專利名稱：：經(jīng)口吸收的藥物制劑和用藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及穿越口腔膜(例如頰粘膜和咽粘膜)有效遞送藥物因子的藥物制劑，施用該藥物制劑的方法以及包括該藥物制劑的定量分送器。
背景技術(shù)：
：近年來在致力于獲得安全、有效的藥物因子，特別是例如多肽和蛋白質(zhì)的大分子藥物因子的經(jīng)口制劑方面只取得了非常小的進(jìn)展。研發(fā)經(jīng)口制劑的困難包括低的內(nèi)通透性、腔體和細(xì)胞的酶降解、快速清除，以及在胃腸(GI)道中的化學(xué)不穩(wěn)定性。在傳統(tǒng)的小的有機(jī)藥物分子上克服這些困難獲得成功的藥物學(xué)方法難以轉(zhuǎn)移至有效的大分子制劑上。針對非常大的分子藥物的各種非注射用藥途徑的開發(fā)極少有進(jìn)展或沒有獲得成功?？谇缓捅乔灰鹑藗兲貏e的興趣。分子穿透口腔粘膜的能力呈現(xiàn)出與分子大小、脂溶性和多肽蛋白的離子化有關(guān)。小于1000道爾頓的分子呈現(xiàn)出快速地穿越口腔粘膜。隨著分子大小的增加，分子穿透性迅速地下降。脂溶性化合物比非脂溶性分子更有穿透性。當(dāng)分子為非離子化或電荷為中性時，吸收達(dá)到最大化。荷電分子因而對經(jīng)口腔粘膜吸收帶來了最大的挑戰(zhàn)。大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物分子是分子量超過5500道爾頓的非常大的分子。除了分子大，這些分子通常具有非常低的脂溶性，經(jīng)口腔或肺粘膜不容易被吸收。促進(jìn)大分子(本文限定為平均分子量>1000道爾頓)穿過生物膜吸收或轉(zhuǎn)移的物質(zhì)在本領(lǐng)域;陂定義為"增強(qiáng)劑"或"吸收輔助劑"。這些化合物通常包括螯合劑、膽汁鹽、脂肪酸、合成的親水和疏水化合物，可生物降解的多聚化合物。許多增強(qiáng)劑缺乏令人滿意的安全特性，該特性涉及到刺激、降低屏障功能、損害粘液纖毛的清除保護(hù)機(jī)制。一些增強(qiáng)劑，特別是涉及膽汁鹽和一些蛋白增溶劑的增強(qiáng)劑發(fā)出非?？嗟暮土钊瞬粣偟奈兜?。這使得它們幾乎不可能日常為人類使用。試圖解決涉及基于膽汁鹽的遞送系統(tǒng)的味道問題的幾種方法包括頰粘膜貼片、雙層藥片、控釋藥片、蛋白酶抑制劑的使用和各種聚合體基質(zhì)。但是，這些技術(shù)可能不能以需要的濃度遞送大分子藥物。另外，薄膜貼片分送器導(dǎo)致口中嚴(yán)重的組織損害。經(jīng)口、鼻、直腸和陰道途徑使用單一的膽汁酸或增強(qiáng)劑結(jié)合蛋白酶抑制劑和可生物降解的聚合材料的其他嘗試通常相似地不能達(dá)到所述藥物的治療水平。單一的增強(qiáng)劑通常難以針對使藥物分子在通過粘膜通過的時間松開在口、鼻、直腸和陰道腔體中的緊密的細(xì)胞連接而不發(fā)生進(jìn)一步的降解。這些問題使得許多系統(tǒng)的應(yīng)用不切實際。因此，仍然存在著對有助于口腔給藥，特別是包括大分子藥物因子的治療制劑的需要。同時需要使用該制劑的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明通過提供經(jīng)口腔粘膜吸收的藥物制劑解決了上述需要，所述制劑包括有效量的(a)混合膠束形式的大分子藥物因子，(b)三羥基氧化膽烷氨基乙酸(trihydroxyoxocholanylglycine)或其鹽，(c)甘油和(d)適合的溶劑。在本發(fā)明制劑中，三羥基氧化膽烷氨基乙酸及其鹽，和甘油是膠束形成的化合物。優(yōu)選地，三羥基氧化膽烷氨基乙酸的鹽為甘膽酸鈉。藥物制劑可以進(jìn)一步包括至少一種另外的膠束形成的化合物，所述化合物選自包括下列物質(zhì)的組堿金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物、單油酸酯、聚氧化乙烯醚、聚甘油、卵磷脂、透明質(zhì)酸、羥基乙酸、乳酸、甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞油酸、亞麻酸、油酸單甘油酯、單月桂酸酯、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、賴氨酸、聚賴氨酸、三油精、聚多卡醇烷基醚、鵝脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、堿金屬水楊酸鹽(例如，水楊酸鈉)、制藥學(xué)上可接受的乙二胺四乙酸鹽(例如，乙二胺四乙酸二鈉)、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類似物。在另一個實施方案中，至少一種另外的膠束形式的化合物選自包括下列物質(zhì)的組堿金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物、單油酸酯、聚氧化乙烯醚、卵磷脂、油酸、聚甘油、鵝脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、乳酸、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類似物。在一個實施方案中，膠束形成的化合物包括(1)堿金屬烷基硫酸鹽和聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯中的至少一種，以及(2)聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物。單油酸酯優(yōu)選為聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯，以及更優(yōu)選地，(x)-山梨聚糖單-9-十八碳烯酸酯聚(氧化-l，2-乙二基)單油酸酯(例如，稱為聚山梨醇酯80,結(jié)合商標(biāo)名TWIN80出售的表面活性劑)。膠束形成的化合物，包括三羥基氧化膽烷氨基乙酸及其鹽和甘油，當(dāng)其存在時，每一種都以總制劑的0.001到20wt./wt.%,0.001到10wt./wt.%,0.001到5wt/wt.%,0.001到2wt./wt.%,0.001到1wt./wt.%，或0.001到0.15\￥1./\￥[%的濃度存在。盡管并非必要，但是藥物制劑可以進(jìn)一步包括有效劑量的至少一種穩(wěn)定劑和/或防腐劑(例如，酚類化合物、苯甲酸鈉)。這些組分的每一種，當(dāng)其存在時，可以以總制劑的0.01到10wt./wt.%，0.1到7wt./wt.%,0.1到5wt./wt.%，0.1仂3\￥1.&1.%的濃度存在。而且，也可以加入一種或多種無機(jī)鹽、抗氧化劑、蛋白酶抑制劑和等滲劑以提供必要的或理想的特性。