專利名稱：用于脈絡(luò)膜上的藥物遞送的儀器和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼睛的藥物遞送領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
眼睛是具有多種特殊組織的復(fù)雜器官，提供視覺的光學(xué)和神經(jīng)過(guò)程。組織的小尺寸和脆弱本質(zhì)阻礙了進(jìn)入眼睛進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療。眼睛的后部區(qū)域，包括視網(wǎng)膜、黃斑和視神經(jīng)，特別難于進(jìn)入，這是由于眼睛在眼眶內(nèi)的凹陷位置。此外，局部滴眼劑很少滲透到后部區(qū)域內(nèi)，進(jìn)一步限制了治療選擇。脈絡(luò)膜上方空間是眼睛中位于脈絡(luò)膜(其是內(nèi)血管膜)和眼睛外層的鞏膜之間的潛在空間。該脈絡(luò)膜上方空間從睫狀體附近的眼睛前部延伸到視神經(jīng)附近的眼睛后端。通常由于脈絡(luò)膜由于眼睛的眼內(nèi)壓而與鞏膜緊密并置，脈絡(luò)膜上方空間并不明顯。由于脈絡(luò)膜與鞏膜沒有實(shí)質(zhì)連接，當(dāng)流體累積或其它狀況發(fā)生時(shí)，組織分離形成脈絡(luò)膜上方空間。該脈絡(luò)膜上方空間提供了從眼睛前部區(qū)域進(jìn)入的潛在途徑用于治療后部區(qū)域。本發(fā)明涉及用于為脈絡(luò)膜上方空間給藥的藥物制劑，和將藥物和其它物質(zhì)以最小侵入方式遞送到該脈絡(luò)膜上方空間的裝置。

發(fā)明內(nèi)容
提供了藥物制劑，其特征在于零剪切粘度為至少300000mPaS。一子類的藥物制劑進(jìn)一步特征在于在lOOOs—1的剪切速率下其粘度不超過(guò)約400mPaS。為了注射到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間，包含生物活性物質(zhì)和觸變聚合物賦型劑，其用作膠狀材料，用于在注射后鋪展并將該藥物均勻分布和定位在該脈絡(luò)膜上方空間的區(qū)域內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，膠狀材料在注射到該脈絡(luò)膜上方空間之后發(fā)生交聯(lián)。該生物活性物質(zhì)可以包含微顆粒或微球。該聚合物賦型劑可以包括透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、明膠、聚甲基丙烯酸羥乙酯、硫酸皮膚素(dermatin sulfate)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧丙烷、聚丙二醇、藻酸鹽、淀粉衍生物、水溶性甲殼質(zhì)衍生物、水溶性纖維素衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮。在另一實(shí)施方案中，提供了用于遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的藥物制劑，包含生物活性物質(zhì)和具有在約1 33微米范圍內(nèi)的外徑的微球。該微顆?；蛭⑶蛄硗饪梢园芸蒯尫磐繉雍?或組織親和性表面。
該生物活性物質(zhì)優(yōu)選包括抗生素、留族化合物、非留族抗炎劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗 VEGF劑或新血管形成抑制劑。還提供了用于將藥物制劑以最小侵入方式遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的裝置， 包括具有其形狀允許通過(guò)鞏膜組織而不損壞下面的脈絡(luò)膜組織的引導(dǎo)尖端的針，和用于引導(dǎo)所述尖端的設(shè)置以將所述制劑遞送到該脈絡(luò)膜上方空間附近或內(nèi)部的傳感器。該傳感器可以提供鞏膜組織的圖像。該傳感器優(yōu)選對(duì)超聲、光、或壓差響應(yīng)。在另一實(shí)施方案中，提供了用于將藥物制劑以最小侵入方式遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的裝置，包括具有其形狀允許通過(guò)鞏膜組織的引導(dǎo)尖端的針，和一旦接觸脈絡(luò)膜就為該脈絡(luò)膜提供向內(nèi)擴(kuò)張行為以防止對(duì)其產(chǎn)生損傷的內(nèi)部尖端。提供了用于為眼睛給藥的方法，包括將包含生物活性物質(zhì)和聚合物賦型劑的制劑放置在脈絡(luò)膜上方空間中，使得所述賦型劑在遞送之后凝膠以使所述生物活性物質(zhì)定位。 該制劑可以放置在脈絡(luò)膜上方空間的后部或前部區(qū)域。在另一實(shí)施方案中，提供了用于給藥到眼睛的后部區(qū)域的方法，包括將包含含具有在約1 33微米范圍內(nèi)的外徑的微球或微顆粒的生物活性物質(zhì)的制劑放置在脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域中，使得所述微球或微顆粒隨后遷移到所述后部區(qū)域。該制劑優(yōu)選包含用于將該微顆?；蛭⑶蚓鶆蚍稚⒌皆撁}絡(luò)膜上方空間中的聚合物賦型劑。在另一實(shí)施方案中，提供了用于為眼睛的脈絡(luò)膜上方空間給藥的方法，包括以下步驟將針以至少該鞏膜厚度一半的深度放置在朝向該脈絡(luò)膜上方空間的鞏膜組織中，和將藥物制劑通過(guò)所述針注射到該鞏膜中，使得所述制劑將與所述脈絡(luò)膜上方空間相鄰的該鞏膜組織剖開并進(jìn)入所述脈絡(luò)膜上方空間。在此處公開的方法中，該制劑優(yōu)選包含觸變聚合物。


圖1是依照實(shí)施例9在用針將透明質(zhì)酸外科用粘彈性材料注射到鞏膜中之后眼睛的一部分的超聲圖像。圖2是依照實(shí)施例9在用針將粘彈性材料和聚苯乙烯微球的溶液的1 1體積混合物注射到鞏膜中之后眼睛的一部分的超聲圖像。圖3a和北是具有擴(kuò)張和切割或燒蝕尖端的依照本發(fā)明的遞送裝置的實(shí)施方案的圖解。圖4是顯示依照本發(fā)明的遞送裝置相對(duì)于目標(biāo)鞏膜、脈絡(luò)膜上方空間和脈絡(luò)膜的定位的圖解。圖5是具有用于設(shè)定該針穿透到眼睛中的深度和角度的擋板的依照本發(fā)明的遞送裝置的實(shí)施方案的圖解。圖6是在手術(shù)過(guò)程中容納微內(nèi)窺鏡和照相機(jī)以監(jiān)控套管尖端的位置的遞送裝置的實(shí)施方案的圖解。圖7是具有用于將藥物通過(guò)導(dǎo)管遞送到眼睛中的管腔和與光源相連以照亮套管尖端的光導(dǎo)纖維的遞送裝置的實(shí)施方案的圖解。圖8是依照本發(fā)明的裝置與用于監(jiān)控套管尖端位置的高分辨率成像裝置相結(jié)合使用的實(shí)施方案的圖解。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包括用于進(jìn)入眼睛的脈絡(luò)膜上方空間用于遞送藥物以治療眼睛的藥物制劑、裝置和相關(guān)方法。