顯的可觀察到的變形、溶脹或質(zhì)量損失。從水中取出樣品，濾除水，測(cè)定樣品在浸入時(shí)的質(zhì)量損失程度。未觀察到可測(cè)量數(shù)量的質(zhì)量損失。實(shí)施例11:CaP/發(fā)泡劑/DBM組合物的抗壓強(qiáng)度此實(shí)施例描述了4要照本發(fā)明制備的可成型和自硬化的糊狀物的濕抗壓強(qiáng)度的評(píng)價(jià)。5g實(shí)施例8中所述粉末用每g壽分末0.35cc的生理鹽水水化，形成糊狀物。此糊狀物可以均勻地加到直徑6mm、高12mm的5只圓柱形不銹鋼模具中。然后將模具在37。C的生理鹽水浴中浸泡2小時(shí)。從模具中取出5只硬化的樣品，用一臺(tái)萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)(Instron,Canton,MA)以5mm/分的滑塊速度試驗(yàn)抗壓強(qiáng)度。磷酸釣組合物的評(píng)價(jià)表明抗壓強(qiáng)度至少為lMPa。實(shí)施例12:骨植入材料的誘導(dǎo)或骨能力的測(cè)定測(cè)定無(wú)胸腺大鼠肌內(nèi)或皮下嚢袋中植入后的異位骨形成是表征誘導(dǎo)成骨材料的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。此實(shí)施例描述了應(yīng)用無(wú)胸腺大鼠模型評(píng)價(jià)按本d夸6-7周齡力#性無(wú)胸月泉大鼠(Rattusnorvegicus,Crl:NIH-rnunudes,CharlesRiverlaboratories)隨才幾地植入四種不同的試-瞼制品，兩個(gè)在胸肌肉系統(tǒng)(胸大月/L)中，兩個(gè)在后肢(四頭肌)中。每只動(dòng)物接受腹膜內(nèi)(IP)注射氯胺酮(100mg/kg)和塞拉。秦(10mg/kg)。在全麻醉后，用手術(shù)刀在第一植入部位作一小刀口，用剪刀將皮膚、皮下組織和筋膜對(duì)切。用尖頭剪形成一個(gè)肌內(nèi)嚢以進(jìn)入預(yù)定的肌肉。在與肌肉纖維相同的方向切第一刀，張開(kāi)剪刀以形成小袋，保持袋張開(kāi)，用鑷子施加0.1ml試驗(yàn)制品。然后在其余三個(gè)植入部位重復(fù)此手術(shù)。如果需要，再施用半劑量的氯胺酮/塞4立，秦以保證麻醉足以完成植入步驟。植入后，對(duì)每只動(dòng)物逐日臨床觀察7天。隨后進(jìn)行雙周臨床觀察。植入6周后取出試驗(yàn)制品。將動(dòng)物用超劑量的C02麻醉，然后立即取出。收集的組織限于植入材料和大約0.5cm余量的骨骼肌和/或結(jié)締組織。將組織樣品在10%中性緩沖的福爾馬林中固定至少12小時(shí)并轉(zhuǎn)移至組織學(xué)等級(jí)的乙醇中。將組織樣品在植入物中間截面橫向?qū)η?，按常?guī)加工進(jìn)行石蠟包埋，切片置于玻璃載片上，用蘇木精和伊紅染色，放上蓋玻片。如果需要，在組織分析之前將組織樣品另外脫鈣。隨機(jī)化的組織載玻片提供給病理學(xué)家。骨形成的數(shù)量用0-4級(jí)評(píng)分，0表示沒(méi)有骨形成的跡象，1、2、3和4分別指示<25%、26-50%、51-75%和>75%的植入物表面參與新骨形成。襯有成骨細(xì)胞和/或腔隙內(nèi)含有骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)的新骨，以及被新骨的小梁包圍的骨髓，都被認(rèn)為是骨新生過(guò)程的一部分。還記下植入物的形狀和尺寸(相對(duì)于原始的5mm圓柱體)，新骨在植入物內(nèi)的分布，以及植入物基質(zhì)的性質(zhì)。一旦完成對(duì)載玻片的評(píng)價(jià)，即將分組評(píng)價(jià)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)提供給評(píng)估者以總結(jié)結(jié)果。實(shí)施例13:骨植入材料的重建的評(píng)價(jià)在尺寸嚴(yán)格的骨缺損中植入是表征骨移植材料愈合能力的標(biāo)準(zhǔn)方法。此實(shí)施例描述了本發(fā)明的磷酸鈣組合物作為骨移植材料在兔模型的尺寸嚴(yán)格的缺損內(nèi)的植入。按以下方式，在4-5kg新西蘭雌性白兔的遠(yuǎn)側(cè)股髁中形成雙側(cè)圓柱形缺陷。將動(dòng)物用氯胺酮30mg/kg、塞拉。秦5mg/kg、阿托品l-3mg/kg肌內(nèi)注射麻醉，并在插管后用異氟烷維持。