在制劑中對這些組分及其濃度的選擇將依賴所使用的藥物因子，并且在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技能范圍之內(nèi)。藥物因子存在于制劑中混合的膠束形式中。膠束尺寸等于或大于7、8、9、10、或ll微米(nm)。優(yōu)選地，膠束尺寸等于或小于50、40、30、15、或11微米。已發(fā)現(xiàn)該尺寸的粒子使藥物因子在肺部的沉淀減少，并導(dǎo)致經(jīng)口腔膜的有效吸收。因此，藥物因子的吸收主要通過口腔(例如頰和咽)粘膜發(fā)生。本發(fā)明在另一方面提供了含有藥物制劑的定量分送器(氣溶膠或非氣溶膠)。優(yōu)選地，分送器是進(jìn)一步包括制藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑的氣溶膠分送器，所述推進(jìn)劑在分送器內(nèi)的壓力下為液體。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明提供了對本發(fā)明藥物制劑用藥的方法，所述方法包括使用定量分送器將藥物制劑噴霧入病人的口腔內(nèi)。當(dāng)藥物因子為胰島素時，該方法進(jìn)一步包括在全天內(nèi)以一定的間隔將藥物制劑噴霧入病人的口腔內(nèi)以維持正常范圍內(nèi)的血液葡萄糖水平。另外實施該方法以施用胰島素或胰島素類似物作為基線治療(baselinetherapy)的一部分。優(yōu)選地，在每一頓早餐、午餐、晚餐和快餐之前或之后立即施用制劑。在每一頓用餐之前或之后立即施用胰島素的劑量可以大于14、20、26、30或40單位，以及小于110或85單位。該制劑也可以在餐食之間用藥以達(dá)到精細(xì)調(diào)整升糖水平。餐食之間的胰島素用藥量可以大于14、20或30單位，以及小于80或60單位。每劑的胰島素用藥量和特定時間表將依賴于病人的需要，其可以通過血糖監(jiān)測來確定。本發(fā)明滿足了對控制餐后葡萄糖水平(例如，用餐后一和兩小時的血液葡萄糖水平)簡單而方便的方法的需要。根據(jù)本發(fā)明的，在餐前和餐后用藥的制劑提高了藥物代謝動力學(xué)特性，其示出餐后葡萄糖水平的正?；?。存在著升高的餐后葡萄糖水平與升高的心血管疾病危險相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。因此，希望控制餐后葡萄糖水平以促進(jìn)健康。根據(jù)下面的公開內(nèi)容以及所附的權(quán)利要求將清楚地顯示本發(fā)明的這些優(yōu)點以及其他優(yōu)點。通過下列的非限制性的附圖進(jìn)一步闡明本發(fā)明，其中圖1為根據(jù)本發(fā)明可以用于遞送制劑的定量氣溶膠分送器的等軸主視圖。圖2為用于定量氣溶膠分送器的氣溶膠罐和定量閥門的側(cè)一見圖。圖3為用于定量氣溶膠分送器的致動器、氣溶膠罐和定量閥門的側(cè)面剖視圖，其示出了靜止時的定量閥門。圖4為用于定量氣溶膠分送器的致動器、氣溶膠罐和定量閥門的側(cè)面剖視圖，其示出了開啟的定量閥門。圖5的曲線圖為在餐食的前后，以單劑量或分劑量給藥，并比較這種制劑與注射胰島素的生物可利用性，將平均血液葡萄糖水平作為時間的函數(shù)作圖，以示出根據(jù)本發(fā)明的制劑的藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性。圖6的曲線圖為平均血液葡萄糖濃度作為時間的函數(shù)作圖以比較根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案的制劑和注射胰島素的生物可利用性。圖7的曲線圖為在餐食的前后，以單劑量或分劑量給藥，并比較這種制劑與注射胰島素的生物可利用性，將平均血液葡萄糖水平作為時間的函數(shù)作圖，以示出根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案的制劑的藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性。具體實施例方式術(shù)語"包括(comprising)"當(dāng)在本文使用時是指"包括，但沒有限制"。因此，制劑或包括大量完整組分的組也可以包括沒有特別列舉的其他完整組分。術(shù)語"基本由…組成(consistingessentiallyof)"在本文使用時是指包括所列舉的完整組分和另外的完整組分，其本質(zhì)上將不影響本發(fā)明的基本特性和新穎特性。本發(fā)明的基本特性和新穎特性是本發(fā)明藥物因子通過口腔粘膜(例如頰、咽、舌、舌下和上腭粘膜)進(jìn)入病人血流的吸收特性。本發(fā)明藥物制劑包括"有效量"的藥物因子。在本文使用時，術(shù)語"有效量"是指藥物因子帶來理想結(jié)果所需要的劑量，例如獲得疾病的預(yù)想治療或預(yù)防，或者調(diào)節(jié)病人的生理狀況。這樣的劑量因此將^:理解為為病人帶來了治療和/或預(yù)防效果。在本文使用時，術(shù)語"病人"是指動物界的成員，包括但不限于人類。應(yīng)當(dāng)意識到的是有效劑量將隨所使用的具體藥物因子、所治療疾病的特點和嚴(yán)重性，以及所治療的病人而改變。對組分有效劑量的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文提供的基本原則實施的能力范圍之內(nèi)。對于經(jīng)口腔粘膜吸收，可取的是對經(jīng)注射或經(jīng)胃腸道給藥正常所需要的藥物因子的劑量予以增加，例如增加二或三倍。在含有作為藥物因子的胰島素的制劑中，由于噴霧的胰島素生物可利用性非常低，每劑的胰島素用藥量可以增加10倍。通常，本發(fā)明制劑將包括濃度為總制劑的約0.001到20wt./wt.%,約0.1到15wt./wt，約0.1到10wt.Avt.%，約0.1到5wt./wt，或約0.1到1wt/wt.%的藥物因子。在本文使用的術(shù)語"藥物因子"對因子范圍做廣泛覆蓋，并且可以包括用于人類和獸醫(yī)用的因子，包括但不限于治療和研究。該術(shù)語廣泛地包括蛋白質(zhì)、多肽、激素、疫苗和藥物。術(shù)語"巨大分子"或"大分子"是指分子量大于約1000道爾頓的藥物因子；優(yōu)選地，本發(fā)明的大分子藥物因子具有在約2000和2，000,000道爾頓之間的分子量，盡管也可以考慮更大的分子。當(dāng)在本文使用時，"道爾頓"是指碳-12核子的重量的1/12(即等于1.657x10-24克,也稱為原子質(zhì)量單位)。