特別地，本發(fā)明涉及用于通過(guò)對(duì)遞送藥物的定位而對(duì)脈絡(luò)膜上方空間給藥以治療眼睛(包括眼睛的特定區(qū)域)的藥物制劑。本發(fā)明還涉及用于直接將藥物制劑和含藥材料通過(guò)小針注射到脈絡(luò)膜上方空間中的最小侵入性裝置的設(shè)計(jì)和使用方法。生物活性物質(zhì)或材料是影響活體或生物學(xué)過(guò)程的藥物或其它物質(zhì)，包括在疾病的診斷、治療、緩和、處理或預(yù)防中的應(yīng)用以影響身體的結(jié)構(gòu)或任何功能。藥物制劑包含生物活性物質(zhì)。此處所用的眼睛的前部區(qū)域是通常容易從眼窩中的眼睛的暴露正面進(jìn)入的眼睛區(qū)域。眼睛的后部區(qū)域通常是眼睛的如下剩余區(qū)域所述區(qū)域主要通過(guò)外科手術(shù)通過(guò)眼睛的未暴露的、并因此通常需要眼睛臨時(shí)縮回以到達(dá)的表面而到達(dá)的區(qū)域。制劑本發(fā)明的藥物制劑提供了與脈絡(luò)膜上方空間環(huán)境的相容性，可以經(jīng)配制以控制通過(guò)該制劑的遷移分布該生物活性物質(zhì)以及提供隨時(shí)間的持續(xù)釋放。該藥物制劑包含與生理相容性賦型劑一起配制的一種或多種生物活性物質(zhì)，其通常通過(guò)注射給藥到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間中。適合的生物活性物質(zhì)包括用于治療感染的抗生素、用于治療炎癥和浮腫的甾族化合物和非留族抗炎化合物、用于治療視神經(jīng)的神經(jīng)保護(hù)劑(例如鈣通道阻滯劑)和用于治療黃斑變性的視網(wǎng)膜劑(例如抗VEGF化合物或新血管形成抑制劑)。用于局部治療的制劑為了治療眼睛的局部區(qū)域，例如，用于治療黃斑病變(macular lesion)、后部視網(wǎng)膜或視神經(jīng)，可以將藥物制備在制劑中以限制在遞送后的遷移并遞送到病變區(qū)域。盡管不意于被特定理論限制，但我們觀察到藥物微顆粒通常在生理?xiàng)l件下朝向脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域移動(dòng)，可能是由于在該空間內(nèi)的眼色素膜-鞏膜流體流動(dòng)。這種藥物微顆?？梢灾苽渚哂凶銐虻某叽?，任選具有組織表面親和性，以限制藥物遷移?？梢酝ㄟ^(guò)在該微顆粒上添加聚合或脂質(zhì)表面涂層，或者通過(guò)在該顆粒表面添加化學(xué)或生物部分來(lái)改性組織表面親和性。由此由表面電荷、疏水性、或者例如可以引入微顆粒表面上的抗體或整聯(lián)蛋白的生物目標(biāo)試劑得到組織親和性，用于提供與該組織的結(jié)合性質(zhì)以限制藥物移動(dòng)?？商娲鼗蚺c其相結(jié)合，可以將該藥物與一種或多種聚合物賦型劑一起配制以限制藥物遷移?？梢赃x擇和配制聚合物賦型劑以原位作為粘性膠狀材料，并由此鋪展到脈絡(luò)膜上方空間的區(qū)域中并均勻分布和保持藥物?？梢赃x擇和配制聚合物賦型劑以提供適合的粘度、流動(dòng)性和溶解性質(zhì)。例如，羧甲基纖維素是弱觸變水溶性聚合物，其可以配制到在零剪切速率具有適合的粘度，以在脈絡(luò)膜上方空間中形成膠狀材料。聚合物的觸變效應(yīng)可以通過(guò)如下方式增強(qiáng)對(duì)該聚合物進(jìn)行適當(dāng)化學(xué)改性來(lái)提高締合性質(zhì)比如加入疏水性部分，選擇較高分子量聚合物或通過(guò)與適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┮黄鹋渲?。?yōu)選使用具有強(qiáng)觸變性質(zhì)的高締合性聚合物賦型劑，例如透明質(zhì)酸，以使藥物制劑的定位和藥物保持性質(zhì)最大化，同時(shí)允許該制劑注射通過(guò)小規(guī)格針?？梢酝ㄟ^(guò)將聚合物賦型劑的水溶性、分子量和濃度在適合觸變性質(zhì)的范圍內(nèi)進(jìn)行定制來(lái)調(diào)節(jié)該藥物制劑的溶解性質(zhì)，以可以通過(guò)小規(guī)格針進(jìn)行遞送并定位在脈絡(luò)膜上方空間中。聚合物賦型劑可以經(jīng)配制以提高粘度或在遞送后交聯(lián)以進(jìn)一步限制該材料和
5結(jié)合的藥物的遷移或溶解。例如，高觸變性藥物制劑將在通過(guò)小規(guī)格針注射過(guò)程中具有低粘度，但在零剪切條件下一旦在脈絡(luò)膜上方空間中其有效粘度顯著提高。透明質(zhì)酸是強(qiáng)觸變性天然聚合物，在以1 2重量百分比的濃度配制時(shí)顯示出在零剪切下約為300000 7000000mPas的粘度，和通過(guò)小規(guī)格針注射所典型的在lOOOs4剪切速率下150 400mPas 的粘度，其精確粘度取決于分子量。也可以使用提高聚合物賦型劑分子量或交聯(lián)度的化學(xué)方法來(lái)提高藥物制劑，例如透明質(zhì)酸和雙環(huán)氧化物或二乙烯基砜交聯(lián)劑的制劑，的原位定位。也可以使用脈絡(luò)膜上方空間中的環(huán)境來(lái)誘發(fā)聚合物賦型劑的粘度或交聯(lián)性的提高，例如由生理溫度、PH值或與脈絡(luò)膜上方空間有關(guān)的離子。也可以將該膠狀材料配制具有表面電荷、疏水性或特別的組織親和性以限制在脈絡(luò)膜上方空間中的遷移。適用作依照本發(fā)明的聚合物賦型劑的生理相容的水溶性聚合物包括合成聚合物， 例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙二醇和環(huán)氧丙烷，和生物聚合物，例如纖維素衍生物、甲殼質(zhì)衍生物、藻酸鹽、明膠、淀粉衍生物、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素和其他糖基氨基聚糖(glycosoaminoglycans)，和這些聚合物的混合物或共聚物。該聚合物賦型劑經(jīng)選擇以可以隨時(shí)間溶解，其速度由聚合物的濃度、分子量、水溶性、交聯(lián)度、酶不穩(wěn)定性和組織粘合性質(zhì)控制。特別有利的是如下聚合物賦型劑其賦予該制劑強(qiáng)觸變性質(zhì)，以使該藥物制劑在通過(guò)小規(guī)格針遞送典型的高剪切速率下顯示出低粘度以便于給藥，但在零剪切下表現(xiàn)出高粘度以使該藥物原位定位。為了治療眼睛的前部區(qū)域，可以將用于限制藥物移動(dòng)的聚合物賦型劑與藥物組合，并注射到脈絡(luò)膜上方空間的所需前部區(qū)域。用于治療眼睛的后部區(qū)域的一種方法包括將具有定位性質(zhì)的藥物制劑直接給藥到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域?？