專利名稱：通過分離r-和s-西酞普蘭混合物制備外消旋西酞普蘭和/或s-或r-西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過分離某一對映體數(shù)量多于50％的R-和S-西酞普蘭混合物制備外消旋西酞普蘭和/或S-或R-西酞普蘭的方法，該方法是將上述R-和S-西酞普混合物分離為外消旋西酞普蘭組份和/或含有較少數(shù)量另一對映體的S-或R-西酞普蘭。本發(fā)明還涉及從化合物R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈制備外消旋及對映體純的西酞普蘭的方法。
發(fā)明的背景S-西酞普蘭(escitalopram)是產(chǎn)品西酞普蘭的活性成份，后者是R-和S-西酞普蘭的外消旋混合物，上述化合物是選擇性血清素再釋放抑制劑(SSRI)類型的有用的抗抑郁藥。
外消旋西酞普蘭和S-西酞普蘭都作為抗抑郁劑在市場上銷售。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)含有某一對映體多于50％的R-和S-西酞普蘭的混合物，即非對映體混合物，可以通過以游離堿或其酸加成鹽沉淀西酞普蘭，分離為外消旋西酞普蘭組份和S-或R-西酞普蘭組份，其余的S-西酞普蘭或R-西酞普蘭可以從沉淀的母液中游離出來。
這是重要的和十分有用的方法，特別是因為這可以從R-西酞普蘭和S-西酞普蘭的混合物中制備外消旋西酞普蘭及S-西酞普蘭，上述混合物是從導(dǎo)致不能夠滿足市場批準(zhǔn)規(guī)格的外消旋西酞普蘭或S-西酞普蘭的混合物的制造方法得到的(在(escitalopram)中R-西酞普蘭數(shù)量比S-西酞普蘭少3％，優(yōu)選更少)。
S-西酞普蘭可以通過分離R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(R-和S-二醇)，隨后在保留構(gòu)型的情況下環(huán)合S-二醇制備，如EP-B1-347066所述。
包括色譜法分離對映體制備S-西酞普蘭的其它方法也是可行的，例如從相應(yīng)的R-二醇中分離相應(yīng)的溴代衍生物，1-(4-溴-2-羥基甲基苯基)-4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)丁-1-醇，隨后進行保留構(gòu)型的環(huán)合及氰化反應(yīng)，形成S-西酞普蘭。西酞普蘭的氰化方法是公知的，記載于US 4,136,193、WO 00/11926和WO 00/13648。
根據(jù)采用的具體方法和使用的條件，可以改進得到的S-西酞普蘭產(chǎn)品的對映體純度。
立體選擇合成S-西酞普蘭的其它方法也導(dǎo)致R-和S-西酞普蘭的混合物，這些混合物不能夠滿足市場批準(zhǔn)的S-西酞普蘭的規(guī)格。
因此本發(fā)明一方面是提供改進所述方法得到的S-西酞普蘭對映體純度的簡易的方法。
在通過色譜分離R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈，隨后環(huán)合S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈制備S-西酞普蘭的過程中，式(I)的R-對映體以副產(chǎn)品形成 現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在酸性條件下環(huán)合式(I)化合物可以得到含有S-西酞普蘭比R-西酞普蘭多的反應(yīng)混合物，換句話說，在酸性環(huán)境下環(huán)合進行了部分構(gòu)型轉(zhuǎn)化。
因此式(I)的副產(chǎn)品可以用來制備S-西酞普蘭和外消旋西酞普蘭，這種生產(chǎn)S-西酞普蘭的方法更合理，并且在使用試劑和原料方面更經(jīng)濟。