將雙膝及以上面積處的皮膚除毛，用7.5%聚維酮碘和70%異丙醇清洗，并將手術(shù)場(chǎng)所適當(dāng)用消毒布遮蓋。通過(guò)側(cè)向切口暴露出側(cè)向股髁。利用在恒定的鹽水灌注下打鉆，在每個(gè)側(cè)向股髁上形成直徑5.0mm、深10mm的骨缺陷。然后將本發(fā)明的磷酸釣組合物作為骨移植材料裝入到該缺損中。隨后常規(guī)關(guān)閉和縫合。通常留下一些缺損不填充以作為負(fù)對(duì)照，另一些用取自兔的髂嵴的小片狀自體骨移植物填充，作為正對(duì)照。手術(shù)后監(jiān)測(cè)動(dòng)物發(fā)生感染的跡象，這不常見(jiàn)。所有顯示疼痛或不適的動(dòng)物均每12小時(shí)皮下注射丁丙諾非(每Kg體重0.02-0.05mg,必要時(shí))。在恢復(fù)期以正常方式對(duì)其進(jìn)行觀察和治療。不采用監(jiān)禁方式。如果任何動(dòng)物發(fā)生骨折，則立即將其安樂(lè)死。在手術(shù)后的適當(dāng)時(shí)刻，通過(guò)靜脈內(nèi)過(guò)量注射戊巴比妥(濃度3卯mg/ml，每10磅體重lml)將動(dòng)物處死。這與美國(guó)獸醫(yī)協(xié)會(huì)安樂(lè)死小組推薦的方法一致。所有各組手術(shù)移植的結(jié)果均用放射照相、組織學(xué)和組織形態(tài)學(xué)的方法進(jìn)行評(píng)-階。AP放射照片在手術(shù)后按規(guī)則的間隔得到。將動(dòng)物麻醉，以俯臥位置放置，拍攝單側(cè)X光照片。在所有處置過(guò)程中要小心盡量減小缺損部位的負(fù)載。對(duì)于組織學(xué)評(píng)價(jià)，將組織在10%中性緩沖的福爾馬林中固定。對(duì)樣品進(jìn)行加工以用于常規(guī)的不脫4丐的切片。將組織加工并包埋在曱基丙烯酸曱酯(MMA)中，切成矢狀解剖平面。將切片用Stevenel藍(lán)染色或Goldner三色染劑染色以用于組織分析。對(duì)組織切片進(jìn)行新骨形成面積，未愈合的空洞或纖維狀組織，以及殘留的植入材料的評(píng)價(jià)。實(shí)施例14:可模制的自固化大孔磷酸鈣膠固材料的愈合能力評(píng)價(jià)按照實(shí)施例9中所述，制備實(shí)施例8中所述的粉末，并按實(shí)施例13中所述植入，與取自髂嵴的小片狀自體骨和空置的未處理的缺損相比較進(jìn)行評(píng)^介。12周后處死動(dòng)物并收取組織。組織學(xué)樣品顯示出試-驗(yàn)樣品和自體骨都接近完全愈合。在未處理的缺損中未觀察到愈合。其它實(shí)施方案本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)，均以各獨(dú)立的出版物或?qū)＠暾?qǐng)專門(mén)和個(gè)別地被指出并入作為參考文獻(xiàn)的同樣程度，被并入本文作為參考文獻(xiàn)。雖然已聯(lián)系具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了描述，但是應(yīng)該理解，它能夠作進(jìn)一步的修改，本發(fā)明打算涵蓋一般遵照本發(fā)明的原則的任何變化、應(yīng)用和修改，包括在本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的已知或慣用作法的范圍內(nèi)與本
發(fā)明內(nèi)容的偏離，這些偏離可被應(yīng)用于此前所述的基本特點(diǎn)，并遵從權(quán)利要求的范圍。其它的實(shí)施方案是在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種自固化的多孔磷酸酸鈣組合物，其中含有與一種生理上可接受的流體混合的磷酸鈣、發(fā)泡劑和生物相容性黏聚劑，在該組合物水化時(shí)，發(fā)泡劑釋放出氣體組分，在組合物中產(chǎn)生至少5％的孔隙率，在硬化后該磷酸鈣組合物具有1MPa或更高的抗壓強(qiáng)度。2.權(quán)利要求1的組合物，其中磷酸鈣選自無(wú)定形磷酸鈣、低晶磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(貧鈣羥基磷灰石)、磷酸一鈣、偏磷酸釣、石壽酸七釣、二水合石舞酸二4丐，磷酸四鈣，石粦酸八鈣，焦石壽酸鈣和磷酸三釣，或它們的混合物。3.權(quán)利要求1的組合物，其中磷酸鈣用無(wú)定形磷酸鈣和第二-壽酸鈣源制備。4.