梢酝ㄟ^(guò)使用放置在脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域中的柔性微套管并隨后在遞送藥物和定位賦型劑之前使遠(yuǎn)端尖端前進(jìn)到后部區(qū)域?qū)⑺幬镏苿┻f送到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域。同樣地，在遞送具有用于定位所給藥的藥物的性質(zhì)的藥物制劑之前，柔性微套管可以前進(jìn)到所需治療區(qū)域(例如黃斑病變)的中心位置。通過(guò)使用本發(fā)明的藥物制劑與用于使用相同發(fā)明人的美國(guó)專利申請(qǐng)60/566，776 中所述的柔性裝置將該制劑局部遞送到脈絡(luò)膜上方空間的各區(qū)域的給藥裝置相結(jié)合，便于治療眼睛的局部區(qū)域，特別是后部區(qū)域，所述美國(guó)專利申請(qǐng)60/566，776通過(guò)參考將其整體引入此處。用于遷移到后部區(qū)域的制劑為了治療眼睛的后部區(qū)域，例如治療整個(gè)黃斑、脈絡(luò)膜或視神經(jīng)，該藥物可以以允許在遞送后遷移的形式制備并遞送到脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域。該藥物可以以可溶性形式配制，具有快速溶解性的聚合物賦型劑或小的微顆?；蛭⑶?，以使在給藥之后可以發(fā)生藥物遷移。如果使用聚合物賦型劑，可以選擇低粘度的快速吸收的制劑以將該藥物均勻分布在給藥區(qū)域中以使過(guò)高藥物濃度的區(qū)域最小化，然后賦型劑溶解以使藥物可以遷移到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域。特別適用的是這種聚合物賦型劑與藥物微顆?；蛭⑶蚪Y(jié)合使用。藥物遷移的這種應(yīng)用是有利的，因?yàn)榭梢詫⑺幬镒⑸涞结t(yī)生容易訪問(wèn)的眼睛的前部區(qū)域，且可以用于治療遠(yuǎn)離注射位置的后部區(qū)域，例如后部的脈絡(luò)膜和黃斑。優(yōu)選的微顆?；蛭⑶蚴峭鈴皆诩s1 33微米范圍內(nèi)的那些。持續(xù)釋放
也可以使用藥物微顆粒、一種或多種聚合物賦型劑或兩者的組合來(lái)為該藥物制劑提供持續(xù)釋放性質(zhì)。可以通過(guò)調(diào)節(jié)藥物溶解度或施加受控釋放涂層來(lái)定制從微顆粒中的藥物遞送速率。聚合物賦型劑也可以提供結(jié)合的藥物的持續(xù)釋放。聚合物賦型劑可以例如經(jīng)選擇以限制藥物擴(kuò)散或提供藥物親和性以減緩藥物釋放。聚合物賦型劑的溶解速率也可以經(jīng)調(diào)節(jié)以控制其對(duì)持續(xù)釋放性質(zhì)的影響的動(dòng)力學(xué)。遞送裝置用于將藥物以最小侵入方式遞送到脈絡(luò)膜上方空間的裝置可以包括用于將藥物或包含藥物的材料直接注射到脈絡(luò)膜上方空間的針。該裝置也可以包括用于使針通過(guò)結(jié)膜和鞏膜組織前進(jìn)到脈絡(luò)膜上方空間中或其附近而不會(huì)造成內(nèi)脈絡(luò)膜層的穿孔或損傷的元件?？梢酝ㄟ^(guò)非侵入成像(例如超聲或光學(xué)相干性X線斷層攝影術(shù))、在該裝置的組織接觸部分的外部深度標(biāo)記物或限深器(cbpth marker or stop)、在該裝置中結(jié)合的深度或位置傳感器或這種傳感器的組合，來(lái)確定該遞送裝置的引導(dǎo)尖端的位置。例如，該遞送裝置可在該引導(dǎo)尖端加入傳感器，例如光管或超聲傳感器以測(cè)定脈絡(luò)膜的深度和位置，或壓力傳感器用于測(cè)定由于進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間而導(dǎo)致的局部流體壓力的改變。該遞送裝置的引導(dǎo)尖端優(yōu)選經(jīng)成形以便于通過(guò)切割、鈍剖開或切割和鈍剖開相結(jié)合穿透鞏膜。該裝置的特征元件可以包括在遠(yuǎn)端尖端處的能量遞送元件以幫助組織穿透， 例如超聲、高流體壓力或組織消融能量。該裝置的組織接觸部分的外徑優(yōu)選約20 25規(guī)格(gauge)針的尺寸(標(biāo)稱0.0358 0.0203英寸外徑)，以允許最小侵入方式應(yīng)用，而不需用于組織剖開或傷口閉合的其他特征元件。適用于遞送裝置的材料包括高模量材料，例如金屬包括不銹鋼、鎢和鎳鈦合金，和結(jié)構(gòu)聚合物例如尼龍、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亞胺和聚醚醚酮，和陶瓷。該裝置的組織接觸部分也可以包括表面處理，例如潤(rùn)滑涂層以幫助組織穿透，或能量反射或吸收涂層，以有助于在醫(yī)療成像過(guò)程中的定位和引導(dǎo)。針可以以和板或固定機(jī)構(gòu)成小角度(shallow angle)安裝或可滑動(dòng)地設(shè)置，以對(duì)插入的角度和深度進(jìn)行定位和控制。該板，例如如圖4中所示，可以包含注射端口，以允許該針前進(jìn)通過(guò)預(yù)設(shè)置在眼球的表面(眼睛表面)上的所述板。該板可以進(jìn)一步包括真空輔助密封件12，以提供該板對(duì)眼睛表面上的目標(biāo)位置的穩(wěn)定性。外部真空源，例如注射器或真空泵，通過(guò)管線13連接到該板上，以提供抽吸。該平板應(yīng)當(dāng)優(yōu)選具有與眼球的曲度相合適的彎曲的底部或底緣。針11前進(jìn)通過(guò)鞏膜1直至進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間2，但不進(jìn)入脈絡(luò)膜 3。也可以加入用于在注射過(guò)程中密封針管道的元件(例如沿管道的柔性法蘭或真空密封)用于幫助遞送。參照?qǐng)D4，示出了通過(guò)用與抽吸管線13連接的真空界面密封12定位的遞送裝置11相對(duì)于目標(biāo)鞏膜1、脈絡(luò)膜上方空間2和脈絡(luò)膜3的位置。該裝置也可以包括用于機(jī)械開啟該脈絡(luò)膜上方空間的元件，以使比可以用小內(nèi)膛針遞送的更大的微顆粒藥物或藥物遞送植入物的注射。在一種實(shí)施方案中，這種遞送裝置可以包括提供來(lái)將該鞏膜組織穿透到特定深度的第一元件，和可以前進(jìn)并使脈絡(luò)膜不損傷地向內(nèi)擴(kuò)張的第二元件，從而維持通向脈絡(luò)膜上方空間的通道。該第二元件可以設(shè)置在第一元件的內(nèi)部或放置在其附近。圖3a和北示出了具有所述元件的裝置的實(shí)施方案。參照?qǐng)D3a，示出了具有擴(kuò)張尖端的遞送裝置。該遞送裝置包括在該裝置末端的切割或消融尖端4和脈絡(luò)膜擴(kuò)張尖端8、和用于引導(dǎo)該裝置通過(guò)該組織的超聲傳感器6。在該裝置的近端(遠(yuǎn)離該切割尖端)提供Iuer連接器7。該按鈕5與用于激活擴(kuò)張尖端8的機(jī)構(gòu)連接。該裝置面對(duì)鞏膜1設(shè)置，以訪問(wèn)鄰近脈絡(luò)膜3的脈絡(luò)膜上方空間2。