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及通過分離某一對映體多于50％的R-和S-西酞普蘭混合物制備外消旋西酞普蘭游離堿或其酸加成鹽和/或作為游離堿或其酸加成鹽形式的R-或S-西酞普蘭的方法，該方法是將上述混合物分離為由外消旋西酞普蘭組成的組份和/或S-西酞普蘭或R-西酞普蘭的組份，其特征是i)從溶劑中以游離堿或其酸加成鹽沉淀西酞普蘭；ii)從母液中分離形成的沉淀，iia)假如沉淀是結(jié)晶，選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iib)假如沉淀不是結(jié)晶，選擇性地重復(fù)i)和ii)步驟，直到得到結(jié)晶的沉淀，再將結(jié)晶的沉淀選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iii)將母液選擇性地進一步提純，從母液中游離S-西酞普蘭或R-西酞普蘭，并且選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
按照一個具體實施方案，本發(fā)明涉及使用上述方法制備外消旋西酞普蘭游離堿或其酸加成鹽的方法。
按照另一具體實施方案，本發(fā)明涉及使用上述方法制備R-或S-西酞普蘭游離堿或其酸加成鹽的方法。
在步驟i)中沉淀西酞普蘭鹽使用的酸是可以沉淀R-和S-對映體混合物，并留下富含西酞普蘭的S-或R-對映體母液的酸，這種酸是氫溴酸。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，西酞普蘭的游離堿或西酞普蘭的氫溴酸鹽被沉淀，在步驟i)和ii)中優(yōu)選以結(jié)晶形式沉淀。
按照本發(fā)明的另一實施方案，步驟i)中使用的R-和S-西酞普蘭混合物含有多于50％的S-西酞普蘭，或者更優(yōu)選多于90％的S-西酞普蘭。
在步驟iii)中S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)可以通過蒸發(fā)母液從母液中分離，然后選擇性地將S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，優(yōu)選草酸鹽。
另外假如從沉淀得到的母液是酸性的，S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)可以通過將母液堿化從母液中分離，隨后進行相分離，或進行溶劑萃取并蒸發(fā)溶劑，隨后選擇性地將S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，優(yōu)選草酸鹽。
R-或S-西酞普蘭被分離以前，母液，萃取液或含有R-或S-西酞普蘭的相可以進行常規(guī)的提純(如用活性炭處理，色譜法提純)和/或如上述步驟i)-ii)進行進一步沉淀。
多于50％S-西酞普蘭的R-和S-西酞普蘭混合物可以從多于50％S-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過形成不穩(wěn)定的酯基團，然后在堿性環(huán)境下環(huán)合制備。
在本發(fā)明的另一實施方案中，多于50％R-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物可以從多于50％R-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過形成不穩(wěn)定的酯基團，然后在堿性環(huán)境下環(huán)合制備。
在本發(fā)明的另一實施方案中，多于50％S-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物可以從多于50％R-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過在酸存在下環(huán)合制備。
在本發(fā)明的另一實施方案中，多于50％R-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物可以從多于50％S-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過在酸存在下環(huán)合制備。
優(yōu)選原料R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈的對映體純度高于90％。
酸環(huán)合反應(yīng)使用的合適的酸是無機酸如硫酸或磷酸，以及羧酸，磺酸或磺酸衍生物。
本文中任何時候使用的外消旋混合物或外消旋西酞普蘭是指1∶1的R-和S-西酞普蘭混合物，非外消旋混合物或非外消旋西酞普蘭是指其中R-和S-西酞普蘭比例不是1∶1的混合物。
西酞普蘭是指R-和S-西酞普蘭的混合物，西酞普蘭對映體或異構(gòu)體是指S-或R-西酞普蘭。
