專利名稱：噌啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噌啉衍生物、它們的制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、治療與血管生成和/或血管通透性增加有關(guān)的病況的方法、它們作為藥物的用途和它們在制備用于溫血動物諸如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
正常的血管生成在各種過程，包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合以及某些女性生殖機能的構(gòu)件中扮演著重要的角色。不期望的或病理性的血管生成與包括糖尿病性視網(wǎng)膜癥、牛皮癬、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波氏肉瘤和血管瘤等的病況相關(guān)聯(lián)(Fan等人，1995，藥物科學(xué)趨勢(Trends Pharmacol.Sci.)1657-66；Folkman，1995，天然藥物(Nature Medicine)127-31)。人們認(rèn)為血管通透性的改變在正常和病理性的生理過程中都扮演著重要的角色(Cullinan-Bove等人，1993，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)133829-837；Senger等人，1993，癌癥及遷移綜述(Cancer and Metastasis Reviews)，12303-324)。人們認(rèn)為某些具有體外內(nèi)皮細胞生長促進活性的多肽包括酸性和堿性的成纖維細胞生長因子(aFGF & bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。由于其受體的表達受到限制，與FGFs形成對比的是，VEGF生長因子的活性對內(nèi)皮細胞更具有特異性。最近的證據(jù)表明VEGF對于正常的和病理性的血管生成(Jakeman等人，1993，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)，133848-859；Kolch等人，1995，乳癌研究和治療(Breast Cancer Research and Treatment)，36139-155)以及血管通透性(Connolly等人，1989，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)26420017-20024)都是一種重要的激動劑?？贵w與VEGF螯合引起對VEGF作用的拮抗作用可以抑制腫瘤的生長(Kim等人，1993，自然(Nature)362841-844)。堿性FGF(bFGF)是血管生成的最有效的激動劑(如，Hayek等人，1987，生物化學(xué)生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)147876-880)，且發(fā)現(xiàn)癌癥病人的血清(Fujimoto等人，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿液(Nguyen等人，199 3，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中的FGFs水平都有所升高。
受體酪氨酸激酶(RTKs)對于生化信號穿越細胞質(zhì)膜的傳輸非常重要。這些跨膜分子特征性的由穿過質(zhì)膜部分與細胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域塊相連接的細胞外的配體結(jié)合區(qū)域塊組成。配體與受體相結(jié)合可激動與受體相結(jié)合的酪氨酸激酶的活性，此活性可引起受體分子和其它細胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基的磷酸化。在酪氨酸磷酸化中發(fā)生的這些變化啟動了能引起各種細胞應(yīng)答的的信號級聯(lián)反應(yīng)。迄今為止，根據(jù)氨基酸序列的同源性，人們已經(jīng)識別出了至少19種不同的RTK亞型。最近發(fā)現(xiàn)這其中的一種亞型含有fms-樣的酪氨酸激酶受體F1t或F1t1、插入激酶的含受體的區(qū)域塊、KDR(也稱作F1k-1)以及其他的fms-樣酪氨酸激酶受體F1t4。其中兩種與RTKs、FIt和KDR相關(guān)的，顯示與VEGF具有很強的結(jié)合力(De Vries等人，1992，自然(Science)255989-991；Terman等人，1992，生物化學(xué)生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Comm.)1992，1871579-1586)。VEGF與在異源細胞中表達的這些受體的結(jié)合與細胞蛋白質(zhì)和鈣流出中的酪氨酸磷酸化狀態(tài)的變化有關(guān)。
本發(fā)明基于能令人驚奇地抑制VEGF活性的化合物的發(fā)現(xiàn)，VEGF活性是一種在治療與諸如下列的血管生成和/或血管通透性增加有關(guān)的病況中有價值的性質(zhì)癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波氏肉瘤、血管瘤、急慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過量傷疤形成及粘連、lymphoedema、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和視網(wǎng)膜血管增生眼病。在對抗VEGF受體酪氨酸激酶上，本發(fā)明化合物通常具有比對抗表皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶更為強大的效力。經(jīng)試驗的本發(fā)明化合物具有對抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，這樣，足量的化合物可以用于抑制VEGF受體酪氨酸激酶同時不對EGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生顯著的抑制活性。通常，本發(fā)明化合物對抗VEGF受體酪氨酸激酶比對抗FGFR1受體酪氨酸激酶具有更強的效力。經(jīng)測試的本發(fā)明化合物具有對抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，這樣，足量的化合物可以用于抑制VEGF受體酪氨酸激酶同時不對FGF R1受體酪氨酸激酶產(chǎn)生顯著的抑制活性。
在本發(fā)明的一個方面給出了式I化合物 其中G1、G2、G3、G4和G5中的任何一個為氮，其他四個為-CH-、或者G1、G2、G3、G4和G5全是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或直接的鍵；Z與是自由碳原子的G1、G2、G3和G4中的任何一個相連接；n是從0至5的整數(shù)；任一的取代基R1可與吲哚、吖吲哚或吲唑基團中的任何自由碳原子相連，這些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基團的3-位；m是從0至3的整數(shù)；Ra代表氫；Rb代表氫、C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基；氨基C1-4烷基；C1-3烷基氨基C1-4烷基；二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基；C2-5烯基氨基C1-4烷基；C2-5炔基氨基C1-4烷基；-C1-5烷基(A環(huán))，其中A環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代以及硫代嗎啉代、并且其中A環(huán)可以帶有一個或多個選自C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羥基、氧代、鹵素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷?；娜〈?；R1代表氫；氧代；羥基；鹵素；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；氨基C1-4烷基；C1-3烷基氨基C1-4烷基；二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基；-C1-5烷基(B環(huán))，其中B環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以是相同的或不同的，各自代表H或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表一個直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5選自以下二十二種基團之一1)氫；環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，它們可以是未取代的，或可以是被一個或多個選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團取代的；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的并各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含1-2-個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元的飽和雜環(huán)基、其中C1-3烷基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，且其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及基團-(O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1，D環(huán)是含有1-2個獨立地選自O(shè)、S和N的雜環(huán)原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基、其中環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同的或不同的，且各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含有1-2-個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及基團-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；且D環(huán)是含有1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定義)；7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，其中的吡啶酮、苯基或芳雜環(huán)基可以帶有至多5個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以各自相同或不同的代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團-(O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37以及R38各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定義)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基、可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；约癗，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；19)C2-5炔基、可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1- 4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R20(其中X9和R28如上文所定義)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定義，q是0或1；r是0或1；且R54和R55各自獨立地選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和含有1-2個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及基團-(O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2-個選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6元飽和雜環(huán)基，其中環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基，條件是R54不能為氫)；此外，其中在R5X1-基團中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；或其鹽、或其諸如酯或酰胺的前藥，在制備用于在溫血動物諸如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，給出了式I1化合物 其中Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一個直接的鍵；Z可在吲哚基的4-、5-、6-或7-位的任何位置上與吲哚基的苯環(huán)相連接；n是0至5的整數(shù)；任一的取代基R1可以連接在吲哚基的任何自由碳原子上，這種自由碳原子可以在吲哚基的2-、3-、4-、5-、6-、或者7-位置上；m是0至3的整數(shù)；Ra代表氫；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(A環(huán))，其中A環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R1代表氫、氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B環(huán))，其中B環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以是相同或不同的，各自代表氫或C1-3烷基)、或R5X1-(其中X1代表直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10(其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自以下22種基團的一種1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基、它們可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團所取代；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的，各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基、其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O)-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同的或不同的，其各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立的代表氫、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮相連接)，其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定義)；7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元的芳雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，其中的吡啶酮、苯基或芳雜環(huán)基可以帶有至多5個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33，可以是相同和不同的，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基、其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；19)C2-5炔基、其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定義，q是0或1；r是0或1；且R54和R55各自獨立的選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基以及含1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，且其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；且D環(huán)是含1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基，條件是R54不能為氫)；此外，其中在R5X1-中的任一個C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；或其鹽、或其諸如酯或酰胺的前藥，在制備用于在溫血動物諸如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
優(yōu)選的Z是-O-、-NH-、-S-或直接的鍵。
更優(yōu)選的Z是-O-、-NH-或-S-。
特別的Z是-O-或-NH-，尤其是-O-。
優(yōu)選的Z在吲哚、吖吲哚或吲唑基的5-或6-位置與吲哚、吖吲哚或吲唑基團相連。
更優(yōu)選的Z在吲哚、吖吲哚或吲唑基的5-位置與吲哚、吖吲哚或吲唑基團相連。
優(yōu)選的Z在吲哚基的5-或6-位置與吲哚基相連。
更優(yōu)選的Z在吲哚基的5-位置與吲哚基相連。
優(yōu)選的Rb代表氫、C1-2-烷基、C2-3烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-4烷基(A環(huán))，其中A環(huán)選自哌啶基和哌嗪基、且其中A環(huán)可以帶有一個或多個選自C1-2-烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、氰基、氰基C1-2-烷基、C1-2-烷基磺酰基和C1-2-烷?；娜〈?。
更優(yōu)選的Rb代表氫、甲基、C2-3烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-3烷基(A環(huán))，其中A環(huán)選自4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、4-氰基哌嗪-1-基、4-氰基甲基哌嗪-1-基、4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基和4-羥基哌啶子基。
特別的Rb是氫或甲基，尤其是氫。
有利的是，R1代表氫、氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B環(huán))，其中B環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N-乙基哌嗪-1-基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
特別的R1代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
尤其的R1代表甲基、氟、氯或溴，更尤其是甲基或氟。
優(yōu)選的n是0至3的整數(shù)。
更優(yōu)選的n是0、1或2。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，G1是氮且G2、G3、G4及G5是形成吖吲哚部分的-CH-，吖吲哚部分可以帶有一個或多個如上所定義的R1取代基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，G5是氮且G1、G2、G3及G4是形成吲唑部分的-CH-，吲唑部分可以帶有一個或多個如上所定義的R1取代基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，G1、G2、G3、G4和G5都是形成吲哚部分的-CH-，吲哚部分可以帶有一個或多個如上所定義的R1取代基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，任選取代的式II吲哚、吖吲哚或吲唑部分 其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5以及n如上文所定義；選自吲哚部分4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基和吲哚-5-基，吖吲哚部分； 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，以及吲唑部分 1H-吲唑-5-基。
吲哚部分比吖吲哚和吲唑部分更為優(yōu)選。
在本發(fā)明的另一實施方案中，任選取代的式II1吲哚部分 其中R1、Rb且n如上文所定義；選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基和吲哚-5-基。
特別的，式II1任選取代的吲哚部分選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基和6-氟吲哚-5-基，更特別的是選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基。
優(yōu)選的，m是0至2的整數(shù)，更優(yōu)選的是1或2，最優(yōu)選的是2。
有利的是，X1代表直接的鍵、-O-、-S-、NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10、(其中R6、R9和R10各自獨立的代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X1代表直接的鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-(其中R6和R9各自獨立的代表氫或C1-2-烷基)或NH。
更優(yōu)選的X1代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2-烷基)或NH。
特別的X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2-烷基)，更特別的是-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X1代表-O-或直接的鍵。
有利的是，X2代表-O-或NR12(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
有利的是，X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17C(O)-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R20和R21各自獨立的代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
更優(yōu)選的X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氫或C1-2-烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X3代表-O-、-SO2-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21各自獨立的代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
有利的是，X4和X5可以是相同的或不同的，各自代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-3烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X4和X5可以是相同的或不同的，各自代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
更優(yōu)選的X4和X5可以是相同的或不同的，各自代表-O-或-NH-。
特別是X4和X5各自代表-O-。
有利的是，X6代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氫或C1-2-烷基)。
尤其是，X6代表-O-。
有利的是，X7代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氫或C1-2-烷基)。
有利的是，X8代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氫或C1-2-烷基)。
有利的是，X9代表-O-、-S-、或-NR53-(其中R53代表氫、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
優(yōu)選的X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氫或C1-2-烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X9代表-O-、-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53各自獨立的代表氫或C1-2-烷基)。
適宜的是，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基。
