專利名稱：含有西酞普蘭的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有西酞普蘭，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并-呋喃腈的新的藥物組合物。
背景技術(shù)：
西酞普蘭是一種已知的抗抑郁藥，有如下結(jié)構(gòu) 它是一種選擇性的、中樞活性血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因而具有抗抑郁活性。
西酞普蘭首先是在DE2657013，相當(dāng)于US4136193中被披露的。該專利文獻描述了用于制備西酞普蘭的概括性的方法。所得的西酞普蘭分別是以草酸鹽、氫溴酸鹽及鹽酸鹽的晶體形式分離的。此外，西酞普蘭堿是以油形式得到的(沸點175C/0.03mmHg)。該文獻還概括描述了含有西酞普蘭鹽片劑的制備。西酞普蘭分別是以其氫溴酸鹽和鹽酸鹽形式市售。
西酞普蘭堿的晶體的制備在共同申請未決的DK200000402中披露。該專利申請描述了西酞普蘭堿的晶體的制備，以及西酞普蘭堿作為中間體將西酞普蘭氫溴酸鹽粗品純化成西酞普蘭氫溴酸鹽純品中的用途。該文獻還概括描述了含有西酞普蘭堿的片劑的制備。
西酞普蘭是通過西酞普蘭氫溴酸鹽、乳糖和其它賦形劑制粒壓片成片劑在許多國家市售的。
眾所周知，片劑的制備是需要所有的干燥組分具有較好的流動性。若活性組分具有良好的流動性，可以通過直接壓片法制備片劑。然而，在許多情況下，活性物質(zhì)的顆粒粒徑太小，活性物粘合在一起，流動性很差。
而且，在制備片劑過程中，小粒徑的活性物質(zhì)與較大的賦形劑混和，常常出現(xiàn)混和不均勻現(xiàn)象。
顆粒太小及流動性差的問題按常規(guī)可以通過加大活性物質(zhì)的粒徑來解決，通常是采用將活性物質(zhì)單獨或與填充劑和/或常規(guī)制片劑的物質(zhì)混和制粒的辦法。
一種制粒的方法被稱為“濕法”制粒。使用這種方法，是將干燥的固體物質(zhì)(活性物質(zhì)、填充劑、粘合劑等)混和，用水或另外的潤濕試劑(如醇)潤濕，可得到濕的固態(tài)的團塊或顆粒。直到獲得理想的均一粒徑的顆粒，所得顆粒進行干燥。
另一種“濕法”制粒是“熔融”制粒法，也可以叫作“熱塑”制粒，是將一種低熔點的固體用作制粒試劑。最初，干燥的固體混和，加熱直至粘合劑熔化。粘合劑熔化并分布在顆粒表面，這些顆粒相互粘合便得到所需的顆粒。粘合劑冷卻固化形成干燥的顆粒產(chǎn)品。
像熔融法制粒的混法制粒需要較為復(fù)雜和昂貴的設(shè)備，操作技術(shù)要求也較高。
用常規(guī)方法得到的西酞普蘭氫溴酸鹽粒徑非常小，大約在2-20μm，其流動性非常差。因此，為在制備片劑的時候獲得適當(dāng)?shù)奈魈仗m劑量，有必要制備較大粒徑的西酞普蘭顆粒，以改善其流動性。
市售的西酞普蘭片劑是通過西酞普蘭氫溴酸鹽與多種賦形劑混和制粒而得到的。
考慮到直接壓片法相對于制粒法壓片法既簡單又便宜，因此希望發(fā)明一種西酞普蘭氫溴酸鹽的直接壓片法。
通過大量的實驗室研究，阻礙直接壓片法制備西酞普蘭片劑的困難已經(jīng)得到解決。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大顆粒，也就是粒徑可與填充劑的粒徑相比，可以通過新的、具有創(chuàng)造性的制備過程獲得，并且這些可以用于片劑的直接壓片法的制備。精確劑量的膠囊劑也可以使用所述大顆粒。
令人驚奇地是，還發(fā)現(xiàn)，可以通過將比填充劑粒徑小得多的西酞普蘭氫溴酸鹽直接壓片，得到含量差異非常小的西酞普蘭片劑。盡管西酞普蘭的粒徑很小，精確劑量的膠囊劑也可以得到。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種新的含有適當(dāng)粒徑的西酞普蘭的藥物單元劑型，所述單元劑型可以通過直接壓制而得到。
本發(fā)明的第二個目的是提供含有西酞普蘭的膠囊劑。
本發(fā)明的第三個目的是提供適宜直接壓制西酞普蘭可藥用鹽的大晶體。
