專利名稱：對映體純艾司西酞普蘭的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對映體純艾司西酞普蘭(escitalopram，INN名)或其可藥用鹽在制備藥物、尤其是用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙(majordepression disorder)藥物中的應(yīng)用，所述艾司西酞普蘭是已知抗抑郁藥物西酞普蘭(citalopram)的S-對映體，即(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈。
背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(下稱SSRIs)例如西酞普蘭，由于其相對于傳統(tǒng)三環(huán)抗憂郁藥所表現(xiàn)出的有效、耐受性好和良好的安全特性，已成為治療抑郁癥，某些形式的焦慮和社交恐怖癥的首選治療劑。
然而，對抑郁癥和焦慮癥的臨床研究表明，對SSRIs無反應(yīng)或抗性，即在治療的頭6周期間沒有實現(xiàn)至少40-60％的癥狀減輕是顯著的，即高達30％。
然而，SSRIs的治療作用存在著遲滯現(xiàn)象。在治療的第-周內(nèi)，癥狀有時甚至?xí)又?。即使是那些對SSRIs有應(yīng)答的個體，也需要幾周的治療才能減輕癥狀。
另外，性功能障礙是所有SSRIs通常會引起的副作用。
不解決這些問題，抑郁和焦慮癥的藥物療法將不可能取得實質(zhì)性進展。
艾司西酞普蘭是已知抗抑郁藥物西酞普蘭的S-對映體，具有如下結(jié)構(gòu)式 式I
US4,943,590披露了艾司西酞普蘭及其制備方法。西酞普蘭具有立體選擇性，即S-對映體的5-HT-再攝取抑制作用，因此相應(yīng)地也公開了所述對映體潛在的抗抑郁作用?；旧纤?-HT-再攝取抑制作用以及由此產(chǎn)生的抗抑郁作用均與S-對映體有關(guān)。從艾司西酞普蘭的立體選擇性來看，可預(yù)期其治療抑郁的效力是外消旋體的2倍。
WO103694A1涉及艾司西酞普蘭在治療包括焦慮狀態(tài)和驚恐發(fā)作在內(nèi)的神經(jīng)癥性障礙(neurotic disorders)中的應(yīng)用。
目前，業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)R-西酞普蘭的存在對艾司西酞普蘭的效力有負影響，并且藥理學(xué)和臨床研究也發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭的效力大大高于外消旋體效力的2倍。
此外，在動物模型和臨床研究中還發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭的起效要快于外消旋體和其他SSRIs，并且在各種動物模型中達到了更為完全的反應(yīng)。臨床研究表明，對于那些對傳統(tǒng)SSRIs沒有反應(yīng)的抑郁患者而言，艾司西酞普蘭可能是有效治療藥物。
R-對映體對S-對映體的效力的令人驚異的負影響的機制還不清楚。-種可能的解釋是R-對映體可能對S-對映體轉(zhuǎn)運通過血腦屏障有負影響?；蛘?，R-西酞普蘭可能傳達5-HT釋放的局部反饋抑制，或者R-對映體可能調(diào)節(jié)S-對映體的作用。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及低劑量的和/或包含不到3％w/w R-西酞普蘭的艾司西酞普蘭在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
在另一方面，本發(fā)明涉及-種藥物組合物，其特征在于包括含有低于3％w/w R-西酞普蘭的艾司西酞普蘭為活性成分。
在另一方面，本發(fā)明涉及艾司西酞普蘭在治療嚴(yán)重的抑郁性障礙中的應(yīng)用，其特征在于艾司西酞普蘭的每日使用劑量小于10mg。
如上所述，本發(fā)明基于R-西酞普蘭對艾司西酞普蘭的效力有負影響這樣一個發(fā)現(xiàn)。這可以在5-HT-再攝取作用的功能性體內(nèi)藥理學(xué)模型和研究中和/或在行為模型(例如抑郁模型)中有所體現(xiàn)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，與雙倍量的西酞普蘭-外消旋體相比，艾司西酞普蘭表現(xiàn)出顯著的改進和/或能得到更完全的反應(yīng)。因此，在固定劑量的研究中已發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MADRS評定量表(rating scale)和臨床總體印象(CGI，嚴(yán)重性以及改善程度)的測定，10mg劑量艾司西酞普蘭具有至少與40mg劑量的西酞普蘭相同的作用。
還發(fā)現(xiàn)，與西酞普蘭-外消旋體相比，艾司西酞普蘭在動物模型中的起效更快。在慢性輕度應(yīng)激模型中也發(fā)現(xiàn)了這-現(xiàn)象(Willner P.，Psychopharmachology 1997，134，319-329)。在-項對嚴(yán)重的抑郁性障礙患者(在初期治療)所進行的8-周的雙盲、隨機、安慰劑-對照、可變-劑量研究中，艾司西酞普蘭和西酞普蘭與安慰劑的比較結(jié)果證實了這種作用?；颊呓邮?0mg艾司西酞普蘭(155個患者)、20mg西酞普蘭(160個患者)和安慰劑(154個患者)。1周后，艾司西酞普蘭表現(xiàn)出了作用，而西酞普蘭沒有表現(xiàn)出明顯的作用。