然后使用深度傳感器進(jìn)行引導(dǎo)，使該裝置在鞏膜組織中前進(jìn)。當(dāng)深度傳感器顯示該尖端4到達(dá)脈絡(luò)膜上方空間2或到其附近時(shí)，激活該擴(kuò)張尖端8以防止對(duì)脈絡(luò)膜造成損傷。參照?qǐng)D北，該按鈕5 已經(jīng)激活以使該擴(kuò)張尖端8前進(jìn)到其激活位置9，導(dǎo)致脈絡(luò)膜10擴(kuò)張。由此獲得通向脈絡(luò)膜上方空間2的通道，而沒有由于消融尖端4對(duì)脈絡(luò)膜造成損傷。在另一實(shí)施方案中，遞送裝置包括制備在引導(dǎo)尖端具有短的高角斜面的薄壁針， 以使該斜面前進(jìn)進(jìn)入或通過(guò)鞏膜組織。保持該斜面部分同時(shí)開口向內(nèi)指向，會(huì)防止藥物被從脈絡(luò)膜上方空間擠出。通過(guò)將該針的尖端精確放置進(jìn)入或通過(guò)鞏膜組織可以實(shí)現(xiàn)各種類型的進(jìn)入和遞送。如果該針前進(jìn)通過(guò)鞏膜并進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間中，那么該針隨后可以用于直接注射到該空間中，或者用作用于放置其他裝置(例如微套管)的引入器。如果該針的放置距離鞏膜的內(nèi)部邊界非常近，那么藥物制劑通過(guò)該針的注射將允許流體剖開(fluid dissection)或流動(dòng)通過(guò)任何剩下的、介于之間的鞏膜組織并遞送到脈絡(luò)膜上方空間。圖8 中示出了適用于這種方式的裝置的實(shí)施方案。在圖8中，用于將物質(zhì)注射到脈絡(luò)膜上方空間2中的系統(tǒng)包括訪問(wèn)套管沈和高分辨率成像裝置27。該訪問(wèn)套管可以容納皮下型針(未示出)或具有套管針(未示出)的導(dǎo)入護(hù)套。此外，該訪問(wèn)設(shè)備可以包括圖4或圖5中所示的板。該訪問(wèn)套管結(jié)合有斜面的、尖銳的遠(yuǎn)端尖端，其形狀適于穿透組織。該成像裝置可以包括實(shí)時(shí)特征，例如超聲、光學(xué)相干性X線斷層攝影術(shù)(OCT)或微計(jì)算機(jī)化X線斷層攝影術(shù)(MicroCT)。使用該成像裝置監(jiān)控訪問(wèn)針或?qū)肫魍ㄟ^(guò)鞏膜的前進(jìn)。該訪問(wèn)套管26前進(jìn)直至該引導(dǎo)尖端接近該鞏膜觀的內(nèi)邊界，在該位置進(jìn)行藥物注射。藥物制劑通過(guò)該針的注射將允許流體剖開或流動(dòng)通過(guò)任何剩余的、介于之間的鞏膜組織，并遞送到脈絡(luò)膜上方空間四。在一種實(shí)施方案中，該遞送裝置可以特定角度進(jìn)入組織，以提供將保持在鞏膜內(nèi)的管道或在不接觸脈絡(luò)膜的情況下穿透到脈絡(luò)膜上方空間的組織通道。參照?qǐng)D5，示出了該裝置的實(shí)施方案，其在近端具有Iuer連接器7，在遠(yuǎn)端具有斜面針尖端14。該針固定到傾斜的擋板15上，以設(shè)定針尖端14的穿透深度和角度。該組件前進(jìn)直至該擋板接觸到眼球的表面，將該針尖端放置在目標(biāo)深度。該安裝板還可以包含用于指示或弓I導(dǎo)針尖端位置的傳感器。在一種實(shí)施方案中，用于獲得到脈絡(luò)膜上方空間的最小侵入方式進(jìn)入的系統(tǒng)包括訪問(wèn)套管和用于測(cè)定該訪問(wèn)套管遠(yuǎn)端尖端在組織管道中的位置的光學(xué)裝置，以一旦進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間就提供直接反饋。鞏膜(白色)和脈絡(luò)膜(褐色)之間的色差可以用于提供位置信息，或者可以使用OCT方法確定脈絡(luò)膜界面與鞏膜之間的距離。該光學(xué)裝置可以加入到微套管之中，或者可以是獨(dú)立的裝置，例如微內(nèi)窺鏡或纖維光學(xué)傳感器和能夠檢測(cè)組織性質(zhì)的轉(zhuǎn)換器。該光學(xué)信號(hào)可以送到照相機(jī)和檢測(cè)器中用于直接顯現(xiàn)(如在內(nèi)窺鏡的情況下)，或者送到光信號(hào)處理系統(tǒng)中，該光信號(hào)處理系統(tǒng)通過(guò)在光纖尖端發(fā)出組織性質(zhì)改變的信號(hào)來(lái)顯示深度。該訪問(wèn)微套管可以是由金屬或塑料制成的針或?qū)肫餍脱b置。該訪問(wèn)套管的遠(yuǎn)端適于刺穿眼組織。如果是獨(dú)立裝置，在插入套管之后可以將該光學(xué)裝置從該訪問(wèn)微套管中去除，以允許其它裝置或注射物(injectate)訪問(wèn)所述空間以給藥治療。圖6中示出了這種系統(tǒng)的實(shí)施方案。該光學(xué)裝置包括柔性微內(nèi)窺鏡18，其與CCD攝像機(jī)16相連，在監(jiān)控器19中觀察圖像。該內(nèi)窺鏡的尺寸使其可滑動(dòng)地適配在外徑優(yōu)選小于Imm的訪問(wèn)套管17中。該訪問(wèn)套管17包括用于組織訪問(wèn)的斜面的、尖銳的遠(yuǎn)端尖端。該內(nèi)窺鏡的遠(yuǎn)端尖端位于該套管斜面的近端處以提供套管尖端的圖像。該套管以小角度壓靠睫狀環(huán)區(qū)域處的眼睛表面前進(jìn)，刺穿鞏膜1，并前進(jìn)直至該內(nèi)窺鏡圖像顯示進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間2。在另一實(shí)施方案中，該系統(tǒng)的光學(xué)裝置包括在遠(yuǎn)端尖端的聚焦照明光源。光散射量和光強(qiáng)度將根據(jù)組織類型和橫穿組織的小光點(diǎn)的深度而變化?？梢酝ㄟ^(guò)醫(yī)生從表面觀察或用傳感器測(cè)定這種變化?？梢越Y(jié)合聚焦點(diǎn)作為作為在微套管上的被照亮的信標(biāo)尖端。參照?qǐng)D7，該訪問(wèn)裝置包括柔性微套管或微導(dǎo)管20，其尺寸適于無(wú)創(chuàng)傷地訪問(wèn)脈絡(luò)膜上方空間2。該微導(dǎo)管包括用于將材料遞送到空間2中的管腔22和用于提供被照亮的遠(yuǎn)端尖端的光導(dǎo)纖維23。該光導(dǎo)纖維與照明光源M相連接，所述光源例如激光二極管、超亮LED、白熾燈或類似光源。該微導(dǎo)管可滑動(dòng)地設(shè)置于訪問(wèn)套管21之中。隨著訪問(wèn)套管前進(jìn)通過(guò)組織， 透照所述組織的光25改變。鞏膜組織高度散射來(lái)自鞏膜組織內(nèi)部的光，然而，一旦進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間，在表面處看到的光強(qiáng)度和背散射就顯著降低，表明該照亮的尖端已經(jīng)經(jīng)過(guò)鞏膜1，現(xiàn)在處于脈絡(luò)膜上方空間處的目標(biāo)位置。遞送裝置的特別應(yīng)用是如前所述的藥物制劑，其與該遞送裝置相兼容。微顆粒形式的藥物優(yōu)選比管腔直徑小的多，以防止在遞送過(guò)程中管腔發(fā)生堵塞。