專利名稱：可用于制備西酞普蘭(s)-對(duì)映異構(gòu)體的新的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，該化合物可用于制備已知抗抑郁藥西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
背景技術(shù)：
西酞普蘭是在市場(chǎng)上已銷售多年的已知的抗抑郁藥，其具有以下結(jié)構(gòu) 它是選擇性、中心活性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。該化合物的抗抑郁活性已經(jīng)在幾種出版物上報(bào)道，例如Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，6277～295(1982)，Acta Psychiatr.Scand.，75478～486(1987)。在EP-A-474580中還進(jìn)一步公開(kāi)了該化合物在治療癡呆和腦血管疾病中所顯示的效果。市售的西酞普蘭為消旋體。
現(xiàn)在已經(jīng)知道，西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體具有比西酞普蘭更明顯的療效(S)-對(duì)映異構(gòu)體的每日用量為該類藥物中最小的，為10-20mg/day。臨床試驗(yàn)顯示，與其消旋體相比，(S)-對(duì)映異構(gòu)體的藥效更為明顯，患者耐受性更好。在一些專利中，已有關(guān)于其活性的報(bào)道，如美國(guó)專利US4943590等。2002年3月開(kāi)始，西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體以“Escitalopram”的通用名在瑞士等歐美國(guó)家相繼上市。
西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體具有以下結(jié)構(gòu) 在美國(guó)專利US4943590中，描述了制備西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體的方法方法一將式(IV)的化合物 與(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，HPLC分離后，得到單一構(gòu)型的異構(gòu)體，然后在叔丁醇鉀作用下，得到西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。其中式(IV)的化合物為制備西酞普蘭的重要中間體。
反應(yīng)式如下
在上述的方法中，所用的?；噭㏒)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯價(jià)格昂貴，不易得到，且需用HPLC方法分離產(chǎn)物，成本高，效率低。
方法二對(duì)式(IV)的化合物進(jìn)行光學(xué)拆分，分離得到其( S)-對(duì)映異構(gòu)體，然后進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在方法二中，使用的拆分試劑為L(zhǎng)-二苯甲酰酒石酸或樟腦磺酸。但按照其描述的方法進(jìn)行拆分的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，由于化合物(IV)中只有一個(gè)可以與拆分劑成鹽的叔胺基，極性較弱，且其自身為油狀物，因此難以與拆分劑成鹽從溶劑中析出，從而難以分離出其(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
基于上述原因，我們考慮在化合物(IV)中引入具有易與酸成鹽的基團(tuán)，使得到的衍生物更加易與拆分劑成鹽，從而更易分離出其(S)-對(duì)映異構(gòu)體。同時(shí)由于化合物(IV)中兩個(gè)羥基反應(yīng)性能的不同，更易選擇性地在伯醇上進(jìn)行衍生。上述化合物(IV)中引入的基團(tuán)，應(yīng)該具有增加得到的衍生物的極性，從而增加與拆分劑成鹽析出能力的效果，以便有效地分離出其(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
以上想法促成了本發(fā)明。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一個(gè)新的化合物及其制備方法，該化合物可以用于有效地制備西酞普蘭(S)-對(duì)映異構(gòu)體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物 通式(I)其中，R1是CN，鹵素，C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基；R2是含有胺基的基團(tuán)，含N芳香環(huán)或含N雜環(huán)。該化合物可以用于有效地制備西酞普蘭(S)-對(duì)映異構(gòu)體本發(fā)明另一方面涉及式(I)化合物的制備方法，制備流程如下 其中R1、R2的定義同前述，X為離去基團(tuán)。
本發(fā)明的制備方法分為二個(gè)階段階段一，將R2取代的羧酸制備成具有離去基團(tuán)的式(III)化合物；階段二，將式(II)化合物與式(III)化合物進(jìn)行對(duì)接，得到式(I)化合物。如R1為CN之外的基團(tuán)，可在適當(dāng)階段將之轉(zhuǎn)化為CN。
本發(fā)明還涉及以依照上述方法制備的通式(I)的化合物制備西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體的方法，該方法包括以下步驟(1)使式(I)的化合物與有機(jī)酸在溶劑中成鹽，(2)將上述所得鹽在合適的溶劑中重結(jié)晶，(3)將重結(jié)晶后的鹽水解，得到式(I)的化合物的單一異構(gòu)體，(4)將(3)得到的產(chǎn)物水解，(5)將(4)得到的水解產(chǎn)物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，由此得到西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
在上述制備西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體的方法中，有機(jī)酸是具有光學(xué)活性的、常用于做為光學(xué)拆分劑的化合物，如酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二對(duì)甲苯甲?；剖幔聊X磺酸。其中，優(yōu)選二對(duì)甲苯甲?；剖?。拆分用溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類溶劑或它們的混合溶劑，優(yōu)選醇類，其中，優(yōu)選異丙醇。經(jīng)拆分得到式(I)的化合物的單一異構(gòu)體后，將其水解，然后依照美國(guó)專利US4650884中描述的方法進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測(cè)，可以達(dá)到極高的光學(xué)純度。
下述實(shí)施例旨在詳述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1制備4-[4-二甲基氨基-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰的衍生物氮?dú)饬飨拢?00毫升三口瓶中，加入100克2-氯煙酸，280毫升二氯亞砜，回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓旋干，冷卻放置后，得到黃色結(jié)晶的2-氯煙酰氯，直接用于下一步反應(yīng)。
氮?dú)饬飨拢?立升三口瓶中，加入依照美國(guó)專利US4650884中描述的方法制備的4-[4-二甲基氨基-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰135克，二氯甲烷1000毫升，低溫下，滴加2-氯煙酰氯的二氯甲烷溶液(100克2-氯煙酰氯溶于500毫升二氯甲烷中)。滴畢，滴加45毫升三乙胺，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入2立升異丙醚，室溫?cái)嚢?小時(shí)，析出白色固體。過(guò)濾，洗滌，50～60℃減壓干燥，得白色固體粉末152克，收率80％。mp122～124℃。
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(2H，m，methylene H)，2.25(6H，s，methyl H)，2.53～2.59(4H，m，methyleneH)，5.34(1H，d，methylene H)，5.67(1H，d，methyleneH)，6.92～7.03(2H，m，aromatic H)，7.27～7.35(3H，m，aromatic H)，7.61～7.68(3H，m，aromatic H)，8.00(1H，dd，aromatic H)，8.51(1H，dd，aromatic H).