權(quán)利要求3的組合物，其中該第二磷酸鈣源選自低晶磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(貧鈣羥基磷灰石)、磷酸一鈣、偏磷酸鈣、石岸酸七鈣、二水合磷酸二鈣，磷酸四鈣，磷酸/\鈣，焦;壽酸鈣和;壽酸三4丐。5.權(quán)利要求1的組合物，其中磷酸鈣的平均晶疇大小小于100nm。6.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物的孔的直徑為l-1000|Lim。7.權(quán)利要求6的組合物，其中的孔徑為10-100nm。8.權(quán)利要求l的組合物，其中的氣體組分是二氧化碳、空氣、氮、氦、氧和氬氣。9.權(quán)利要求1的組合物，其中氣體組分的釋力文產(chǎn)生至少10%的孔隙率。10.權(quán)利要求9的組合物，其中氣體組分的釋放產(chǎn)生至少20%的孔隙率。11.權(quán)利要求10的組合物，其中氣體組分的釋放產(chǎn)生至少40%的孔隙率。12.權(quán)利要求11的組合物，其中氣體組分的釋放產(chǎn)生至少50%的孔隙率。13.權(quán)利要求1的組合物，其中氣體組分的釋放產(chǎn)生5-60%的孔隙率。14.權(quán)利要求l的組合物，其中發(fā)泡劑包含至少兩種組分的組合。15.權(quán)利要求14的組合物，其中發(fā)泡劑包含碳酸鹽和碳酸氫鹽，它們?cè)谠摻M合物水化時(shí)反應(yīng)，產(chǎn)生二氧化碳。16.權(quán)利要求15的組合物，其中碳酸鹽和^友酸氫鹽在該組合物內(nèi)的摩爾比在1:1和l:9之間。17.權(quán)利要求15的組合物，其中碳酸鹽和-友酸氫鹽在該組合物內(nèi)的摩爾比為1:1。18.權(quán)利要求15的組合物，其中碳酸鹽和-友酸氫鹽在該組合物內(nèi)的摩爾比為1:9。19.權(quán)利要求l的組合物，其中發(fā)泡劑是一種在溶解時(shí)釋放氣體的固體材料。20.權(quán)利要求19的組合物，其中該固體材料是兩種或多種組分的組合。21.權(quán)利要求1的組合物，其中發(fā)泡劑產(chǎn)生具有貫穿該組合物的相互交連孔隙的連續(xù)基質(zhì)。22.權(quán)利要求1的組合物，其中發(fā)泡劑的含量為約1-40%重量。23.權(quán)利要求1的組合物，其中生物相容性祐聚劑包括一種聚合物，選自多糖類，核酸，碳水化合物，蛋白質(zhì)，多肽，聚(a-羥基酸)，聚(內(nèi)酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，聚(酸酐-CO-酰亞胺)，聚(原碳酸酯)，聚(a-羥基烷酸酯)，聚(二嗜烷酮)，聚(磷酸酯)，聚(L-丙交酯)(PLLA),聚(D,L-丙交酯)(PDLLA),聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-CO-乙交酯)(PLGA),聚(L-丙交酯-CO-D,L-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯-CO-亞丙基碳酸酯)，聚羥基丁酸酯(PHB)，聚(s-己內(nèi)酯)，聚(S-戊內(nèi)酯)，聚(Y-丁內(nèi)酯)，聚(己內(nèi)酯)，聚丙烯酸，聚羧酸，聚(鹽酸烯丙胺)。聚(氯化二烯丙基二曱銨)，聚(亞乙基亞胺)，聚富馬酸丙二醇酯，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚甲基丙烯酸曱酯，碳纖維，聚乙二醇，聚氧乙醇，聚(乙烯基醇)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙基喁唑啉)，環(huán)氧乙烷-CO-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二曱酸乙二醇酯)，聚酰胺，及它們的共聚物。24.權(quán)利要求1的組合物，其中生物相容性黏聚劑選自藻酸，阿拉伯酸，瓜爾膠，黃原膠，明膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，乙酸脫乙酰殼多糖，乳酸脫乙酰殼多糖，硫酸軟骨素，N,D-羧甲基脫乙酰殼多糖，葡聚糖，纖維蛋白膠，甘油，透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸鈉，纖維素，葡糖胺，蛋白聚糖，淀粉，乳酸，環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物，甘油磷酸鈉，膠原，糖原，角蛋白，絲，及它們的混合物。25.權(quán)利要求24的組合物，其中該纖維素是曱基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素。