有利的是，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基。
在本發(fā)明的一個實施方式中，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基。
特別的R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基以及C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基的取代基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基以及C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基的取代基。
其中R29是5-6-元芳雜環(huán)基，其優(yōu)選具有1或2個選自O(shè)、N和S的雜原子，其中更優(yōu)選的是氮，并可以如上文所述被取代。
R29特別的是吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或噠嗪基，這些基團可以如上文所述被取代，更特別的是吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，這些基團可以如上文所述被取代。
在本發(fā)明的一個實施方式中，R29代表吡啶酮、苯基或含有1至3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳雜環(huán)基，這些基團可優(yōu)選帶有至多2個取代基，更優(yōu)選至多一個取代基，其選自如上文所定義的取代基。
在R29的定義中，適宜的，取代基可選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定義中，更適宜的，取代基可選自氯、氟、甲基、乙基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式，在R29的定義中，適宜的，取代基可選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，更適宜的，取代基選自氯、氟、甲基和乙基。
有利的是，R54和R55各自獨立的是含有1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基。
優(yōu)選的R54和R55各自選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基。
更優(yōu)選的R54和R55各自選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基。
特別的R54和R55各自選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團可以帶有1或2個選自-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基。
更特別的R54和R55各自選自未取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
適宜的，R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義，且R5選自以下22種基團之一1)環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代的，或可以被一個或多個選自氟、氯和溴的基團所取代、或C2-5烷基，此C2-5烷基可以是未取代的或者是被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所的定義，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同的各自為C1-4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定義的，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基，并且其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定義)；6)C1-5烷基R56(其中R56是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的雜環(huán)基通過碳原子與C1-5烷基相連接，且其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)或C2-5烷基R57(其中R57是一個含有1-2個雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中一個雜原子是N，其它的雜原子可以獨立的選自O(shè)、S和N，其中的雜環(huán)基通過氮原子與C2-5烷基相連，且其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R58(其中R58代表如上文所定義的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上文所定義的R56或R57)；9)R29(其中R29如上文所定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)C3-5烯基R29(其中R29如上文所定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定義)；14)C4-5烯基X7R29(其中X7和R29如上文所定義)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上文所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；19)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1- 4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代；20)C2-5烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；以及22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定義)；此外，其中R5X1-基團中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
有利的是，R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5選自以下22種基團的一種1)C1-4烷基，其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自氟、氯和溴的基團取代或C2-5烷基，其中C2-5烷基可以是未取代的，或是被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所定義，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的各自為C1-4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定義，且R16是選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基的基團，其中的C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中的環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定義)；6)C1-4烷基R59(其中R59是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)(dithiolan)-2-基、和1，3-二噻烷-2-基的基團，這些基團通過碳原子與C1-4烷基相連，并且這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷?；?、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；?、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基)或C2-4烷基R60(其中R60是選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基團，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R61(其中R61代表如上文所定義的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上文所定義的R59或R60)；9)R29(其中R29如上文所定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定義，條件是，當(dāng)R5是1-R29丙-1-烯-3-基時，R29通過碳原子與烯基相連)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-炔-3-基時，R29通過碳原子與炔基相連接)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以被一個或多個氟原子或被一個或兩個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；19)C2-5炔基其可以是未取代的，或可以被一個或多個氟原子或被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代；20)C2-4烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；且22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定義)；此外，其中R5X1-基團中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
優(yōu)選的R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5選自以下20種基團中的一種1)C1-3烷基，其可以是未取代的，或可以被一個或多個選自氟、氯和溴的基團取代，或C2-3烷基，其中的C2-3烷基可以是未取代的，或是被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基酰基氧基)丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上文所定義的，且R16是選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基的基團，其中的基團通過碳原子與X3相連接，且其中C1-3烷基可以帶有1或2個選自羥基、鹵素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基可以帶有一個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定義，且R22代表氫或C1-2-烷基)；5)R28(其中R28如上文所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R9是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3二噻烷-2-基的基團，這些基團通過碳原子與C1-3烷基相連接，且這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D是一個選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基團，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；?、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉酰的雜環(huán)基)的取代基)；7)R29(其中R29如上文所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定義)；
10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；16)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被個或多個氟原子或被一個或兩個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F所取代；17)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以是被一個或多個氟原子或被一個或兩個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團所取代；18)C2-3烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；且20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定義)；此外，其中R5X1-基團中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
更優(yōu)選的R2代表羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5代表甲基、乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶子基)乙基、3-(4-羥基哌啶子基)丙基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羥乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羥乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧橋(oxido)嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉代-2-羥丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥丙基、3-哌啶子基-2-羥丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥丙基、3-(異丙氨基)-2-羥丙基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥丙基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥丙基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥丙基]。
特別的，R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5代表乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶子基)乙基、3-(4-羥基哌啶子基)丙基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷基-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷基-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羥乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羥乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺酰基)丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉代-2-羥丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥丙基、3-哌啶子基-2-羥丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥丙基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥丙基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基]。
更特別的R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶子基)乙基、3-(4-羥基哌啶子基)丙基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羥乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羥乙氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-(N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基]。
在另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亞磺?；?乙氧基、2-(甲基磺?；?乙氧基、2-(乙基亞磺?；?乙氧基、2-(乙基磺?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙氧基、2-(N-甲基氨磺?；?乙氧基、2-氨磺?；已趸?、2-(甲氨基)乙氧基、3-(甲氨基)丙氧基、2-(乙氨基)乙氧基、3-(乙氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(4-羥基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羥基哌啶子基)丙氧基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-異丙基哌啶-2-基甲氧基、1-異丙基哌啶-3-基甲氧基、1-異丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4基氧基)丙氧基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙氧基、2-(2-羥乙氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)丙氧基、3-(2-羥乙氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、3-吡啶基甲氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代嗎啉代乙氧基、3-硫代嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙氧基、3-(甲基亞磺?；?丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亞磺?；?丙氧基、3-(乙基磺?；?丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙氧基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，適宜的，R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5選自以下22中基團之一1)環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自氟、氯和溴的基團取代，或C2-5烷基，其中C2-5烷基可以是未取代的，或者被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所定義的，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的各自是C1- 4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定義的，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有1-2-個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基，且其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定義并且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定義)；6)C1-5烷基R56(其中R56含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的雜環(huán)基通過碳原子與C1-5烷基相連接，且其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)或C2-5烷基R57(其中R57是含有1-2個雜原子的4-、5或6-元飽和雜環(huán)基，其中一個雜原子是N，其它的可以獨立的選自O(shè)、S和N，其中的雜環(huán)基通過N原子與C2-5烷基相連接，且其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R58(其中R58代表如上文所定義的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上文所定義的R56或R57)；9)R29(其中R29如上文所定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)C3-5烯基R29(其中R29如上文所定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定義)；14)C4-5烯基X7R29(其中X7和R29如上文所定義)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上文所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代的；19)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以是被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代；20)C2-5烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；且22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定義)；此外，其中R5X1-基團中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，有利的，R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5選自以下22中基團之一1)C1-4烷基，其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自氟、氯和溴的基團取代，或C2-5烷基，其中C2-5烷基可以是未取代的，或者被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所定義的，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的各自為C1-4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定義的，且R16是選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基的基團，其中C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定義)；6)C1-4烷基R59(其中R59是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基的基團，其中的基團通過碳原子與C1-4烷基相連接，且這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基團，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-3烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R61(其中R61代表如上文所定義的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上文所定義的R59或R60)；9)R29(其中R29如上文所定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-烯-3-基時，R29通過碳原子與烯基相連接)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-炔-3-基時，R29通過碳原子與炔基相連)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被一個或多個氟原子或一種或兩種選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代的；19)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以是被一個或多個氟原子或者是被一種或兩種選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代的；