實(shí)施例2制備S-4-[4-二甲基氨基-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰2立升三口瓶中，加入150克實(shí)施例2所得產(chǎn)物，900毫升異丙醇，攪拌升溫至回流，加入130克L-二對(duì)甲苯基甲?；剖幔鼗亓?0分鐘，溶液變澄清透明，緩慢降至室溫，放置過(guò)夜。次日，析出大量白色固體，過(guò)濾，洗滌，30℃減壓干燥，得白色固體粉末135克。異丙醇中重結(jié)晶，得白色固體粉末110克。
將上述所得固體產(chǎn)物溶于水，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH8～9，乙酸乙酯提取，水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入500立升異丙醚，室溫?cái)嚢?小時(shí)，析出白色固體。過(guò)濾，洗滌，50～60℃減壓干燥，得白色固體粉末52克。
將上述所得產(chǎn)物溶于250毫升乙醇與250毫升10％氫氧化鈉水溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰醋酸調(diào)pH～7，二氯甲烷提取3次，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液加入活性炭室溫脫色2小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，得淺黃色油狀物S-4-[4-二甲基氨基-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰31克。
實(shí)施例3制備西酞普蘭(S)-對(duì)映異構(gòu)體1立升三口瓶中，加入依照實(shí)施例2制備的S-4-[4-二甲基氨基-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-羥基甲基-苯甲氰30克，600毫升二氯甲烷，40毫升三乙胺，攪拌降溫。0℃，滴加甲磺酰氯(20毫升)的二氯甲烷(80毫升)溶液。滴畢，保持0℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液用0.1N氫氧化鈉水溶液洗滌，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑。將殘余物溶于150毫升丙酮中，加入草酸(9克)的丙酮溶液(30毫升)，回流1小時(shí)后，緩慢降至室溫，放置過(guò)夜。析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得白色固體粉末20克。200毫升丙酮中重結(jié)晶，得白色固體17克。
mp147～149℃[α]20D＝+12.5°(c＝1，MeOH)光學(xué)純度99.6％(HPLC法，條件參見(jiàn)文獻(xiàn)“J.Chromatography B，685，(1996)，299～305.”)核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.72-1.84(2H，m，-CH2)，2.28-2.36(2H，m，-CH2)，2.66-2.72(6H，m，-CH3)，3.01-3.08(2H，m，-CH2)，5.10-5.24(2H，dd，-CH2)，6.98-7.04(2H，m，-Ar-H)，7.45-7.62(5H，m，-Ar-H)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 通式(I)其中，R1是CN，鹵素，C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基；R2是含有胺基的基團(tuán)，含N芳香環(huán)或含N雜環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中C1-6烷基是乙基、丙基、丁基、2-丙基或叔丁基。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是含有胺基的基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中胺基是伯胺、仲胺或叔胺。
5.一種制備式(I)的化合物的方法，該方法包括以下步驟使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)， 式(II)其中，R1的定義同權(quán)利要求1， 式(III)其中，R2的定義同權(quán)利要求1，X為離去基團(tuán)，由此得到式(I)的化合物。
6.一種以通式(I)的化合物制備西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體的方法，該方法包括以下步驟(1)使式(I)的化合物與有機(jī)酸在溶劑中成鹽，(2)將上述所得鹽在合適的溶劑中重結(jié)晶，(3)將重結(jié)晶后的鹽水解，得到式(I)的化合物的單一異構(gòu)體，(4)將(3)得到的產(chǎn)物水解，(5)將(4)得到的水解產(chǎn)物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，由此得到西酞普蘭的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
7.按照權(quán)利要求6的方法，有機(jī)酸是選自具有光學(xué)活性的有機(jī)酸，如酒石酸，二苯甲?；剖?，二對(duì)甲苯甲?；剖?，樟腦磺酸，優(yōu)選二對(duì)甲苯甲?；剖帷?br> 8.按照權(quán)利要求6的方法，成鹽及重結(jié)晶溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類溶劑或它們的混合溶劑，優(yōu)選醇類，其中，優(yōu)選異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種通式(I)的化合物、其制備方法極其用途，其中各基團(tuán)說(shuō)明如權(quán)利要求書(shū)所示。所述化合物可用于制備西酞普蘭的(S)－對(duì)映異構(gòu)體。
文檔編號(hào)C07D307/28GK1510024SQ0215818
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者李嵐, 利虔, 李 嵐 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司