本發(fā)明的第四個目的是提供制備西酞普蘭可藥用鹽的大晶體的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明特別包括以下單獨的方案或它們的組合一種固體單元劑型，包含通過將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑直接壓制而得的西酞普蘭，或是將上述混和物裝填入硬質(zhì)膠囊中。
適合用于固體單元劑型的平均粒徑至少40μm的西酞普蘭可藥用鹽的晶體。
制備具有至少40μm平均粒徑，并可用于固體單元劑型的西酞普蘭可藥用鹽晶體的方法，該方法是將溶于適當(dāng)溶劑的西酞普蘭可藥用鹽的溶液系統(tǒng)首先從第一溫度冷卻到第二溫度，然后加入所述西酞普蘭鹽的晶種，在第二溫度下放置一段時間，控制冷卻到第三溫度析出晶體，用常規(guī)固/液分離技術(shù)分離。
西酞普蘭、填充劑和其它可藥用賦形劑直接壓制成片劑有很大的優(yōu)點，可省去制粒和干燥的步驟。而且，由于省去了制粒步驟，也不再需要加入粘合劑了。
在這里，“直接壓制”意思是固體單元劑型的制備是通過將活性成分與賦形劑簡單混和后壓制而得的，不需要將活性成分制成中間顆粒以形成大顆粒，改善其流動性。
在這里，“粘合劑”是指在濕法或熔融制粒中應(yīng)用，在顆粒產(chǎn)品中作粘合作用的試劑。
在這里，“顆粒的分布”是指用Sympatec Helos設(shè)備在1巴分散壓力下由激光衍射來決定相當(dāng)球直徑的分布?！捌骄健毕鄳?yīng)的是指所說顆粒的分布的平均值。
在這里，“回流溫度”是指溶劑或溶劑系統(tǒng)在常壓下回流或沸騰時的溫度。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，涉及將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑的混和物直接壓片所得的片劑。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑的混和物填充至硬質(zhì)膠囊中的膠囊劑。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及包含平均粒徑小于20μm的西酞普蘭晶體形式的固體單元劑型。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及包含平均粒徑至少40μm，優(yōu)選在40-200μm，更優(yōu)選是在45-150μm，最優(yōu)選是在50-100μm的晶體形式的固體單元劑型。
流動性，分隔及分層，以及西酞普蘭晶體對直接壓制法的適宜性，除了取決于粒徑大小，還取決于顆粒的分布。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的固體單元劑型不含有粘合劑。
本發(fā)明的固體單元劑型，可以含有2-60％重量百分比的以西酞普蘭堿計算的活性成分，優(yōu)選是10-40％w/w，更優(yōu)選是15-25％w/w。適當(dāng)?shù)氖?，本發(fā)明的固體單元劑型包含20％w/w的以西酞普蘭堿計算的活性成分。
特別地，本發(fā)明涉及固體單元劑型，其中活性成分是西酞普蘭氫溴酸鹽或西酞普蘭鹽酸鹽。優(yōu)選地是，包含在本發(fā)明的固體單元劑型中的活性成分是西酞普蘭氫溴酸鹽。
本發(fā)明的固體單元劑型可含有填充劑，選自乳糖，或其它糖，如山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和蔗糖，磷酸鈣(二元的，三元的，含水和不含水的)，淀粉，改性淀粉，微晶纖維素，硫酸鈣，和/或碳酸鈣。在優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的固體單元劑型不含有乳糖。
適宜的是，填充劑是微晶纖維素，如Penwest Pharmaceuticals制造的ProSolv SMCC90，或FMC Corporation的Avicel PH200。
除了活性成分和填充劑外，藥用固體單元劑型可以含有多種其它常規(guī)的賦形劑，如崩解劑和任選的少量的潤滑劑，著色劑及甜味劑。
