專利名稱：包含草酸艾司西酞普蘭的顆粒的制作方法
包含草酸艾司西酞普蘭的顆粒發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及包含具有特別的、小平均粒徑的草酸艾司西酞普蘭和至少一種填充 劑的顆粒。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述顆粒的方法，也涉及包含所述顆粒的片劑或膠 囊，和/或通過壓制所述顆粒以形成片劑或通過將所述顆粒填充到膠囊殼中而獲得的片 劑或膠囊。最后，本發(fā)明涉及所述顆粒和/或片劑或膠囊在治療或預(yù)防選自抑郁性疾病 的病癥中的用途?，F(xiàn)有技術(shù)
西酞普蘭，1-[3_( 二甲氨基)丙基氟苯基)_1，3-二氫異苯并呋 喃-5-腈，首次公開在DE 2 657 013和US 4,136,193中。它屬于選擇性地抑制來自突觸間 隙的5-羥色胺再攝取到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類6SRI)。因此， 西酞普蘭主要用作抗抑郁藥和抗焦慮藥。其平均日劑量是20mg。西酞普蘭以氫溴酸鹽 和鹽酸鹽的形式銷售。
在US 4,943,590中描述了西酞普蘭的(S)對(duì)映異構(gòu)體的制備。它稱為艾司西酞 普蘭，即6)-1_[3-( 二甲氨基)丙基hl-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈。 艾司西酞普蘭是西酞普蘭的藥理學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。由于使用艾司西酞普蘭代替西酞普 蘭，可以大大減少藥理學(xué)效力所需要的劑量。(R)-西酞普蘭不僅沒有抗抑郁活性，而 且甚至存在它反而抑制艾司西酞普蘭的作用的討論(C.Sanchez，K.P.Bogeso, B.Ebert, E.H.Reines, C.Braestrup, Psychopharmacology 174(2004), 163-176; N.Moore, H.Verdoux 禾口 B.Fantino, Int.Clin.Psychopharmacol.20 (2005) 131-137 ； M.E.Mansari, O.Wiborg, O.Mnie-Filali，N.Benturquia，C.Sanchez, N.Haddjeri, Int.J.Neuropsychophar macol.10 (2007) 31-40)。
由于使用艾司西酞普蘭代替西酞普蘭，因此不僅可能大大減少藥理學(xué)效力所需 的劑量，而且可能避免由(R)-西酞普蘭所引起的不希望的副作用。類似于西酞普蘭，艾 司西酞普蘭主要用作抗抑郁藥和抗焦慮藥。其平均日劑量是10mg。艾司西酞普蘭以草 酸鹽形式銷售。
在WO 03/011278 Al中描述了藥物劑型片劑，其是通過直接壓制草酸艾司西酞 普蘭與常規(guī)的藥物賦形劑獲得的。因?yàn)椴菟岚疚魈仗m僅僅可以在一個(gè)特別的平均 粒徑以上才可以直接壓制，所以在其過程中使用的是具有平均粒徑為至少40μιη、優(yōu)選 50-200 μ m并在公開的實(shí)施例中為163 μ m的草酸艾司西酞普蘭的結(jié)晶顆粒。這些顆粒 是通過特殊的結(jié)晶過程獲得的，該過程也描述在W003/011278A1中。
然而，如上所述，艾司西酞普蘭必須僅以相對(duì)小的劑量給藥，尤其是以比西酞 普蘭小得多的劑量給藥，這一事實(shí)在使用如WO 03/011278 Al中描述的那樣的草酸艾司 西酞普蘭大結(jié)晶顆粒時(shí)引起了一個(gè)問題，即，這些大的活性成分顆粒不再可能如所期望 地那樣均勻一致地分布在片劑或要被壓制以形成片劑的物質(zhì)中，因此，除了單個(gè)片劑中 的活性成分含量較不可靠之外，它們還對(duì)艾司西酞普蘭的生物利用度具有不利的影響。
當(dāng)使用大結(jié)晶顆粒形式的草酸艾司西酞普蘭時(shí)，其生物利用度受損，尤其是因 為如下事實(shí)活性成分溶出被延遲，因此活性成分的釋放被延遲，這可以導(dǎo)致活性成分 在體內(nèi)吸收得更慢，因此導(dǎo)致所期望的藥理學(xué)效力開始得更晚。盡管類似于所有SSRI， 艾司西酞普蘭只在幾周后才完全發(fā)揮其抗抑郁作用，這還是與艾司西酞普蘭有關(guān)，因?yàn)?艾司西酞普蘭的作用，尤其是它的抗焦慮作用，在吸收進(jìn)體內(nèi)后迅速地開始。此外，活 性成分的大結(jié)晶顆?？梢詫?dǎo)致晶體不會(huì)完全地溶解，因而活性成分不會(huì)完全地釋放，而 是部分大晶體沒有變化地通過胃腸道，以致精確的活性成分劑量變得不可靠。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以通過使用小的和/或微小的活性成分顆粒來避免活性成分分 布不均勻和生物利用度受損的這些問題，利用制粒，所述小的和/或微小的活性成分顆 粒變成它們可以被壓制形成片劑或填充進(jìn)膠囊殼的狀態(tài)。