20)C2-4烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R23如上文所定義)；且22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定義)；此外，其中R5X1-中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5選自以下20中基團之一1)C1-3烷基，其可以是未取代的，或者可以被一個或多個選自氟、氯和溴的基團取代，或C2-3烷基，其可以是未取代的，或者被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上文所定義的，且R16是選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基的基團，這些基團通過碳原子與X3相連接，且這些C1-3烷基可以帶有1或2個選自羥基、鹵素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中的環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基可以帶有一個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定義，且R22代表氫或C1-2-烷基)；
5)R28(其中R28如上文所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基的基團，這些基團可通過碳原子與C1-3烷基相連接，且這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1，g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷基-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基團，其中這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)；7)R29(其中R29如上文所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；16)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被一個或多個氟原子或者是被一種或兩種選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1- 4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代的；17)C2-5炔基，其可以是未取代的，可以是被一個或多個氟原子或者是被一種或兩種選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；18)C2-3烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定義)；且20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定義)；此外，其中R5X1-中任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，更優(yōu)選的R2代表羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所述，且R5代表甲基、乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(NN-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羥乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羥基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺酰基)丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2S-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，特別的R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義，且R5代表乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亞磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羥基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羥基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N二異丙氨基)-2-羥基丙基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，更特別的R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定義的，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羥基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羥基乙氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代甲基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙基]。
在另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亞磺?；?乙氧基、2-(甲基磺?；?乙氧基、2-(乙基亞磺?；?乙氧基、2-(乙基磺?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-(N-甲基氨磺?；?乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲氨基)乙氧基、3-(甲氨基)丙氧基、2-(乙氨基)乙氧基、3-(乙氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基、(1-2-甲基磺?；一?哌啶-4基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-異丙基哌啶-2-基甲氧基、1-異丙基哌啶-3-基甲氧基、1-異丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙氧基、2-(2-羥基乙氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙氧基、3-(2-羥基乙氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代嗎啉代乙氧基、3-硫代嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亞磺酰基)丙氧基、3-(甲基磺?；?丙氧基、3-(乙基亞磺?；?丙氧基、3-(乙基磺?；?丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧橋嗎啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙氧基、3-(異丙氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(異丙氨基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二異丙氨基)-2-羥基丙氧基。
其中，R2取代基中的一種是R5X1-，取代基R5X1-優(yōu)選在噌啉環(huán)的5-或7-位置，更優(yōu)選的在噌啉環(huán)的7-位置。
當(dāng)R2取代基中的一種在噌啉環(huán)的6-位置時，其優(yōu)選為氫、鹵素、C1-3烷基、三氟甲基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl或-NR3R4(其中R3和R4如上文所定義)。
當(dāng)R2取代基中的一種在噌啉環(huán)的6-位置時，其更優(yōu)選的是氫、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-3烷基sulphanyl、氟、氯、溴或硝基。
當(dāng)R2取代基中的一種在噌啉環(huán)的6-位置時，其特別的是氫、甲氧基或氰基。
當(dāng)R2取代基中的一種在噌啉環(huán)的6-位置時，其尤其為甲氧基。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式1a化合物 其中Ra、Rb、R1、R2、n和m如上文所定義；且Za代表-O-、-NH-或-S-；或其鹽；或其諸如酯或酰胺的前藥，在制備用于在溫血動物諸如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
在本發(fā)明進一步的方面，提供了式Ib化合物 其中Ra、Rb、R1、R2、n和m如上文所定義；且Zb代表-O-或-NH-；或其鹽，或其諸如酯或酰胺的前藥在制備用于在溫血動物諸如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
在本發(fā)明進一步的方面，提供了如上文定義的式Ib化合物或其鹽、或其諸如酯或酰胺的前藥在制備用于在溫血動物諸如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途；條件是噌啉環(huán)7-位置的R2不能是任何選自氫、甲基、甲氧基和氯的基團。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文定義的式I化合物及其鹽、以及其諸如酯、酰胺和硫化物、優(yōu)選酯和酰胺的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供如上文定義的式I1化合物及其鹽、以及其諸如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的式1a化合物及其鹽、以及其諸如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的式Ib化合物及其鹽、以及其諸如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的式Ib化合物及其鹽、以及其諸如酯、酰胺和硫化物、優(yōu)選酯和酰胺的前藥；條件是噌啉環(huán)7-位置的R2不能是任一選自氫、甲基、甲氧基和氯的基團。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉；7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉；4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉；以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉；及其鹽。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)噌啉、7-芐氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉，及其鹽類。
為了避免懷疑，必須理解的是，在本說明書中由“上文所定義的”或“如上文所定義的”進行限定的基團中，所述基團包括其本義和最廣義的定義和所有對此基團優(yōu)選的定義。
在此說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是對于單獨的烷基諸如“丙基”特僅指為直鏈。對其它的一般性術(shù)語的規(guī)定與之類似。除非另有說明，術(shù)語“烷基”有利的，指1-6個碳原子的鏈，優(yōu)選為1-4碳原子。此處所用的術(shù)語“烷氧基”，除非另有說明，包括“烷基”-O-基團，其中的“烷基”為如上文所定義。此處所用術(shù)語“芳基”除非另有說明，包括指為C6-10芳基，如有需要，其可以帶有一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如如上文所定義)的取代基。此處所用的術(shù)語“芳氧基”除非另有說明，包括“芳基”-O-基團，其中“芳基”如上文所定義。此處所使用的術(shù)語“磺?；趸敝竿榛酋；趸头蓟酋；趸渲械摹巴榛焙汀胺蓟比缟衔乃x。此處使用的術(shù)語“烷酰基”除非另有說明，包括甲?；屯榛鵆＝O，其中的“烷基”如上文所定義，例如C2烷酰基是乙?；簿褪侵窩H3C＝O，C1烷?；羌柞；簿褪侵窩HO。在此說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烯基”包括直接和支鏈烯基，但對于單獨的烯基諸如2-丁烯基僅特指直鏈。除非另有說明，術(shù)語“烯基”有利的，指2-5個碳原子的鏈，優(yōu)選為3-4個碳原子。在此說明書中，除非另有說明，術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但是對于單獨的炔基諸如2-丁炔僅特指直鏈型。除非另有說明，術(shù)語“炔基”有利的，指2-5個碳原子的鏈，優(yōu)選為3-4個碳原子。除非另有說明，術(shù)語“鹵代烷基”指如上文定義的可帶有一個或多個鹵素的烷基，諸如三氟甲基。
為了避免任何疑惑，在R2是被取代的或未被取代的C1-5烷基時，R2選自C1-3烷基或選自基團R5X1，其中X1是直接的鍵或-CH2-，且R5是C1-5烷基，其中的C1-5烷基可以是未取代的，或可以被一個或多個選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團取代。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解，式I化合物或其鹽可具有互變異構(gòu)現(xiàn)象，且此說明書中的分子式圖只能代表其中一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包含任一種可抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的互變異構(gòu)的形式，且不被任一個在分子式圖中使用的互變異構(gòu)形式所限制。說明書中的分子式圖僅可代表一種可能的互變異構(gòu)形式，且應(yīng)當(dāng)理解，說明書中包括圖示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不只是此處用圖可能表示的那些形式。
可以領(lǐng)會，式I化合物或其鹽可以含有不對稱碳原子。所述不對稱碳原子也可在上述互變異構(gòu)現(xiàn)象中出現(xiàn)，且應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任一手性型(包括純對映體、scalemic和外消旋混合物)和任一互變異構(gòu)形式，且不是僅被任一分子式圖中的互變異構(gòu)形式或手性型所限制。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有的抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的光學(xué)的和非對映體的異構(gòu)體。進一步的，應(yīng)當(dāng)理解，在手性化合物的名稱中，(R，S)表示任一scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示對映體。在名稱中沒有(R，S)、(R)或(S)時，應(yīng)當(dāng)理解，此時的名稱是指任一scalemic或外消旋混合物，其中，scalemic混合物含有任一比例的R和S型對映體，而外消旋混合物含有比例為50∶50的R和S型對映體。
同樣應(yīng)當(dāng)理解，某些式I化合物及其鹽可以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，諸如以水合物的形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，此發(fā)明包含所有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的這種溶劑化物形式。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)X1是，例如式-NR6C(O)-的基團時，帶有R6基團的氮原子連接噌啉環(huán)，羰基(C(O))則與R5相連；而當(dāng)其中的X1是，例如式-C(O)NR7-基團時，羰基與噌啉環(huán)相連接，而帶有R7基團的氮原子連接R5。另外兩個原子X1連接基團諸如-NR9SO2-和-SO2NR8-基團，也適用相似的規(guī)定。當(dāng)X1是-NR10-時，帶有R10基團的氮原子連接著噌啉環(huán)和R5。對于其他的基團，也適用相似的規(guī)定。進一步的應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)X1代表-NR10-且R10是C1-3烷氧基C2-3烷基時，與X1的氮原子相連的是C2-3烷基部分，且對于其他基團，也適用類似的規(guī)定。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，在式I化合物中，當(dāng)R5是，例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29基團時，與X1相連接的是末端C1-3烷基部分，相似的，當(dāng)R5是，例如式C2-5烯基R28基團時，與X1相連的是C2-5烯基部分，且對于其他基團也適用相似的規(guī)定。當(dāng)R5是1-R29丙-1-烯-3-基時，R29與第一個碳相連，且X1與第三個碳相連，類似的規(guī)定也適用于其他基團。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，在式I化合物中，當(dāng)R5是，例如R28，且R28是帶有-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)的吡咯烷基環(huán)時，與吡咯烷基環(huán)相連的是-O-或C1-4烷基，除非f和g都是0時，與吡咯烷基環(huán)相連的是D環(huán)，類似的規(guī)定也適用于其他基團。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R29帶有C1-4氨基烷基取代基時，與R29相連的是C1-4烷基部分，而當(dāng)R29帶有C1-4烷基氨基取代基時，與R29相連的是其中的氨基部分，類似的規(guī)定也適用于其他基團。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R28帶有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基時，與R28相連的是C1-4烷基部分，類似的規(guī)定也適用于其他基團。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R1是-C1-5烷基(B環(huán))時，與吲哚基相連的是烷基鏈，B環(huán)與烷基鏈相連，類似的規(guī)定也適用于其他基團。
為了避免任何疑惑，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)Rb是C2-5烯基氨基C1-4烷基時，與5-元環(huán)的氮原子相連的是C1-4烷基，類似的規(guī)定也適用于其他基團。
本發(fā)明涉及如上文所定義的式I化合物和其鹽。藥物組合物中所使用的鹽是藥學(xué)可接受的鹽，但是其他的鹽可用于式I化合物和其藥學(xué)可接受的鹽的生產(chǎn)中。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的鹽可以，例如，包括如上文所定義的式I化合物的酸加成鹽，此化合物要有足夠的堿性以形成這種鹽。這些酸加成鹽包括例如可提供藥學(xué)可接受的陰離子的無機或有機酸的鹽，諸如鹵化氫(特別是氫氯酸或氫溴酸，其中氫氯酸是特別優(yōu)選的)的鹽或硫酸或磷酸鹽、或三氟醋酸鹽、檸檬酸鹽或馬來酸鹽。此外，當(dāng)式I化合物酸性足夠強時，可用能提供藥學(xué)可接受的陽離子的無機或有機的堿來形成藥學(xué)可接受的鹽。無機或有機堿的鹽包括例如堿金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽，諸如例如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥基乙基)胺鹽。
式I化合物或其鹽以及其它本發(fā)明化合物(如上文所定義的)可用任一公知的適宜于制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法制備。這些方法包括，例如，記載于國際專利申請公開號WO97/34876和國際專利申請公開號WO00/47212(申請?zhí)朠CT/GB00/00373)中的方法。這些方法還包括，例如，固相合成。這些方法作為本發(fā)明的進一步的特征給出并在下文描述。必要的起始物質(zhì)可通過有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作獲得。所述起始物質(zhì)的制備在隨后的非限制性實施例中有所描述。其他必需的起始物質(zhì)可通過與所列舉方法類似的方法獲得，這在有機化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。
由此，下述方法(a)至(f)及(i)至(vi)構(gòu)成了本發(fā)明進一步的特征。
式I化合物的合成(a)式I化合物及其鹽的制備可通過式III化合物 (其中Ra、R2和m如上文所定義；L1是可取代的部分)與式IV化合物相反應(yīng) (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4，G5、Z和n如上文所定義)而獲得式I化合物及其鹽。適宜的可取代的部分L1是，例如，鹵素、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、芳氧基、烷基sulphanyl、芳基sulphanyl、烷氧基烷基sulphanyl或磺?；趸?；例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲基sulphanyl、2-甲氧基乙基sulphanyl、甲磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸?br> 此反應(yīng)有利的是，在堿存在的情況下反應(yīng)。當(dāng)Z是-O-時，此種堿是，例如，有機胺的堿，例如，吡啶、2，6-盧剔啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍；或例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。其它此種堿是，例如，堿金屬氫化物，例如氫化鈉；或堿金屬或堿土金屬氨化物，例如氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。優(yōu)選的在惰性溶劑或稀釋劑存在的條件下進行反應(yīng)，例如醚，諸如四氫呋喃或1，4-二噁烷；芳香烴溶劑諸如甲苯；或偶極非質(zhì)子溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜。適宜的，反應(yīng)在例如，10至150℃的溫度下進行，優(yōu)選的在20至110℃范圍內(nèi)。
當(dāng)Z是-NH-時，有利的是，反應(yīng)在酸或堿存在的條件下進行。此種酸是例如，無水的無機酸，諸如鹽酸；在質(zhì)子溶劑或稀釋劑存在下，例如醇或酯諸如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-戊醇的存在下。
當(dāng)需要獲得酸式鹽時，游離堿可以用酸諸如鹵化氫，例如氯化氫、硫酸、磺酸，例如甲磺酸、或羧酸例如乙酸或檸檬酸，采用常用的操作進行處理。(b)式I化合物及其鹽，其中至少一個R2是R5X1，其中的R5如上文所定義且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的制備可以適宜地通過將式V化合物在堿的存在下(如上文方法(a)中所定義的) (其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如上文所定義；X1如上文此節(jié)所定義；s是0至2的整數(shù))與式VI化合物相反應(yīng)而獲得R5-L1(VI)(其中R5和L1如上文所定義)，L1是可取代的部分，例如鹵素或磺?；趸T如溴、甲磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸换騆1可在標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu條件下(“有機反應(yīng)”，John Wiley & Sons Inc，1992，vol 42，chapter 2，David LHughes)從醇中就地產(chǎn)出。該反應(yīng)優(yōu)選的在堿(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下以及有利的，在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下，有利的，在例如10至150℃的溫度范圍內(nèi)，適宜的，約50℃下進行。(c)式I化合物及其鹽，其中至少一個R2是R5X1，而其中R5如上文所定義；X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)可以通過由式VII化合物 與式VIII化合物R5-X1-H (VIII)相反應(yīng)而制備。
(其中L1、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4，G5、Z、n和s均如上文所定義，且X1如上文此節(jié)中所定義)。反應(yīng)可適宜的，在一種堿(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下、并且有利的在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下、并且有利的在例如10至150℃的溫度范圍內(nèi)，合適的約100℃下進行。(d)式I化合物及其鹽，其中至少一個R2是R5X1，其中X1如上文所定義，和R5是C1-5烷基R62，其中R62選自以下9種基團中的一種
