專利名稱：采用長時間連續(xù)輸液Belinostat進行治療的方法
技術領域：
本發(fā)明總的涉及用Belinostat 治療由組蛋白脫乙?；?HDAC)介導的疾病和 病癥例如癌癥的方法，更具體地講，本發(fā)明涉及采用長時間連續(xù)輸液(例如，長時間連續(xù)靜 脈內(nèi)輸液)Belinostat 對所述疾病(例如，癌癥，例如，白血病)的改善的治療。在此引用了大量的專利和出版物以更完整的描述和公開本發(fā)明以及與本發(fā)明有 關的現(xiàn)有技術。在本公開中將這些文獻中的每一篇均全文引入作為參考，其程度就如同每 一篇文獻被具體和單獨地指明被引入作為參考一樣。在整個說明書、包括隨后的權利要求中，除非上下文另有要求，否則詞語“包含”及 其改變形式例如“含有”和“包括”應被理解為涵蓋了所述的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組， 但也不排除任何其它的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須注意的是，在說明書以及權利要求中所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”、“該”也 包括復數(shù)形式，除非在上下文中有明確的相反指示。因此，例如，當提到“藥物載體”時，其 包括兩種或多種所述載體的混合物。在本文中，范圍通常用從“約” 一個具體值到“約”另一個具體值的形式表達。在 表達所述范圍時，另一種具體形式包括從一個具體值到另一個具體值。同樣，當用“約”將 數(shù)值表達為近似值時，應當理解該具體值構成了另一種具體形式。本文所公開的內(nèi)容包括了在理解本發(fā)明時可能有用的信息。這并不是承認本文所 提供的任何信息與所要求保護的本發(fā)明有關或是構成了現(xiàn)有技術，也不是說任何明確或暗 含引用的出版物就是現(xiàn)有技術。PXDIOl/Belinostat 如下所示的(E) -N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酰胺，也稱為P)(D 101、 PX 105684和Belinostat ，是一種公知的組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑。其最早由 Watkins等人在2002年公開。其正在被開發(fā)用于治療一系列由HDAC介導的病癥，是大量針 對多種癌癥的I期和II期臨床實驗的主題。
權利要求
1.在患者中治療由HDAC介導的疾病或病癥的方法，包括通過長時間連續(xù)輸液向所述 患者施用治療有效量的(E) -N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或其鹽、水合 物或溶劑化物。
2.權利要求1所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液是長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液。
3.權利要求1或2所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至 少約12小時。
4.權利要求1或2所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至 少約16小時。
5.權利要求1或2所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至 少約24小時。
6.權利要求1或2所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至 少約36小時。
7.權利要求1或2所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至 少約48小時。
8.權利要求1或2所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至 少約72小時。
9.權利要求1至8任意一項所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸 液進行兩個或多個周期，中間間隔休息期。
10.權利要求1至8任意一項所述的方法，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸 液進行三個或多個周期，中間間隔休息期。
11.權利要求9或10所述的方法，其中所述的休息期為至少約12小時。
12.權利要求9或10所述的方法，其中所述的休息期為至少約24小時。
13.權利要求9或10所述的方法，其中所述的休息期為至少約3天。
14.權利要求9或10所述的方法，其中所述的休息期為至少約6天。
15.權利要求9或10所述的方法，其中所述的休息期為至少約13天。
16.權利要求1至15任意一項所述的方法，其中所述長時間連續(xù)輸液或所述長時間連 續(xù)靜脈內(nèi)輸液的劑量為100至2500mg/m2/d(E)-N-羥基_3-(3_苯基氨磺酰基-苯基)-丙 烯酰胺。
17.權利要求1至15任意一項所述的方法，其中所述長時間連續(xù)輸液或所述長時間連 續(xù)靜脈內(nèi)輸液的劑量為500至1500mg/m2/d(E)-N-羥基_3-(3_苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺。
18.權利要求1至17任意一項所述的方法，其中(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯 基)_丙烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物在適于通過長時間連續(xù)輸液進行給藥并且還含 有L-精氨酸的制劑中提供。
19.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是可用HDAC抑制劑治 療或已知可用HDAC抑制劑治療的疾病或病癥。
20.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是增殖性病癥。
21.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是腫瘤。
22.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是實體瘤。
23.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥。
24.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是實體瘤癌癥。
25.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是肺癌、前列腺癌、腎 癌、肝癌、膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肝細胞癌、 皮膚癌、白血病或淋巴瘤。
26.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是白血病。
27.權利要求1至18任意一項所述的方法，其中所述疾病或病癥是急性髓性白血病 (AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)、急變期慢性粒細胞性白血病(CML-BP)或難治性骨髓增 生異常綜合征(MDS)。
28.用于通過長時間連續(xù)輸液在患者中治療由HDAC介導的疾病或病癥的方法的 (E) -N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物。
29.權利要求28所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺或其鹽、 水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液是長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液。
30.權利要求28或29所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至少約12小 時。
31.權利要求28或29所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至少約16小 時。
32.權利要求28或29所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至少約24小 時。
33.權利要求28或29所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至少約36小 時。
34.權利要求28或29所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至少約48小 時。
35.權利要求28或29所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行至少約72小 時。
36.權利要求28至35任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行兩 個或多個周期，中間間隔休息期。
37.權利要求28至35任意一項所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行三 個或多個周期，中間間隔休息期。
38.權利要求36或37所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述的休息期為至少約12小時。
39.權利要求36或37所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述的休息期為至少約24小時。