所有這些作用是非常令人驚奇的，因為現(xiàn)有技術(shù)中認為R-對映體對S-對映體的作用并沒有影響，由此認為艾司西酞普蘭的效力應(yīng)僅是外消旋體的2倍。
另一個優(yōu)點是較低劑量的艾司西酞普蘭有效的事實表明，在進行有效治療的同時其副作用較低，尤其是減少5-羥色胺再攝取抑制劑的用量可降低SSRI誘發(fā)的性功能障礙和睡眠障礙的風(fēng)險。
發(fā)明詳述艾司西酞普蘭優(yōu)選以草酸鹽形式使用，優(yōu)選為結(jié)晶草酸鹽。
此外，所用艾司西酞普蘭中，R-西酞普蘭的含量不超過優(yōu)選2％w/w，最優(yōu)選1％w/w。在本說明書上下文中，R-西酞普蘭的百分比是以相對于艾司西酞普蘭含量的“w/w％”表示的。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選用于治療抑郁癥，尤其是用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙、神經(jīng)癥性障礙、急性應(yīng)激性疾病、進食障礙疾患(例如食欲過盛、食欲缺乏和肥胖)、恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥或藥物濫用。
在本說明書和權(quán)利要求書的上下文中，術(shù)語“神經(jīng)癥性障礙”是指-類精神障礙，包括焦慮狀態(tài)，尤其是一般焦慮癥(generalisedanxiety disorder)和社交焦慮癥、外傷后應(yīng)激性疾病、強迫性神經(jīng)失調(diào)和驚恐發(fā)作。
術(shù)語“一般焦慮癥”、“社交焦慮癥”、“外傷后應(yīng)激性疾病”和“強迫性神經(jīng)失調(diào)”如在DSM IV中所定義。
術(shù)語“驚恐發(fā)作”涉及與驚恐發(fā)作相關(guān)任何疾病的治療，這些疾病包括出現(xiàn)驚恐發(fā)作時的驚恐性障礙、特異性恐怖癥、社交恐怖癥和廣場恐怖癥。這些疾病進一步如在DSM IV中所定義。
術(shù)語“驚恐性障礙的治療”是指減少發(fā)作次數(shù)或預(yù)防發(fā)作和/或減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度。同樣地，一般焦慮癥、社交焦慮癥、外傷后應(yīng)激性疾病和強迫性神經(jīng)失調(diào)的治療包括治療或預(yù)防這些疾病或者減輕疾病癥狀。
在藥理學(xué)和臨床研究的基礎(chǔ)上，優(yōu)選的適應(yīng)征為嚴(yán)重的抑郁性障礙和強迫性神經(jīng)失調(diào)。
其他優(yōu)選的應(yīng)用是治療神經(jīng)癥性障礙。
所述組合物尤其可用于治療對傳統(tǒng)SSRI初治無效的患者，尤其是對傳統(tǒng)SSRI初治無效的嚴(yán)重的抑郁性障礙患者。這類對治療有抗性的患者可特別定義為經(jīng)西酞普蘭或其他市售SSRIs治療后有40-60％癥狀沒有減輕的患者。進一步的定義參見Kornstein SC和SchneiderRK，Clinical features of treatment-resistant depression，JClin Psychiatr 2001，62，增刊16，18-25；Sackeim HA，Thedefinition和meaning of treatment-resist ant depression，J.Clin Psychiatr 2001，62增刊16，10-17；和Nierenber AA和DeCecco LM，Definitions of antidepressant treatment response，remission，non-response，partial response，and other relevantoutcomesA focus on treatment-resistant depression，J ClinPsychiatr 2001，62增刊16，5-9。
本發(fā)明藥物組合物可包括含有2.5-20mg艾司西酞普蘭的艾司西酞普蘭單劑量制劑。
就本發(fā)明所用艾司西酞普蘭的作用而言，低劑量即有效，即日劑量低于10mg艾司西酞普蘭，例如7.5mg或更低，例如7.5或5mg每天。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選為口服制劑，優(yōu)選為片劑。
這樣，將活性成分與常規(guī)輔劑和/或稀釋劑混和，接著用常規(guī)壓片機壓制所得混合物，即可制得片劑。示例性輔劑或稀釋劑包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？刹捎媚芘c所述活性成分配伍的任何其他通常用于這樣的目的的輔劑或稀釋劑，例如著色劑、矯味劑、防腐劑等。
也可將活性成分和可能的添加劑溶于部分注射用溶劑(優(yōu)選滅菌水)中，將溶液調(diào)至所需體積，溶液滅菌后充入適宜的安瓿或小玻璃瓶中，從而制得注射用溶液劑?？杉尤氡绢I(lǐng)域任何適宜的常規(guī)添加劑，例如調(diào)滲透壓劑(tonicity agents)、防腐劑、抗氧化劑等。
臨床研究共471位患者隨機參與研究。所有-患者-治療組(all-patient-treated set)包括469位患者，全分析組(full-analysis set)包括468位患者。其中全分析組中的艾司西酞普蘭組有155位患者，西酞普蘭組有159位患者，安慰劑組有154位患者。
每一治療組中的男女比例約為1∶3，幾乎所有患者均為白種人(Caucasian)。平均年齡為43歲(SD為11)。作為基線，治療組的平均MADRS總評分約為29，這表示中等至嚴(yán)重病患者。