1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR65R66(其中R65和R66可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或-NR69-(其中R67、R68，和R69可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；且X5和R22如上文所定義)；4)R28(其中R28如上文所定義)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR72-(其中R70、R71和R72可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；以及6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定義)；7)R29(其中R29如上文所定義)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如上文所定義)；以及9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r，X9、R54和R55如上文所定義)；可以通過將式IX化合物 (其中L1、X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s如上文所定義)與式X化合物
R62-H(X)(其中R62如上文所定義)相反應(yīng)而獲得式I化合物或其鹽。該反應(yīng)可以適宜的在一種堿(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下且有利的，在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下在例如0至150℃的溫度范圍內(nèi)，合適的約50℃下進行。
方法(a)和(b)優(yōu)選于方法(c)和(d)。
方法(a)比方法(b)、(c)和(d)優(yōu)選。(e)式I化合物及其鹽，其中一個或多個取代基(R2)m由-NR76R77代表，其中R76和R77中的一個(另一個為氫)或兩個均為C1-3烷基，這些式I化合物及其鹽的制備，可以通過的式I化合物和烷基化試劑反應(yīng)而獲得，其中取代基(R2)m是氨基，優(yōu)選的在如前所述的堿的存在的條件下制備。所述烷基化試劑是具有如上定義的可取代基團的C1-3烷基部分，諸如C1-3烷基鹵化物，例如C1-3烷基氯、C1-3烷基溴或C1-3烷基碘。反應(yīng)優(yōu)選的在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下以及在溫度為例如10至100℃，合適的在約室溫下進行反應(yīng)。其中一個或多個取代基R2是氨基的式I化合物及其鹽的制備可以通過還原相應(yīng)的、其中在噌啉基的相應(yīng)位置的取代基是硝基的式I化合物而實現(xiàn)。此還原反應(yīng)可以合適的按照下述方法(i)所述制備。其中噌啉基的相應(yīng)位置的取代基是硝基的式I化合物及其鹽的制備可以按在上文和下文中的方法(a-d)和(i-v)所述方法使用選自其中噌啉基相應(yīng)位置的取代基是硝基的式(I-XXII)的化合物而實現(xiàn)。(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物及其鹽可以通過氧化相應(yīng)的其中X1是-S-或-SO-(當(dāng)X1是-SO2-是最終產(chǎn)物所需要的)的化合物來制備。常用的氧化條件和反應(yīng)試劑對于熟練的化學(xué)人員都是公知的。中間體的合成(i)L1是鹵素的式III化合物及其鹽可以例如通過鹵化式XI化合物而制得 其中Ra、R2和m如上文所定義)。
適宜的鹵化試劑包括無機酸鹵化物，例如亞硫酰氯、氯化磷(III)、磷(V)酰氯和氯化磷(V)。鹵化反應(yīng)可以在惰性溶劑或稀釋劑，諸如鹵化溶劑例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳等，或芳香烴溶劑，諸如苯或甲苯存在的條件下進行；或者反應(yīng)可以在沒有溶劑的條件下進行。反應(yīng)適宜的在例如10至150℃的溫度下進行，優(yōu)選的在40至100℃下進行。
式XI化合物及其鹽可以是例如通過將式XII化合物 (其中Ra、R2、s和L1如上文所定義)與上文所定義的式VIII化合物相反應(yīng)而得到。此反應(yīng)可以適宜的在堿(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下；且有利的，在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中定義的)存在的條件下；有利的，在例如10至150℃的溫度范圍內(nèi)；適宜的，在約110℃下進行。
式XI化合物及其鹽還可以通過環(huán)合式XIII化合物來制備 (其中R2和m如上文所定義)由此形成式XI化合物或其鹽。環(huán)合反應(yīng)可以合適的在無機酸或有機酸，例如硫酸、鹽酸或乙酸或其混合物存在的情況下；優(yōu)選的在20℃至100℃的溫度范圍內(nèi)，特別是在50-80℃的范圍內(nèi)，或如有需要在控制pH的條件下，有利的，在4.0至8.5pH值下進行。優(yōu)選的在溶液pH值維持在6.5至8.0的條件下進行反應(yīng)。所需的pH可適宜的通過使用惰性堿或使用此種堿的水溶液來達到?？墒褂玫膲A類包括堿金屬碳酸氫鹽、碳酸鹽、或氫氧化物；或有機胺類，例如吡啶或叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、2，6-盧剔啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶或甲基嗎啉[例如美國專利號4,620,000(L.R.Denes)或DD258809(Hirsch等人)中所記載的]。
式XIII化合物及其鹽可以通過示例性的重氮化式XIV化合物而制得 (其中R2和m如上文所定義)。重氮化反應(yīng)適宜的通過使用堿金屬亞硝酸鹽，諸如亞硝酸鹽鈉，在無機酸諸如鹽酸或硫酸的存在下，或在有機酸諸如乙酸的存在下，或在這些酸的混合物的存在下進行。此重氮化反應(yīng)有利的在反應(yīng)混合物的冰點和20℃之間的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選的從0至20℃的范圍內(nèi)進行。
優(yōu)選的式XI化合物通過將所得式XIII化合物(如Borsch W.和Herbert A.Annalen der Chemie，Volume 546，p293-303中所記載的)重氮化和就地環(huán)合而制得。
式XIV化合物及其鹽可以示例性的通過還原式XV化合物中的硝基來制備 (其中R2和m如上文所定義)生成上文所定義的式XIV化合物或其鹽。硝基的還原可以適宜的，可以按照任一對此種轉(zhuǎn)換已知的方法來實施。此還原反應(yīng)可以在例如如上所定義的惰性溶劑或稀釋劑的存在下，以及在可有效催化氫化反應(yīng)的金屬，諸如鈀或鉑的存在下，通過氫化硝基化合物的溶液而實現(xiàn)。進一步的還原劑是，例如活化金屬，諸如活化鐵(示例性的通過用酸諸如鹽酸的稀釋液洗滌鐵粉而得到)。這樣，例如，還原反應(yīng)可以通過在溶劑或稀釋劑諸如水和醇、例如甲醇或乙醇的混合物存在下將硝基化合物和活化金屬加熱到例如50至150℃的溫度范圍，適宜的為約70℃來實現(xiàn)。
當(dāng)還原反應(yīng)在活化鐵的存在下完成時，這非常有利于在乙酸/水的存在下，優(yōu)選在約100℃下，適宜地通過使用鐵，通常是鐵粉，就地制備。
式XV化合物及其鹽可以示例性的通過將式XVI化合物 (其中R2、s和L1如上文所定義)與上文定義的式VIII化合物反應(yīng)產(chǎn)生上文定義的式XV化合物或其鹽來制備。式XVI化合物和式VIII化合物的反應(yīng)適宜的在如上文方法(c)中描述的條件下進行。
式XVI化合物及其鹽可以示例性的通過硝化式XVII化合物而獲得 (其中R2、s和L1如上文所定義)以形成上述定義的式XVII化合物或其鹽。硝化反應(yīng)適宜的在可稀釋或濃縮的硝酸，優(yōu)選為約70％硝酸存在的條件下完成。硝化反應(yīng)適宜的在0至20℃的溫度范圍內(nèi)完成。硝化反應(yīng)可以在路易斯酸催化劑諸如氯化錫(IV)存在的條件下完成。在使用路易斯酸催化劑時，反應(yīng)可有利的在較低溫度下，適宜的在-50至0℃，優(yōu)選在約-30℃的范圍內(nèi)完成，優(yōu)選的在二氯甲烷存在下完成。
如上文所定義的式XV化合物及其鹽可以示例性的通過硝化式XVII中L1部分被R2取代的化合物來得到。硝化反應(yīng)適宜的如上文所述的方法獲得。
如上文所述的式XII化合物及其鹽可以示例性的從式XIII和XIV中R2基團被部分L1取代的化合物制得，此反應(yīng)可以按照前述從式XIII和式XIV化合物制備式XI化合物的方法進行。R2基團被部分L1取代的式XIV化合物可以通過還原式XVI化合物中的硝基而獲得，此還原反應(yīng)可以如上文定義的進行。
其中至少一個R2是R5X1、且其中X1是-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其鹽可以通過將式XVIII化合物 (其中Ra、R2和s如上文所定義，X1如上文此節(jié)中所定義且L2代表可取代的保護基)與上文定義的式VI化合物相反應(yīng)以獲得其中L1由L2所表示的式III化合物。
式XVIII化合物是適宜使用的，其中L2代表氯或苯氧基，如有需要，苯氧基可以帶有至多5個取代基，優(yōu)選至多2個取代基，其選自鹵素、硝基和氰基。該反應(yīng)可以適宜的在如上文方法b)所定義的條件下完成。
式XVIII化合物及其鹽可以示例性的將式XIX化合物去保護來制備 (其中Ra、R2、s和L2如上文所定義，P1是保護基團且X1如上文描述式XVIII化合物的章節(jié)中所述)。保護基團P1的選擇是在有機化學(xué)家的標(biāo)準(zhǔn)知識范圍之內(nèi)，諸如那些在標(biāo)準(zhǔn)教材諸如“Protective Groups inOrganic Synthesis”T.W.Greene和R.G.M.Wuts，第二版Wiley1991，包括N-磺酰基衍生物(例如，對甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯(例如，叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如，2-氯乙基、苯甲基)和氨基acetal衍生物(例如芐氧基甲基)中所包括的那些。除去這些保護基團可以通過對于這些轉(zhuǎn)變的公知的任何方法進行，包括反應(yīng)條件記載于上述標(biāo)準(zhǔn)教材中的方法或通過相關(guān)的方法完成。去保護反應(yīng)可以用文獻上非常公知的工藝完成，例如當(dāng)P1代表苯甲基時，去保護反應(yīng)可以通過氫解或通過三氟乙酸處置而完成。
如有需要，一種式III化合物可以轉(zhuǎn)變成其它L1基團不同的式III化合物。這樣，例如L1是鹵素之外的基團，例如任選取代的苯氧基的式III化合物，可以轉(zhuǎn)換成其中L1是鹵素的式III化合物通過水解式III化合物(其中L1是鹵素以外的基團)，以產(chǎn)生上文所定義的式XI化合物，之后向式XI化合物加入鹵化物，由此如上文所述得到L1代表鹵素的式III化合物。(ii)式IV化合物可以用本領(lǐng)域公知的任何方法制備，例如那些在“吲哚Part I”、“吲哚Part II”，1972 John Wiley & Sons Ltd以及“吲哚Part III”1979，John Wiley & Sons Ltd，W.J.Houlihan編輯，中所述的方法式IV化合物可以通過下文實施例中描述的任一的方法制備。
式IV化合物可以按照任一在國際專利申請公開號WO00/47212中描述的方法制備，其中所有的內(nèi)容并入本文作為參考，WO00/47212的實施例48、182、237、242、250和291中記載的方法尤其可作為參考。
例如吖吲哚2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚可以根據(jù)下文參考實施例1所描述的方法制備。(iii)如上文定義的式V化合物及其鹽可通過去保護式XX化合物 (其中Ra、Rb、Z、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、P1、n和s如上文所定義；X1如上文中描述式V化合物的章節(jié)中所定義)通過例如如上文(i)中描述的方法進行制備。
式XX化合物及其鹽可以通過將上文所定義的式XIX和式IV化合物在上文(a)所描述的條件下反應(yīng)而得到式XX化合物或其鹽。(iv)式VII化合物及其鹽可以通過將式XXI化合物 (其中Ra、R2、s及每-L1如上文所定義；且4-位置的L1和噌啉環(huán)中其他位置的L1可以是相同或不同的)與上文所定義的式IV化合物進行反應(yīng)而得到，此反應(yīng)可以示例性的按照上文(a)所描述的方法進行。(v)上文所定義的式IX化合物及其鹽的制備可以示例性的通過將上文所定義的式V化合物和式XXII化合物L(fēng)1-C1-5烷基-L1(XXII)(其中L1如上文所定義)相反應(yīng)而得到式IX化合物或其鹽。反應(yīng)可以示例性的可按照上文(a)所描述的方法進行。(vi)X1是-SO-或-SO2-的中間體化合物可以通過氧化相應(yīng)的X1是-S-或-SO-(當(dāng)在最終產(chǎn)品中需要X1是-SO2-時)的化合物來得到。常規(guī)的氧化條件和此反應(yīng)的試劑對于熟練的化學(xué)師來說是非常熟知的。
當(dāng)需要得到一種式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽的時候，其可示例性的通過將所述化合物與例如酸在常規(guī)方法中反應(yīng)制得，所述酸具有藥學(xué)可接受的陰離子。
此處所定義的多種中間體，例如式IV、V、VII、IX和XX的中間體是新的且作為本發(fā)明進一步的特征來提供。這些化合物的制備可以按本文所描述的方法和/或通過有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法實現(xiàn)。
有效的抑制與VEGF受體諸如F1t和/或KDR有關(guān)的酪氨酸激酶活性以及抑制血管生成和/或增加的血管通透性的化合物的鑒定是需要的也是本發(fā)明的主題。這些性質(zhì)可以示例性的使用一種或多種下述方法進行測定(a)體外受體酪氨酸激酶抑制測試此測試為確定測試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。DNA編碼的VEGF、FGF或EGF受體胞質(zhì)區(qū)域塊可以通過整個基因合成(EdwardsM，國際生物技術(shù)實驗室(International Biotechnology Lab)5(3)，19-25，1987)或通過克隆得到。然后這些基因?qū)⒃谶m宜的表達系統(tǒng)中表達以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，發(fā)現(xiàn)通過昆蟲細胞的重組蛋白的表達而得到的VEGF、FGF和EGF受體胞質(zhì)區(qū)域塊表現(xiàn)出固有的酪氨酸激酶活性。記載于Shibuya等人(Oncogene，1990，5519-524)的1.7kb DNA片斷編碼多數(shù)胞質(zhì)區(qū)域塊，從甲硫氨酸783開始包括終止密碼子的VEGF受體F1t(Genbank注冊號X51602)，從cDNA中分離并克隆到桿狀病毒位移置換型載體(例如pAcYM1(見桿狀病毒表達系統(tǒng)實驗室指南，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(從Invitrogen Corporation獲得))。此重組構(gòu)建物與病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)被共同轉(zhuǎn)染到昆蟲細胞(例如Spodoptera frugiperda 21(Sf21))中以制備重組桿狀病毒。(裝配重組DNA分子的方法和重組桿狀病毒的使用的詳細介紹可見于標(biāo)準(zhǔn)教材，例如Sambrook等人，1989，分子克隆-實驗室手冊，第2版(Molecular cloning-A Laboratory Manual，2nd edition)，ColdSpring Harbour Laboratory Press and O′Reilly等人，1992，桿狀病毒表達載體-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，NewYork)。對于在實驗中用到的其它的酪氨酸激酶，從甲硫氨酸806(KDR，Genbank注冊號L04947)、甲硫氨酸668(EGF受體，Genbank注冊號X00588)和甲硫氨酸399(FGF R1受體，Genbank注冊號X51803)起始的胞質(zhì)片斷可以相似的方法克隆及表達。
為了表達cF1t酪氨酸激酶活性，Sf21細胞用噬斑純cF1t重組病毒3小時多重感染，并在48小時后收獲。收獲的細胞用冰冷的磷酸緩沖的鹽水溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138 mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，之后用冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇雙(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基磺?；?重新混懸；PMSF就在使用前加入到新鮮配置的100mM甲醇溶液中)，每1000萬細胞使用1ml HNTG/PMSF?；鞈乙涸?℃下以13,000rpm離心10分鐘，取出上清液(酶原料)并以等份的形式在-70℃下儲存。每批新的原料酶在測試中通過用酶稀釋液(100mM HepespH7.4，0.2mM原釩酸鈉，0.1％v/v Triton X100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋而滴定測定。在典型的一批中，原料酶用酶稀釋液以1份稀釋成2000份；且每一測試孔中使用50μl稀釋酶。
一組底物溶液可從含酪氨酸的無規(guī)共聚物中得到，例如聚(谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸)6∶3∶1(Sigma P3899)，以1mg/ml形式在PBS中在-20℃儲存，并用PBS以1份成500份的稀釋用作平板膜。
在測試前一天，100μl稀釋的底物溶液分散到所用的測試平板(Nunc maxisorp 96-孔免疫平板)的所有孔中，之后將平板封緘并在4℃下過夜。
測試的那一天，棄去底物溶液，測試平板孔用PBST(含有0.05％v/vTween 20的PBS)洗滌一次后用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
測試化合物用10％二甲亞砜(DMSO)稀釋并且將25μl稀釋了的化合物轉(zhuǎn)移到洗滌過的測試平板的孔中。“完全”對照孔則含有10％DMSO取代化合物。25微升40mM含8μM腺苷-5′-三磷酸酯(ATP)的氯化錳(II)加入到所有的測試孔中，除了“空白”對照孔，“空白”對照孔中含有氯化錳(II)而不含ATP。為了啟動反應(yīng)，將50μl新鮮稀釋的酶加入到每個孔中，并將平板在室溫中培養(yǎng)20分鐘。隨后棄去液體，孔用PBST洗滌兩次。100微升小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗體(UpstateBiotechnology Inc.產(chǎn)品05-321)，用含有0.5％w/v牛血清蛋白(BSA)的PBST以1比6000稀釋后加到每一孔中，并將平板在室溫下培養(yǎng)1小時，其后棄去液體及用PBST洗滌兩次。100微升辣根過氧化物酶(HRP)-相連的綿羊抗-小鼠Ig抗體(Amersham產(chǎn)品NXA 931)，用含有0.5％w/v BSA的PBST以1∶500稀釋，之后加入孔中，并將平板在室溫下培養(yǎng)1小時，之后棄去液體并用PBST洗滌小孔兩次。用一片50mgABTS小片(Boehringer 1204 521)加到50ml新鮮配制的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(每100ml蒸餾水中加入1個磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液和過硼酸鈉(PCSB)膠囊(Sigma P4922)而制得)中新鮮配制得到的100微升2，2′-連氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，加入到每一個孔中。平板隨后在室溫下培養(yǎng)20-60分鐘直至使用平板閱讀分光光度計在405nm下測得的“完全”對照孔的光密度值，約為1.0時結(jié)束。使用“空白”(無ATP)和“完全”(無化合物)的對照值來測定具有50％酶活性抑制能力的測試化合物的稀釋范圍。
(b)體外HUVEC增殖測試此測試測定測試化合物抑制人類臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)生長因子的受激增殖的能力。
HUVEC細胞從MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)分離，并以1000細胞/孔的濃度在MCDB 131+2％v/v FCS+3ug/ml肝素+1ug/ml氫化可的松之中，在96孔平板上培養(yǎng)(至2至8代)。在至少4小時之后，向它們給予適宜量的生長因子(即VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。培養(yǎng)物與7.5％CO2再在37℃下培養(yǎng)4天。在第四天，培養(yǎng)物與1μCi/孔of含氚-胸腺嘧啶核苷(Amersham product TRA61)用脈沖調(diào)制，并再培養(yǎng)4天。細胞用96-孔平板收獲器(Tomtek)收獲，之后用Beta平板計數(shù)器測定氚的摻入情況。以cpm表示的放射性摻入到細胞的情況，用于衡量對化合物導(dǎo)致的生長因子-受激的細胞增殖的抑制程度。
(c)體內(nèi)實體瘤疾病模型此方法測定化合物抑制實體瘤生長的能力。
通過皮下注射在50％(v/v)Matrigel溶液中的并在不含血清的培養(yǎng)介質(zhì)中的1×106CaLu-6細胞/小鼠，在雌性無胸腺Swiss nu/nu小鼠的側(cè)腹建立CaLu-6腫瘤異種皮移植。在細胞移植后第十天，將小鼠分成8-10組，以獲得可比較的組的平均體積。用游標(biāo)卡尺測量腫瘤并按(l×w)×√(l×w)×(π/6)的公示計算體積，其中l(wèi)是最長的直徑，w是垂直于最長直徑的直徑。測試化合物口服給藥一天一次，最少21天，對照動物則得到化合物的稀釋劑。每周測量腫瘤兩次。使用Student T檢驗和/或Mann-Whitney Rank Sum檢驗比較對照組與試驗組的平均腫瘤體積，通過比較計算生長抑制的水平。當(dāng)p＜0.05時，化合物處置的抑制效果是非常明顯的。
根據(jù)本發(fā)明進一步的方面，提供了一種含有與藥學(xué)可接受的賦型劑或載體相結(jié)合的如上文所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。
組合物可以制成適于口服給藥的形式，例如以片劑或膠囊的形式；非腸道注射(包括靜脈內(nèi)、皮下的、肌內(nèi)的、血管內(nèi)的或輸注)例如無菌溶液、混懸液或乳液的形式；局部給藥例如作為軟膏或乳膏的形式或直腸給藥例如栓劑的形式。通常，上述組合物可以常用的方法使用常用的賦型劑制備。
本發(fā)明組合物有利的制成單位劑量的形式?；衔飳⑼ǔＲ栽?-5000mg每動物平方米體表面積，即約0.1-100mg/kg的范圍的單位劑量給予溫血動物。單位劑量的范圍，例如，1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg是可以接受的并通常能提供治療有效的劑量。單位劑量形式諸如一個片劑或膠囊通常含有，例如1-250mg的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，提供了用于對人類或動物體內(nèi)經(jīng)治療進行的治療方法中的如上文定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性并因此對其抗血管生成效果和/或其引起血管通透性降低能力是有意義的。
本發(fā)明進一步的特征是作為藥物使用的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，適宜的是，式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，它們作為藥物用于在溫血動物例如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果。
由此，根據(jù)本發(fā)明進一步的方面，提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物上的用途。
根據(jù)本發(fā)明的進一步的特征，提供了在需要治療的溫血動物例如人類體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，此方法包含向所述動物給予有效量的如上文所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
如上所述用于治療或預(yù)防性治療具體病況所需的劑量大小必須根據(jù)治療對象、給藥路徑、治療疾病的嚴(yán)重程度來進行調(diào)整。優(yōu)選的，使用1-50mg/kg范圍的每日劑量。然而，每日劑量必須根據(jù)治療對象、特定給藥路徑以及治療疾病的嚴(yán)重程度進行調(diào)整。相應(yīng)的，最佳劑量應(yīng)當(dāng)由治療任何具體患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)生來決定。