40.權利要求36或37所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述的休息期為至少約3天。
41.權利要求36或37所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述的休息期為至少約6天。
42.權利要求36或37所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺或 其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述的休息期為至少約13天。
43.權利要求28至42任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述長時間連續(xù)輸液或所述長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸 液的劑量為100至2500mg/m2/d(E)-N-羥基_3-(3_苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺。
44.權利要求28至42任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述長時間連續(xù)輸液或所述長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸 液的劑量為500至1500mg/m2/d(E)-N-羥基_3-(3_苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺。
45.權利要求28至44任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中(E) -N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯 酰胺在適于通過長時間連續(xù)輸液進行給藥并且還含有L-精氨酸的制劑中提供。
46.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是可用HDAC抑制劑治療或已知可 用HDAC抑制劑治療的疾病或病癥。
47.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是增殖性病癥。
48.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是腫瘤。
49.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是實體瘤。
50.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是癌癥。
51.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是實體瘤癌癥。
52.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是肺癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀 胱癌、結直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肝細胞癌、皮膚癌、白 血病或淋巴瘤。
53.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是白血病。
54.權利要求28至45任意一項所述的(E)-N-羥基-3- (3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙 烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或病癥是急性髓性白血病(AML)、慢性粒 細胞性白血病(CML)、急變期慢性粒細胞性白血病(CML-BP)或難治性骨髓增生異常綜合征(MDS)。
55.(E) -N-羥基-3- (3-苯基氨磺酰基-苯基)_丙烯酰胺或其鹽、水合物或溶劑化物在 生產(chǎn)用于通過長時間連續(xù)輸液在患者中治療由HDAC介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
56.權利要求55所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液是長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液。
57.權利要求55或56所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行 至少約12小時。
58.權利要求55或56所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行 至少約16小時。
59.權利要求55或56所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行 至少約24小時。
60.權利要求55或56所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行 至少約36小時。
61.權利要求55或56所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行 至少約48小時。
62.權利要求55或56所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液進行 至少約72小時。
63.權利要求55至62任意一項所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi) 輸液進行兩個或多個周期，中間間隔休息期。
64.權利要求55至62任意一項所述的用途，其中長時間連續(xù)輸液或長時間連續(xù)靜脈內(nèi) 輸液進行三個或多個周期，中間間隔休息期。
65.權利要求63或64所述的用途，其中所述的休息期為至少約12小時。
66.權利要求63或64所述的用途，其中所述的休息期為至少約24小時。
67.權利要求63或64所述的用途，其中所述的休息期為至少約3天。
68.權利要求63或64所述的用途，其中所述的休息期為至少約6天。
69.權利要求63或64所述的用途，其中所述的休息期為至少約13天。
70.權利要求55至69任意一項所述的用途，其中所述長時間連續(xù)輸液或所述長時間連 續(xù)靜脈內(nèi)輸液的劑量為100至2500mg/m2/d(E)-N-羥基_3-(3_苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺。
71.權利要求55至69任意一項所述的用途，其中所述長時間連續(xù)輸液或所述長時間連 續(xù)靜脈內(nèi)輸液的劑量為500至1500mg/m2/d(E)-N-羥基_3-(3_苯基氨磺?；?苯基)-丙 烯酰胺。
72.權利要求55至71任意一項所述的用途，其中(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺酰 基-苯基)-丙烯酰胺在適于通過長時間連續(xù)輸液進行給藥并且還含有L-精氨酸的制劑中 提供。
73.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是可用HDAC抑制劑 治療或已知可用HDAC抑制劑治療的疾病或病癥。
74.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是增殖性病癥。
75.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是腫瘤。
76.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是實體瘤。
77.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是癌癥。
78.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是實體瘤癌癥。
79.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是肺癌、前列腺癌、腎 癌、肝癌、膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、肝細胞癌、 皮膚癌、白血病或淋巴瘤。
80.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是白血病。
81.權利要求55至72任意一項所述的用途，其中所述疾病或病癥是急性髓性白血病 (AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)、急變期慢性粒細胞性白血病(CML-BP)或難治性骨髓增 生異常綜合征(MDS)。
全文摘要
本發(fā)明總的涉及用BelinostatTM(也稱為(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酰胺；PXD101；和PX 105684)治療由組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)介導的疾病和病癥例如癌癥的方法，更具體地講，本發(fā)明涉及采用長時間連續(xù)輸液(例如，長時間連續(xù)靜脈內(nèi)輸液)BelinostatTM對所述疾病(例如，癌癥，例如，白血病)的改善的治療。
文檔編號A61K47/18GK102083428SQ200980116285
公開日2011年6月1日 申請日期2009年3月6日 優(yōu)先權日2008年3月7日
發(fā)明者M·塞赫斯泰德, N·尼森, P·B·延森 申請人:頂標公司