專(zhuān)利名稱(chēng)：具有延遲釋放的固體藥物制劑的制作方法
具有延遲釋放的固體藥物制劑本發(fā)明涉及具有延遲釋放活性成分的固體藥物制劑，所述活性成分特別適用于動(dòng)物。盡管基于各種技術(shù)的許多緩釋藥物可用于人類(lèi)，但是在獸醫(yī)學(xué)中，特別是對(duì)于貓和狗，具有延遲釋放(控釋制劑、緩釋制劑)的藥物是不常見(jiàn)的。其主要理由之一是在如下方面胃腸道的停留時(shí)間(胃腸通過(guò)時(shí)間GITT])、食物的影響、攝食習(xí)性的影響、種類(lèi)、尺寸、胃的PH、腸內(nèi)的酶、胃腸道的滲透性和其中吸收活性成分的區(qū)域，動(dòng)物特別是貓和狗與人類(lèi)不同[S. C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews，56 Q004) 1383-1398]。文獻(xiàn)中已詳細(xì)描述了狗和人之間的生理學(xué)差異[Dressman，Pharm Res.，3 (1986) 123-131 ；Schneider 等人，J. Med. Chem.，42 (1999) 5072]。如果動(dòng)物在口服情況下嚼碎或以其它方式粉碎常規(guī)緩釋片劑，則活性成分非常快地釋放出，不能獲得緩釋片劑的真正目的?；钚猿煞值奈栈?“換句話(huà)說(shuō)”-其藥代動(dòng)力學(xué)特性可由于動(dòng)物嚼碎片劑而相當(dāng)大地改變。本發(fā)明的目的是針對(duì)這種情況開(kāi)發(fā)一種制劑，其在所述粉碎時(shí)對(duì)于活性成分的吸收具有盡可能小的影響。因此， 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，用于動(dòng)物的這種制劑的開(kāi)發(fā)存在技術(shù)難題。在這一點(diǎn)上，其還必須考慮的是，例如在犬科動(dòng)物胃中的機(jī)械應(yīng)力顯著地大于人胃的情況。WO 2004/014346描述了具有延遲釋放的卡洛芬片劑，其中使用了親水性聚合物甲基纖維素(Methocel)(羥丙基甲基纖維素“HPMC”)、PolyoX和卡波普。所述片劑是基于它們包括自身具有控釋性質(zhì)的微粒的原理。這樣的制劑的生產(chǎn)昂貴，而且，不清楚是否可以在動(dòng)物胃腸道中獲得合適的釋放特性，而沒(méi)有生物利用度的損失。對(duì)于藥物技術(shù)人員(feileniker)而言，另一個(gè)困難是在胃和消化道中的停留時(shí)間可以有相當(dāng)大的波動(dòng)。在禁食和進(jìn)食的比格犬胃腸道中的停留時(shí)間有相當(dāng)大的變化[參見(jiàn)例如，在上述引文的Sutton中的圖7和8]。Sutton指出約80%的所述片劑在消化道中具有超過(guò)M小時(shí)的高停留時(shí)間。他由此得出結(jié)論具有體外釋放時(shí)間少于對(duì)小時(shí)的緩釋制劑通常全部劑量可能都會(huì)被狗吸收，而不會(huì)過(guò)早地排泄。此外，在胃中的停留時(shí)間還取決于藥物尺寸和相關(guān)動(dòng)物的種類(lèi)和品種[參見(jiàn)例如，F(xiàn)ix等人，Pharm. Res.，10(1993) 1087-1089]。 本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種適用于多種動(dòng)物種類(lèi)和品種的制劑。對(duì)于藥物技術(shù)人員而言，另一個(gè)困難來(lái)源于活性成分通常僅能在胃腸道的某些有限區(qū)域中被完全吸收的事實(shí)。如果，例如活性成分僅僅在小腸中被吸收，所述制劑也應(yīng)盡可能地在小腸中完全釋放活性成分。制劑在胃腸道中停留時(shí)間的波動(dòng)可影響生物利用度。例如在狗的情況下，蠕動(dòng)活動(dòng)以特定的時(shí)間間隔行經(jīng)消化道，其也稱(chēng)為“清掃波(housekeeper wave) ” ；該清掃波對(duì)于制劑在胃腸道中的停留時(shí)間有影響，因?yàn)橥Ａ魰r(shí)間取決于所述清掃波是剛剛開(kāi)始還是隨后才開(kāi)始。在胃中的停留時(shí)間也相當(dāng)大地取決于吃下的食物的性質(zhì)和量，甚至取決于幽門(mén)口的尺寸。據(jù)我們迄今的認(rèn)知，這些困難可能是由于對(duì)于狗在市場(chǎng)上還沒(méi)有控釋口服藥物的事實(shí)導(dǎo)致的。在任何情況下，適于例如貓和/或狗的控釋制劑的開(kāi)發(fā)都是一項(xiàng)困難的任務(wù)， 其解決方案不能從文獻(xiàn)中直接推斷得出。用于獲得延遲釋放的許多可行性方法是已知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常優(yōu)選骨架
3片，其包括形成親水性凝膠的聚合物比如例如纖維素醚(羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)，因?yàn)檫@樣的片劑可以由制藥工業(yè)中常用的機(jī)器制備，其對(duì)于制備條件也不敏感。例如， 即使狗嚼碎這樣的片劑，碎片會(huì)由于形成凝膠的聚合物而溶脹，從而延遲活性成分的直接快速釋放。依照類(lèi)型，動(dòng)物比如例如狗可能大小不同和在體重上有變化。因此，適合于相應(yīng)尺寸的精確計(jì)量添加幾乎不能從市場(chǎng)可獲得，因?yàn)檫@太難于生產(chǎn)和銷(xiāo)售。因持，設(shè)計(jì)用于較小動(dòng)物的片劑通常也給藥予較大動(dòng)物。在此情況下，向較大動(dòng)物必須給藥兩個(gè)或更多個(gè)片劑。 如果使用如上所述常規(guī)技術(shù)的包括形成凝膠的聚合物比如纖維素醚的親水性骨架片，則所述片劑在胃腸道的含水介質(zhì)中溶脹，形成凝膠封皮(GelhUlle)。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)這樣的片劑的凝膠層彼此粘在一起，在胃腸道中形成更大的結(jié)塊。這樣的結(jié)塊的表面積顯著地小于各個(gè)溶脹的片劑的表面積總和。這導(dǎo)致結(jié)塊的釋放速率實(shí)質(zhì)上低于單個(gè)片劑的。 因而，活性成分從凝膠基質(zhì)的體內(nèi)釋放不再是可重現(xiàn)的。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的建議，至多M小時(shí)的釋放時(shí)間據(jù)信是針對(duì)狗的緩釋片劑可接受的，因?yàn)榧s80%的片劑在胃腸道中的停留時(shí)間(GITT)為至少M(fèi)小時(shí)。