如上文定義的抗血管生成和/或血管通透性降低的治療可作為單獨的治療法進行，或者可涉及除本發(fā)明化合物之外的一種或多種其它物質(zhì)和/或治療方法。這種聯(lián)合治療可以通過同時、順序或獨立給藥單個治療組分實現(xiàn)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，使用不同形式的結(jié)合治療方法治療患有癌癥的每個病人是非常常見的實踐。醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中聯(lián)合治療中的在如上文所定義的抗血管生成和/或血管通透性降低治療以外的其它治療方法可以是外科手術(shù)、放療或化療。這些化療方法可涵蓋治療劑的主要的三個方面(i)通過與上述定義不同的機理起作用的其它的抗血管生成劑(例如linomide、整合蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生成抑制素、丙亞胺、薩利多胺)，以及包括血管靶向制劑(例如磷酸combretastatin和公開于國際專利申請公開號WO99/02166中的血管損傷劑，此文全篇公開內(nèi)容引入本文作為參考(例如N-乙酰秋水仙醇-O-磷酸酯)，以及國際專利申請公開號WO00/40529中描述的上述物質(zhì)，此文全篇公開內(nèi)容引入本文作為參考)；(ii)細胞抑制劑諸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳構(gòu)酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)，睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如，非那雄胺)、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑諸如marimastat和尿激酶纖溶酶原促活器受體功能抑制劑)以及生長因子功能抑制劑(諸如生長因子，包括例如血小板源性生長因子和肝細胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑以及絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)抗增殖/抗腫瘤藥物及它們的結(jié)合體，用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)，例如代謝結(jié)抗物(例如葉酸結(jié)抗物如甲氨喋啉、氟嘧啶諸如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷類似物、胞嘧啶arabinoside)；抗腫瘤抗生素(例如anthracyclines，諸如阿霉素、道諾霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化試劑(例如氮芥、美法倫、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺、nitrosoureas、噻替哌)；抗有絲分裂劑(例如長春堿類諸如長春新堿以及紫杉類諸如紫杉醇、紫杉特爾)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒類諸如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓?fù)涮婵狄约耙亮⑻婵?；以及酶類(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合酶抑制劑(例如raltitrexed)；以及附加類型的化療試劑，包括(iv)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；以及(v)抗體(例如edrecolomab)。
例如，這樣的聯(lián)合治療可以通過同時、順序或單獨給予上文所定義的式I化合物和WO99/02166記載的血管靶向試劑諸如N-乙酰秋水仙醇-O-磷酸酯(WO99/02166的實施例1)來實現(xiàn)。
如上所述，本發(fā)明化合物的抗血管生成和/或血管通透性降低效果令人很感興趣。所述本發(fā)明化合物期望可用于廣范圍的疾病狀況，包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波氏肉瘤、血管瘤、急慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過量傷疤形成及粘連、lymphoedema、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血以及視網(wǎng)膜血管增生的眼部疾病。特別的，所述本發(fā)明化合物被期望能夠有利的減緩原發(fā)性和再發(fā)性實體瘤的生長，例如，結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺部和皮膚腫瘤。更特別的，所述本發(fā)明化合物被期望于抑制與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和再發(fā)性實體瘤的生長，特別是那些顯著依賴VEGF生長和擴散的腫瘤，包括，例如，某些結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺部、外陰和皮膚的腫瘤。
除了其用作治療性藥物的應(yīng)用之外，式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽還可用作建立和標(biāo)準(zhǔn)化評估VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑在實驗動物諸如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠上的效果的體外及體內(nèi)測試系統(tǒng)(作為新的治療試劑的研究的一部分的)的藥理學(xué)工具。
應(yīng)當(dāng)理解，本說明書任一處使用的術(shù)語“醚”都是指乙醚。
本發(fā)明將在以下非限制性實施例中進行詳細說明，其中，除非另有說明(i)蒸發(fā)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下進行，在通過過濾除去殘渣固體諸如干燥劑之后進行后處理步驟；(ii)操作在室溫即溫度為18-25℃下且在惰性氣氛諸如氬氣下進行；(iii)柱色譜(經(jīng)閃爍步驟)和中壓液相色譜(MPLC)在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅(從E.Merck，Darmstadt，Germany獲得)上進行操作；(iv)產(chǎn)量僅作說明用，不必是可獲得的最高值；(v)熔點是未校正的，且使用Mettler SP62自動熔點裝置、油浴裝置或Koffler電熱板裝置進行確定。
(vi)式I最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核(通常是質(zhì)子)磁共振(NMR)及質(zhì)譜技術(shù)進行確定；質(zhì)磁共振的化學(xué)遷移值根據(jù)δ范圍和如下所示的峰多重性進行測定s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰(饅頭峰)；q，四重峰；quin，五重峰；(vii)中間體通常沒有充分的特征化，并且其純度通過薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析評估(viii)HPLC在2種不同的條件下進行1)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm的柱上，用溶于水(含1％乙酸)中的甲醇在5分鐘內(nèi)從20％梯度洗脫至100％。流速為1.4ml/分鐘。檢測器254nm的U.V.以及光散射檢測器；2)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm的柱上，用溶于水(含1％乙酸)中的甲醇在7分鐘內(nèi)從0％梯度洗脫至100％。流速1.4ml/分鐘。檢測器254nm的U.V.以及光散射檢測器。
(ix)石油醚指沸點在40-60℃之間的級分(x)使用以下的縮寫詞DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜TFA三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮THF四氫呋喃HMDS 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷HPLC RT HPLC保留時間DEAD偶氮二羧酸二乙酯DMA二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶實施例1 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(60mg，0.187mmol)、4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(46mg，0.28mmol)和碳酸銫(121mg，0.37mmol)在DMA(2ml)中的混懸液在100℃加熱2小時。揮發(fā)物在真空下除去，殘留物用通過柱色譜法用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脫后再用氨水/二氯甲烷(5/95)飽和的甲醇洗脫而純化。含有所需產(chǎn)物的部分收集后蒸發(fā)濃縮。殘留物與戊烷/醚混合物研制。所得固體過濾，用戊烷洗滌，并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(32mg，38％)。1H NMR 光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.85-2.0(m，2H)；2.0-2.2(m，2H)；2.25-2.4(m，2H)；2.45(s，3H)；3.02-3.18(m，2H)；3.32-3.45(m，2H)；3.68(m，2H)；4.16(s，3H)；4.46(t，2H)；6.35(s，0.5H；部分交換的)；7.15(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.78(s，1H)；7.84(s，1H)；8.73(s，1H)MS-ESI451[MH]+起始物料按照以下方法準(zhǔn)備向冷卻至10℃的氫化鈉(5.42g，226mmol)(用戊烷預(yù)先洗滌)在THF(100ml)中的混懸液中加入在溫度保持15℃以下的同時加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)。加完后，混合物進一步的攪拌15分鐘并冷卻至5℃。溫度保持在5℃以下的同時加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)溶于THF(150ml)的溶液。然后將混合物加熱至室溫后攪拌24小時。在真空下除去揮發(fā)物；殘留物用在醋酸乙酯和2N鹽酸水溶液中分配。有機層用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物溶解于濃鹽酸(650ml)和乙酸(600ml)中，將所得混合物回流15小時。冷卻后，在真空下除去揮發(fā)物，所得殘留物在碳酸氫鈉(5％)和醋酸乙酯之間分配。有機層連續(xù)用碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法用醋酸乙酯/石油醚(75/25)洗脫而純化，得到3-乙?；谆?1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。
1H NMR光譜(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)3-乙酰甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)含蒙脫石K10(1g)和原甲酸三甲酯(5ml)的溶液在室溫下攪拌24小時。固體過濾后用二氯甲烷洗滌，濾液蒸發(fā)后得到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。
1H NMR光譜(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)向苯甲醇(221mg，2.05mmol)溶于DMA(1.5ml)中形成的溶液中加入60％氫化鈉(82mg，2.05mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)溶于DMA(1.5ml)的溶液，之后在室溫下將其攪拌3小時。混合物用1N鹽酸(10ml)稀釋并用醋酸乙酯提取。蒸發(fā)有機層并將殘留物溶于THF(2ml)中，再加入6N鹽酸(0.3ml)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，并在真空下除去溶劑。殘留物在醋酸乙酯和水之間進行分配。分離出有機層后用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)。固體與醚一同研磨后過濾，用醚洗滌后在真空下干燥得到3-乙?；谆?1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。
1H NMR光譜(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)3-乙酰基甲基-1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)溶于乙醇(10ml)和含10％鈀木炭(30mg)的乙酸(1ml)的溶液在2個大氣壓下氫化2小時?；旌衔镞^濾后將濾液蒸發(fā)。所得殘留物溶于醋酸乙酯中，有機層用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌后蒸發(fā)得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。殘留物通過柱色譜法用醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫以純化得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13C NMR 光譜(DMSOd6)13.5；94,0；106,0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)此外4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚可以按照如下方法制備2-氟-4-硝基茴香醚(9.9g，58mmol)和4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)溶于DMF(50ml)的溶液冷卻至-15℃后加入溶于DMF(124ml)的叔-丁醇鉀(14.3g，127mmol)。在-15℃下攪拌30分鐘后，將混合物傾斜在冷卻的1N鹽酸上。所得混合物用醋酸乙酯提取。有機層用1N氫氧化鈉、鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷洗脫提純。含有所需產(chǎn)品的部分合并后蒸發(fā)。所得殘留物溶于乙醇(180ml)及含10％鈀木炭(600mg)的乙酸(24ml)中，所得混合物在3個大氣壓下氫化2小時?；旌衔镞^濾后，在真空下除去揮發(fā)物。殘留物在醋酸乙酯和水之間分配。分離出有機層，并用飽和的碳酸氫鈉洗滌，之后用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷洗脫以提純得到4-氟-5-甲氧基吲哚和6-氟-5-甲氧基吲哚(5.64g，59％)以1/2混合的混合物。
1H NMR光譜(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H)1/2比例的4-氟-5-甲氧基吲哚和6-氟-5-甲氧基吲哚1/2(496mg，3mmol)與連二碳酸二叔丁基酯(720mg，3.3mmol)在含有DMAP(18mg，0.15mmol)乙腈(12ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時。在真空下除去揮發(fā)物。殘留物溶于醋酸乙酯中，用1N鹽酸洗滌后用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到4-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚和6-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚以1/2的比例混合的混合物(702mg，88％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟)1/2比例的4-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚和6-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)中的溶液冷卻至-65℃后加入叔丁基鋰(1.7M)(23ml，35.7mmol)。在-70℃下攪拌4小時后，向混合物加入碘代甲烷(8.66g，61mmol)并將混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度。加入水后，混合物用醚提取。有機層順次用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)后直接用于下一步。
將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(100ml)中并加入TFA(25ml)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，在真空下除去揮發(fā)物。將殘留物溶于醋酸乙酯中，有機層用1N氫氧化鈉洗滌后，順次用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法用醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫提純得到6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)向冷卻至-30℃的4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)溶于二氯甲烷(9ml)的溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)溶于二氯甲烷(1ml)的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，將混合物傾斜到水中并用二氯甲烷稀釋。水層的pH調(diào)整到6。分離出有機層，用水、鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法通過醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫提純得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13CNMR光譜(DMSOd6)13.5；94,0；106,0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)另外，4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚可以按照如下方法制備甲醇鈉(從鈉(1.71g)和甲醇(35ml)中新鮮制備的)溶液加入到冷卻至5℃的1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制備的)溶于甲醇(200ml)的溶液中。混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌3天。在真空下除去揮發(fā)物，并且殘留物在醋酸乙酯和2N鹽酸(1ml)之間分配。有機層濃縮至總體積為100ml并加入THF(100ml)和6N鹽酸(25ml)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌1小時。在真空下除去揮發(fā)物，且殘留物在醋酸乙酯和水之間分配。有機層分離出來用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法用醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗滌提純得到3-乙?；谆?2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。
MS-ESI250[MNa]+1H NMR光譜(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)向3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)溶于丙酮(200ml)的溶液加入4M醋酸銨水溶液(700ml)，隨后滴加三氯化鈦(15％水溶液，340ml)溶液。混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，并用醚提取混合物。有機層用0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌，并隨后用水、鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并在真空下除去揮發(fā)物。殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷洗滌提純得到4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。
1H NMR光譜(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)用三溴化硼裂解4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚得到上文所述4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
吡咯烷(50g，700mmol)、3-氯丙醇(58.5ml，700mmol)和碳酸鉀(145g，1.05mol)用乙腈(11)回流20小時。在冷卻到環(huán)境溫度時，濾去沉淀并用乙腈清洗。溶劑蒸發(fā)后殘留的油在真空下蒸餾得到3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(62.1g，69％)。
1H NMR光譜(CDCl3)1.75(m，6H)；2.55(m，4H)；2.75(t，2H)；3.85(t，2H)；5.50(br s，1H)向4-氯-7-羥基-6-甲氧基噌啉(300mg，1.42mmol)、三苯膦(747mg，2.85mmol)和3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(276mg，2.1mmol)溶于二氯甲烷(12ml)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(449μl，2.85mmol)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。在真空下除掉揮發(fā)物并且殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脫后用氨飽和的二氯甲烷/甲醇/甲醇(89/10/1之后為85/10/5)洗脫提純。含有所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(80mg，18％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.3(t，2H)；3.05-3.15(m，2H)；3.4(t，2H)；3.7(m，2H)；4.15(s，3H)；4.45(t，2H)；7.45(s，1H)；7.9(s，1H)；9.5(s，1H)質(zhì)譜322[MH]+鹽酸7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉鹽酸鹽(3.06g，9mmol)在TFA(30ml)中的溶液加熱回流5小時。溶劑蒸發(fā)后，殘留物在水中混懸并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7。所得固體過濾后用水和醚洗滌并在真空下干燥得到黃色固體形式的4-氯-7-羥基-6-甲氧基噌啉(1.78g，94％)。
將4-氯-7-羥基-6-甲氧基噌啉(400mg)溶液溶解于二氯甲烷(15ml)并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層分離后用水、鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮得到4-氯-7-羥基-6-甲氧基噌啉游離堿(300mg)。
起始物料，7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉鹽酸鹽，可通過在回流狀態(tài)下加熱7-芐氧基-4-羥基-6-甲氧基噌啉(11g，39mmol)溶于含DMF(1ml)的亞硫酰氯(180ml)中形成的溶液1小時而制得。冷卻后，通過蒸發(fā)并與甲苯共沸除去過量亞硫酰氯。殘留物與醚一起研磨、過濾、用醚洗滌并在真空下干燥得到固體乳液形式的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉鹽酸鹽(13.6g，定量)。
起始物料7-芐氧基-4-羥基-6-甲氧基噌啉可以通過以下方法獲得向2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮(16.3g 0.06mol)在乙酸(250ml)和70％硫酸(7.3ml)中的溶液中滴加亞硝酸鹽鈉(4.9g，0.072mol)在水中(10ml)的溶液。在攪拌30分鐘后，加入三乙胺(25ml)并再攪拌6小時。用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH3.2后，濾出固體并用水、醚洗滌，在真空下干燥得到棕色固體形式的7-芐氧基-4-羥基-6-甲氧基噌啉(12.76g，75％).