本發(fā)明所用的潤滑劑可以是一種或多種下述硬脂酸金屬鹽(鎂、鈣、鈉)，硬脂酸，蠟，氫化植物油，滑石粉和膠質(zhì)二氧化硅。
合適的潤滑劑是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
崩解劑包括有羥乙酸淀粉鈉，croscarmellose，交聯(lián)聚乙烯吡咯酮，低取代羥丙基纖維素，改性玉米淀粉，預(yù)膠化淀粉和天然淀粉。
本發(fā)明的藥用固體單元劑型可以用常規(guī)方法使用具有加壓進料性能的壓片機制備。
本發(fā)明的膠囊劑可以用常規(guī)方法使用適合粉末裝填的膠囊裝填機裝填。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，藥用的西酞普蘭可藥用鹽的晶體具有平均粒徑40-200μm，優(yōu)選是在45-150μm，更優(yōu)選是50-120μm。
在一個本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，晶體是西酞普蘭氫溴酸鹽或西酞普蘭鹽酸鹽，優(yōu)選是西酞普蘭氫溴酸鹽。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，平均粒徑至少40μm并且適用于固體單元劑型的西酞普蘭可藥用鹽晶體從在適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中的西酞普蘭可藥用鹽溶液中析出。上述溶劑系統(tǒng)可包括一種或多種醇及任選的水，優(yōu)選溶劑系統(tǒng)是甲醇和水的混和物，其中甲醇和水的重量比為5∶1至50∶1，更優(yōu)選是10∶1至30∶1，最優(yōu)選是15∶1至25∶1。上述西酞普蘭可藥用鹽優(yōu)選在50℃至溶劑系統(tǒng)回流溫度下溶解于所述溶劑系統(tǒng)，優(yōu)選在60℃至回流溫度，更優(yōu)選是在64℃至回流溫度。西酞普蘭可藥用鹽與所用溶劑的量按照溶劑和溶質(zhì)重量比優(yōu)選為0.5∶1至5∶1，更優(yōu)選是0.7∶1至2∶1，最優(yōu)選是0.9∶1至1.5∶1確定。西酞普蘭可藥用鹽的溶液降溫至析出結(jié)晶的溫度，其是在20-40℃范圍內(nèi)，優(yōu)選是25-35℃范圍內(nèi)，西酞普蘭晶體在這一溫度下析出，并在這一溫度下保持其生長，時間為30分鐘到7天，優(yōu)選是1小時到4天，更優(yōu)選12-36小時。在這一放置時間后，控制逐漸降溫至結(jié)晶要從母液中分離的溫度，上述所控制的逐漸降溫進程是在5分鐘到6小時時間范圍內(nèi)逐步降溫，優(yōu)選是在15分鐘到4小時，更優(yōu)選是30分鐘到2小時。西酞普蘭可藥用鹽晶體從母液中分離出的溫度優(yōu)選是在0-20℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選是5-15℃范圍內(nèi)，分離是按常規(guī)分離技術(shù)，如過濾進行的。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中的西酞普蘭可藥用鹽小晶體的制備是按照US4136193所描述的方法制備的。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中的西酞普蘭堿晶體的制備是按照NL專利No.1016435中所描述的方法制備的。
以下將通過實施例來說明本發(fā)明。然而，這些實施例僅僅是說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明起任何限定作用。
實施例1西酞普蘭氫溴酸鹽結(jié)晶成大晶體西酞普蘭氫溴酸鹽(200g)在69℃下溶解于甲醇(200g)和水(20g)的混和溶劑中。該溶液冷卻至30℃，用西酞普蘭氫溴酸鹽晶體作晶種，在30℃下放置24小時，而后在1小時內(nèi)降溫至10℃。所得結(jié)晶過濾分離，用冷的甲醇洗滌，干燥。所得晶體的粒徑大小分布情況見表1。