優(yōu)選微顆粒的平均外部尺寸約為該裝置中最大管腔的10 20%。適合的制劑包括外徑在約1 33微米范圍內(nèi)的微球或微顆粒。而且優(yōu)選在藥物制劑中使用聚合物賦型劑，以使該制劑能夠注射到與脈絡(luò)膜上方空間相鄰的鞏膜組織中，然后通過(guò)包含賦型劑的流體剖開遠(yuǎn)端尖端和脈絡(luò)膜上方空間之間的組織，以形成藥物進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間中的流動(dòng)通道。對(duì)于通過(guò)小針管腔以及對(duì)于鞏膜組織的流體剖開而言，具有觸變性質(zhì)的制劑是有利的。以下實(shí)施例僅提供用于示例性的目的，決不意于限制本發(fā)明。實(shí)施例1 使用懸浮在磷酸鹽緩沖鹽水中的熒光染色聚苯乙烯微球(Firef 1 i ，Duke Scientific, Inc.，Palo Alto, CA)做為模型藥物，用于評(píng)價(jià)其中顆粒在脈絡(luò)膜上方空間中從前部區(qū)域到后部區(qū)域遷移的尺寸范圍。將摘除的人體尸體眼睛快速切開到睫狀環(huán)區(qū)域中的脈絡(luò)膜處，其位于眼睛的前部部分中。使用用鈍的27規(guī)格針封端的注射器，將0. 15ml的1體積％微球懸浮體(平均直徑為6微米)遞送到脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域?；爻丰?，用氰基丙烯酸鹽粘結(jié)劑密封切口。然后通過(guò)將通過(guò)灌注管連接到儲(chǔ)存器的30規(guī)格針引入前腔，在IOmm Hg壓力下用磷酸鹽緩沖鹽水將眼睛灌注M小時(shí)。該儲(chǔ)存器放置在實(shí)驗(yàn)室起重器上，升高以提供恒定的灌注壓力。在測(cè)試前幾個(gè)小時(shí)，將眼睛放置到甘油燒杯中用于通過(guò)脫水凈化鞏膜組織，從而使脈絡(luò)膜上方空間可以直接看到。使用具有針對(duì)微球熒光選擇的熒光濾光器的立體熒光顯微鏡(Model MZ_16， Leica, Inc.)觀察微球。在低放大倍數(shù)(7 35X)下，可以清楚地看到該微球處于流狀模式，從灌注位置相后朝向視神經(jīng)區(qū)域運(yùn)動(dòng)，主要收集在脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域。使用1、 6U0U5.24和33微米直徑的微球懸浮體重復(fù)試驗(yàn)，所得到的遷移和分布到眼睛的后部區(qū)域的模式相同。實(shí)施例2
重復(fù)實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)，除了將作為模型藥物的6和33微米直徑熒光微球混合物懸浮在聚合物賦型劑中，所述賦型劑包含外科手術(shù)用粘彈性體(Healon 5,Advanced Medical Optics, Inc.)，即2. 3%濃度的4000000道爾頓分子量透明質(zhì)酸鈉，具有7000000mPas零剪切粘度和在lOOOs—1剪切速率下400mPas粘度的觸變性質(zhì)。將該混合物以實(shí)施例1的方式引入該脈絡(luò)膜上方空間中。在灌注M小時(shí)之后，微球僅滯留在脈絡(luò)膜上方空間的前部灌注位置，沒有顯示出遷移的跡象，顯示了觸變聚合物賦型劑的定位作用。實(shí)施例3 為了證明聚合物賦型劑粘性對(duì)藥物定位的影響，重復(fù)實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)，除了將 bevacizumab (AvastinTM, Genentech)，即抗VEG抗體，吸附在5微米直徑羧化熒光微球上，并與三種透明質(zhì)酸基外科手術(shù)用粘彈性體(Healon，Healon GV, Healon 5，Advanced Medical Optics, Inc.)其中之一等體積混合，該三種透明質(zhì)酸基外科手術(shù)用粘彈性體各自具有不同的粘性和觸變性質(zhì)。(Healon，在零剪切速率下粘度為300000mPaS，在lOOOs—1剪切速率下粘度為150mPas ；Healon GV，在零剪切速率下粘度為3000000mPas，在1000s4剪切速率下粘度為200mPas ；Healon 5，在零剪切速率下粘度為7000000mPas，在1000s-1剪切速率下粘度為400mPas)。將每種混合物以實(shí)施例1的方式引入眼睛前部區(qū)域中的睫狀環(huán)處的脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域中。在灌注M小時(shí)之后，發(fā)現(xiàn)在Healon和Healon GV中的微球處于到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域的遷移過(guò)程中，在睫狀環(huán)灌注位置和后極都發(fā)現(xiàn)了該制劑。Healon 5中的微球保持分散在定位于脈絡(luò)膜上方空間的睫狀環(huán)區(qū)域中的原始注射位置處的粘彈性體中。實(shí)施例4 重復(fù)實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)，除了使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亞胺 (EDAC, Sigma-Aldrich)將 bevacizumab (AvastinTM，Genentecti)共價(jià)交聯(lián)在 5 微米直徑的羧化熒光微球上，并與三種外科手術(shù)用粘彈性體(Healon，Healon GV, Healon 5，Advanced Medical Optics, Inc.)其中之一等體積混合，該三種外科手術(shù)用粘彈性體各自具有如實(shí)施例3中所示不同的粘性和觸變性質(zhì)。將該混合物以實(shí)施例1的方式引入睫狀環(huán)處的脈絡(luò)膜上方空間中。在灌注M小時(shí)之后，對(duì)于所有粘彈性載體，微球都完全(exclusively)保持在脈絡(luò)膜上方空間的睫狀環(huán)區(qū)域中。實(shí)施例5 為了證明交聯(lián)聚合物賦型劑對(duì)藥物定位的影響，重復(fù)實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)，除了將10 微米直徑的熒光微球混合到4%藻酸鹽溶液中，并將其引入睫狀環(huán)區(qū)域處的脈絡(luò)膜上方空間中。在密封該切口位置之前，將等體積的IM CaCl2溶液在微球/藻酸鹽懸浮液的位置灌輸，以引發(fā)藻酸鹽賦型劑的交聯(lián)。在如實(shí)施例1中灌注之前，使該混合物凝膠5分鐘。該微球完全(exclusively)保持在灌輸位置，分散在交聯(lián)聚合物賦型劑之中。實(shí)施例6 通過(guò)將1. 5mg微顆粒形式的氟羥脫氫皮質(zhì)醇丙酮化物(Triamcinolone acetonide)懸浮在15微升在零剪切速率下粘度為300000mPas和在1000s—1剪切速率下粘度為 150mPas 的 Healon粘彈性體(Advanced Medical Optics, Irvine CA)中制備含藥物注射物。將40個(gè)豬受試者麻醉，準(zhǔn)備右眼并以消毒方式蓋布。在上緣附近進(jìn)行結(jié)膜環(huán)切，暴露并提供通向鞏膜區(qū)域的手術(shù)通道。在鞏膜中進(jìn)行小徑向切口，暴露裸脈絡(luò)膜。將具有360微