然而，當(dāng)?；幬镂镔|(zhì)的顆粒時(shí)產(chǎn)生了一個(gè)問題，S卩，在制粒期間，由于氧、 熱和/或濕氣的影響，可形成該藥物物質(zhì)的降解產(chǎn)物，這除了降低活性物質(zhì)的含量之 外，還導(dǎo)致在藥品中存在不期望的雜質(zhì)，以及降低了該藥品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
本發(fā)明的技術(shù)問題
本發(fā)明的技術(shù)問題是開發(fā)草酸艾司西酞普蘭的藥物劑型，其中活性成分均勻分 布，并且因而具有更高的生物利用度，還最大程度地減少在制劑的過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及顆粒，其包含具有少于100 μ m的平均粒徑的草酸艾司西酞普蘭和至 少一種填充劑。
活性成分名稱“草酸艾司西酞普蘭”包括含有艾司西酞普蘭和草酸鹽的所有化 合物，尤其是具有等摩爾比例的艾司西酞普蘭和草酸鹽的鹽，及其所有的水合物、溶劑 化物和多晶型物。
術(shù)語“平均粒徑”也稱為平均粒度或平均粒級(jí)，其描述粒徑分布的中值，該分 布可以使用比如Sympatec Helos裝置在Ibar分散壓力下通過激光衍射來測(cè)定。
使用的草酸艾司西酞普蘭具有的平均粒徑為少于ΙΟΟμιη，尤其是大于0.5μιη 且少于100 μ m，優(yōu)選0.6μιη-60μιη，更優(yōu)選0.6 μ m_40 μ m，更優(yōu)選0.6 μ m_少于 40 μ m,更優(yōu)選 0.6μιη-30μιη，更優(yōu)選 0.6 μ m_20 μ m，更優(yōu)選 0.6 μ m_ 少于 20 μ m，更 優(yōu)選 0.7 μ m-15 μ m,最優(yōu)選 0.8 μ m_10 μ m。
本發(fā)明人已證實(shí)，通過適當(dāng)?shù)剡x擇待制粒物質(zhì)中的填充劑，可以減少在制粒過 程中活性成分降解產(chǎn)物的形成并因此減少顆粒中雜質(zhì)的存在。尤其合適的填充劑包括糖 和糖醇如乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露醇，大分子填充劑，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米 淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉，以及無機(jī)填充劑如磷酸鈣。
所述填充劑的粒徑不應(yīng)該太大而無法確保在本發(fā)明的顆粒中的足夠的均勻性。 所述填充劑的平均粒徑優(yōu)選地不大于200 μ m。
特別優(yōu)選使用乳糖作為填充劑，然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微晶纖維素較不適合作為填充 劑，因此，在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，所述顆粒包含少于10重量％的微晶纖維素， 優(yōu)選少于5重量％的微晶纖維素，更優(yōu)選少于2重量％的微晶纖維素，更優(yōu)選少于1重 量％的微晶纖維素，在各情況下都是以所述填充劑計(jì)，并且最優(yōu)選不含微晶纖維素。
也可以使用以上提及的填充劑的混合物。優(yōu)選地，所述填充劑混合物的至少一4種組分是乳糖。進(jìn)一步優(yōu)選的是所述填充劑包含至少50重量％的乳糖，更優(yōu)選至少60 重量％的乳糖，更優(yōu)選至少70重量％的乳糖，更優(yōu)選至少80重量％的乳糖，并且最優(yōu)選 至少90重量％的乳糖，在各情況下都是以所述填充劑計(jì)。
本發(fā)明還涉及制備上文所述的顆粒的方法。在這方面，上述定義和說明也適用。