如說明書使用的沉淀是指以結(jié)晶，無定型固體或溶劑的油狀物形式形成沉淀，在本發(fā)明的說明書中，沉淀是指油狀物，無定型固體或結(jié)晶。
如本文所述，母液是指除去或分離沉淀以后剩余的溶劑。
發(fā)明的詳細(xì)說明如上述制備西酞普蘭分子的方法可以產(chǎn)生R-和S-西酞普蘭的混合物，它們作為藥物使用是不能被接受的。按照本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)了將這種混合物有效地分離成外消旋組份和S-西酞普蘭或R-西酞普蘭組份的方法。該新的方法包括從溶劑中以油狀物，無定型固體或結(jié)晶形式沉淀西酞普蘭游離堿或其酸加成鹽，然后從沉淀過程的母液中分離出S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)。
西酞普蘭游離堿的沉淀通過在合適的溶劑中得到或溶解R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物，選擇性地加熱，然后再將溶液冷卻來進行。然后從母液中優(yōu)選通過過濾或潷析分離沉淀。假如沉淀是結(jié)晶，晶體可以選擇性地進行重結(jié)晶，然后將外消旋西酞普蘭的游離堿轉(zhuǎn)化為其鹽，優(yōu)選氫溴酸鹽。
假如形成的西酞普蘭是油狀物或無定型固體，可以重復(fù)沉淀過程，直到得到結(jié)晶產(chǎn)品，得到的結(jié)晶可以選擇性地進行重結(jié)晶，然后將外消旋西酞普蘭的游離堿轉(zhuǎn)化為其鹽，優(yōu)選氫溴酸鹽。
依賴于原料中的R-和S-西酞普蘭的比例，必須多次沉淀(特別是結(jié)晶)西酞普蘭游離堿，以便得到外消旋西酞普蘭，每次沉淀的母液可以放在一起，然后將含于其中的西酞普蘭對映體按照下述方法分離。
沉淀西酞普蘭游離堿的合適的溶劑是烷烴如庚烷或己烷，醇類如異丙醇，芳香化合物如甲苯，苯或二甲苯，或者是醇類和水的混合物及烷烴和水的混合物。因此質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑均可以使用。
假如必要，可以通過使用外消旋西酞普蘭堿的晶種引發(fā)結(jié)晶。
沉淀西酞普蘭酸加成鹽可以通過在合適的溶劑中得到或溶解R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物，假如需要可以加熱，然后以溶液或氣體方式加入酸進行。假如形成了結(jié)晶，從母液中分離結(jié)晶優(yōu)選通過過濾。在將結(jié)晶溶解在溶劑中選擇性地進行重結(jié)晶，優(yōu)選進行加熱，并且使溶液冷卻。
假如形成的沉淀不是結(jié)晶，而是無定型固體或油狀物，重復(fù)沉淀過程直到得到結(jié)晶產(chǎn)品，如上所述將得到的結(jié)晶選擇性地進行重結(jié)晶，將外消旋西酞普蘭鹽選擇性地轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
依賴于原料中的R-和S-西酞普蘭的比例，必須多次沉淀(特別是結(jié)晶)西酞普蘭鹽，以便得到外消旋混合物，每次沉淀或結(jié)晶的母液可以放在一起，然后將含于其中的西酞普蘭對映體按照下述方法分離。
沉淀西酞普蘭鹽使用的酸是沉淀R-和S-對映體混合物使用的酸，得到富集某一西酞普蘭S-或R-對映體的母液。
沉淀和重結(jié)晶西酞普蘭鹽的合適的溶劑是質(zhì)子溶劑如水，醇類如甲醇和乙醇，酮類如丙酮，以及它們的混合物，或者是非質(zhì)子溶劑如乙腈或二甘醇二甲醚。
假如必要，可以使用外消旋結(jié)晶西酞普蘭鹽的晶種誘發(fā)結(jié)晶生成。
將西酞普蘭的游離堿或西酞普蘭的氫溴酸鹽精細(xì)結(jié)晶是優(yōu)選的。
可以使用常規(guī)方法從母液中游離S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)，例如從母液中蒸發(fā)溶劑或當(dāng)母液是酸性時，先進行堿化，隨后進行相分離(假如是油狀物)，或萃取S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)，隨后蒸發(fā)溶劑，S-西酞普蘭(或R-西酞普蘭)然后被轉(zhuǎn)化成其鹽，優(yōu)選草酸鹽，并且任意重結(jié)晶。