優(yōu)選的藥物因子包括不同大小的大分子藥物，包括胰島素、肝素、小分子量肝素(分子量小于約5000道爾頓)、水蛭素類似物、水蛭素原、水蛭素、干擾素、細(xì)胞因子、單克隆和多克隆抗體、免疫球蛋白、化學(xué)治療因子、疫苗、糖蛋白、細(xì)菌類毒素、激素、降血鈣素、胰高血糖素樣多肽(GLP-1)、大分子抗體(即，大于約1000道爾頓)、基于溶栓化合物的蛋白、血小板抑制劑、DNA、RNA、基因治療劑、反義寡核苷、阿片類物質(zhì)、麻醉劑、催眠劑、類固醇和止痛劑。雌激素、前列腺素、生長激素、促性腺激素、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、類固醇和細(xì)胞因子。細(xì)胞因子是具有局部作用激素特性的小蛋白，包括但不限于各種類型的白介素(IL)和包括各種形式的轉(zhuǎn)化生長因子(TGP)、纖維原細(xì)胞生長因子(FGF)和胰島素樣生長因子(IGF)的生長因子?？梢栽诟鶕?jù)本發(fā)明的制劑中使用的疫苗包括細(xì)菌和病毒疫苗，例如肝炎疫苗、流感疫苗、肺結(jié)核疫苗、金絲雀痘疫苗、水痘疫苗、麻瘆疫苗、腮腺炎疫苗、風(fēng)疹疫苗、肺炎疫苗、BCG、HIV和AIDS;細(xì)菌類毒素包括但不限于白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素、假單胞菌類毒素和分支桿菌屬結(jié)核桿菌類毒素。藥物，更具體為心血管劑或溶解血栓劑的例子包括肝素、水蛭素原、水蛭素類似物、水蛭素。包括在本發(fā)明中的藥物因子進(jìn)一步包括單克隆抗體、多克隆抗體和免疫球蛋白。這些列舉并不意在窮盡?？梢杂糜诒景l(fā)明的藥物因子為胰島素，其為非常大的分子。本文所使用的"胰島素，，包括天然提取的人胰島素、從牛、豬或其他哺乳動物來源提取的胰島素、重組生產(chǎn)的人、牛、豬或其他哺乳動物胰島素、胰島素類似物、胰島素衍生物以及這些胰島素產(chǎn)品的任意混合物。該術(shù)語進(jìn)一步包括基本純化形式或其中加入了另外賦形劑的商業(yè)獲得形式的胰島素多肽。胰島素的各種形式商業(yè)上可以廣泛獲得。"胰島素類似物"包括上述定義的任何胰島素，其中在其多肽鏈上一個或多個氨基酸被另外的氨基酸所替代，一個或多個氨基酸被刪除，加入一個或多個氨基酸。胰島素的"衍生物"是指其類似物，其中至少一種有機(jī)取代與胰島素鏈上的一個或多個氨基酸結(jié)合。如上所述，藥物因子在本發(fā)明藥物制劑中以混合膠束形式存在。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，膠束是兩親分子的膠狀聚集，其中分子的極性親水部分向外伸出，同時非極性親脂部分向內(nèi)延伸，反之亦然，這依賴于膠束形成化合物的親水-親脂平衡和溶劑和所使用的藥物因子的類型。如下面所討論的，使用膠束形成化合物的各種結(jié)合以制成本發(fā)明制劑。據(jù)信，膠束的存在顯著地幫助了藥物因子的吸收，這不僅因為它們的增強(qiáng)吸收能力，還因為它們的大小。另外，將藥物因子裝入膠束中可以保護(hù)藥物因子在不利環(huán)境中不發(fā)生快速降解。在本文使用的術(shù)語"混合膠束"是指或者(a)至少兩種不同類型的膠束，每種膠束使用一種或多種膠束形成化合物形成；或者(b)用至少兩種膠束形成化合物形成的一種類型膠束。例如，本發(fā)明制劑可以包括至少兩種不同類型的膠束的混合在藥物因子和甘膽酸鈉之間形成的膠束，以及在藥物因子和甘油之間形成的膠束。但是，其也可以包括多個膠束，每個膠束由這些兩種或多種膠束形成化合物形成。本發(fā)明的混合膠束傾向于小于口腔中的膜孔。因此據(jù)信本發(fā)明混合膠束非常小的孔徑有助于被灌嚢的藥物因子有效穿越口腔粘膜。因此，與本領(lǐng)域已知的藥物制備相比，本發(fā)明制劑沖是供了活性藥物增強(qiáng)的生物可利用性。膠束的形狀可以變化，并且可以是例如扁長形、扁圓形或球形；球形膠束最為典型。如上所述，制劑可以進(jìn)一步包括至少一種另外的膠束形成化合物，所述化合物選自包括下列物質(zhì)的組堿金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物、單油酸酯、聚氧化乙烯醚、聚甘油、卵磷脂、透明質(zhì)酸、羥基乙酸、乳酸、甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞油酸、亞麻酸、油酸單甘油酯、單月桂酸酯、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、賴氨酸、聚賴氨酸、三油精、聚多卡醇烷基醚、鵝脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、堿金屬水楊酸鹽(例如，水楊酸鈉)、制藥學(xué)上可接受的乙二胺四乙酸鹽(例如，乙二胺四乙酸二鈉)、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類似物。在本發(fā)明制劑中可以使用任何堿金屬烷基硫酸鹽，只要不發(fā)生相容性問題。優(yōu)選地，烷基為C8到C22烷基，更優(yōu)選地為十二烷基(C12)?？梢允褂萌魏螇A金屬，其中鈉是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的嵌段共聚物具有下列分子式HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH其中a二12以及b二20。該化合物由MountOliveNewJersey的BASF結(jié)合商標(biāo)PLURONICL44出售?？梢允褂玫钠渌线m的嵌段共聚物為其中&=12到101以及b二20到56。例如，可從BASF獲得的有益的嵌段共聚物為結(jié)合商標(biāo)PLURONICF68(其中a=80;b=27)、PLURONICF87(其中a=64;b=37)、PLURONICF108(其中a二141b二44)、以及PLURONICF127(其中a=101b56)出售的嵌段共聚物。卵磷脂可以是飽和或非飽和的，并且優(yōu)選自由磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、腦磷脂、溶血卵磷脂組成的組。優(yōu)選的透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸堿金屬鹽，特別是透明質(zhì)酸鈉，透明質(zhì)酸堿土金屬鹽、和透明質(zhì)酸鋁。當(dāng)在本發(fā)明制劑中使用透明質(zhì)酸或其制藥學(xué)上可接受的鹽時，優(yōu)選濃度在總制劑的約0.001和5wt./wt.%之間，更優(yōu)選為小于約3.5wt,/wt%。為遞送本發(fā)明藥物因子，特別是諸如胰島素的非常大的分子，優(yōu)選使用三種或多種膠束形成化合物，因為其達(dá)成了累積效應(yīng)，藥物因子可以被遞送的量比只使用一種或兩種膠束形成化合物時大大增加。