本發(fā)明的顆粒可以使用各種制粒技術(shù)獲得。這些技術(shù)包括濕法制粒以及干法制 粒。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用濕法制粒。這包括使用粘合劑的糊法制粒(paste granulation),以及使用溶劑或溶劑蒸氣的所謂的“結(jié)殼制粒(crust gnmulation) ”(德語“Krastengranulierang” )或“無粘合劑制?！?。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用使用粘合劑的濕法制粒。在這種情況下，令人驚訝 地發(fā)現(xiàn)，避免在制粒過程中形成活性成分的降解產(chǎn)物的決定性因素是填充劑的選擇而不 是粘合劑的選擇。
因此，可以使用制藥領(lǐng)域的任何常規(guī)粘合劑作為粘合劑，特別地包括糖類尤其 是蔗糖，大分子粘合劑，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉， 明膠，黃蓍膠，纖維素醚尤其是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HMPC)和羧甲基纖 維素鈉，以及聚乙烯吡咯烷酮(也稱為聚維酮“polyvidone”或聚維酮“povidone”)， 尤其是共聚維酮(copovidone)。優(yōu)選地使用HPMC或共聚維酮作為粘合劑。所述粘合劑 包含在本發(fā)明的顆粒中的量?jī)?yōu)選地為2-10重量％。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果在制粒期間在被制粒的物質(zhì)中存在少于10重量％的微晶纖維 素，優(yōu)選少于5重量％的微晶纖維素，更優(yōu)選少于2重量％的微晶纖維素，更優(yōu)選少于1 重量％的微晶纖維素(在各情況下都是以所述填充劑的總量計(jì))，并且最優(yōu)選不存在微晶 纖維素，則對(duì)于避免活性成分降解產(chǎn)物的形成來說是有利的。
所述制粒優(yōu)選地以使用粘合劑的濕法制粒進(jìn)行，隨后進(jìn)行流化床干燥。所述濕 法制粒優(yōu)選地在混合制粒機(jī)(高速混合機(jī))中進(jìn)行。為此目的，在所述制粒機(jī)中預(yù)混合 所述活性成分和所述填充劑，接著使用粘合劑溶液制粒?；蛘撸部梢詫⑺稣澈蟿┮?干粉的形式添加到預(yù)混物中，并且僅僅使用液體(比如水)進(jìn)行制粒。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的顆粒的藥物劑型。本發(fā)明考慮的藥物劑型特別地是片劑 和膠囊。然而，也可能使用粉末形式的本發(fā)明的顆粒用于口服混懸劑，或用于制備溶液 劑，尤其是注射用溶液劑或輸注用溶液劑。本發(fā)明的顆粒本身也可以直接用作本發(fā)明的 藥物劑型。
此外，本發(fā)明的藥物劑型可以進(jìn)一步包含常規(guī)的藥用賦形劑，尤其是崩解劑或 崩解加速劑、干粘合劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、抗粘劑、成膜劑、增塑劑和/或顏料。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)崩解劑都可以用作崩解劑。所述崩解劑優(yōu)選地在制粒之 后加入，然后其成為所述顆粒的外部相的組分以改善所述顆粒在體內(nèi)的溶出。它們特別 地包括淀粉和淀粉衍生物，尤其是玉米淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉，聚乙 烯吡咯烷酮尤其是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，以及羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉， 尤其是低取代的羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選地使用交聯(lián)羧甲纖維素鈉作為崩解劑。所述崩解 劑包含在本發(fā)明的顆粒中的量?jī)?yōu)選地為3-6重量％。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)干粘合劑都可以用作干粘合劑。所述干粘合劑優(yōu)選地在 制粒之后加入，然后其成為所述顆粒的外部相的組分以改善所述顆粒的可壓制性。