復(fù)合硫酸鈣人工骨的制作方法
【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種復(fù)合硫酸鈣人工骨，包括多孔支架和硫酸鈣顆粒，所述的多孔支架上形成有多個三維孔洞，且所述的孔洞相互之間連通，所述的硫酸鈣顆粒填充在所述的多孔支架的三維孔洞內(nèi)，且所述的多孔支架的材料為雙相生物陶瓷。本實(shí)用新型不但使材料保持了較好的力學(xué)強(qiáng)度，而且較好的改變了硫酸鈣降解的微環(huán)境，使得硫酸鈣降解與新骨生長保持同步，從而為成骨細(xì)胞增殖、分泌基質(zhì)提供了空間。而同時BCP三維多孔支架可以繼續(xù)逐步發(fā)揮其引導(dǎo)、支持成骨細(xì)胞遷移的支架作用。因此，該復(fù)合材料的潛在多孔性、高強(qiáng)度、良好的降解性以及促成骨活性很好的滿足了人工骨修復(fù)支架材料在生物學(xué)特性方面的要求。
【專利說明】復(fù)合硫酸巧人工骨

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本實(shí)用新型涉及一種人工骨，尤其是涉及一種復(fù)合硫酸巧人工骨，屬于環(huán)境醫(yī)學(xué) 材料【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 骨缺損是指由于創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種原因?qū)е戮植抗墙M織缺失，人體不能 自行修復(fù)。大量骨組織缺損后，局部造成較大的細(xì)胞和生物活性因子缺乏區(qū)域，不足W自行 完成骨缺損的修復(fù)。該些缺損的發(fā)生常導(dǎo)致骨不連或骨折處崎形愈合，從而造成肢體功能 障礙，甚至需行截肢手術(shù)，使患者長期飽受病痛折磨。
[0003] 據(jù)不完全統(tǒng)計，美國每年大約有900,000人因?yàn)楣钦鄱≡褐委?，每年約有500， 000人需要進(jìn)行骨移植手術(shù)；而在國內(nèi)，中華骨傷學(xué)會的統(tǒng)計顯示，國內(nèi)每年因骨折住院或 口診治療的患者達(dá)3000多萬人次，每年需行骨移植修復(fù)手術(shù)者約150萬人。隨著人口老齡 化和各種創(chuàng)傷、骨腫瘤的增加，全球每年用于骨缺損治療的費(fèi)用每年W接近20%的速度在 遞增。根據(jù)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD)統(tǒng)計，2010年全球用于生物材料的費(fèi)用達(dá)4000億 美元，其中涉及硬組織修復(fù)和替代材料的為800億美元。該給整個社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān)，因此采取何種材料、何種方式有效進(jìn)行骨缺損的修復(fù)已成為目前臨床迫切需要解決 的重要課題之一。
[0004] 目前臨床上對于大面積的骨缺損的治療主要采用自體骨植骨術(shù)、異體骨植骨術(shù)或 采用人工替代材料。自體骨因具備骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性及骨生成性而作為修復(fù)骨缺損的金 標(biāo)準(zhǔn)已有50多年歷史，但自體骨供應(yīng)來源有限，而且自體異位取骨，無異于拆東墻補(bǔ)西墻， 術(shù)后易患并發(fā)癥，增加了患者的痛苦；異體骨不存在供體缺乏的問題，但其在材料篩選、儲 存方面比較困難，價格昂貴，具有抗原性，容易產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，并且外源骨可能帶有潛 在的病原體，存在感染疾病的風(fēng)險。組織工程骨應(yīng)用前景非常廣泛，但尚處于發(fā)展階段，存 在種子細(xì)胞來源不確定，增殖培養(yǎng)、生物安全性等得不到廣泛認(rèn)可，支架材料的載體結(jié)構(gòu)、 生物活性等方面未很好解決，且組織工程骨體外構(gòu)建時間長，不可預(yù)知因素多等方面的原 因，使得骨組織工程骨目前在臨床無法廣泛應(yīng)用。而人工骨替代材料因其具有材料來源廣 泛、無免疫排斥、不受時間局限、植入簡單等方面的優(yōu)勢，在骨修復(fù)的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究 中占有非常重要的位置。
[0005] 硫酸巧（Ca S〇4)是一種人工合成的具有可降解作用的骨移植替代材料。其用作骨 缺損填充修復(fù)材料已達(dá)百年之久，1892年化eesman首先報道硫酸巧作為骨填充劑的應(yīng)用 研究。硫酸巧因具有良好的生物相容性、可降解性、骨傳導(dǎo)性，W及價格便宜，來源豐富，滅 菌方便而廣泛用于目前臨床骨缺損的修復(fù)。
