專利名稱：作為amp-活化的蛋白激酶(ampk)活化劑的噻吩并吡啶酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式⑴噻吩并吡啶酮衍生物，其為AMPK-活化的蛋白激酶活化劑 (AMPK)。
權利要求
1.式⑴化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例 的混合物
2.依據(jù)權利要求1所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構體， 包括其所有比例的混合物，其中R1 是指 H、A、Hal、COOA、COOH、CONH2> CONHA、CONA2> CN、S02A、 SO2NH2或苯基。
3.依據(jù)權利要求1或2所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構 體，包括其所有比例的混合物，其中B2是指苯基、萘基，其各自是未被取代的或被A、HaL OA、OH、COOA、 COOH、CONH2> CONA、CONA2和/或SO2A單、雙、三、四或五取代，或指Het。
4.依據(jù)權利要求1-3中一項或多項所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物 和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中B1是指Ar-二基，所述化合物是1，2亞苯基或1，3亞苯基或1，4亞苯基，其是未 被取代的或被 A、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CN、CONH2> CONA、CONA2 禾口 /或SO2A單、雙、三、四取代。
5.依據(jù)權利要求1-4中一項或多項所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物 和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中Het是指具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)。
6.依據(jù)權利要求1-5中一項或多項所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物 和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中Het是指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、異唑基、咪唑基、吡唑基、，惡唑基、吡咯 基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。
7.依據(jù)權利要求1-6中一項或多項所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物 和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中A指具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被OH、F、Cl 和/或Br替代。
8.依據(jù)權利要求1-7中一項或多項所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物 和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1 是指 H、A、Hal, R2是指Ar或Het，B1是指Ar- 二基或Het- 二基，B2是指Ar或Het，Ar是指苯基、萘基，其各自是未被取代的或被A、HaL OA、OH、CHO> COA、 NH2 > NHA、NA2 > NO2 > COOA、COOH、CONH2 > CONA、CONA2 > S02A、CN、 C( = NH)NH2、C( = NH) NHOH禾P/或Het單、雙、三、四或五取代，Het是指具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的不飽和或芳族的雜環(huán)， 其可被 Hal、A、OA、OH、CHO> COA、COOH、COOA、CN、NO2> NH2> NHA、 NA2、CONH2、CONHA和/或CONA2單、雙或三取代，A是指具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被0H、F、Cl 和/或Br替代，或指具有3-7個C原子的環(huán)烷基，Hal 是指 F、Cl、Br 或 I。
9.依據(jù)權利要求1所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構體， 包括其所有比例的混合物，所述化合物選自3-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，4-羥基-3-(2'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2 ‘-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2'-羥基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(2‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-5-苯基-3-(2 ‘-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比啶-6-酮，4-羥基-3-(3'-羥基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(3'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(3'甲基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(4'-羥基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比啶-6-酮，3-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(4‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-5-苯基-3-(3 ‘-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-5-苯基-3-(4 ‘-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(3‘-氰基聯(lián)苯-4-基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-5-苯基-3-(4‘-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(4‘-氰基聯(lián)苯-4-基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4'-甲磺酰基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，3-(4'-氟-2'-羥基聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，3-聯(lián)苯-4-基-5-(4-氰基苯基)-4-羥基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4' -(4-羥基-6-氧代-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]卩比啶_3_基) 聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，3-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，3-[4-(3-呋喃基)苯基]-4_羥基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4 ‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-5-吡啶-4-基- 3- (4-吡啶-4-基苯基)-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2 ‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(3'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮， 4-羥基-3-(2‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(3 ‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4 ‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-[4-(3-呋喃基)苯基]-5_吡啶-3-基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(3'-羥基甲基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-5-吡啶-3-基-3-(4-吡啶-3-基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'，4' - 二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，3-(4'-氟-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2‘，4'-二羥基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(3‘，5' - 二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(4 ‘-甲基-2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，3-(4'-氟-2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(4‘-羥基-2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2 ‘-羥基-2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-4'-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2，4'-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)-2‘-甲 氧基聯(lián)苯-4-甲酸，2'-羥基-4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基) 聯(lián)苯-4-甲酸，4-羥基-3-(2-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(3 ‘-羥基甲基-2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并 [2，3-b]批啶-6-酮，4-羥基-3-[3-甲氧基-4-吡啶-3-基苯基|-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮， 4-羥基-3-[2-羥基-4-吡啶-4-基苯基|-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(3 ‘-羥基甲基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4 ‘-羥基甲基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)聯(lián)苯-2-甲酸，4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)聯(lián)苯-3-甲酸，4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)聯(lián)苯-4-甲酸，4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)-3‘-甲 氧基聯(lián)苯-4-甲酸，4-羥基-3-(4-吡啶-4-基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(4-吡啶-3-基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-[4-(3-呋喃基)苯基|-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(4'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(2'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(3'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4 ‘-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(3 ‘-羥基甲基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-[3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻 吩并[2，3-b]卩比啶-6-酮，3-聯(lián)苯-3-基-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，4-羥基-3-(3'-羥基聯(lián)苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4'-羥基聯(lián)苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-5-基]-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2-苯基吡啶-5-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-[2-(2-羥基苯基)吡啶-5-基]-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮。
10.依據(jù)權利要求1所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構 體，包括其所有比例的混合物，所述化合物選自3-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，4-羥基-3-(2'-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[213-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(4'-羥基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，3-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(4‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2 ‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(2 ‘-羥基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟聯(lián)苯-4-基)-4-羥基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4‘-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-[2-羥基-4-吡啶-4-基苯基|-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(3 ‘-羥基甲基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羥基-3-(4 ‘-羥基甲基聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 口比啶-6-酮，4' -(4-羥基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)聯(lián)苯-4-甲酸，4-羥基-3-(4-吡啶-4-基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(4-吡啶-3-基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(2-苯基吡啶-5-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮。
11.選自所述組的依據(jù)權利要求1所述的化合物，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物 和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
12.用于制備式⑴化合物的式(II)化合物，及其鹽
13.用于制備式(II)化合物的式(III)化合物，及其鹽
14.用于制備依據(jù)權利要求1-11所述的式⑴化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物、 鹽和立體異構體的方法，其特征在于使式(II)化合物
15.藥物，其包含至少一種依據(jù)權利要求1-11所述的式⑴化合物和/或其可藥用衍 生物、鹽、溶劑合物及立體異構體、包括其所有比例的混合物，且任選地包含賦形劑和/ 或輔助劑。
16.依據(jù)權利要求1-11所述的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異 構體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療代謝綜合征、糖尿病、肥胖、癌癥、炎 癥、心血管病的藥物中的用途。
17.作為直接的AMPK激活劑的依據(jù)權利要求1-11所述的化合物。
18.根據(jù)權利要求1-11所述的化合物在制備增加肌肉細胞中葡萄糖攝取的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中的R1、R2和B1、B2如權利要求1中定義的式(I)化合物，包括其藥物組合物，以及它們在治療和/或預防受AMPK激動劑調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途。本發(fā)明還涉及中間體及制備式(I)化合物的方法。
文檔編號A61P3/10GK102015676SQ200980116120
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月8日 優(yōu)先權日2008年5月5日
發(fā)明者C·查隆, D·克拉沃, F·萊皮弗, S·哈萊庫-波塞克 申請人:默克專利有限公司