m.p.262-264℃
起始物料2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮可通過以下方法得到向加熱到100℃的2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮(1g，3.3mmol)溶于乙酸(5ml)形成的溶液中加入粉末化鐵(520mg，9.3mmol)。在30分鐘后，反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并用水稀釋。在用醋酸乙酯提取后，有機層用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)干燥溶劑。殘留物通過快速色譜法使用石油醚/醋酸乙酯(3/1)作洗脫劑提純得到黃色固體形式2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮(629mg，70％)。
m.p.139-141℃起始物料2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮可通過以下方法獲得向冷卻至-35℃的4-芐氧基-3-甲氧基苯乙酮(28.9g，0.11mol)溶于二氯甲烷(400ml)的溶液中在20分鐘內(nèi)滴加氯化錫(IV)(15.8ml，0.13mol)和69.5％硝酸(9.1ml，0.2mol)分散于二氯甲烷(110ml)中的混懸液。
在-25℃下攪拌20分鐘后，混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并傾倒冰/水(1升)上。在用二氯甲烷提取后，有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過閃式色譜法用石油醚/醋酸乙酯(7/3)作洗脫劑提純得到黃色固體形式的2-硝基-4-芐氧基-5-甲氧基苯乙酮(27g，76％)。
m.p.134-136C起始物料，4-芐氧基-3-甲氧基苯乙酮，可通過以下方法得到在40℃將4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(20g，0.12mol)、苯甲基溴(15.7ml，0.13mol)和碳酸鉀(49.8g，0.36mol)溶于DMF(400ml)的溶液加熱過夜。冷卻后，混合物用水稀釋，酸化至約pH3并用醋酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物通過閃式色譜法使用石油醚/醋酸乙酯作洗脫劑提純(8/2接著為65/35)得到4-芐氧基-3-甲氧基苯乙酮(30.3g，99％)。
m.p.86-88℃實施例2 使用實施例1中記載的類似的方法，將4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉(100mg，0.32mmol)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(64mg，0.38mmol)，(按對于實施例1起始物料所述方法制備)相反應(yīng)以獲得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉(26mg，19％).1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.25(s，3H)；3.5(m，2H)；3.65(m，2H)；3.9(m，2H)；4.04(s，3H)；4.4(m，2H)；6.3(s，1H)；7.07(dd，1H)；7.24(d，1H)；7.55(s，1H)；7.79(s，1H)；8.3(s，1H)MS-ESI442[MH]+起始化合物4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉通過以下方法得到在氮氣下向冷卻至10℃的4-氯-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.4g，1.9mmol)(按照對于實施例1中起始物料所述方法制備)在二氯甲烷(12ml)的混懸液中滴加入三苯膦(995mg，3.8mmol)再加入一縮二乙二醇(271μl，2.2mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(598μl，3.8mmol)，攪拌1小時后，蒸發(fā)掉溶劑并將殘留物通過閃式色譜法使用二氯甲烷/醋酸乙酯(5/5隨后為4/6)作洗脫劑提純得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉(366mg，91％)。
實施例3將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉(2g，6.66mmol)(按照制備實施例1中起始物料的方法制備)、4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(1.32g，7.99mmol)(按照制備實施例1中起始物料的方法制備)和碳酸銫(3.2g，9.98mmol)在DMF(40ml)中的混合物在95℃加熱1.5小時。加入4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(82mg，0.5mmol)和碳酸銫(3.2g，9.98mmo)?；旌衔镌?15℃下攪拌1.5小時。冷卻混合物后，過濾固體并在真空下蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱色譜法使用二氯甲烷/醋酸乙酯洗脫(90/10之后為80/20)后用二氯甲烷/醋酸乙酯/甲醇(80/18/2)洗脫提純。含有所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)，殘留物與醚/戊烷(1/1)一起研磨。固體過濾后用戊烷洗滌并在真空下干燥得到7-芐氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(1.1g，39％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.43(s，3H)；4.04(s，3H)；5.4(s，2H)；6.3(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.35-7.5(m，3H)；7.55(d，2H)；7.57(s，1H)；7.9(s，1H)；8.33(s，1H)MS-ESI430[MH]+實施例47-芐氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(500mg，1.17mmol)(如實施例3中的方法制備)、甲酸銨(740mg，11.7mmol)、10％鈀的木炭(100mg)以及水(700μl)溶于DMF(10ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。混合物用硅藻土過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘留物與醚和戊烷(1/1)的混合物一起研磨。固體過濾后用戊烷洗滌并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(300mg，定量)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.09(s，3H)；6.32(brs，1H)；7.07(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.55(s，1H)；7.62(s，1H)；8.28(s，1H)MS-ESI340[MH]+
實施例5 在氮氣下，將4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(100mg，0.295mmol)，(如實施例4的方法制備)，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇甲苯磺酸酯(123mg，0.354mmol)和碳酸鉀(81mg，0.59mmol)分散于DMF(6ml)中的混懸液在100℃攪拌2.5小時。混合物傾入到水上并用醋酸乙酯提取。有機層分離出來后用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，再蒸發(fā)。殘留物與醚/戊烷(1/1)混合物一起研磨、過濾并用戊烷洗滌，再在真空下干燥獲得7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(6 3mg，42％)。1HNMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，2H)；2.95(brs，4H)；3.15(brs，4H)；4.1(s，3H)；4.35(m，2H)；6.4(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；7.97(s，1H)；8.35(s，1H)；11.5(brs，1H)MS-ESI515[MH]+起始物料按如下方法制備3-氨基-1-丙醇(650μl，8.4mmol)和乙烯砜(1g，8.4mmol)的混合物在110℃加熱45分鐘?；旌衔锢鋮s后通過柱色譜法用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫提純得到3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙-1-醇(800mg，90％)。
1H NMR光譜(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)；2.73(t，2H)；3.06(brs，8H)；3.25(s，1H)；3.78(t，2H)MS-ESI194[MH]+3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(12g，62mmol)溶解于叔-丁基甲基醚(400ml)中。將此溶液冷卻至0℃后加入DABCO(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，13.93g，124mmol)再逐批加入甲苯磺酰氯(17.8g，93mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時再在環(huán)境溫度下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑且用二氯甲烷提取殘留物。過濾除去有機鹽，濾液通過閃式色譜法使用作甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脫劑提純。蒸發(fā)溶劑后與醚一同研磨得到白色固體形式的3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇甲苯磺酸酯(9.44g，44％)。
1H NMR圖譜(DMSOd6)1.75(m，2H)；2.45(m，5H)；2.75(m，4H)；3.0(m，4H)；4.10(t，2H)；7.50(d，2H)；7.85(d，2H)實施例6
在環(huán)境溫度下攪拌7-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(100mg，0.186mmol)溶于含TFA(1ml)的二氯甲烷(3ml)中溶液2小時。在真空下除去揮發(fā)物。殘留物在水和二氯甲烷之間分配，并用6N氫氧化鈉水溶液將水層pH值調(diào)節(jié)至13。有機層分離出來后用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物與醚/戊烷(1/1)一起研磨。固體過慮后用戊烷洗滌并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉(50 mg，62％)。1HNMR光譜(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)；1.78(d，2H)；1.9-2.05(m，1H)；2.45(s，3H)；2.5-2.65(m，2H)；3.0(d，2H)；4.05(s，3H)；4.1(d，2H)；6.3(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；8.32(s，1H)MS-ESI436[MH]+起始物料按照以下方法制備在溫度保持在0-5℃之時，將二碳酸二-叔-丁基酯(41.7g，0.19mol)溶于醋酸乙酯(75ml)的溶液分批加入到冷卻至5℃的4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)溶于醋酸乙酯(150ml)的溶液中。在環(huán)境溫度攪拌48小時后，將混合物傾倒在水(300ml)上。有機層分離出來后連續(xù)用水(200ml)、0.1N鹽酸水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌并干燥(MgSO4)再蒸發(fā)濃縮獲得4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR光譜(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(brs，2H)；4.15(q，2H)1M氫化鋁鋰在THF中的溶液(133ml，0.133mol)分批加入到冷卻至0℃的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)在無水THF(180ml)中的溶液中。在0℃下攪拌2小時后，加入水(30ml)后再加入2N氫氧化鈉(10ml)。用硅藻土濾去沉淀并用醋酸乙酯洗滌。所得濾液用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)蒸發(fā)濃縮得到1-(叔-丁氧羰基)-4-羥甲基哌啶(36.3g，89％)。
MS(E1)215[M.]+1H NMR光譜(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2-.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(brs，2H)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-羥甲基哌啶(52.5g，0.244mol)溶于叔丁基甲基醚(525ml)的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，將混合物冷卻至5℃并在2小時內(nèi)向其中分批加入保持在0℃的甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)溶于叔丁基甲基醚(525ml)的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，加入石油醚(11)。過濾除去沉淀。蒸發(fā)濃縮濾液得到一固體。固體溶于醚中并分批用0.5N鹽酸水溶液(2×500ml)、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)之后蒸發(fā)濃縮得到1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-甲基苯基磺?；趸谆?哌啶(76.7g，85％)。
MS(ESI)392[MNa]+1H NMR光譜(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)；1.45(s，9H)；1.65(d，2H)；1.75-1.9(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55-2.75(m，2H)；3.85(d，1H)；4.0-4.2(brs，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)在氮氣下，將4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(150mg，0.44mmol)(按實施例4所述方法制備)、1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)哌啶(196mg，0.53mmol)和碳酸鉀(122mg，0.88mmol)在DMF(6ml)中的混合物在100℃攪拌2.5小時?；旌衔镞^濾后，在真空下蒸發(fā)濃縮濾液。殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷洗脫后用二氯甲烷/甲醇(99/1和95/5)洗脫提純。含有所需產(chǎn)物的部分合并并蒸發(fā)。殘留物與戊烷/醚(1/1)混合物研磨，并將固體過濾，用戊烷洗滌，并在真空下干燥以獲得7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(100mg，42％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.2-1.3(m，2H)；1.41(s，9H)；1.85(d，2H)；2.1(m，1H)；2.42(s，3H)；2.8(m，2H)；4.0(m，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；6.3(s，1H)；7.06(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)MS-ESI537[MH]+實施例7 在氮氣下，將7-(R)-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(110mg，0.278mmol)和哌啶(83μl，0.835mmol)溶于DMF(2ml)的溶液在60℃下攪拌3小時。在真空下除去揮發(fā)物，所得殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷洗脫后用二氯甲烷/甲醇(95/5)和氨水飽和了的二氯甲烷/甲醇(95/5后90/10)洗脫提純。含所需產(chǎn)品的部分合并后蒸發(fā)濃縮。殘留物與醚研磨、過濾、用醚洗滌并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉(65mg，49％)。1HNMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.35-1.5(m，1H)；1.65-1.9(m，5H)；2.45(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.2-3.4 (m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；4.15(s，3H)；4.35(brs，2H)；4.52(m，1H)；6.3(s，0.3H，部分交換的；7.1(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.8(s，1H)；7.85(s，1H)；8.72(s，1H)MS-ESI481[MH]+起始物料按照如下方法制備在氮氣下，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(150mg，0.442mmol)(按照實施例4中記載的方法制備)和2-(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯(121mg，0.53mmol)和碳酸鉀(183mg，1.32mmol)分散于DMA(3ml)的混懸液在60℃下攪拌3小時。然后將混合物傾入到水上并用醋酸乙酯提取。有機層順次用氨水、水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)再蒸發(fā)濃縮。殘留物與醚一起研磨、過濾、用醚洗滌并在真空下干燥得到7-(R)-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(115mg，66％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；2.8(dd，1H)；2.92(dd，1H)；3.5(m，1H)；4.05(s，3H)；4.1(dd，1H)；4.68(dd，1H)；6.3(s，1H)；7.1(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.58(s，1H)；7.8(s，1H)；8.35(s，1H)MS-ESI396[MH]+實施例8 7-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基噌啉(204mg，0.5mmol)、5-羥基-2-甲基吲哚(81mg)和碳酸銫(326mg，1mmol)在DMF(2.5ml)中的混合物在90℃下攪拌2小時。冷卻后，將混合物過濾并用DMF洗滌，在真空下除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物溶于含有TFA(1.5ml)的二氯甲烷(4ml)并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。在真空下除去揮發(fā)物。殘留物在二氯甲烷和1N氫氧化鈉水溶液之間分配，分離出有機層后干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)濃縮。殘留物通過柱色譜法用由氨水飽和的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫(5/95至15/85)提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮。殘留物在乙醚下研磨，沉淀物過濾、用醚洗滌并在真空下干燥得到7-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基)噌啉(42mg，20％).1HNMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.58-1.7(m，2H)；2.05(d，2H)；2.3(m，1H)；2.45(s，3H)；3.02(m，2H)；4.18(s，3H)；4.3(d，2H)；6.22(s，0.5H，部分交換的)；7.05(d，1H)；7.5(m，2H)；7.75(s，1H)；7.82(s，1H)；8.6(s，1H)MS419.6[MH]+起始物料按照如下方法制備