[0006] 但隨著硫酸巧人工骨在臨床上的廣泛使用，人們發(fā)現(xiàn)硫酸巧在體內(nèi)降解過程中， 硫酸巧晶體中的Ca"和S042-脫離晶體進(jìn)入局部組織液，Ca"奪取&0分子中的助T，產(chǎn)生游 離的H+，導(dǎo)致局部抑值下降。該種抑值的變化一方面導(dǎo)致了創(chuàng)口局部的持續(xù)排液反應(yīng)，同 時也加速了硫酸巧自身的降解。Walsh等在硫酸巧體外降解過程中連續(xù)監(jiān)測降解液抑值的 變化時發(fā)現(xiàn)，其降解液抑值由最初的7. 4降至5. I左右。此外，Nilsson等在試驗(yàn)中觀察 至IJ，硫酸巧在體液中的降解過程有別于其他生物材料，表現(xiàn)為層狀剝脫，該種降解方式導(dǎo)致 了硫酸巧在體內(nèi)過快的崩解及生物力學(xué)性能的丟失，同時，由于材料崩解導(dǎo)致其與組織液 接觸面積的增加，在一定程度上促進(jìn)了硫酸巧在體內(nèi)的降解。化ng等認(rèn)為硫酸巧降解過快 不利于局部新骨形成，主要緣于W下3個方面因素；①局部缺乏促進(jìn)骨沉積、具有骨傳導(dǎo)的 支架存在；②其在體內(nèi)層狀剝脫的降解方式，使得透過支架的早期骨沉積不穩(wěn)；③過快降 解時，局部抑值的下降及顆粒濃度升高激發(fā)了炎癥反應(yīng)。
[0007] 雙相生物陶瓷是由混合不同比例的輕基磯灰石（Hy化xoypaatiet，HA)和目-H 磯酸巧（目-Tricalcium phosp -hate,目-Tc巧而得到的生物陶瓷材料。相對于單相生物 陶瓷，雙相生物陶瓷具有適宜的生物降解性，有利于引導(dǎo)成骨作用，植入體內(nèi)后，逐漸降解 并被體液緩慢吸收，為新骨的生成提供豐富的巧和磯，具有較好的促成骨作用。但單純BCP 制成多孔支架存在脆性大、抗疲勞強(qiáng)度不佳，加上高孔隙率的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步削弱了支架的力 學(xué)性能，使其不能作為承重的結(jié)構(gòu)材料使用；另外，BCP本身為堿性物質(zhì)，其水溶液呈現(xiàn)弱 堿性，該種堿性的環(huán)境更加不利于體液對BCP材料的降解，BCP在體內(nèi)降解稍慢于新骨的生 成，從而一定程度上阻礙了新骨的生長。該種影響在材料植入后即開始，并持續(xù)進(jìn)行，該些 都使得BCP多孔支架在臨床上的廣泛使用受到了限制。
[0008] 為了使硫酸巧在體內(nèi)的降解速度W及酸堿度平衡方面達(dá)到一種理想狀態(tài)，滿足臨 床需要。本實(shí)用新型擬利用雙相磯酸巧（BCP)和硫酸巧該兩種材料各自在酸堿性、降解速 度及生物力學(xué)性能上的差異，通過硫酸巧充填BCP H維支架構(gòu)建新型復(fù)合硫酸巧人工骨， W克服兩者目前在臨床使用中存在的不足，發(fā)揮兩者各自的優(yōu)點(diǎn)，提高復(fù)合人工骨材料的 綜合性能從而為解決硫酸巧人工骨存在的不足提供一種新的方法。對該新型復(fù)合硫酸巧人 工骨的制備及研究在國內(nèi)外尚未見報道。 實(shí)用新型內(nèi)容
[0009] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本實(shí)用新型的目的在于提供一種可有效保證人工骨植入 后抑值穩(wěn)定、強(qiáng)度高、降解性好的復(fù)合硫酸巧人工骨。
[0010] 為達(dá)到上述目的，本實(shí)用新型是通過W下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0011] 復(fù)合硫酸巧人工骨，其特征在于，包括多孔支架和硫酸巧顆粒，所述的多孔支架上 形成有多個H維孔洞，且所述的孔洞相互之間連通，所述的硫酸巧顆粒填充在所述的多孔 支架的H維孔洞內(nèi)，且所述的多孔支架的材料為雙相生物陶瓷。
[0012] 進(jìn)一步，所述的雙相生物陶瓷為雙相磯酸巧（BCP)。
[0013] 且所述的多孔支架的孔隙率為75-80%。
[0014] 而所述的H維孔洞的孔徑為200-300um。
[0015] 此外，所述的多孔支架為一長柱體。且所述的長柱體的高度與直徑比大于2。具體 所述的長柱體的高度可W為10mm，直徑可W為4mm。
[0016] 本實(shí)用新型的有益效果是；本實(shí)用新型通過硫酸巧充填BCP H維支架構(gòu)建新型復(fù) 合硫酸巧人工骨，不但使材料保持了較好的力學(xué)強(qiáng)度，而且較好的改變了硫酸巧降解的微 環(huán)境，使得硫酸巧降解與新骨生長保持同步，從而為成骨細(xì)胞增殖、分泌基質(zhì)提供了空間。 而同時BCPH維多孔支架可W繼續(xù)逐步發(fā)揮其引導(dǎo)、支持成骨細(xì)胞遷移的支架作用。因此， 該復(fù)合材料的潛在多孔性、高強(qiáng)度、良好的降解性W及促成骨活性很好的滿足了人工骨修 復(fù)支架材料在生物學(xué)特性方面的要求。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1為本實(shí)用新型一實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0018] 圖2為H組人工骨材料體外失重率的效果圖。
[0019] 圖中主要附圖標(biāo)記含義為：
[0020] 1、多孔支架 11、H維孔洞 2、硫酸巧顆粒。

【具體實(shí)施方式】
[0021] W下結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對本實(shí)用新型進(jìn)行具體的介紹。