實施例2西酞普蘭氫溴酸鹽結(jié)晶成大晶體西酞普蘭氫溴酸鹽(12.0kg)在回流狀態(tài)下溶解于甲醇(12.5kg)和水(1.2kg)的混和溶劑中。該溶液冷卻至30℃，用西酞普蘭氫溴酸鹽晶體(27g)作晶種，在30℃下放置16小時，而后在1小時內(nèi)降溫至10℃。所得結(jié)晶過濾分離，用冷的(10℃)甲醇(3.5kg)洗滌，干燥。所得晶體的粒徑大小分布情況見表1。
實施例3西酞普蘭氫溴酸鹽結(jié)晶成小晶體西酞普蘭氫溴酸鹽(200kg)在56℃下溶解于甲醇(170L)和丙酮(680L)的混和溶劑中。該溶液冷卻至15℃，用西酞普蘭氫溴酸鹽晶體(50g)作晶種，在60分鐘內(nèi)逐漸將己烷(1600L)加入，所得懸浮液在中速攪拌下保持并放冷8小時。結(jié)晶過濾分離，首先用冷的(10℃)丙酮(50L)和己烷混和液洗滌，然后用冷的(10℃)己烷(220L)洗滌，干燥。所得晶體的粒徑大小分布情況見表1。
實施例4西酞普蘭游離堿的結(jié)晶西酞普蘭氫溴酸鹽(101g)懸浮于水(500ml)和甲苯(500ml)的混和溶劑中。加入NaOH(60ml，5N(aq))，混和液(PH＞10)攪拌15分鐘，分層。有機相水洗(2×100ml)，用過濾墊過濾。減壓揮發(fā)除溶劑，得到油狀的化合物。加入正庚烷(400ml)，混和物加熱至70℃。冷卻得到結(jié)晶。過濾得到西酞普蘭堿的白色結(jié)晶，在環(huán)境溫度下真空干燥過夜。
表1西酞普蘭氫溴酸鹽結(jié)晶和ProSolv SCMC90的粒徑大小分布情況(Sympatec Helos)
實施例5西酞普蘭氫溴酸鹽小晶體的直接壓片法制備片劑片劑組成西酞普蘭，HBr5800g(20％w/w)ProSolv SMCC9023055g(79.5％w/w)硬脂酸鎂145g(0.5％w/w)得自實施例3的西酞普蘭氫溴酸鹽晶體與ProSolv SMCC90在100升Bohle PTM 200混和器內(nèi)在7rpm轉(zhuǎn)速下混和10分鐘。加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混和3分鐘。
所得25kg混和物在30 station Fette P 1200/IC壓片機上，使用長方形，凸?fàn)?，5×8mm沖頭進行壓片(125,000片/小時)。片芯重量設(shè)定125mg。設(shè)計產(chǎn)量大約為200,000片。壓片過程進行直至混和物水平超出了加壓進料器，也就是說，壓片過程盡可能的長，直到確定混和物達到了產(chǎn)生分離趨勢的量。
片劑性能參數(shù)抗壓強度70N崩解時間30秒脆性NA重量差異0.84％的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(測量量20片)粘沖情況未觀察到壓片過程中組合物西酞普蘭內(nèi)容物為測量分離趨勢，在整個壓片過程中隨時取樣檢驗。由于活性成分西酞普蘭氫溴酸鹽與填充劑ProSolv SMCC90之間存在粒徑大小的顯著差異，如表1所示，故在物料從混和器轉(zhuǎn)移至壓片進料器時或是在壓片過程中物料留存在進料器時粒徑不等的組分可能會有分離情況發(fā)生，即分離混和。
在壓片過程抽樣檢驗有規(guī)律地進行50次，相當(dāng)于每4000片抽樣檢驗一次。每一次樣品檢驗抽出兩片。
片劑的含量測定用的是標(biāo)準(zhǔn)的水性溶液的UV吸收法，總數(shù)為100片進行分析。西酞普蘭內(nèi)容物的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.6％。
片劑的強度變化非常小，這是由于相對于填充劑而言，西酞普蘭氫溴酸鹽的粒徑較小。
對這樣令人驚奇的有利結(jié)果的一個可能的解釋為粒徑小的西酞普蘭結(jié)晶與較大的填充劑的分離趨勢被小晶體較差的流動性所平衡了。
實施例6大的西酞普蘭氫溴酸鹽結(jié)晶直接壓片法制備片劑片劑組成西酞普蘭，HBr(20％w/w)ProSolv SMCC90(79.5％w/w)硬脂酸鎂(0.5％w/w)得自實施例2的西酞普蘭氫溴酸鹽結(jié)晶與ProSolv SMCC90混和。隨即加入硬脂酸鎂繼續(xù)混和。