使用三種或多種膠束形成化合物也促進(jìn)了藥物因子制劑的穩(wěn)定性。特別合適的膠束形成化合物結(jié)合包括下列組中的每一組(1)聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物、甘油、甘膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉；(2)聚氧化乙烯醚、甘油、甘膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉；(3)甘油、甘膽酸鈉、聚氧化乙晞山梨聚糖單油酸酯；(4)甘油、甘膽酸鈉、十二烷基石克酸鈉和油酸；(5)鵝脫氧膽酸鹽、甘膽酸鈉、十二烷基發(fā)u酸鈉和甘油；(6)脫氧膽酸鹽、甘膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉和甘油；(7)甘油、甘膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鹽和乳酸；(7)甘油、十二烷基發(fā)u酸鈉和甘膽酸鈉；以及(8)甘油和甘膽酸鈉。應(yīng)當(dāng)理解的是，幾種膠束形成化合物通常被描述為脂肪酸、膽汁酸，或其鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所使用的藥物因子的不同可以容易地確定使用最好的膠束形成化合物?？傊?，膽汁鹽特別適宜用于親水藥物，脂肪酸鹽特別適宜用于親脂藥物。由于本發(fā)明使用相對低濃度的膽汁鹽，使得與使用這些鹽有關(guān)的毒性問題即使無法避免也被最小化。以上所描述的本發(fā)明制劑的組分被包含在合適的溶劑中。本文所使用的術(shù)語"合適的溶劑"是指本發(fā)明組分可以在其中溶解的任何溶劑，在其中不發(fā)生相容性的問題，并且其可以用于病人?？梢允褂弥T如水和酒精溶液(例如乙醇)的任何適合的水性或非水性溶劑。酒精應(yīng)當(dāng)以避免本發(fā)明制劑組分沉淀的濃度使用。加入足夠的溶劑以使制劑中所有組分的總量為100wt./wt.%,即溶劑為余量。通常，在加入膠束形成化合物之前先使用一些部分的溶劑以使藥物因子溶解。含有胰島素的藥物制劑的實施方案使用水性溶劑。溶液的pH值通常在5到8，6到8,或7到8的范圍內(nèi)。如果需要可以使用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)整制劑的pH值。本發(fā)明制劑可選擇地包括穩(wěn)定劑和/或防腐劑(例如，苯甲酸鈉和酚類化合物)。酚類化合物特別適用于該用途，因為它們不僅穩(wěn)定制劑也抑制細(xì)菌的生長。還可以確信的是酚類化合物有助于藥物因子的吸收。酚類化合物將被理解為是指具有一個或多個羥基直接連接至苯環(huán)上的化合物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的酚類化合物包括苯酚、鄰甲酚、間甲酚和對曱酚，其中苯酚和間曱酚是最優(yōu)選的。本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種以下物質(zhì)無才幾鹽、抗氧化劑、蛋白酶抑制劑和等滲劑。在本發(fā)明中使用的任何的這些可選擇組分的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，著色劑、調(diào)味劑和其他化合物的非治療劑量也可以包括在制劑中。典型的調(diào)味劑為薄荷醇、山梨醇和水果調(diào)味劑。當(dāng)薄荷醇作為一種膠束形成化合物時，其也可以j陚予^f匕合物以p未道。在含有胰島素的制劑中，也可以加入無機(jī)鹽，開放胃腸道中的通道以提供另外的刺激在體內(nèi)分泌胰島素。無機(jī)鹽非限制性的例子包括鈉、鉀、鈣和鋅鹽，特別是氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鋅、碳酸氫鈉。在使用時，無機(jī)鹽通常胃從總制劑的約0.001到約10wt./wt.。/o的濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，對于許多藥物制劑而言，通常，盡管是可選擇的，加入至少一種抗氧化劑以阻止藥物活性組分的降解和氧化?？寡趸瘎┛梢赃x自下列物質(zhì)組成的組生育酚、去肟曱磺酸(deteroximemesylate)、對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、抗壞血酸及其它們的混合物，以及在制藥領(lǐng)域所公知的其他抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是生育酚。對羥基苯甲酸酯也給制劑提供防腐作用。在使用時，抗氧化劑通常為總制劑的約0.001到約10\￥^~"/0的濃度。蛋白酶抑制劑起抑制由蛋白水解酶活性引起的藥物因子降解的作用。在使用時，蛋白酶抑制劑優(yōu)選為在總制劑的約0.1和3wt./wt.。/。之間的濃度?？梢允褂萌魏文芤种频鞍酌富钚缘奈镔|(zhì)，只要沒有相容性的問題即可。例子包括但不限于桿菌肽和諸如桿菌肽亞曱基水楊酸鹽的桿菌肽衍生物，大豆胰蛋白酶、抑肽酶。桿菌肽及其衍生物優(yōu)選以總制劑的約1.5和2wt.Avt.%之間的濃度使用，而大豆胰蛋白酶和抑肽酶優(yōu)選以總制劑的約1和2wt.Avt.%之間的濃度使用。在混合膠束制劑形成之后也可以加入諸如甘油或磷酸氫二鈉的等滲劑。等滲劑起在溶液中保持膠束的作用。當(dāng)使用甘油作為膠束形成化合物時，其也起等滲劑的作用。當(dāng)使用磷酸氫二鈉時，其也起抑制細(xì)菌生長的作用。本發(fā)明制劑可以在室溫或者低溫(即約2-8。C)儲存。蛋白藥物的4諸存優(yōu)選在低溫以防止藥物的降解并延長它們的保質(zhì)期。本發(fā)明因此提供新穎的和創(chuàng)造性的藥物制劑，在其中藥物因子在通過結(jié)合膠束形成化合物形成的混合膠束中被灌嚢。制劑可以通過口腔膜，例如咽、舌下和頰粘膜被遞送。咽粘膜是口腔后部的內(nèi)膜，即位于軟腭之下和喉之上的咽喉部分的上部，舌下粘膜包括舌的腹側(cè)表面和口腔的底面的膜，頰粘膜是臉頰的內(nèi)膜。咽、舌下和頰粘膜具有豐富的血管和高滲透性，可以使許多藥物快速吸收及可接受的生物可利用度。與胃腸道和其他器官比，口腔環(huán)境酶活性較低，有使藥物在體內(nèi)有更長活性的中性pH值。咽、舌下、舌、腭和頰粘膜在本文都被指示作為"口腔粘膜"。藥物因子通過口腔粘膜的吸收提供了許多優(yōu)勢，包括避免肝臟代謝的首次通過效應(yīng)以及不利的胃腸道環(huán)境中的藥物降解，容易或方便地達(dá)到膜位點，以及無痛苦形式的給藥(與皮下注射用藥相比)。優(yōu)選地，本發(fā)明制劑通過能夠?qū)γ恳淮斡盟幎寄芤跃_給藥量遞送的氣溶膠或非氣溶膠分送器遞送。