[0022] 圖1為本實(shí)用新型一實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0023] 如圖1所示；復(fù)合硫酸巧人工骨，包括多孔支架1和硫酸巧顆粒2,所述的多孔支 架1上形成有多個H維孔洞11，且所述的孔洞11相互之間連通，所述的硫酸巧顆粒2填充 在所述的多孔支架1的H維孔洞11內(nèi)，且所述的多孔支架1的材料為雙相生物陶瓷。在 本實(shí)施例中，所述的雙相生物陶瓷為雙相磯酸巧（BCP)。且所述的多孔支架1的孔隙率為 75-80%〇
[0024] 此外，所述的H維孔洞的孔徑在200-300um之間，而且在本實(shí)施例中，所述的多孔 支架1為一長柱體。且所述的長柱體的高度與直徑比大于2。具體為：長柱體的高度為10mm， 直徑為4mm。
[00巧]利用上述的復(fù)合硫酸巧人工骨進(jìn)行骨缺損的動物模型試驗(yàn)如下：
[0026] 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS16. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析，測量值用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差（J ±S)表示，兩組資料采用t檢驗(yàn)；H組資料采用單因素方差分析，均數(shù)兩兩比較。W P<0. 05 作為顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn)。
[0027] -、體外試驗(yàn)部分：
[0028] 1、試驗(yàn)動物的選??；選取新西蘭兔60只，體重2. 5-3.化g，雌雄不限；選取出生24 小時內(nèi)的SD大鼠。
[0029] 2、人工骨材料的制備：
[0030] (1)制備對比試驗(yàn)用的BCP材料；為現(xiàn)有材料(東南大學(xué)生物材料學(xué)院研制并提 供)，該BCP材料呈白色多孔狀結(jié)構(gòu)，孔道彼此連通，孔徑為300-500um，孔隙率為80%，具 有良好的生物相容性和生物降解性，將所述的BCP材料制成長10mm，直徑4mm長柱體；
[0031] (2)制備對比試驗(yàn)用的硫酸巧（a -CSH)人工骨：將a -C甜漿料裝入模具中制成 4X4X IOmm的胚體，使用前人工骨在密封包裝下環(huán)氧己焼氣體消毒24小時；
[0032] (3)制備本實(shí)用新型所述的復(fù)合硫酸巧人工骨（a -CSH/BCP人工骨）；利用部分真 空吸入法將多孔支架1和a-C甜漿料一起抽真空下，然后釋放負(fù)壓，從而將a-C甜漿料導(dǎo) 入多孔支架1內(nèi)部，干燥后形成碳酸巧顆粒2,實(shí)現(xiàn)了碳酸巧顆粒2在多孔支架1中的充填。
[0033] 其中，W復(fù)合硫酸巧人工骨（a -CSH/BCP人工骨)組為A組，a - C甜組為B組，BPC 組為C組。
[0034] 3、人工骨材料的力學(xué)性能測定：
[00巧]將上述的H組人工骨材料均制成直徑4mm，高IOmm的圓柱狀各5個其高度與直徑 比大于2, 37C條件下干燥2化。測量受壓面積（S)后，試件垂直放置在MTS855型生物力學(xué) 測驗(yàn)機(jī)上，測定其抗壓縮強(qiáng)度，加載速度為Imm/min，直至圓柱體破裂，記錄試件破壞時的極 限載荷（N)，計算抗壓極限強(qiáng)度（P )，P (Pa) =N (腳/S (cm2)。
[0036] 通過W上測試得到如表1所述的H組不同材料的最大載荷，
[0037] 表1 ;;組不同材料的最大載荷
[0038]

【權(quán)利要求】
1. 復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，包括多孔支架和硫酸鈣顆粒，所述的多孔支架上形 成有多個三維孔洞，且所述的孔洞相互之間連通，所述的硫酸鈣顆粒填充在所述的多孔支 架的三維孔洞內(nèi)，且所述的多孔支架的材料為雙相生物陶瓷。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，所述的雙相生物陶瓷為雙 相磷酸鈣。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，所述的多孔支架的孔隙率 為 75-80%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，所述的三維孔洞的孔徑 為 200-300um。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，所述的多孔支架為一長柱 體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，所述的長柱體的高度與直 徑比大于2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)合硫酸鈣人工骨，其特征在于，所述的長柱體的高度為 10mm，直徑為4mm。
【文檔編號】A61L27/42GK204072876SQ201420123702
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月19日
【發(fā)明者】尹宏, 錢衛(wèi)慶, 張曉甦 申請人:南京市中醫(yī)院