它們 特別地包括甘露醇，纖維素尤其是微晶纖維素，以及磷酸鈣。優(yōu)選地使用微晶纖維素作 為干粘合劑。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)流動(dòng)調(diào)節(jié)劑都可以用作流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。所述流動(dòng)調(diào)節(jié)劑優(yōu) 選地在制粒之后加入，然后其成為所述顆粒的外部相的組分以最優(yōu)化所述顆粒的流動(dòng)特 性。優(yōu)選地使用膠體二氧化硅作為流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。所述流動(dòng)調(diào)節(jié)劑包含在本發(fā)明的顆粒中 的量?jī)?yōu)選地為0.1-2重量％。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)潤(rùn)滑劑都可以用作潤(rùn)滑劑。所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選地在制粒之 后加入，然后其成為所述顆粒的外部相的組分以減少被壓片的顆粒和壓片工具之間的摩 擦。它們特別地包括脂肪酸尤其是硬脂酸，具有二價(jià)金屬的脂肪酸鹽尤其是硬脂酸鎂、 花生酸鈣(calcium arachinate)，脂肪醇尤其是硬脂醇，硬脂酰富馬酸鈉，聚乙二醇和滑 石。優(yōu)選地使用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。所述潤(rùn)滑劑包含在本發(fā)明的顆粒中的量?jī)?yōu)選地為 0.1-5 重量％。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)成膜劑都可以用作成膜劑。成膜劑特別地包括纖維素衍 生物尤其是甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(也稱為羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素和羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯尤其是Eudragit Ε、NE、L、S、RL和 RS,乙烯基聚合物尤其是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，和天然的成膜劑 尤其是蟲膠。優(yōu)選地使用羥丙甲纖維素作為成膜劑。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)抗粘劑都可以用作抗粘劑。所述抗粘劑優(yōu)選地在成膜期 間加入，然后其成為膜的組分以阻止所述片劑在包衣期間彼此粘附。優(yōu)選地使用滑石作 為抗粘劑。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)增塑劑都可以用作增塑劑。所述增塑劑優(yōu)選地在成膜期 間加入，然后其成為膜的組分。優(yōu)選地使用聚乙二醇(也稱為Macrogol)作為增塑劑。
制藥領(lǐng)域中的任何常規(guī)顏料都可以用作顏料。所述顏料優(yōu)選地在成膜期間加 入，然后其成為膜的組分。優(yōu)選地使用氧化鈦?zhàn)鳛轭伭稀?br> 本發(fā)明的藥物劑型，尤其是本發(fā)明的片劑或膠囊，包含本發(fā)明的顆粒。本發(fā)明 的片劑尤其可以通過壓制本發(fā)明的顆粒以形成所述片劑來獲得。本發(fā)明的膠囊可以通過 將本發(fā)明的顆粒填充到膠囊殼中來獲得。
作為片劑，可以制備普通片劑、錠劑、咀嚼片、舌下片、泡騰片、分散片、多 層片、腸溶衣片或骨架片?？梢酝ㄟ^用于片劑壓制的常規(guī)方法，尤其是使用偏心壓片機(jī) 或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓制以形成片劑。特別優(yōu)選地是制備膜包衣片。
作為膠囊，可以制備硬膠囊?？梢酝ㄟ^用于膠囊填充的常規(guī)方法來進(jìn)行膠囊殼 的填充。
本發(fā)明的藥物劑型中使用的草酸艾司西酞普蘭的量受所希望的藥理學(xué)效力的控 制，并且還特別地取決于待治療的人的年齡、性別和體重。在本發(fā)明的藥物劑型中，草 酸艾司西酞普蘭的常用量是比如2.5毫克、5毫克、10毫克或20毫克，在各情況下都以艾 司西酞普蘭計(jì)。6