對MADRS總評分的平均變化(經(jīng)校正)所進行的效力分析表明，由第1周(p＝0.023)至第4周(p＝0.002)(觀察病例)，艾司西酞普蘭的治療作用顯著優(yōu)于安慰劑。在第4周時(最后觀察)，艾司西酞普蘭與安慰劑間MADRS總評分的經(jīng)校正的平均變化為2.7點，大于(p＝0.002)西酞普蘭與安慰劑間統(tǒng)計意義上的非顯著性差異(1.5點)。
在CGI改善和嚴(yán)重性分量表(subscale)方面，艾司西酞普蘭從第1周起顯著優(yōu)于安慰劑(p＜0.05)(觀察病例)，而西酞普蘭在4周期間與安慰劑間沒有統(tǒng)計意義上的差異。在第4周時(最后觀察)，艾司西酞普蘭在統(tǒng)計意義上顯著優(yōu)于安慰劑，而西酞普蘭與安慰劑間沒有統(tǒng)計意義上的顯著性差異。
權(quán)利要求
1.含有低于3％w/w R-西酞普蘭的艾司西酞普蘭在制備藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所用艾司西酞普蘭為草酸鹽、優(yōu)選結(jié)晶草酸鹽形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所用的艾司西酞普蘭包含不超過2％w/w的R-西酞普蘭。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于艾司西酞普蘭包含不超過1％w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的用途，其特征在于所述藥物組合物用于治療抑郁癥，尤其是用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙，神經(jīng)癥性障礙，急性應(yīng)激性疾病，進食障礙疾患例如食欲過盛、食欲缺乏和肥胖，恐怖癥，精神抑郁癥，月經(jīng)前綜合征，認知障礙，沖動控制障礙，注意力不集中的過度反應(yīng)癥或藥物濫用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其特征在于所述藥物組合物用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其特征在于所述藥物用于治療神經(jīng)癥性障礙。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7之一的用途，其特征在于所述藥物組合物用于治療對傳統(tǒng)SSRI初治無效的患者。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于所述藥物組合物用于治療對傳統(tǒng)SSRI初治無效的嚴(yán)重的抑郁性障礙患者。
10.藥物組合物，其特征在于包括含有低于3％w/w R-西酞普蘭的艾司西酞普蘭為活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于包括含有不超過2％w/w R-西酞普蘭的艾司西酞普蘭為活性成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于包含不超過1％w/w的艾司西酞普蘭。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12之一的藥物組合物，其特征在于它是包含2.5-20mg艾司西酞普蘭的單位劑量制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其特征在于它是包含不超過10mg艾司西酞普蘭的單位劑量制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于它是包含不超過7.5mg、優(yōu)選5.0mg艾司西酞普蘭的單位劑量制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求10-15之一的藥物組合物，其特征在于它是口服制劑，優(yōu)選為片劑。
17.艾司西酞普蘭在治療嚴(yán)重的抑郁性障礙中的應(yīng)用，其特征在于艾司西酞普蘭的日劑量低于10mg。
18.艾司西酞普蘭在治療嚴(yán)重的抑郁性障礙中的應(yīng)用，其特征在于艾司西酞普蘭的日劑量為或低于7.5mg。
19.艾司西酞普蘭在治療嚴(yán)重的抑郁性障礙中的應(yīng)用，其特征在于艾司西酞普蘭的日劑量為5.0mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及對映體純艾司西酞普蘭和/或其低劑量藥物在改善治療抑郁癥中的應(yīng)用，尤其是用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙、神經(jīng)癥性障礙、急性應(yīng)激性疾病、進食障礙疾患(例如食欲過盛、食欲缺乏和肥胖)、恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥或藥物濫用。所述藥物也可用于治療“對治療有抗性的”的嚴(yán)重的抑郁性障礙患者。
文檔編號A61P3/00GK1509169SQ02809230
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月1日
發(fā)明者C·桑切茲, J·林揚森, A·莫爾克, , C 桑切茲, 鍔 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司