26.權(quán)利要求24的組合物，其中葡聚糖是a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精或葡聚糖^琉酸鈉。27.權(quán)利要求24的組合物，其中淀粉是羥乙基淀粉或可溶性淀粉。28.權(quán)利要求1的組合物，其中該生物相容性黏聚劑的含量為約1-20%重量。29.權(quán)利要求28的組合物，其中生物相容性黏聚劑的含量少于約20%重量。30.權(quán)利要求29的組合物，其中生物相容性黏聚劑的含量少于約10%重量。31.權(quán)利要求30的組合物，其中生物相容性黏聚劑的含量少于約5%重量。32.權(quán)利要求31的組合物，其中生物相容性黏聚劑的含量少于約1%重量。33.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物還含有一種生物活性劑。34.權(quán)利要求33的組合物，其中該生物活性劑選自抗體、抗生素、聚核普酸、多肽、蛋白質(zhì)、抗癌藥物、生長(zhǎng)因子和疫苗。35.權(quán)利要求34的組合物，其中蛋白質(zhì)是成骨蛋白。36.權(quán)利要求35的組合物，其中該成骨蛋白選自BMP-2,BMP-3，BMP-3b,BMP-4,BMP-5,BMP-6,BMP-7,BMP-8,BMP-9,BMP-10,BMP-11，BMP-12,BMP-13,BMP-14,BMP-15,BMP-16'BMP-17,和BMP-〗8。37.權(quán)利要求34的組合物，其中抗癌藥物是選自烷化劑，鈉試劑，抗代謝藥，拓樸異構(gòu)酶抑制劑，抗腫瘤抗生素，抗有絲分裂藥，芳化酶抑制劑，胸苷酸合成酶抑制劑，DNA拮抗劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，泵抑制劑，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，核苷還原酶抑制劑，TNFa激動(dòng)劑/拮抗劑，內(nèi)皮素A受體拮抗劑，維曱酸受體激動(dòng)劑，免疫調(diào)節(jié)劑，激素和抗激素藥物，光動(dòng)力學(xué)藥物和酪氨酸激酶抑制劑。38.權(quán)利要求33的組合物，其中生物活性劑是去礦化的骨基質(zhì)(DBM)。39.權(quán)利要求1的組合物，其中磷酸4丐的鈣/磷酸根(Ca/P)摩爾比為1-1.67。40.權(quán)利要求39的組合物，其中磷酸鈣的Ca/P摩爾比為1.3-1.65。41.權(quán)利要求40的組合物，其中磷酸鈣的Ca/P摩爾比為1.4-1.6。42.權(quán)利要求41的組合物，其中磷酸鈣的Ca/P摩爾比為1.5。43.4又利要求1的組合物，其中該組合物在與生理上可接受的流體混合時(shí)形成自硬化的磷酸4丐糊狀物，該糊狀物硬化后形成總Ca/P摩爾比小于1.67的低晶磷灰石(PCA)磷酸4丐。44.^又利要求1的組合物，其中生理上可4妻受上的流體選自水、鹽水和磷酸鹽緩沖液。45.權(quán)利要求l的組合物，其中在硬化后，組合物的抗壓強(qiáng)度至少為2MPa。46.^又利要求1的組合物，其中該組合物的抗壓強(qiáng)度為l-150MPa。47.權(quán)利要求46的組合物，其中該組合物的抗壓強(qiáng)度為lOMPa。48.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物在37。C下于不到30分鐘內(nèi)硬化。49.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物適合作為骨植入材料使用。50.—種骨修復(fù)方法，包括向需要修復(fù)的對(duì)象施用權(quán)利要求1的自固化多孔^壽酸4丐組合物。全文摘要提供了化學(xué)組成與天然骨材料相似的多孔磷酸鈣植入組合物。除磷酸鈣以外，該組合物還含有促進(jìn)互相連通孔形成的發(fā)泡劑和保持硬化的組合物的形狀和硬度的黏聚劑。當(dāng)加入到植入部位時(shí)，該磷酸鈣組合物重建成骨骼。還提供了使用該磷酸鈣組合物(例如)修復(fù)或替換骨骼的方法。文檔編號(hào)A61F2/00GK101420922SQ200680052052公開(kāi)日2009年4月29日申請(qǐng)日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日發(fā)明者A·D·羅森伯格,L·D·吉列斯德佩利奇,M·斯特倫克,S·邦德?tīng)柹暾?qǐng)人:埃特克斯公司