氣溶膠分送器由制藥學(xué)可接受的推進(jìn)劑充滿。對于一些藥物的肺部藥物遞送(例如哮喘給藥)已知有這樣的分送器。非氣溶膠分送器包括噴霧泵和滴劑分送器。使用定量氣溶膠分送器的一個優(yōu)點是使?jié)撛诟腥咀钚』?，因為分送器是自含式的。而且推進(jìn)劑使本發(fā)明的混合膠束制劑的滲透和吸收得到改進(jìn)。它們可以選自包括下列物質(zhì)的組C1到C2二爛基醚、丁烷、碳氟化合物推進(jìn)劑、含氫的碳氟化合物推進(jìn)劑、氟氯化碳推進(jìn)劑、其他的非CFC和CFC推進(jìn)劑，以及它們的混合物。適合的推進(jìn)劑的例子包括四氟乙烷(例如HFA134a,其為1,1,1,2四氟乙烷)、七氟乙烷、二甲基氟丙烷、四氟丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚和二乙醚。推進(jìn)劑在壓力下為液體并引起藥物制劑從定量氣溶膠分送器以細(xì)微噴霧被推出。分送器具有定量閥，其相連的定量室的大小優(yōu)選等于或大于約10、50、250或570nl，但等于或小于約660或630W。在一個含有胰島素的實施方案中，閥門的大小優(yōu)選為從540到盡管其大小可以小至50|il。加到定量氣溶膠分送器的推進(jìn)劑的量將依賴于包括加壓容器的大小和其所含的藥物制劑的藥量在內(nèi)的許多因素。選擇推進(jìn)劑的量以使每次動作提供適合的用藥量，同時避免諸如起泡的不希望的事件。在一個實施方案中，藥物因子為胰島素，容器內(nèi)每1000份制劑總量(即藥物制劑加上推進(jìn)劑)中藥物制劑的量有50、67、71、77、或83份。優(yōu)選地，容器內(nèi)每1000份制劑總量中藥物制劑的量小于或等于91份。分送器每次動作或分送器發(fā)射出的藥物因子的量將根據(jù)許多因素而變化，這些因素包括容器內(nèi)藥物制劑的特性和含量，容器內(nèi)推進(jìn)劑的特性和含量，容器的大小和分送器定量閥門的大小。本發(fā)明制劑可以通過在適合的溶劑中混合藥物因子、膠束形成化合物、可選擇的穩(wěn)定劑以及其他添加劑制備。化合物可以一次加入也可以依次加入。當(dāng)依次加入時，它們可以任何順序加入只要不出現(xiàn)溶解度問題即可。對組分進(jìn)行任何類型的混合基本上都可以形成混合膠束，但是為了提供大小約為7至ll微米的膠束，優(yōu)選采用強(qiáng)力混合。強(qiáng)力混合可以伴以高速攪拌器，例如磁力攪拌器、螺旋攪拌器或超聲儀。在一個實施方案中，根據(jù)下述方案通過制備兩種溶液I和II,之后將它們與溶劑相混合而制備出含有胰島素的藥物制劑，溶液III。溶液I的制備溶液I,含有200單位胰島素的胰島素本體溶液根據(jù)下述內(nèi)容制備。根據(jù)溶液III最后的裝量計算溶液I、II和III中的各個組分的絕對量。需注意的是，商業(yè)胰島素每毫克的胰島素單位量根據(jù)商業(yè)胰島素產(chǎn)品而變化，每毫克胰島素基本在約25.3到28.3單位之間。根據(jù)產(chǎn)品說明書可容易地了解每毫克的單位數(shù)。步驟-1將10±5w/w%的注射用水加入適當(dāng)大小的配有磁力攪拌棒的燒杯中丄步驟-2緩慢將5MNaOH滴入燒杯中直至達(dá)到pH值為12.5的目標(biāo)丄步驟-3加入200單位的合成人胰島素晶體(使用rDNA生產(chǎn))丄步驟-4攪拌溶液并避免渦流，直至胰島素完全溶解(溶液的pH值應(yīng)當(dāng)在7-8之間)丄步驟-5如果需要，用5MNaOH或7MHC1調(diào)整pH值，直至溶液的pH值達(dá)到7-8之間溶液II的制備溶液II為要加入到溶液I中的膠束形成化合物的水性溶液。步驟-1將50±5w/w%的注射用水加入到適當(dāng)大小的配有磁力攪拌棒的燒杯中丄步驟-2緩慢地將0.25w/w%的甘油加入到燒杯中，同時繼續(xù)輕柔攪拌丄步驟-3加入0.06w/w%的甘膽酸鈉，并且繼續(xù)攪拌直至溶解步驟-4加入0.02w/w%的十二烷基硫酸鈉，并且繼續(xù)攪拌直至溶解丄步驟-5加入2.00w/w%的具有下列分子式的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH其中，a=12，b=20(由BASF結(jié)合商標(biāo)PLURONICL44出售)，并且繼續(xù)攪拌直至溶解胰島素制劑(溶液III)的制備溶液III是根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的藥物制劑，其根據(jù)以下內(nèi)容制備。步驟-1加入溶液I和溶液II丄步驟-2檢測溶液的pH值，如果需要用5MNaOH或7MHC1調(diào)整pH值，直至溶液的pH值在7-8之間丄步驟-3用注射用水補(bǔ)足余量至最后的裝量丄步驟-4將溶液轉(zhuǎn)入儲存燒杯中，并攪拌溶液約5分鐘，在2-8。C儲存含有溶液III的定量氣溶膠分送器在一方面，本發(fā)明同時提供了含有根據(jù)本發(fā)明的制劑(例如，溶液III)的定量氣溶膠分送器。在一個實施方案中，本發(fā)明使用了如圖1到4所示的定量氣溶膠分送器。定量氣溶膠分送器10包括一致動器12，28ml的鋁制氣溶膠罐14，和定量閥16。根據(jù)已知方法將2ml的溶液m倒入氣溶膠罐14。之后還是以已知方式用27.06克的HFA-134a推進(jìn)劑將罐14充滿。在圖2-4中詳細(xì)地說明了氣溶膠罐14。氣溶膠罐14優(yōu)選為具有開口端18的圓柱狀。開口端18的大小和形狀設(shè)計為與定量閥16的金屬箍(下文描述)相匹配。在該實施方案中罐14為鋁制，也可以使用不銹鋼。參照圖3和4，定量閥16包括一3槽的機(jī)架20,在其中配有可滑動的桿22。3槽機(jī)架和桿的材料優(yōu)選為聚酯，但是也可以使用聚曱醛樹脂。定量閥16還包括金屬箍24,其大小和形狀被設(shè)計為適配環(huán)繞氣溶膠罐14的開口端18的外側(cè)，所述氣溶"交罐環(huán)繞末端18具波紋狀以固定定量閥至罐上。所述金屬箍優(yōu)選的材料為鋁。密封襯墊26提供在罐開口端和金屬箍24之間的密封。密封襯塾優(yōu)選的材料為丁腈(布納)橡膠。在3槽機(jī)架20內(nèi)的定量室28設(shè)定在第一桿襯墊30和第二桿襯墊32之間。第一和第二桿襯墊的優(yōu)選材料為丁腈(布納)橡膠。所述桿包括一上桿和一下軒，其中上桿具有帶末端36和38的U形滯留通道，下桿具有帶末端42和44的通道40。滯留的原理是基于在所述桿的底部的特殊幾何學(xué)構(gòu)形，在致動后，其使得流體在不同的壓力下從氣溶膠罐流向定量閥，但是通過滯留通道的毛細(xì)作用阻止流體向氣溶膠罐的回流(因為重力)。桿22在靜止(關(guān)閉)位置和打開位置之間移動。