10米直徑尖端和325微米直徑主體的柔性微導(dǎo)管(iTrack微導(dǎo)管，iScience Interventional Corp.)插入鞏膜切口中并以后部方向前進(jìn)到黃斑之后的目標(biāo)區(qū)域。將藥物懸浮液注射到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域中，觀察到在目標(biāo)區(qū)域的脈絡(luò)膜和鞏膜之間形成了層?；爻肺?dǎo)管，用7-OVicryl縫線封閉鞏膜和結(jié)膜切口。觀察受試者，在12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、4 天、7天、14天、30天和90天恢復(fù)的眼睛組織。對(duì)受試者的血管造影、組織和照相研究顯示沒有后部部分病理信號(hào)。脈絡(luò)膜的恢復(fù)樣品顯示在所有恢復(fù)時(shí)間周期藥物的顯著富集，在至少lmg/g組織的范圍內(nèi)。實(shí)施例7 準(zhǔn)備包含 20mL Healon 5 禾口 50mL(1. 5mg)bevacizumab (AvastinTM，Genentech) 的含藥物制劑。將18個(gè)豬受試者麻醉，準(zhǔn)備右眼并以消毒方式蓋布。在上緣附近進(jìn)行結(jié)膜環(huán)切，暴露并提供通向鞏膜區(qū)域的手術(shù)通道。在鞏膜中進(jìn)行小徑向切口，暴露裸脈絡(luò)膜。 將具有360微米直徑尖端和325微米直徑主體的柔性微導(dǎo)管(iTrack微導(dǎo)管，iScience Interventional Corp.)插入鞏膜切口中并以后部方向前進(jìn)到黃斑之后的目標(biāo)區(qū)域。將藥物制劑注射到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域中，觀察到在目標(biāo)區(qū)域處的脈絡(luò)膜和鞏膜之間形成了層?；乜s微導(dǎo)管，用7-OVicryl縫線封閉鞏膜和結(jié)膜切口。將另外18個(gè)豬受試者麻醉，通過(guò)注射到玻璃體(Vitreous)中使其各自接收bevacizumab的50mL藥丸。在注射后0. 5、7、30、60、90和120天使評(píng)估和殺掉兩組測(cè)試受試者。取出血清樣品，使用酶基免疫測(cè)定法測(cè)試bevacizumab。在經(jīng)玻璃體內(nèi)注射受試者中發(fā)現(xiàn)了比脈絡(luò)膜上層遞送組更高的bevacizumab血漿水平和更長(zhǎng)的滯留時(shí)間。摘除右眼球并進(jìn)行解剖，以使用酶基免疫測(cè)定法定量特定組織和區(qū)域中的bevacizumab。酶免疫測(cè)定法證實(shí)通過(guò)玻璃體注射遞送的 bevacizumab遍布整個(gè)眼睛，而脈絡(luò)膜上層遞送時(shí)大部分保持在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中，在玻璃體和前腔中幾乎沒有發(fā)現(xiàn)。實(shí)施例8 重復(fù)實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)，除了制備0. 2mL Healon 5,0. 6mL Avastin和Mmg氟羥脫氫皮質(zhì)醇丙酮化物的藥物制劑以提供抗炎和抗VEGF性質(zhì)的治療。在橫切鞏膜的睫狀環(huán)區(qū)域中縱向形成約5mm長(zhǎng)的切口，將已經(jīng)通過(guò)在甘油中浸漬約30分鐘進(jìn)行清洗和用鹽水在12mm Hg壓力下灌注過(guò)的尸體眼球的脈絡(luò)膜暴露。用該藥物制劑灌注實(shí)施例6中的柔性微套管，將微套管尖端通過(guò)鞏膜切口插入脈絡(luò)膜上方空間中。借助于微套管尖端處的光導(dǎo)纖維信標(biāo)，將該微套管的遠(yuǎn)端控制朝向眼球的后極，停在聚視神經(jīng)約5mm的位置。使用 Viscoelastic Injector (iScience hterventional)，將 70 微升的藥物制劑注射到脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域中。通過(guò)睫狀環(huán)切口回縮，去除該微套管。通過(guò)凈化的鞏膜能夠觀察到該混合物，在視神經(jīng)附近形成沉積物，該混合物也遵循著導(dǎo)管軌跡。用氰基丙烯酸酯 (Locktite 4011)密封切口，再次用鹽水以12mm Hg對(duì)眼球灌注3小時(shí)。通過(guò)浸漬在甘油中再次清洗鞏膜，以檢測(cè)給藥的藥物制劑。通過(guò)顯微鏡觀察該藥物制劑在脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域中形成了在聚合物賦型劑中分散的藥物層。實(shí)施例9 進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)以評(píng)估物質(zhì)到脈絡(luò)膜上方空間的最小侵入方式遞送。實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖鞘褂梅乔秩氤上窈土黧w剖開作為將物質(zhì)通過(guò)鞏膜組織遞送到脈絡(luò)膜上方空間而不直接穿透到脈絡(luò)膜上方空間的方法。
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從眼庫(kù)中獲得人尸體眼睛，通過(guò)用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)使眼睛膨脹到約20mm Hg壓力預(yù)備。使用不銹鋼皮下管制備遞送針，所述皮下管為255mm IDX 355mm 0D。將針遠(yuǎn)端尖端磨成雙面短斜面點(diǎn)，長(zhǎng)度為400um，角度為50°。然后將制備好的針銀焊 (silver-solder)成標(biāo)準(zhǔn)25規(guī)格X 1英寸皮下注射針以完成該組件。將針以相對(duì)于眼睛表面的銳角(<10° )輕柔前進(jìn)到鞏膜組織中。針的進(jìn)入開始在距邊緣約4mm的睫狀環(huán)區(qū)域中，該針向后前進(jìn)到鞏膜組織中產(chǎn)生5 6mm長(zhǎng)的管道， 而不穿透通過(guò)鞏膜進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間。