然而，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)下述事實(shí)即使向禁食的狗給藥在體外約12小時(shí)期間釋放> 80%活性成分的基于纖維素醚的片劑，在糞便仍會(huì)發(fā)現(xiàn)僅僅部分溶脹且具有干核芯的片劑。這會(huì)引起生物利用度降低。當(dāng)在實(shí)踐中對(duì)于較大動(dòng)物常見(jiàn)地，為了獲得正確的劑量給藥多個(gè)片劑時(shí)，該問(wèn)題進(jìn)一步加劇。在這種情況下，在糞便中也發(fā)現(xiàn)了粘附性片劑的結(jié)塊。McInnes等人，(Wiarm Res.，2007年10月)研究了兩種不同的骨架片，其對(duì)于進(jìn)食的和禁食的狗具有不同的體外釋放速率。在他們的研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這兩種骨架片在體外和體內(nèi)釋放之間的簡(jiǎn)單相關(guān)性。這突出了事實(shí)開(kāi)發(fā)具有延遲釋放的片劑是不容易的，在一方面，其在排泄糞便之前釋放所有的活性成分，在另一方面，其允許給藥多于一個(gè)片劑而沒(méi)有缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明旨在開(kāi)發(fā)一種具有延遲釋放的片劑，其在胃腸道中盡可能完全地溶解，且在特定時(shí)間內(nèi)盡可能完全釋放活性成分，并且與動(dòng)物是否進(jìn)食或禁食無(wú)關(guān)。這點(diǎn)也很重要，因?yàn)槿绻麆?dòng)物主人或獸醫(yī)在糞便中發(fā)現(xiàn)不溶解的片劑部分，他可能會(huì)對(duì)該產(chǎn)品失去信心。所述目的特別地是發(fā)現(xiàn)一種基質(zhì)(Matrix)系統(tǒng)，如果給藥兩個(gè)或更多個(gè)片劑，其在1 至6小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選地釋放至少80%的全部活性成分，而在胃腸道的含水介質(zhì)中不存在結(jié)塊。 最后，如果可能，其應(yīng)當(dāng)可以用制藥工業(yè)的常規(guī)機(jī)器容易地制備。本發(fā)明涉及一種具有延遲釋放的固體藥物制劑，包括a.至少一種藥物活性成分b. K值為至少17的聚乙烯吡咯烷酮c.至少一種填充劑。合適的藥物活性成分原則上可以考慮所有合適的藥物活性化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些是驅(qū)腸蟲(chóng)藥活性成分?？商峒暗囊粋€(gè)優(yōu)選的驅(qū)腸蟲(chóng)藥活性成分的組是縮酚酸肽類(lèi)(D印sip印tide)縮酚酸肽類(lèi)與肽類(lèi)類(lèi)似，但與后者的不同在于用α羥基羧酸結(jié)構(gòu)單元代替了一個(gè)或多個(gè)α-氨基酸結(jié)構(gòu)單元。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用具有18至M個(gè)環(huán)原子，特別是M個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀縮酚酸肽類(lèi)。
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具有18個(gè)環(huán)原子的縮酚酸肽類(lèi)包括通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有延遲釋放的固體藥物制劑，包括a.至少一種藥物活性成分，b.K值為至少17的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物，c.至少一種填充劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物制劑，包括10至50%重量的聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，還包括崩解劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的固體藥物制劑，包括至多5%(m/m)量的崩解劑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，包括縮酚酸肽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的固體藥物制劑，包括Emod印sid。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的固體藥物制劑，包括Emod印sid和吡喹酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，包括鎮(zhèn)痛藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的固體藥物制劑，包括安乃近。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，包括大環(huán)內(nèi)酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的固體藥物制劑，包括伊維菌素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，包括藥理學(xué)可接受的膦酸衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的固體藥物制劑，包括布他膦。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，特征在于在依美國(guó)藥典的槳式試驗(yàn)中，在漏槽狀態(tài)下，在37°C和75轉(zhuǎn)每分下，其在1至6小時(shí)內(nèi)釋放80%的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有延遲釋放活性成分的固體藥物制劑，所述活性成分特別適用于動(dòng)物。
文檔編號(hào)A61K31/662GK102215824SQ200980116218
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者A·施密特, G·阿爾特羅伊特, M·特呂貝爾, M·雷哈根, T·巴赫, V-R·卡尼坎蒂 申請(qǐng)人:拜爾動(dòng)物保健有限責(zé)任公司