在靜止位置，如圖3所示，滯留通道34的入口端36高于第一桿襯墊30,使得氣溶膠灌14的內(nèi)容物可以進(jìn)入滯留通道34。滯留通道34的出口端38低于第一桿襯墊30,并且位于定量室28內(nèi)。通道40的入口端42和出口端44位于定量室28的外部，因而阻止流體從定量室28流向通道40。在打開位置，如圖4所示，滯留通道34的入口端36和出口端38都高于定量室28的第一桿襯墊30，因而阻止任何流體/人氣溶膠罐14流向定量室28。同時，通道40的入口端42高于第二桿襯墊32,并位于定量室28的內(nèi)部，因而使流體從定量室28流過通道40。通過彈簧46使桿22偏向進(jìn)入圖3的靜止位置。定量閥16內(nèi)的定量室28可以保持大約600pl的總體積。因為像胰島素一樣的大分子非常難以通過上皮膜吸收，易于被唾液中所發(fā)現(xiàn)的酶破壞，并且相當(dāng)難溶解，因此需要大劑量。因此，需要將更多的藥量遞送到口腔以補(bǔ)償這些損失。圖1、3和4詳細(xì)地說明了致動器裝置12。致動器12包括口狀物50、桿阻擋件48和致動器槽52。致動器槽52位于桿阻擋件48內(nèi)，包括入口端54和出口端58,入口端54的大小和形狀被設(shè)計為接收閥桿22的低端56,出口端58被稱為噴霧口。致動器槽52的噴霧口58的大小和形狀一皮設(shè)計為對著口腔和咽后部直接給藥。噴霧口58可以是圓形，或可以是橢圓形、矩形或類似的細(xì)長構(gòu)型，因而可以對著口的任一側(cè)直接給藥，增大藥物噴到口腔頰部的可能性。一些優(yōu)選的實施方案使噴霧口58具有大約0.58到0.62mm的直徑。致動器槽52的優(yōu)選構(gòu)型是基本不超過45mm3的小體積。更優(yōu)選的致動器槽是具有不超過42miT^的體積，并且理想地，致動器槽具有不超過37mm3的體積。上述給定的槽體積在定量氣溶膠分送器致動下足以產(chǎn)生高壓流體流。致動器12還可以包括蓋60，其適合蓋在致動器12和氣溶膠罐14之上。蓋60優(yōu)選為可滑動和可移出地固定在致動器12之上。將蓋60可滑動和可移出地固定在致動器12之上的一個方法是通過摩擦，因而僅僅通過向上推蓋60就可以使蓋60和致動器12移出和重新結(jié)合。致動器12還可以包括防塵蓋68，其大小和形狀祐沒計為蓋住口狀物50。在該實施方案中，在壓力下的推進(jìn)劑在罐中為液體形式，并且與溶液ni形成單一相。但是，在藥物制劑和推進(jìn)劑具有不同比例的另一個實施方案中，水相和推進(jìn)劑相可以相分離。在這種情況下，推薦使用者在分送部分內(nèi)容物之前晃動分送器。當(dāng)打開致動器時，含有胰島素的溶液III從定量閥以細(xì)微飛沫被推進(jìn)。在該實施方案中，每次致動噴出約7到13單位的胰島素(平均IO單位)。這等于每次致動分送出約0.27mg到0.50mg的胰島素。關(guān)于溶液III和定量氣溶膠分送器10的更詳細(xì)的內(nèi)容總結(jié)在下面的表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的制劑的可選擇實施方案總結(jié)在下列表中。在這些表中，P0E(9)為聚氧化乙烯9十二烷基醚。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>注射用水88.48090.02793.61表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>用藥方法本發(fā)明還提供了施用本發(fā)明制劑的方法，通過用定量分送器(氣溶膠或非氣溶膠)將制劑噴入口中。下述實施例意在闡明本發(fā)明的方法，<旦不應(yīng)纟皮理解為對本發(fā)明以任何形式的限制。實施例1研究確定在餐食前后以一次劑量或分次劑量給藥時，溶液IV在藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性上的不同。該研究也比較了溶液IV和V(分次給藥)和注射胰島素的生物可利用度和血糖變化模式，其中所述胰島素為HumulinTM牌胰島素(由伊萊利利公司出售的重組生產(chǎn)的人胰島素)。該研究包括以下幾個階段。賴,發(fā)在本階段，19個合格的病人(即，滿足一定的健康標(biāo)準(zhǔn))在三天的時間內(nèi)被給以不同量的溶液IV以確定對每一病人適合的劑量，如下所述第一天，病人在測試餐食(液體標(biāo)準(zhǔn)膳食，EnsurePlus:20kCal/kg理想體重)之前的即刻在8分鐘內(nèi)被給以溶液IV的16次噴霧，每30秒一次噴霧給藥總共16次噴霧。在測試餐食之前(-30分鐘)，在餐食測試給藥之前(0分鐘)即刻，以及之后的5、15、30、45、60、90、120、150、180、210和240分鐘即刻進(jìn)行葡萄糖監(jiān)測。在該階段的第二天，病人在測試餐食之前的即刻在6.5分鐘內(nèi)被給以溶液IV的13次噴霧的一次劑量，每30秒一次噴霧。如前一天一樣監(jiān)測葡萄糖水平。在該階段的第三天，病人在測試餐食之前的即刻在5分鐘內(nèi)被給以溶液IV的IO次噴霧的一次劑量，每30秒一次噴霧。如前一天一樣監(jiān)測葡萄糖水平。任何病人在被給以16次噴霧的劑量，并且在任何時間點葡萄糖水平大于等于200mg/dL，或者三次連續(xù)的水平大于180mg/dL都不允許參與交叉治療階段。Jt叉治^f，度在該階段，同樣的19個病人在不同日期中接受以下四種治療配方中的每一種.HumulinTM牌胰島素(注射胰島素)-每次餐食一次劑量的溶液IV-分次劑量的溶液IV-餐前1/2，餐后1/2-分次劑量的溶液V-餐前1/2，餐后1/2每一種治療配方都在24小時內(nèi)的時間內(nèi)^^藥。一次劑量配方包括在8分鐘內(nèi)進(jìn)行溶液V的16次噴霧，每30秒噴霧一次。設(shè)定第一次噴霧的時間要恰使在測試餐食前的30秒接受最后一次噴霧。關(guān)于溶液IV的分次劑量配方，在餐食前的4分鐘給予溶液IV的首個1/2劑量(每30秒一次噴霧，共8次噴霧，在最后一次噴霧和測試餐食之間間隔30秒)。在完成標(biāo)準(zhǔn)餐食后即刻，病人吸吮兩次水，并在完成餐食后與約2分鐘開始接受第二個1/2劑量(每30秒8次噴霧)。關(guān)于溶液V的分次劑量配方，在餐食前的4分鐘給予溶液V的首個1/2劑量(每30秒一次噴霧，共8次噴霧，在最后一次噴霧和測試餐食之間間隔30秒)。在完成標(biāo)準(zhǔn)餐食后即刻，病人吸吮兩次水，并在完成餐食后與約5分鐘開始接受第二個1/2劑量(每30秒1次噴霧，共8次噴霧)。溶液IV的每次噴霧平均含有約50單位的胰島素。溶液V的每次噴霧平均含有約25單位的胰島素。為了用于比l交，在不同的日期于餐食前15分鐘給予同一組的19個病人注射5單位HumulinTM牌胰島素。