使用高分辨率超聲系統(tǒng)(iUltrasoimcbiScience Surgical Corp.)引導(dǎo)并證實(shí)針尖端放置在鞏膜組織中以及證明注射。在第一組實(shí)驗(yàn)中，注射僅包含透明質(zhì)酸外科手術(shù)用粘彈性體(Healon 5,Advanced Medical Optics, Inc.)的聚合物賦型劑。在第二組實(shí)驗(yàn)中，將該粘彈性體與10微米直徑聚苯乙烯微球(Duke Scientific, Inc.)的水溶液以1 1比例混合以代表模型微顆粒藥物。使用螺桿驅(qū)動(dòng)注射器(Viscohjector，Kcience Surgical Corp.)通過(guò)該針遞送該粘彈性體和該混合物，以控制遞送體積和注射壓力。進(jìn)行注射，使針的斜面向內(nèi)轉(zhuǎn)向眼球中心。使用三個(gè)尸體眼睛的多個(gè)位置進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在第一組實(shí)驗(yàn)中，針管道約3 4mm長(zhǎng)，觀察到注射物向后流出管道。將針的尖端放置在更長(zhǎng)的管道中時(shí)，獲得更高的注射壓力，使注射物剖開通過(guò)鞏膜的剩余的介于之間的層，并遞送到脈絡(luò)膜上方空間中。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)放置在鞏膜外層中的針尖端(< 1/2鞏膜厚度)導(dǎo)致粘彈性體遞送到鞏膜內(nèi)囊中或有時(shí)通過(guò)到眼球的外表面。隨著針尖端接近鞏膜底部，注射物剖開通過(guò)剩余的介于之間的鞏膜組織，進(jìn)入脈絡(luò)膜上方空間，鋪展以填充注射區(qū)域中的脈絡(luò)膜上方空間。圖1顯示了清楚可見的針管道30 (在去除針之后)和充滿注射物的脈絡(luò)膜上方空間的區(qū)域31。示出了鞏膜1和脈絡(luò)膜3。圖2顯示了充滿包含微球和透明質(zhì)酸賦型劑的注射物的脈絡(luò)膜上方空間的區(qū)域33和在鞏膜中的針尖端4和針的陰影 32。實(shí)施例10 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)使用微內(nèi)窺鏡成像以允許最小侵入方式進(jìn)入人尸體眼睛的脈絡(luò)膜上方空間。將定制的具有350微米外徑且包含具有1200像素的成像束的柔性微內(nèi)窺鏡 (Endoscopy Support Services, Brewster NY)安裝在微米調(diào)節(jié)臺(tái)上。該調(diào)節(jié)臺(tái)安裝在垂直臺(tái)上，允許該內(nèi)窺鏡進(jìn)行受控上下運(yùn)動(dòng)。將該微內(nèi)窺鏡與1/2"芯片C⑶攝像機(jī)連接，然后連接到視頻監(jiān)視器上。將20規(guī)格皮下注射針放置在內(nèi)窺鏡上，以提供刺穿組織使進(jìn)入的工具。打開攝像機(jī)，使用具有光導(dǎo)管的外部光源(Model MI-150，Dolan Jenner, Boxborough,MA)提供穿鞏膜成像照明。使針前進(jìn)直至遠(yuǎn)端與邊緣后面約4mm的人尸體整眼球的鞏膜表面相接觸為止。然后降低微內(nèi)窺鏡直至可以通過(guò)針的末端看到白色鞏膜表面。 然后通過(guò)輕微前后旋轉(zhuǎn)使針緩慢前進(jìn)到鞏膜組織中。隨著針以這種方式前進(jìn)，降低內(nèi)窺鏡以跟隨針產(chǎn)生的通道。在鞏膜處或內(nèi)部時(shí)，看到內(nèi)窺鏡圖像是白色或灰白色的。隨著針刺穿鞏膜組織，圖像顏色轉(zhuǎn)變?yōu)楸硎敬嬖谏钌}絡(luò)膜組織的深棕色，這顯示手術(shù)進(jìn)入了脈絡(luò)膜上方空間。實(shí)施例11 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)使用光導(dǎo)纖維照明引導(dǎo)以允許最小侵入方式進(jìn)入人尸體眼睛的脈絡(luò)膜上方空間。將具有照明遠(yuǎn)端尖端的柔性微套管(iTrack-250A，Kcience Interventional, Menlo Park，CA)放置在25規(guī)格皮下注射針中。該微套管包含塑料光導(dǎo)纖維，其可以對(duì)遠(yuǎn)端尖端照明。該微導(dǎo)管纖維連接器與635nm(紅色)激光二極管光導(dǎo)纖維照明器(iLumin， !Science hterventional)相連，開啟照明器以提供穩(wěn)定的紅光發(fā)射用于微套管尖端。將該微套管通過(guò)25規(guī)格針遞送直至針的末梢斜面但不超過(guò)。將針在人尸體整眼球的睫狀環(huán)區(qū)域內(nèi)緩慢前進(jìn)直至針的尖端充分嵌入鞏膜組織中以使該微套管可以輕微前進(jìn)。由于鞏膜組織對(duì)光發(fā)生明顯散射，因此清楚看到來(lái)自微套管尖端的照亮。隨著針緩慢前進(jìn)，同時(shí)將微套管向前推動(dòng)。當(dāng)該皮下注射針的尖端刺穿足夠的鞏膜組織到達(dá)脈絡(luò)膜上方空間時(shí)，該微套管尖端的紅光立即變暗，因?yàn)檎樟恋募舛送ǔ錾⑸湫造柲そM織進(jìn)入其下的空間。使微套管前進(jìn)，同時(shí)保持針靜止，由此將微套管尖端放入脈絡(luò)膜上方空間中。微套管以向后方向在脈絡(luò)膜上方空間中的進(jìn)一步前進(jìn)可以透過(guò)鞏膜看到為聚焦的紅點(diǎn)，因?yàn)闆]有了在尖端位于鞏膜組織內(nèi)時(shí)看到的寬的光散射。使用高頻超聲系統(tǒng)(iUltraSound，iScience hterventional)，確認(rèn)了微套管在脈絡(luò)膜上方空間中的位置。本發(fā)明進(jìn)一步體現(xiàn)在如下方面1.用于注射到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的藥物制劑，其特征在于零剪切粘度為至少 300000mPaS，其包含生物活性物質(zhì)和觸變聚合物賦型劑，所述賦型劑用作膠狀材料，用于在注射后鋪展并將該藥物均勻分布和定位在該脈絡(luò)膜上方空間的區(qū)域內(nèi)。2.方面1的藥物制劑，進(jìn)一步特征在于在lOOOs—1的剪切速率下粘度不超過(guò)約 400mPaso3方面1的藥物制劑，其中所述膠狀材料在注射到該脈絡(luò)膜上方空間之后發(fā)生交聯(lián)。4.方面1的藥物制劑，其中所述生物活性物質(zhì)包含微顆?；蛭⑶?。5.方面1 4中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述聚合物賦型劑包括透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、明膠、聚甲基丙烯酸羥乙酯、硫酸皮膚素、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧丙烷、聚丙二醇、藻酸鹽、淀粉衍生物、水溶性甲殼質(zhì)衍生物、水溶性纖維素衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮。6.用于遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的藥物制劑，包含生物活性物質(zhì)和具有在約 1 33微米范圍內(nèi)的外徑的微球或微顆粒。7.方面6的藥物制劑，進(jìn)一步包含用于將所述微球或微顆粒均勻分散在脈絡(luò)膜上方空間的聚合物賦型劑。8.方面4或6的藥物制劑，其中該微顆?；蛭⑶蛄硗獍芸蒯尫磐繉印?.方面4或6的藥物制劑，其中該微顆?；蛭⑶蛄硗獍M織親和性表面。10.方面1 4或6中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中該生物活性物質(zhì)包括抗生素、甾族化合物、非留族抗炎藥、神經(jīng)保護(hù)劑、抗VEGF劑或新血管形成抑制劑。11.方面10的藥物制劑，其中該生物活性物質(zhì)包括留族化合物和抗VEGF劑或新血管形成抑制劑。12.用于將藥物制劑以最小侵入方式遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的裝置，包括具有形狀允許通過(guò)鞏膜組織而不損壞下面的脈絡(luò)膜組織的引導(dǎo)尖端的針，和用于引導(dǎo)所述尖端的放置以將所述制劑遞送到該脈絡(luò)膜上方空間附近或內(nèi)部的傳感器。
13.方面12的裝置，其中所述傳感器提供鞏膜組織的圖像。14.方面12的裝置，其中所述傳感器對(duì)超聲、光、或壓差響應(yīng)。15.用于將藥物制劑以最小侵入方式遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的裝置，包括具有形狀允許通過(guò)鞏膜組織的引導(dǎo)尖端的針，和一旦接觸脈絡(luò)膜就為該脈絡(luò)膜提供向內(nèi)擴(kuò)張行為以防止對(duì)其產(chǎn)生損傷的內(nèi)部尖端。16.方面12 15中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包含藥物制劑，該藥物制劑包含聚合物賦型劑和生物活性物質(zhì)。17.方面12 15中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包含用于密封該針和該介入之間的組織之間的界面的法蘭。18.方面12 15中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包含位于所述裝置上的傾斜擋板，其用于和該眼睛的外表面成界面連接并設(shè)定所述引導(dǎo)尖端相對(duì)于該眼睛表面的穿透深度和角度。19.用于為眼睛給藥的方法，包括將包含生物活性物質(zhì)和聚合物賦型劑的制劑放置在脈絡(luò)膜上方空間中，使得所述賦型劑在遞送之后凝膠以使所述生物活性物質(zhì)定位。20.方面19的方法，其中將所述制劑放置在脈絡(luò)膜上方空間的后部區(qū)域中。21.方面19的方法，其中將所述制劑放置在脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域中。22.用于為眼睛的后部區(qū)域給藥的方法，包括將包含含具有在約1 33微米范圍內(nèi)的外徑的微球或微顆粒的生物活性物質(zhì)的制劑置于脈絡(luò)膜上方空間的前部區(qū)域中，使得所述微球或微顆粒隨后遷移到所述后部區(qū)域。23.方面22的方法，其中所述制劑包含用于將該微顆?；蛭⑶蚓鶆蚍稚⒌皆撁}絡(luò)膜上方空間中的聚合物賦型劑。24.用于在眼睛的脈絡(luò)膜上方空間中給藥的方法，包括以下步驟將針以至少該鞏膜厚度一半的深度放置在鞏膜組織中朝向該脈絡(luò)膜上方空間，和將藥物制劑通過(guò)所述針注射到該鞏膜中，使得所述制劑將與所述脈絡(luò)膜上方空間相鄰的該鞏膜組織剖開并進(jìn)入所述脈絡(luò)膜上方空間。25.方面19 M中任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑包含觸變聚合物。
權(quán)利要求
1.用于將藥物制劑以最小侵入方式遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的裝置，包括具有形狀允許通過(guò)鞏膜組織而不損壞下面的脈絡(luò)膜組織的引導(dǎo)尖端的針，和用于引導(dǎo)所述尖端的放置以將所述制劑遞送到該脈絡(luò)膜上方空間附近或內(nèi)部的傳感器。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述傳感器提供鞏膜組織的圖像。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中所述傳感器對(duì)超聲、光、或壓差響應(yīng)。
4.用于將藥物制劑以最小侵入方式遞送到眼睛的脈絡(luò)膜上方空間的裝置，包括具有形狀允許通過(guò)鞏膜組織的引導(dǎo)尖端的針，和一旦接觸脈絡(luò)膜就為該脈絡(luò)膜提供向內(nèi)擴(kuò)張行為以防止對(duì)其產(chǎn)生損傷的內(nèi)部尖端。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包含藥物制劑，該藥物制劑包含聚合物賦型劑和生物活性物質(zhì)。
6.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包含用于密封該針和該介入之間的組織之間的界面的法蘭。
7.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包含位于所述裝置上的傾斜擋板，其用于和該眼睛的外表面成界面連接并設(shè)定所述引導(dǎo)尖端相對(duì)于該眼睛表面的穿透深度和角度。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于脈絡(luò)膜上的藥物遞送的儀器和制劑，尤其提供了藥物制劑、裝置和方法，用于將生物活性物質(zhì)遞送到眼睛中。該制劑遞送到與脈絡(luò)膜上方空間附近的鞏膜組織中或脈絡(luò)膜上方空間內(nèi)部，不損壞下面的脈絡(luò)膜。提供了一類制劑，其中該制劑定位在向其中給藥的區(qū)域附近的脈絡(luò)膜上方空間內(nèi)。提供了另一類制劑，其中該制劑可以遷移到該脈絡(luò)膜上方空間的另一區(qū)域，因此可以在眼睛的前部區(qū)域內(nèi)注射以治療后部區(qū)域。
文檔編號(hào)A61M31/00GK102247239SQ20111009364
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2007年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日
發(fā)明者D·謝拉, R·亞馬莫托, S·R·康斯頓 申請(qǐng)人:I科學(xué)干預(yù)公司