蒸發(fā)溶劑前母液或其萃取液可以進行常規(guī)的提純加工，或者按照本發(fā)明一次或多次沉淀西酞普蘭游離堿或西酞普蘭鹽，以便改進西酞普蘭對映體產(chǎn)品的對映體純度。
同樣從母液中分離的油狀物可以進行常規(guī)的提純加工，或者按照本發(fā)明一次或多次沉淀西酞普蘭游離堿或西酞普蘭鹽，以便改進西酞普蘭對映體產(chǎn)品的對映體純度。
本發(fā)明的另一方面是發(fā)現(xiàn)了在酸性環(huán)境下環(huán)合式(I)的副產(chǎn)品，提供含有較多S-對映體的反應(yīng)混合物。
該方法按照以下反應(yīng)流程說明
當(dāng)反應(yīng)在酸存在下進行時，從R-二醇得到R-西酞普蘭和S-西酞普蘭的混合物，該反應(yīng)的立體化學(xué)進行部分轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生較多的S-西酞普蘭，S-西酞普蘭對R-西酞普蘭多余的數(shù)量依賴于如下述說明的原料中的S/R比例，轉(zhuǎn)化/保留比約為70∶30到75∶25，依賴于試驗的反應(yīng)條件。
假如使用多于50％R-對映體的4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈作為原料，將產(chǎn)生較多的S-西酞普蘭，這樣產(chǎn)生的混合物通過從溶劑中沉淀西酞普蘭堿或者通過從溶劑中以西酞普蘭的酸加成鹽沉淀，能夠進一步提純得到高于95/5的S/R比，純的S-西酞普蘭(S/R比大于97/3)可以從母液中游離，并且用酸(如草酸)以酸加成鹽沉淀。
如上所述，當(dāng)R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈在酸性環(huán)境下環(huán)合時，進行部分立體化學(xué)轉(zhuǎn)化，對于上述環(huán)合反應(yīng)可以使用任何合適的酸，使用無機酸如硫酸，鹽酸和磷酸，以及有機酸如對甲苯磺酸可以得到好的結(jié)果。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中使用硫酸，優(yōu)選使用對原料過量的酸。
反應(yīng)可以在適合溶解原料的有機溶劑中進行，優(yōu)選的溶劑是適合大規(guī)模生產(chǎn)的溶劑，使用甲苯或乙腈可以得到好的結(jié)果。
當(dāng)式(I)的原料的環(huán)合是通過不穩(wěn)定酯中間體進行時，即在堿性環(huán)境下，在甲苯磺?；?氯存在下進行時(如EP-B1-347,066所述)，環(huán)合反應(yīng)和立體化學(xué)保留同時完成，得到實質(zhì)上等于原料對映體純度的R-形式的西酞普蘭。
因此得到的R-形式的西酞普蘭能夠和有含有較多S-西酞普蘭的R-和S-西酞普蘭混合物混合，得到外消旋西酞普蘭。通過一次或多次沉淀西酞普蘭游離堿或其鹽，并且如上述進行重結(jié)晶，可以得到外消旋西酞普蘭。
實施例在以下實施例中的旋光純度通過手性HPLC測定。
實施例1在乙腈中通過和不同酸反應(yīng)從R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(R/S＝95.7/4.3)制備西酞普蘭一般方法將R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(67.5g，R/S＝95.7/4.3)溶解在乙腈(37g)中，室溫攪拌，加入酸和冰(或水)的混合物(酸的數(shù)量和冰的數(shù)量列于表1)，于78-85℃攪拌反應(yīng)混合物(反應(yīng)時間列于表1)，冷卻反應(yīng)混合物，加入水和甲苯(315ml)，然后加入氨水(25％，重量)，達(dá)到pH9.5-10.5，將混合物加熱到50-55℃(5-10分鐘)，進行相分離，往水相中加入甲苯(50ml)，于50-55℃攪拌(5-10分鐘)。進行相分離，合并甲苯相，用水洗滌3次(3×65ml)，于最高60℃下減壓除去甲苯，得到油狀物的產(chǎn)品。
通過上述一般方法制備西酞普蘭。酸混合物中的酸的類型和酸及冰(或水)的量列于表1。通過手性HPLC分析得到的S-西酞普蘭的百分比也列于表1。
表1在乙腈中西酞普蘭和不同酸反應(yīng)