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物劑型，尤其是本發(fā)明的顆粒或者本發(fā)明的片劑或膠 囊在治療或預(yù)防選自抑郁性疾病的病癥中的用途，尤其是具有受抑制的抑郁性綜合癥 (inhibited-depressive syndrome)的患者的這樣的病癥。本發(fā)明的藥物劑型也可用于治療或 預(yù)防驚恐障礙和焦慮癥，尤其是社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的用途。實(shí)施例
在下述實(shí)施例中使用的草酸艾司西酞普蘭的粒徑分布
III
D(0.9)37 μ m7 μ m
D(0.5)18 μ m2 μ m
D(0.1)5 μ m1 μ m
D(0.1)、D(Oj)和D(0.9)的值表示這樣的粒徑，即粒徑分布中分別累計(jì)有10%,50%和90%的顆粒至多具有該粒徑。因此，D(0.1)和D(0.9)分別相應(yīng)于粒徑分布的0.1分位數(shù)和0.9分位數(shù)；D (0.5)相應(yīng)于粒徑分布的中值。
制劑實(shí)施例(給出的量以克計(jì)):
權(quán)利要求
1.顆粒，其特征在于所述顆粒包含具有小于100μ m的平均粒徑的草酸艾司西酞普蘭 和至少一種填充劑。
2.權(quán)利要求1的顆粒，其特征在于以所述填充劑計(jì)，所述填充劑包含至少50重量％ 的乳糖。
3.權(quán)利要求1或2的顆粒，其特征在于所述顆粒還包含至少一種粘合劑。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒，其特征在于以所述填充劑計(jì)，所述填充劑包含少 于10重量％的微晶纖維素。
5.制備顆粒的方法，其中將具有小于100μ m的平均粒徑的草酸艾司西酞普蘭與至少 一種填充劑制粒。
6.權(quán)利要求5的制備顆粒的方法，其中以所述填充劑計(jì)，所述填充劑包含至少50重量％的乳糖。
7.權(quán)利要求5或6的制備顆粒的方法，其中將所述草酸艾司西酞普蘭與至少一種填充 劑濕法制粒。
8.權(quán)利要求7的制備顆粒的方法，其中將所述草酸艾司西酞普蘭與至少一種填充劑和 至少一種粘合劑濕法制粒。
9.權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中在制粒期間，在被制粒的物質(zhì)中包 含以所述填充劑計(jì)少于10重量％的微晶纖維素。
10.顆粒，其可通過權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)的方法來制備。
11.片劑，其特征在于所述片劑包含權(quán)利要求1-4或10中任一項(xiàng)的顆粒。
12.片劑，其可通過壓制權(quán)利要求1-4或10中任一項(xiàng)的顆粒以形成所述片劑來獲得。
13.膠囊，其特征在于所述膠囊包含權(quán)利要求1-4或10中任一項(xiàng)的顆粒。
14.膠囊，其可通過將權(quán)利要求1-4或10中任一項(xiàng)的顆粒填充到膠囊殼中來獲得。
15.權(quán)利要求1-4或10中任一項(xiàng)的顆粒或者權(quán)利要求11或12中任一項(xiàng)的片劑或者權(quán) 利要求13或14中任一項(xiàng)的膠囊在治療或預(yù)防選自抑郁性疾病的病癥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含具有小于100μm的平均粒徑的草酸艾司西酞普蘭和至少一種填充劑的顆粒。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述顆粒的方法，也涉及包含所述顆粒的片劑或膠囊，和/或通過壓制所述顆粒以形成片劑或通過將所述顆粒填充到膠囊殼中而獲得的片劑或膠囊。最后，本發(fā)明涉及所述顆粒和/或片劑或膠囊在治療或預(yù)防選自抑郁性疾病的病癥中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102026626SQ200980116330
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者A·利浦斯多夫, A·諾伊米勒, C·沃爾夫 申請(qǐng)人:赫克薩爾股份公司