在交叉治療階段的期間，病人在每一次治療期間消耗3個標(biāo)準(zhǔn)膳食(液體標(biāo)準(zhǔn)膳食，EnsurePlus:20kCal/kg理想體重)。在30分鐘內(nèi)以4個等體積食用標(biāo)準(zhǔn)膳食。在每一治療階段，在-30分鐘，在餐食測試給藥之前(O分鐘)，以及之后的5、15、30、45、60、90、120、150、180、210和240分鐘即刻采集血液標(biāo)本。對每一血液標(biāo)本進(jìn)行葡萄糖和胰島素水平的測試。在圖5所示的曲線圖中對每一組的平均血液葡萄糖水平作圖。在該曲線圖中，藍(lán)線代表分次給藥的溶液IV,綠線代表分次給藥的溶液V,橙線代表一次給藥的溶液IV,黑線(圓點)代表注射給藥的Humulin牌胰島素。如該圖所示，在控制血液葡萄糖水平上溶液IV和V是有效的，溶液IV的分次給藥比溶液IV的一次給藥所達(dá)到的效果稍好。實施例2進(jìn)行一個12天的研究以比較溶液III與注射胰島素的效果，并評價溶液III的安全性和耐受性。研究比較了使用上述的定量氣溶膠分送器對口腔給以溶液III對血液葡萄糖水平的效應(yīng)和注射胰島素對血液葡萄糖水平的效應(yīng)。果糖胺，其作為蛋白質(zhì)糖基化的參數(shù)，被確定為安全性監(jiān)測參數(shù)組中的成員。IO名患有1型糖尿病的病人參與了該項研究，他們禁食的葡萄糖水平低于140mg/dL，并且餐后1小時的葡萄糖水平低于200mg/dL。在12天的研究期間，病人接受了他們平時基本水平的甘精胰島素治療(早晨2/3,1/3晚上)。在前3天，每一病人在早餐、午餐和晚餐的三餐中每餐前30分鐘通過注射接受了正常劑量的HumulinTM牌胰島素(由伊萊利利公司出售的重組生產(chǎn)的人胰島素)。注射的胰島素量基于每公斤體重0.1單位胰島素隨病人而變化。病人在上午和下午期間可以食用快餐，并且在快餐時間可以選擇高至4單位的用藥。在個人病歷卡片上記錄選擇在快餐時間給藥治療的病人的快餐時間藥量。在第4到12天，每一病人根據(jù)他們的推薦藥量(通過前述實驗確定)在每餐(早餐、午餐和晚餐)之前和之后接受溶液III的五到八次噴霧。使用上述定量氣溶膠分送器對口腔進(jìn)行溶液III的給藥。如果在用餐結(jié)束后30至60分鐘時葡萄糖的測量值超過100mg/dL,則可以立即另外施用最多4次噴霧的一次劑量。因此，關(guān)于每餐的溶液III的總的最大藥量為20次噴霧(或每天最多60次噴霧)。在一天三餐之外，病人可以在上午和下午用快餐。病人在快餐時間可以施用最多5次噴霧作為分劑量(例如，在快餐前2次噴霧，在快餐后2或3次噴霧)。溶液III的每次噴霧平均含有約10單位的胰島素。在整個12天，在早餐開始前的30分鐘和早餐結(jié)束后4小時采集血液標(biāo)本。在8:00AM(0分鐘)使用標(biāo)準(zhǔn)餐食(液體標(biāo)準(zhǔn)膳食，EnsurePlus:4.8kCal/kg理想體重)作為早餐。在-30分鐘，早餐前的即刻(O分鐘)，以及早餐后的5、15、30、45、60、90、120、150、180、210和240分鐘采集血液標(biāo)本。通過RocheAccu-Check系統(tǒng)重復(fù)測定周圍葡萄糖濃度。使用Roche商業(yè)檢測獲得糖基化血紅蛋白(HbAlc-n)和果糖胺的雙重測量。該研究方案需要餐前葡萄糖水平低于100mg/dL。因此，對上午和下午血糖過高的調(diào)整是通過常規(guī)的快餐，另外皮下注射HumulinTM牌胰島素或噴霧上文所記錄的溶液III。在圖6所示的曲線圖上對從該研究所獲得的血液葡萄糖濃度平均值作圖。在該圖中，黑線顯示作為時間函數(shù)的10個病人的平均血液葡萄糖濃度，是在通過注射胰島素給藥期間對前3天做的平均值。紅線顯示作為時間函數(shù)的10個病人的平均血液葡萄糖濃度，是在通過上述定量氣溶膠分送器給藥期間對4-12天做的平均值。圖6示出HumulinTM牌注射胰島素和溶液III產(chǎn)生近似的血糖濃度變化。溶液III提供如個體每日血糖控制以及特別是正常的餐前血糖所估計的適當(dāng)?shù)难强刂?。蛋白質(zhì)糖基化的測量顯示在12天研究期間之后走向低值的趨勢。這提示長期使用溶液III是安全的。實施例3進(jìn)行與實施例1所描述相近似的研究以確定溶液XIV(列于上文的表VI)在餐食前后以一次劑量給藥和分次劑量給藥在藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點上的差別。該研究還比較溶液XIV與注射胰島素，HumulinTM牌胰島素(由伊萊利利公司出售的重組生產(chǎn)的人胰島素)在生物可利用度和血糖濃度變化。在該研究中，應(yīng)用了實施例1中描述的相同的方案和19個病人。這些結(jié)果被作圖于圖7所示的曲線圖上。該圖顯示在每餐前，當(dāng)以分次劑量給藥，溶液XIV產(chǎn)生的血糖濃度變化特點優(yōu)于溶液XIV的一次劑量給藥所產(chǎn)生出的特點。另外，該研究顯示在每餐前，溶液XIV以分次劑量給藥導(dǎo)致比溶液XIV以一次劑量給藥或注射胰島素一次給藥更低的餐后葡萄糖水平。高的餐后血液葡萄糖水平提示作為心血管疾病的危險因素，分次劑量配方可以用于使這種危險最小化。盡管上文描述了本發(fā)明的具體實施方案用于詳細(xì)說明，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是在不脫離如所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的前提下，可以對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行大量的變化。權(quán)利要求1.一種通過口腔粘膜吸收的藥物制劑，所述制劑包括有效量的(a)混合膠束形式的大分子藥物因子，(b)至少一種選自包括下列物質(zhì)的組中的膠束形成化合物堿金屬烷基硫酸鹽和聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯，(c)聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物，(d)至少一種選自包括下列物質(zhì)的組中的另外的膠束形成化合物三羥基氧化膽烷氨基乙酸及其鹽、甘油、聚甘油、卵磷脂、透明質(zhì)酸、羥基乙酸、乳酸、甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞油酸、亞麻酸、油酸單甘油酯、單油酸酯、單月桂酸酯、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、聚甘油、賴氨酸、聚賴氨酸、三油精、聚氧化乙烯醚、聚多卡醇烷基醚、鵝脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、堿金屬水楊酸鹽、制藥學(xué)上可接受的乙二胺四乙酸鹽、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類似物，以及(e)適合的溶劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述三羥基氧化膽烷氨基乙酸鹽為甘膽酸鈉。