向4-氯-7-羥基-6-甲氧基噌啉(1.47g，6.98mmol)(按實施例1起始物料中的制備方法制備)、1-(叔-丁氧基羰基)-4-羥甲基哌啶(1.65g，7.68mmol)(按實施例6起始物料中的制備方法制備)和三苯膦(2.74g)分散于二氯甲烷(40ml)中的分散液中加入DEAD(1.46g，8.38mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌1小時后傾入到二氧化硅上并用溶于二氯甲烷的醋酸乙酯梯度洗脫(30/70至50/50)。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到7-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基噌啉(561mg，58％)。
MS(ESI)408.5和410.5[MH]+向冷卻至-45℃的5-甲氧基-2-甲基吲哚(25g，155mmol)溶于二氯甲烷(250ml)的溶液中分批加入三溴化硼(32.5ml，341mmol)溶于二氯甲烷(60ml)的溶液。在-30℃下攪拌15分鐘后，將混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度并攪拌1小時。向其中分批加入二氯甲烷(300ml)并將此混合物冷卻到0℃。向其中分批加入水并將此混合物的pH值用4N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至6。分離有機層。水層用二氯甲烷提取，合并有機層，將有機層用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物通過柱色譜法使用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/9之后為15/85)洗脫提純得到5-羥基-2-甲基吲哚(212g，93％)。
實施例9 使用與實施例8中記載的相似的方法，將7-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基噌啉(204mg，0.5mmol)與6-羥基-2-甲基吲哚(100mg，0.55mmol)反應(yīng)得到7-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)噌啉。粗產(chǎn)物用TFA處理后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉(10mg，4％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.5-1.6(m，2H)；2.05(d，2H)；2.25(m，1H)；2.45(s，3H)；2.5-2.6(m，2H)；2.98(t，2H)；4.05(s，3H)；4.25(d，2H)；6.22(s，1H)；6.9(dd，1H)；7.22(s，1H)；7.55(s，1H)；7.8(s，1H)；8.4(s，1H)MS418.5[MH]+實施例10 向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉(170mg，0.31mmol)(如實施例6中的方法制備)溶于二氯甲烷(6ml)和甲醇(3ml)中的溶液中加入醋酸鈉溶液(25mg，0.31mmol)。加入乙酸(22ml)和甲醛(37％)(50ml)?；旌衔飻嚢?分鐘后分批加入硼氫化鈉三醋酸鹽(100mg，0.46mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌1小時。揮發(fā)物在真空下除去后殘留物溶于水中并用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH10?；旌衔镉么姿嵋阴ヌ崛?。有機層用鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮。殘留物在乙醚下研磨、過濾、用醚洗滌并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)噌啉(75mg，43％)。1HNMR光譜(DMSOd6)1.4-1.5(m，2H)；1.75(d，2H)；1.7-1.8(m，1H)；1.9(dd，2H)；2.2(s，3H)；2.5(s，3H)；2.85(d，2H)；4.06(s，3H)；4.14(d，2H)；6.33(s，1H)；7.1(dd，1H)；7.26(d，1H)；7.57(s，1H)；7.76(s，1H)；8.34(s，1H)；11.5(brs，1H)MS449.5[MH]+
實施例11 7-(R)-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(400mg，1mmol)(實施例7中制備起始物料的方法制備)和吡咯烷(0.42ml)溶于DMF(10ml)中的溶液在70℃下攪拌2小時。冷卻后，在真空下除去揮發(fā)物后將混合物傾入到二氧化硅上并用二氯甲烷/甲醇(95/5隨后為90/10)洗脫后用氨飽和的二氯甲烷/甲醇(95/5隨后為90/10)洗脫。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉(200mg，43％)。1HNMR光譜(DMSOd6)1.87-2.1(m，4H)；2.4(s，3H)；3.1-3.2(m，2H)；3.3-3.45(m，2H)；3.65(m，2H)；4.18(s，3H)；4.35(brs，2H)；4.35-4.45(m，1H)；6.3(s，0.3H，部分交換的)；7.1(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.8(s，1H)；8.82(s，1H)；8.7(s，1H)MS467[MH]+實施例12 將4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(200mg，0.62mmol)(按照制備實施例1起始物料的方法制備)、5-羥基吲哚(100mg，0.75mmol)和碳酸鉀(129mg，0.93mmol)分散于DMF(3ml)的混懸液在100℃下攪拌6小時。冷卻后，在真空下除去揮發(fā)物，殘留物通過柱色譜法使用氨水飽和了的二氯甲烷/甲醇(98/2至90/10)洗脫提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(40mg，15％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.72(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.5(m，4H)；2.6(dd，2H)；4.05(s，3H)；4.32(dd，2H)；6.5(brs，1H)；7.05(dd，1H)；7.45-7.6(m，4H)；7.75(s，1H)；8.38(s，1H)MS419.5[MH]+實施例13 向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(按照實施例4所述方法制備)、4-(2-羥基乙氧基)吡啶(0.125g，0.9mmol)(J.Chem.Soc.Perkin II，1987，1867)和三苯膦(0.31g，1.2mmol)溶于DMF(4ml)的溶液中滴加DEAD(0.19ml，1.2mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，在真空下除去揮發(fā)物得到一種油，讓其靜置結(jié)晶。固體與二氯甲烷一同研磨、過濾后用二氯甲烷洗滌后在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)噌啉(90mg，33％)。1HNMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.08(s，3H)；4.6(m，2H)；4.7(m，2H)；6.32(s，1H)；7.05-7.12(m，3H)；7.26(d，1H)；7.6(s，1H)；7.9(s，1H)；8.36(s，1H)；8.45(d，2H)MS461.5[M+H]+實施例14 4-羥基哌啶(0.5g，4.95mmol)和7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.3g，0.65mmol)溶于DMF(4ml)的溶液在60℃下攪拌30分鐘。在真空下除去揮發(fā)物所得殘留物通過柱色譜法使用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗滌后再使用醋酸乙酯/甲醇/二氯甲烷(4/1/5)洗滌再用氨水飽和的二氯甲烷/甲醇(9/1)洗滌提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉(25mg，8％)。
MS481.6[M+H]+起始物料按照如下方法制備向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.5g，1.47mmol)(按照實施例4中方法制備)、3-溴丙-1-醇(0.2ml，2.21mmol)和三苯膦(0.78g，2.95mmol)溶于DMF(10ml)的溶液中滴加DEAD(0.47ml，2.95mmol)。混合在環(huán)境溫度下攪拌1小時并在真空下除去揮發(fā)物。殘留物通過柱色譜法用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脫。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.6g，88％)(純度～80％摻雜某些氧化三苯膦)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.4(m，2H)；2.42(s，3H)；3.75(dd，2H)；4.05(s，3H)；4.4(m，2H)；6.32(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.28(d，1H)；7.55(mn，1H)；7.8(s，1H)；8.35(s，1H)MS460-462[M+H]+實施例15 向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.1g，0.3mmol)(如實施例4中的方法制備)、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.085g，0.45mmol)和三苯膦(0.155g，0.6mmol)分散于二氯甲烷(2.5ml)的混懸液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.095ml，0.6mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌30分鐘。進一步的加入3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.085g，0.45mmol)、三苯膦(0.155g，0.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.095ml，0.6mmol)。混合物攪拌30分鐘，揮發(fā)物在真空下除去。殘留物通過柱色譜法用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脫再用甲醇/醋酸乙酯/二氯甲烷(5/45/50之后為10/40/50及10/0/90)洗脫提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到7-(3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.035g，24％).1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.7(m，2H)，3.0-3.2(m，4H)，3.4(m，2H)，3.6-3.75(m，2H)，3.95(s，2H)，4.2(s，3H)，4.42(m，2H)，6.35(s，0.5 H部分交換的)，7.08(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，1H)；7.9(s，1H)，8.75(s，1H)MS505.6(M+H)+起始物料按照如下方法制備1-哌嗪甲醛(25g，0.219mol)、3-溴-1-丙醇(33.5g，0.241mol)和碳酸鉀(38g，0.273mol)溶于甲醇(33ml)的溶液加熱回流5小時。冷卻后，固體濾出后用甲醇洗滌并蒸發(fā)除去濾液。殘留物溶于二氯甲烷中用少量水洗滌。有機層用鹽水洗滌后干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)濃縮。殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷/甲醇(90/10隨后為80/20)洗脫提純得到4-(3-羥丙基)-1-哌嗪甲醛(4.5g，12％)。
1H NMR光譜(DMSOd6)1.55-1.7(m，2H)，2.2-2.4(m，6H)，3.3-3.5(m，6H)，4.45(brs，1H)，8.0(s，1H)4-(3-羥丙基)-1-哌嗪甲醛(4.45g)溶于甲醇(10ml)和4N氯化氫水溶液(15ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在真空下除去揮發(fā)物，所得殘留物在三氯甲烷和氫氧化鈉水溶液(40％)之間分配。有機層分離后用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮得到3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(2.35g)。
3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.93g，6.45mmol)、氯乙腈(0.58g，7.75mmol)、碳酸鉀(1.79g，12.9mmol)和碘化鈉(0.32g，1.93mmol)溶于DMF(10ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在真空下除去揮發(fā)物所得殘留物通過柱色譜法使用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫提純得到3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.84g，71％)。
1H NMR光譜(DMSOd6)1.5-1.65(m，2H)，2.25-2.6(m，10H)，3.45(t，2H)，3.7(s，2H)，4.45(brs，1H)MS184(M+H)+實施例16 在氮氣下，向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(如實施例4中方法制備)分散于含三苯膦(0.31g，1.2mmol)和3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.15g，0.9mmol)的DMF(4ml)中形成的混懸液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.19ml，1.2mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，在真空下除去揮發(fā)物。殘留物通過柱色譜法使用二氯甲烷洗脫后用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脫再用甲醇/醋酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5)洗脫再用甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脫提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到7-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.11g，37％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)2.07(s，3H)，2.4(m，2H)，2.44(s，3H)，2.85-3.25(m，3H)，3.3-3.5(m，3H)；3.6(d，2H)；4.1(d，2H)；4.17(s，3H)；4.45-4.55(m，3H)；6.34(s，0.5H，部分交換的)，7.2(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.79(s，1H)，7.84(s，1H)，8.75(s，1H)MS508(M+H)+起始物料按照如下方法制備1-乙酰哌嗪(3.85g，0.03mol)和含有碳酸鉀(8.3g，60mmol)的3-溴-丙-1-醇(4ml)分散于乙腈(30ml)中的混懸液在80℃下攪拌5小時。固體過濾后將濾液蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法用乙醇/二氯甲烷(1/9隨后為3/7)洗脫提純得到3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙-1-醇(3.15g，56％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.45(t，2H)，3.6(m，2H)，3.8(t，2H)，4.6(brs，1H)MS187.4(M+H)+實施例17 按照在實施例16中記載的相似的方法，將4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(實施例4中所描述的方法制備)與1-(3-羥丙基)-4-甲基哌嗪(0.14g，0.9mmol)反應(yīng)得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉(80mg，28％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD 75℃)2.35(m，2H)，2.45(s，3H)，2.98(s，3H)，3.43(m，2H)，3.6(m，8H)，4.19(s，3H)，4.5(m，2H)，6.35(brs，0.3H部分交換的)，7.15(m，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，2H)，8.65(s，1H)MS480.6(M+H)+起始物料按照如下方法制備向1-甲基哌嗪(29ml，26mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中滴加3-溴-丙-1-醇(20ml，20mmol)。向混合物中加入碳酸鉀(83gr，60mmol)并回流20小時。冷卻后，過濾固體并將濾液蒸發(fā)。殘留物與醚研磨過濾并蒸發(fā)濃縮。殘留物在約0.2mmHg約60-70℃下蒸餾得到1-(3-羥丙基)-4-甲基哌嗪(17g，53％)。
1H NMR光譜(CDCl3)1.72(m，2H)；2.3(s，3H)；2.2-2.8(m，8H)；2.6(t，2H)；3.8(t，2H)；5.3(brs，1H)實施例18 4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mol)(如實施例4中記載的方法制備)、1-(3-氯丙基)哌啶(0.12g，0.72mmol)和碳酸鉀(0.125g，0.9mmol)分散于DMF(5ml)中的懸浮液在95℃攪拌2小時。冷卻后，過濾沉淀。濾液用二氯甲烷稀釋后通過柱色譜法用甲醇/醋酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5)洗脫后用甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脫后用氨飽和的甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脫純化。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉(27mg，10％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.32(m，2H)，2.45(s，3H)，2.95(dd，2H)，3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，4.18(s，3H)，4.45(m，2H)，6.35(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.78(s，1H)，7.82(s，1H)，8.75(s，1H)MS465.6(M+H)+實施例19
使用與實施例15中描述的相似的方法，將4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(按照實施例4記載的方法制備)與1-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.11ml，0.9mmol)反應(yīng)得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)噌啉(30mg，12％).1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.8-2.0(brs，2H)，2.1(brs，2H)，2.45(s，3H)，3.12(brs，2H)，3.7(brs，2H)，3.82(s，2H)，4.17(s，3H)，4.7(brs，2H)，6.35(s，0.5H部分交換的)，7.15(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，8.75(s，1H)MS437.5(M+H)+.