實施例2在甲苯中通過和不同酸反應(yīng)從R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(R/S＝95.7/4.3)制備西酞普蘭一般方法將R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(67.5g，R/S＝95.7/4.3)溶解在甲苯(315ml)中，室溫攪拌，加入酸和冰(或水)的混合物(酸的數(shù)量和冰的數(shù)量列于表2)，于78-85℃攪拌反應(yīng)混合物(反應(yīng)時間列于表2)，冷卻反應(yīng)混合物，加入水，然后加入氨水(25％，重量)，達(dá)到pH9.5-10.5，將混合物加熱到50-55℃(5-10分鐘)，進行相分離，甲苯相用水洗滌3次(3×65ml)，于最高60℃下減壓除去甲苯，得到油狀物的產(chǎn)品。
通過上述-般方法制備西酞普蘭酸，混合物中的酸的類型和酸及水的數(shù)量列于表2，通過手性HPLC分析得到的S-西酞普蘭的百分比也列于表2。
表2在甲苯中和不同酸反應(yīng)的西酞普蘭
實施例3通過將酸性和堿性環(huán)合方法得到的產(chǎn)品結(jié)合從R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(R/S＝95.7/4.3)制備西酞普蘭HBr酸性環(huán)合將R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(67.5g，R/S＝95.7/4.3)溶解在甲苯(315ml)中，室溫攪拌，加入硫酸(26g，96％)和冰(10g)的混合物，于78-85℃攪拌混合物2小時，冷卻反應(yīng)混合物，加入40ml水，然后加入氨水(25％，重量)，達(dá)到pH9.5-10.0，將混合物加熱到55℃(10分鐘)，進行相分離，甲苯相用水洗滌3次(3×65ml)，于最高60℃下減壓除去甲苯，得到油狀物(油狀物A)，產(chǎn)量63g(99％)。
不穩(wěn)定酯的堿性環(huán)合將R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(33.7g，R/S＝95.7/4.3)溶解在乙腈(16g)和甲苯(135ml)中，加入21.4g三乙胺。將對甲苯磺酰氯(19.7g)和甲苯(55ml)的溶液加入到上述混合物中，加入的速度應(yīng)該使溫度保持在50℃以下，于10℃攪拌混合物20分鐘，加入75ml水，攪拌混合物5分鐘，然后加入氨水(25％，重量)，達(dá)到pH9.5，進行相分離，甲苯(35ml)加入到水相中，于45℃攪拌10分鐘，合并甲苯相，用水洗滌(2×75ml)，于最高50℃下減壓除去甲苯，得到油狀物(油狀物B)，產(chǎn)量32.3g(～100％)。
沉淀油狀物A和B的混合物于室溫將油狀物A(57g)和B(28g)溶于丙酮(310ml)進行混合，移出35ml溶液，HPLC表明S/R比是49.6/50.4，冷卻混合物，pH是3-4.5，加入溴化氫前移出該溶液15ml，再加入氣態(tài)的溴化氫直到pH為1.5，將混合物冷卻到15℃，攪拌過夜。過濾結(jié)晶，用丙酮(70ml)和己烷(70ml)的混合物洗滌，干燥以后得到75.7g結(jié)晶(71％)，結(jié)晶純度是99.2％(HPLC)，S/R比是49.5/50.5(手性HPLC)。
在水中重結(jié)晶沉淀油狀物A和B得到的結(jié)晶(29.9g)于約48℃溶于75ml水中，冷卻溶液并且加晶種，于室溫攪拌2.5天，將混合物冷卻到8℃，過濾結(jié)晶，用水洗滌(24ml)，干燥以后得到27.9g(93.3％)西酞普蘭HBr(外消旋體)，結(jié)晶純度是99.4％(HPLC)，S/R比是50/50％(手性HPLC)，因此得到外消旋物質(zhì)。
實施例4從R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(R/S＝95.7/4.3)制備S-西酞普蘭草酸鹽在硫酸存在下環(huán)合將R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(67.0g，R/S＝95.7/4.3％)溶解在甲苯(315ml)中，室溫加入硫酸(25g，96％)和冰(10g)的混合物，于80-85℃攪拌混合物2小時40分鐘，冷卻反應(yīng)混合物到室溫。加入40ml水，然后加入氨水(50ml，25％w/w)，調(diào)節(jié)達(dá)到pH10.5，將混合物加熱到55℃(10分鐘)，進行相分離，甲苯相用水洗滌3次(3×65ml)，于最高60℃下減壓除去甲苯，得到油狀物(油狀物A)，產(chǎn)量60.4g(95％)。