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其特征在于，所述聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯為(x)-山梨聚糖單-9-十八碳烯酸酯聚(氧化-l，2-乙二醇)單油酸酯。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的藥物制劑，其特征在于，所述堿金屬烷基硫酸鹽為十二烷基硫酸鈉。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物具有下列的分子式HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH其中a=12以及b二20。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述至少一種另外的膠束形成化合物選自包括下列物質(zhì)的組甘膽酸鈉、甘油、卵磷脂、油酸、單油酸酯、聚甘油、聚氧化乙烯醚、鵝脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、乳酸、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類似物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述至少一種另外的膠束形成化合物選自包括下列物質(zhì)的組甘膽酸鈉、甘油和聚氧化乙烯醚。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包括甘油、甘膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、和具有下列分子式的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH，其中a=12以及b=20。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述月交束形成化合物每一種以^Mv約0.001到20\￥[/\￥1%的濃度存在。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物以從約0.001到3wt/wt.。/。的濃度存在。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，所述膠束形成化合物每一種以從約0.001到1\￥[/\￥[%的濃度存在。12.根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物因子的膠束大小等于或大于約7微米((xm)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物因子的膠束大小等于或小于約11微米0im)。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物因子選自包括下列物質(zhì)的組胰島素、肝素、小分子量肝素(分子量小于約5000道爾頓)、水蛭素類似物、水蛭素原、水蛭素、干擾素、細(xì)胞因子、單克隆和多克隆抗體、免疫球蛋白、化學(xué)治療因子、疫苗、糖蛋白、細(xì)菌類毒素、激素、降血鈣素、胰高血糖素樣多肽(GLP-1)、大分子抗體(即，大于約1000道爾頓)、基于溶栓化合物的蛋白、血小板抑制劑、DNA、RNA、基因治療劑、反義寡核苷、阿片類物質(zhì)、麻醉劑、催眠劑、類固醇和止痛劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物因子為胰島素。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其特征在于，所述胰島素以從約0.1到12wt.Avt.%的濃度存在。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其特征在于，所述胰島素以從約0.1到1wt/wt%的濃度存在。18.—種定量非氣溶膠分送器，其包括權(quán)利要求1-17中任一項所述的藥物制劑。19.一種定量氣溶膠分送器，其包括權(quán)利要求1-17中任一項所述的藥物制劑，伴以制藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。20.—種施用根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的藥物制劑的方法，其包括將所述藥物制劑噴霧進(jìn)入病人的口腔內(nèi)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述藥物制劑的藥物因子為胰島素，并在每餐之前和之后將約35到104單位的胰島素噴霧。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其進(jìn)一步包括在快餐之前和之后將約14到約65單位的胰島素噴霧入口腔內(nèi)的步驟。23.根據(jù)權(quán)利要求19、20或21所述的方法，其特征在于，在餐食之間將所述藥物制劑噴霧。全文摘要一種通過口腔粘膜吸收的藥物制劑，所述制劑包括有效量的(a)混合膠束形式的大分子藥物因子，(b)至少一種選自包括下列物質(zhì)的組中的膠束形成化合物堿金屬烷基硫酸鹽和聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯，(c)聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物，(d)至少一種另外的膠束形成化合物以及(e)適合的溶劑。本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明制劑的定量分送器(氣溶膠或非氣溶膠)，以及使用所述定量分送器施用胰島素的方法，其包括在每餐之前和之后施用分次劑量的含有胰島素的制劑。文檔編號A61K38/28GK101309668SQ200580052076公開日2008年11月19日申請日期2005年11月30日優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日發(fā)明者安娜·E.·格盧斯金,穆罕默德·瓦西格·塔希爾·卡齊申請人:健樂克斯醫(yī)藥公司