實施例20 在氮氣下，向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(如實施例4中描述的方法制備)、三苯膦(0.31g，1.2mmol)和3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙-1-醇(0.2g，0.9mmol)分散于DMF(4ml)中的混懸液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.19ml，1.2mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌2小時。向混合物中加入二氯甲烷后將混合物傾入在二氧化硅上并用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脫后用甲醇/醋酸乙酯/二氮甲烷(1/4/4)洗脫后用甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脫。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮。所得殘留物與乙醚共研磨并過濾。固體用醚洗滌并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙氧基)噌啉(90mg，28％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，3.05(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45(m，2H)，3.7-3.85(m，4H)，4.07(s，3H)，4.45(t，2H)，6.35(s，0.5H，部分交換的)，7.15(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，8.75(s，1H)MS544.5(M+H)+起始物料按照如下方法制備向冷卻到0℃的1-苯甲基哌嗪(2g，11.3mmol)和三乙胺(1.74ml，12.5mmol)溶于無水二氯甲烷(30ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(966μl，12.5mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離出有機層并用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮。殘留物通過柱色譜法用二氯甲烷/醋酸乙酯(7/3)洗脫純化，得到1-苯甲基-4-甲磺?；哙?2.5g，87％)。
1H NMR光譜(CDCl3)2.6(m，4H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.6(s，2H)，7.25-7.4(m，5H)MS255(M+H)+1-苯甲基-4-甲磺?；哙?2.5g，9.8mmol)和環(huán)己烷(30ml)分散于含20％氫氧化鈀-炭(500mg)的乙醇(70ml)中的混懸液在80℃下攪拌4小時。冷卻混合物后過濾且濾液蒸發(fā)濃縮得到1-甲磺?；哙?1.58g，98％)。
1H NMR光譜(CDCl3)2.8(s，3H)，4.0(m，4H)，3.2(m，4H)MS165.3(M+H)+1-甲磺酰基哌嗪(1.58g，9.6mmol)、3-溴-1-丙醇(1.13ml，12mmol)和碳酸鉀(1.73g，12mmol)分散于乙腈(10ml)中得到的混懸體在40℃下攪拌4小時后在70℃下攪拌2小時?；旌衔锢鋮s后，過濾，在真空下蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱色譜法使用二氯甲烷/甲醇(97/3后95/5)洗脫純化得到3-(4-甲磺?；哙?1-基)丙-1-醇(1.95g，91％)。
1H NMR光譜(CDCl3)1.8(m，2H)，2.7(m，6H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.82(t，2H)，4.5(brs，1H)
MS223.4(M+H)+實施例21 使用與實施例20記載的相似的方法，將4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(按實施例4中描述的方法制備)與4-(2-羥基乙基)吡啶(0.11g，0.9mmol)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)反應(yīng)得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)噌啉(0.15g，57％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)，3.25(t，2H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.32(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，8.55(d，2H)MS445.5(M+H)+實施例22
使用與實施例20相似的方法，將4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.5mol)(如實施例4中記載的方法制備)與3-(羥甲基)吡啶(60μl，0.9mmol)反應(yīng)得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)噌啉(80mg，32％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)，4.08(s，3H)，5.5(s，2H)，6.32(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.6(s，1H)，7.95(s，1H)，8.0(d，1H)，8.35(s，1H)，8.62(d，1H)，8.8(s，1H)MS431(M+H)+實施例23以下描述說明了用于人類的治療或預(yù)防用的含有式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽(以下指化合物X)的代表性的藥物劑型(a)片劑Img/片化合物X..................................................100乳糖Ph.Eur...............................................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.......................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊).....................................2.25硬脂酸鎂.................................................3.0(b)片劑IImg/片化合物X..................................................50乳糖Ph.Eur...............................................223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.......................................6.0玉米淀粉.................................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊).................................2.25硬脂酸鎂.................................................3.0(c)片劑III mg/片化合物X..................................................1.0乳糖Ph.Eur...............................................93.25
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.............................................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...........................................0.75硬脂酸鎂.......................................................1.0(d)膠囊 mg/膠囊化合物X........................................................10乳糖Ph.Eur.....................................................488.5硬脂酸鎂.......................................................1.5(e)注射劑I (50mg/ml)化合物X........................................................5.0％w/v1N氫氧化鈉溶液.................................................15.0％v/v0.1N鹽酸(調(diào)節(jié)到pH 7.6)聚乙二醇400....................................................4.5％w/v注射用水加至100％(f)注射劑III 10mg/ml)化合物X........................................................1.0％w/v磷酸鈉BP.......................................................3.6％w/v0.1N氫氧化鈉溶液...............................................15.0％v/v注射用水加至100％(g)注射液III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X........................................................0.1％w/v磷酸鈉BP.......................................................2.26％w/v檸檬酸.........................................................0.38％w/v聚乙二醇400....................................................3.5％w/v注射用水加至100％注意上述制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制備得到。片劑(a)-(c)可通過常規(guī)方法包上腸溶衣，例如提供醋酸苯二甲酸纖維素包衣。
參考實施例12-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇 向5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(920mg，6.2mmol)(Heterocycles 50，(2)1065-1080，1999)溶于二氯甲烷(20ml)中的溶液國加入芐基三乙基氯化銨(37mg，0.16mmol)之后加入氫氧化鈉粉末(771mg，19.2mmol)?；旌衔锢鋮s到0℃并向其中滴加苯甲基磺酰氯(991μl，7.77mmol)。混合物在0℃下攪拌15分鐘后接著在環(huán)境溫度下攪拌2小時?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，并在真空下蒸發(fā)濾液。殘留物通過柱色譜法使用醋酸乙酯/石油醚(20/80隨后為30/70)洗脫提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到5-甲氧基-1-(苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.69g；94％)1H NMR光譜(DMSOd6)3.86(s，3H)；6.78(d，1H)；7.6-7.7(m，3H)；7.72(dd，1H)；7.88(d，1H)；8.02-8.12(m，3H)MS289.47[M+H]+向冷卻到-25℃的二異丙基氨基化鋰溶液(從nBu-Li(2.5M在己烷中)在制備)；2.5ml)和二異丙胺(874μl)溶于THF(13.5ml))而形成的溶液中滴加5-甲氧基-1-(苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(900mg，3.12mmol)溶于THF(22.5ml)的溶液，將混合物攪拌30分鐘。在THF(9ml)中的碘代甲烷(215μl，3.44mmol)滴加加入，并在-25℃下攪拌10分鐘，使之回升至環(huán)境溫度后攪拌15分鐘。之后將混合物傾入在冰/水上，然后用醋酸乙酯提取混合物。有機層分離后用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，過濾后蒸發(fā)濃縮。殘留物通過柱色譜法使用醋酸乙酯/石油醚(20/80后30/70)洗脫提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后濃縮蒸發(fā)得到5-甲氧基-2-甲基-1-(苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(805mg，85％)。
1H NMR光譜(DMSOd6)2.7(s，3H)；3.82(s，3H)；6.51(d，1H)；7.49(d，1H)；7.59(dd，2H)；7.7(m，1H)；8.0-8.1(m，3H)MS303.5[M+H]+將5-甲氧基-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(950mg，3.14mmol)和40％氫氧化鈉水溶液(106ml)溶于甲醇(160ml)中所形成的溶液加熱回流30分鐘。冷卻后，將混合物傾到冷卻的水上并用醋酸乙酯提取。有機層分離出來后，用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)后過濾并蒸發(fā)濃縮。殘留物通過柱色譜法用醋酸乙酯/石油醚(1/1)洗脫提純。合并含所需產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)濃縮得到5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(462mg，91％)。
1H NMR光譜(DMSOd6)2.38(s，3H)；3.8(s，3H)；6.06(d，1H)；7.39(d，1H)；7.82(d，1H)MS163.3[M+H]+向冷卻到-30℃的5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.308mmol)溶于二氯甲烷(4ml)形成的溶液中加入三溴化硼(64μl，0.68mmol)溶于二氯甲烷(200μl)形成的溶液?；旌衔锘厣江h(huán)境溫度后進一步攪拌3小時。將混合物傾斜到冰上。pH值用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)整后再用2N氯化氫水溶液調(diào)整至6.2?；旌衔镉么姿嵋阴ヌ崛?。有機層用水洗滌后用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)、過濾，并將濾液蒸發(fā)濃縮。殘留物通過柱色譜法使用二氯甲烷洗脫后用二氯甲烷/甲醇(98/2隨后為95/5)洗脫提純。含所需產(chǎn)物的部分合并后蒸發(fā)濃縮得到2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(45mg，定量)。
1H NMR光譜(DMSOd6)2.4(s，3H)；5.96(s，1H)；7.12(d，1H)；7.69(d，1H)；8.9(s，1H)；11.07(brs，1H)MS149.2[M+H]+
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽 其中G1、G2、G3、G4和G5中的任何一個是氮并且其它的四個是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5全都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或直接的鍵；Z與任一作為自由碳原子的G1、G2、G3和G4相聯(lián)；n是從0至5的整數(shù)任一的R1取代基可與吲哚、吖吲哚或吲唑基團中的任何自由碳原子相連，這些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基團的3-位；m是從0至3的整數(shù)；Ra代表氫；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、C1-5烷基(A環(huán))，其中A環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代，且其中A環(huán)可以帶有一個或多個選自C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羥基、氧代、鹵素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；虲1-4烷?；娜〈籖1代表氫、氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B環(huán))，其中B環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以相同的或不同的各自代表氫或C1-3烷基)、或R5X1-(其中X1代表直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自以下22種基團之一1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，它們可以是未取代的或可以被一個或多個選自羥基、氟、氯、溴和氨基的取代基取代；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的并各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19，R20和R21各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含1-2個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同的各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含有1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個含1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如此文中所述)；7)C2-5烯基R28(其中R28如此文中所述)；8)C2-5炔基R28(其中R28如此文中所述)；9)R29(其中R29代表一個吡啶酮基、苯基或含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元的芳雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，其中的吡啶酮、苯基或芳雜環(huán)基可以帶有至多5個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以是不同的或相同的各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個含1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如此文中所述)；11)C2-5烯基R29(其中R29如此文中所述)；12)C2-5炔基R29(其中R29如此文中所述)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；18)C2-5烯基，可以是未取代的或可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；娜〈〈?9)C2-5炔基，可以是未取代的或可以被一個或多個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；约癗，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；娜〈〈?0)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如此文中所述，q是0或1、r是0或1以及R54和R55各自獨立地選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基以及含1-2個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的C1-3烷基基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是含1-2個獨立的選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)的取代基，條件是R54不能是氫)；此外，其中在R5X1-中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中的Z是-O-或-NH-。
3.權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其中G1、G2、G3、G4和G5全都是可以如權(quán)利要求1中取代的-CH-。
4.權(quán)利要求3中的化合物，其中式II1的任選取代的吲哚部分 其中R1、Rb和n如權(quán)利要求1中所定義，選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基以及吲哚-5-基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Rb是氫。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如權(quán)利要求1中所定義，且R5選自以下20中基團之一1)C1-3烷基，可以是未取代的或可以被一種或多種選自氟、氯和溴的基團取代，或C2-3烷基，其中的C2-3烷基可以是未取代的或者被一種或多種選自羥基和氨基的基團取代2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(N-甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基，或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如權(quán)利要求1中所定義，且R16是選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基的基團，這些基團可以通過碳原子與X3相連接，且其中的C1-3烷基可以帶有1或2個選自羥基、鹵素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中的環(huán)戊基、環(huán)己基，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基可以帶有一個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如權(quán)利要求1中定義的，且R22代表氫或C1-2-烷基)；5)R28(其中R28如權(quán)利要求1中所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊環(huán)-2-基以及1，3-二噻烷-2-基，這些基團通過碳原子與C1-3烷基相連接，并且這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2-烷?；?、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；?、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷基-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基團，這些基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羥基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2烷?；?、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺?；?、C1-2-烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD環(huán)基團(其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)的取代基)；7)R29(其中R29如權(quán)利要求1所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如權(quán)利要求1中所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如權(quán)利要求1中所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如權(quán)利要求1中所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如權(quán)利要求1中所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如權(quán)利要求1中所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如權(quán)利要求1中所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如權(quán)利要求1中所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如權(quán)利要求1中所定義)；16)C2-5烯基，其可以是未取代的或可以被一個或多個氟原子取代或被一個或兩個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；约癗，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團取代；17)C2-5炔基，其可以是未取代的或可以被一個或多個氟原子或一個或兩個選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F取代；18)C2-3烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如權(quán)利要求1中所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如權(quán)利要求1中所定義)；以及20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q、r、R54和R55如權(quán)利要求1中所定義)；且附加的，R5X1-中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以帶有一種或多種選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中一個R2取代基是R5X1-，其中R5和X1如權(quán)利要求1中所定義，并且取代基R5X1-位于噌啉環(huán)的7-位。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中一個R2取代基是R5X1-，其中的R5和X1如權(quán)利要求7中所定義，并且R5X1-取代基位于噌啉環(huán)的7-位。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，其中位于噌啉環(huán)6-位的R2取代基是氫、甲氧基或氰基。
11.一種化合物或其鹽，其選自4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)噌啉、7-芐氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉、以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉。
12.以藥學(xué)可接受的鹽的形式存在的權(quán)利要求1至11中任一項的化合物。
13.制備式I化合物或其鹽的方法，其包含(a)式III化合物 (其中Ra、R2和m如權(quán)利要求1中所定義且L1是可取代部分)，與式IV化合物 (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如權(quán)利要求1中所定義)相反應(yīng)；(b)式I化合物或其鹽，其中至少一個R2是R5X1，其中R5如權(quán)利要求1中所定義，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)可以通過將式V化合物 (其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4，G5、R1、R2和n如權(quán)利要求1中所定義，且X1如本文此節(jié)中所定義的，且s是從0至2的整數(shù))與式VI化合物R5-L1(VI)(其中R5如權(quán)利要求1中所定義且L1如此文中所述)反應(yīng)而得到；(c)式I化合物或其鹽，其中至少一個R2是R5X1，其中R5如權(quán)利要求1中所定義且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，可以通過將式VII化合物 與式VIII化合物R5-X1-H (VIII)(其中Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如權(quán)利要求1中所定義且L1和s如此文中所定義，并且X1如本文此節(jié)中所定義)相反應(yīng)得到；(d)式I化合物或其鹽，其中至少一個R2是R5X1，其中X1如權(quán)利要求1中所定義且R5是C1-5烷基R62，其中R62選自以下9種基團中的一種1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-、(其中R63和R64可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR65R66(其中R65和R66可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或NR69-(其中R67、R68，和R69可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且X5和R22如權(quán)利要求1中所定義)；4)R28(其中R28如權(quán)利要求1中所定義)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR72-(其中R70、R71、和R72可以相同或不同的各自為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如權(quán)利要求1中所定義)；且6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、-NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如權(quán)利要求1中所定義)；7)R29(其中R29如權(quán)利要求1中所定義)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如權(quán)利要求1中所定義)；且9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r，X9、R54和R55如權(quán)利要求1中所定義)；可以通過將式IX化合物 (其中X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如權(quán)利要求1中所定義，且L1和s如此文中所述)與式X化合物R62-H (X)(其中R62如此文中所述)相反應(yīng)得到式I化合物或其鹽；(e)式I化合物或其鹽，其中一個或多個取代基(R2)m由-NR76R77表示，其中R76和R77中的一個(另外一個為氫)或兩個都為C1-3烷基；可以通過將其中的取代基(R2)m是氨基的式I化合物與烷基化試劑反應(yīng)得到；(f)X1是-SO-或-SO2-的式I化合物或其鹽可以通過氧化相應(yīng)的其中X1是-S-或-SO-(當(dāng)最終產(chǎn)物中需要X1是-SO2-時)的化合物而制備得到；并且當(dāng)需要的是式I化合物的鹽時，可將所得化合物與酸或堿反應(yīng)以得到所需的鹽。
14.藥物組合物，其包含與藥學(xué)可接受的賦型劑或載體相結(jié)合的如權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在溫血動物諸如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物上的用途。
16.一種在需要治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，該方法包含向所述動物給予有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中G
文檔編號A61P19/02GK1446214SQ0181391
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月9日
發(fā)明者L·F·A·亨內(nèi)奎恩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司