將油狀物(60.4g)通過加熱到89℃溶解在庚烷(600ml)中，冷卻混合物到室溫，攪拌過夜，過濾混合物，蒸發(fā)母液，得到20.4g(34％)。將母液溶解在乙醇(78ml)中，混合物冷卻到低于25℃，加入草酸酐(10.2g)的乙醇(48ml)溶液，于低于15℃攪拌混合物3小時，過濾混合物，用乙醇(24ml)洗滌，干燥以后得到19.9g(76％)，結(jié)晶純度是96.8％(HPLC)，S/R比是97.6/2.4(手性HPLC)。
實施例5從R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(R/S＝69.0/31.0)在乙腈中通過和硫酸反應(yīng)制備西酞普蘭將R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(31.1g，R/S＝69.0/31.0％)溶解在乙腈(420g)中，室溫攪拌，加入硫酸(50g，96％)和冰(17g)的混合物，于78-80℃攪拌混合物1小時，冷卻反應(yīng)混合物，加入水和甲苯(160ml)，然后加入氨水(25％w/w)，達(dá)到pH10.5。將混合物加熱到50-55℃(5-10分鐘)，進行相分離，往水相中加入甲苯(25ml)，于50-55℃攪拌5-10分鐘，進行相分離，合并的甲苯相用水洗滌3次(3×50ml)，于最高60℃下減壓除去甲苯，得到油狀物，產(chǎn)量32.9g(90％)，蒸發(fā)的母液的純度是96.9％，S/R比是59.5/40.5(手性HPLC)。
實施例6從S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(S/R＝99.1/0.9)在甲苯中通過和硫酸反應(yīng)制備西酞普蘭將S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈(67.0g，R/S＝99.1/0.9)溶解在甲苯(315ml)中，室溫加入硫酸(25.8g，96％)和冰(10.7g)的混合物，于78-85℃攪拌混合物2小時，冷卻反應(yīng)混合物，加入40ml水，然后加入氨水(50ml，25％，重量)，達(dá)到pH10.5-11.0，將混合物加熱到57℃(10分鐘)，進行相分離，甲苯相用水洗滌3次(3×50ml)，于最高60℃下減壓除去甲苯，得到油狀物(油狀物A)，產(chǎn)量63.9g(～100％)，油狀物的純度是94.9％，S/R比是26.3/73/7(手性HPLC)。
實施例7通過沉淀游離堿提純S-西酞普蘭進行沉淀試驗以確定該方法對于從S-西酞普蘭中除去少量R-和S-西酞普蘭混合物的效果，結(jié)果見表3。一般的方法如下往R-和S-西酞普蘭混合物(如“沉淀前”欄中所述)中加入庚烷(10ml/1g西酞普蘭)，溫?zé)峄旌衔锏交仞s將西酞普蘭樣品溶解。停止加熱，將樣品慢慢冷卻到室溫，在所有情況下某些物質(zhì)從溶液中析出。當(dāng)原料中存在大量R-西酞普蘭時，殘留物通常是固體，但是當(dāng)原料中僅有少量R-西酞普蘭時，殘留物通常是油狀物。在所有情況下過濾移出母液(當(dāng)沉淀是油狀物時潷析)，沉淀物的R/S比列于表3。蒸發(fā)濾液得到油狀物/無定型固體，該油狀物/無定型固體的R/S比表示在表3的“蒸發(fā)后油狀物/無定型固體”欄中，在所有情況下產(chǎn)品用手性SCFC HPLC進行分析。
表3游離的外消旋西酞普蘭堿的沉淀
表3的最后5行表明當(dāng)原料中的S/R比小于97/3時，蒸發(fā)濾液以后在油狀物中存在富集的S-異構(gòu)體，在所有情況下，最終產(chǎn)品中的S/R比大于95/5。
實施例8通過沉淀西酞普蘭以氫溴酸鹽提純S-西酞普蘭將西酞普蘭異構(gòu)體混合物溶解在異丙醇中(IPA，10ml/1g西酞普蘭)，滴加無水溴化氫的IPA溶液(2.0eq，5.2M)，使用外消旋西酞普蘭HBr結(jié)晶作為晶種加入到溶液中，攪拌溶液過夜，過濾，蒸發(fā)濾液得到油狀物/無定型固體，試驗結(jié)果列于表4。“沉淀前”是指加入HBr前混合物的組成，“沉淀后”是指過濾以后游離出的兩個產(chǎn)品，第一種情況沒有游離出結(jié)晶物質(zhì)(當(dāng)“異構(gòu)體混合物”是S98.2％及R1.8％時)，產(chǎn)品用手性SCFC HPLC進行分析。
表4西酞普蘭HBr鹽結(jié)晶
在幾乎所有情況下實際上沒有R-異構(gòu)體保留在母液中，沉淀物的產(chǎn)量和蒸發(fā)后油狀物的產(chǎn)量說明了這點，第一欄和倒數(shù)第二欄表明，在大多數(shù)情況下，實質(zhì)上存在富集的S-異構(gòu)體，并且在所有情況下蒸發(fā)以后油狀物中的S/R比大于96/4。
權(quán)利要求
1.通過分離某一對映體多于50％的R-和S-西酞普蘭混合物成為由外消旋西酞普蘭組成的組份和/或S-西酞普蘭或R-西酞普蘭的組份制備外消旋西酞普蘭游離堿或其酸加成鹽和/或作為游離堿或其酸加成鹽的R-或S-西酞普蘭的方法，該方法特征是i)從溶劑中以游離堿或其酸加成鹽沉淀西酞普蘭；ii)從母液中分離形成的沉淀；iia)假如沉淀是結(jié)晶，選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iib)假如沉淀不是結(jié)晶，選擇性地重復(fù)i)和ii)步驟，直到得到結(jié)晶的沉淀，再將結(jié)晶的沉淀選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iii)將母液選擇性地進一步提純，從母液中分離S-西酞普蘭或R-西酞普蘭，并且選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
2.按照權(quán)利要求1制備S-西酞普蘭或R-西酞普蘭的方法，其特征是i)從溶劑中以游離堿或其酸加成鹽沉淀R-和S-西酞普蘭混合物中的西酞普蘭；ii)從母液中分離形成的沉淀；iii)將母液選擇性地進一步提純，從母液中分離S-西酞普蘭或R-西酞普蘭，并且選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
3.按照權(quán)利要求1制備外消旋西酞普蘭的方法，其特征是i)從溶劑中以游離堿或其酸加成鹽沉淀R-和S-西酞普蘭混合物中的西酞普蘭；ii)從母液中分離形成的沉淀；iia)假如沉淀是結(jié)晶，選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iib)假如沉淀不是結(jié)晶，選擇性地重復(fù)i)和ii)步驟，直到得到結(jié)晶的沉淀，再將結(jié)晶的沉淀選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項的方法，其特征是步驟i)中沉淀西酞普蘭使用的酸是沉淀R-和S-對映體混合物使用的酸，留下富集西酞普蘭的S-或R-對映體的母液。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項的方法，其中步驟i)沉淀的鹽是氫溴酸鹽，優(yōu)選結(jié)晶形式。
6.按照權(quán)利要求1-3中任何一項的方法，其中在步驟i)中游離堿被沉淀。
7.按照權(quán)利要求1-3中任何一項的方法，其特征是含有某一對映體多于50％的R-和S-西酞普蘭混合物含有多于50％的S-西酞普蘭，更優(yōu)選多于90％的S-西酞普蘭。
8.按照權(quán)利要求1-2或4-7任何一項中的方法，其特征是S-西酞普蘭通過蒸發(fā)從母液中分離，其后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，優(yōu)選草酸鹽。
9.按照權(quán)利要求1-2或4-7任何一項中的方法，其特征是母液是酸性的，通過堿化母液，然后進行相分離或溶劑萃取及蒸發(fā)溶劑從母液中分離S-西酞普蘭，再選擇性地將S-西酞普蘭轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，優(yōu)選草酸鹽。
10.按照權(quán)利要求1-2或4-9任何一項中的方法，其特征是在從母液中分離R-或S-西酞普蘭以前，將母液如步驟i)所述一次或多次進一步沉淀西酞普蘭。
11.按照權(quán)利要求1-9中任何一項的方法，其特征是多于50％S-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物是從多于50％S-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過形成不穩(wěn)定的酯基團，然后在堿性環(huán)境下環(huán)合制備的。
12.按照權(quán)利要求1-6或8-9中任何一項的方法，其特征是多于50％R-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物是從多于50％R-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過形成不穩(wěn)定的酯基團，然后在堿性環(huán)境下環(huán)合制備的。
13.按照權(quán)利要求1-9中任何一項的方法，其特征是多于50％S-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物是從多于50％R-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過在酸存在下環(huán)合制備的。
14.按照權(quán)利要求1-6和8-9中任何一項的方法，其特征是多于50％R-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物是從多于50％S-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈混合物通過在酸存在下環(huán)合制備的。
15.制備多于50％S-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物的方法，其特征是將多于50％R-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈的混合物在酸存在下環(huán)合。
16.制備多于50％R-對映體的R-和S-西酞普蘭混合物的方法，其特征是將多于50％S-對映體的R-和S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈的混合物在酸存在下環(huán)合。
17.按照權(quán)利要求12，13或15中任何一項的方法，其特征是原料含有比S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈多90％的R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈。
18.按照權(quán)利要求13-16任何一項的方法，其特征是環(huán)合反應(yīng)中使用的酸是無機酸，羧酸，硫酸或磺酸衍生物。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其特征是其中的酸是硫酸或磷酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過分離某一對映體含量多于50％的R－和S－西酞普蘭混合物成為由外消旋西酞普蘭組成的組份和/或S－或R－西酞普蘭的組份制備外消旋西酞普蘭游離堿或其加酸成鹽和/或作為游離堿或其酸加成鹽的S－或R－西酞普蘭的方法，該方法的特征是i)西酞普蘭從溶劑中以分離堿或其酸加成鹽沉淀；ii)從母液中分離形成的沉淀；iia)假如沉淀是結(jié)晶，選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iib)假如沉淀不是結(jié)晶，選擇性地重復(fù)i)和ii)步驟，直到得到結(jié)晶的沉淀，再將結(jié)晶的沉淀選擇性地重結(jié)晶一次或幾次，形成外消旋西酞普蘭，然后選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽；iii)將母液選擇性地進一步提純，從母液中分離S－西酞普蘭或R－西酞普蘭，并且選擇性地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
文檔編號C07D307/87GK1520405SQ02812668
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月25日
發(fā)明者R·E·亨布爾, T·V·克里斯藤森, M·H·羅克, O·尼爾森, H·彼得森, R·丹瑟, R E 亨布爾, 克里斯藤森, 羅克, 蒙 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司