制備設(shè)計為125mg片重的片劑。
片劑具有令人滿意的工藝性能。
實施例7西酞普蘭結(jié)晶直接壓片法制備片劑片劑組成西酞普蘭堿(16％w/w)ProSolv SMCC90(83.3％w/w)硬脂酸鎂(0.7％w/w)得自實施例4的西酞普蘭堿結(jié)晶過0.3mm的篩，而后與ProSolvSMCC90在Turbula混和器中混和3分鐘。隨即加入硬脂酸鎂再繼續(xù)混和30秒。
使用單沖頭Korsch EK0壓片機壓片。
片劑性能參數(shù)片強度，mg20理論片重，mg125直徑，mm7形狀包膜，特定的抗壓強度61.6N崩解時間，min＜1脆度0.1％平均片重125.4重量差異0.22％相對標(biāo)準(zhǔn)偏差所得片劑具有令人滿意的工藝性能。
權(quán)利要求
1.含有西酞普蘭的固體單元劑型，其特征在于是通過將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑直接壓制而得，或是將上述混和物裝填入硬質(zhì)膠囊中。
2.如權(quán)利要求1所述的固體單元劑型，其特征在于它是通過將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑直接壓片而成的片劑。
3.如權(quán)利要求1所述的固體單元劑型，其特征在于它是通過將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑的混和物裝填入硬質(zhì)膠囊中而成。
4.如權(quán)利要求1-3所述的固體單元劑型，其特征在于不包含粘合劑。
5.如權(quán)利要求1-4所述的固體單元劑型，其特征在于含有2-60％重量百分比的以西酞普蘭堿計算的活性成分，優(yōu)選是10-40％w/w，更優(yōu)選是15-25％w/w。
6.如權(quán)利要求1-5所述的固體單元劑型，其特征在于含有填充劑，選自乳糖，糖，優(yōu)選山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和/或蔗糖，磷酸鈣，優(yōu)選二元的，三元的，含水和/或不含水的，淀粉，改性淀粉，微晶纖維素，硫酸鈣，和/或碳酸鈣。
7.如權(quán)利要求6所述的固體單元劑型，其特征在于所述填充劑是微晶纖維素，如ProSolv SMCC90或Avicel PH 200。
8.如權(quán)利要求1-7所述的固體單元劑型，其特征在于含有潤滑劑，選自硬脂酸鹽(鎂、鈣、鈉)，硬脂酸，蠟，氫化植物油，滑石粉及膠質(zhì)二氧化硅。
9.如權(quán)利要求8所述的固體單元劑型，其特征在于所述潤滑劑是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
10.如權(quán)利要求1-9所述的固體單元劑型，其特征在于它是基本上不含乳糖的。
11.如權(quán)利要求1-10所述的固體單元劑型，其特征在于活性成分是西酞普蘭堿。
12.如權(quán)利要求1-10所述的固體單元劑型，其特征在于活性成分是西酞普蘭的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的固體單元劑型，其特征在于活性成分是西酞普蘭的氫溴酸鹽。
14.如權(quán)利要求12-13所述的固體單元劑型，其特征在于活性成分是晶體形式，其平均粒徑小于20μm。
15.如權(quán)利要求12-13所述的固體單元劑型，其特征在于活性成分是晶體形式，其平均粒徑至少40μm，優(yōu)選在40-200μm，更優(yōu)選是在45-150μm，最優(yōu)選是在50-100μm。
16.西酞普蘭的可藥用鹽的晶體，其特征在于其晶體的平均粒徑至少40μm。
17.如權(quán)利要求16所述的晶體，其特征在于所述晶體是西酞普蘭的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的晶體，其特征在于所述晶體是西酞普蘭的氫溴酸鹽。
19.如權(quán)利要求16-18所述的晶體，其特征在于所述晶體平均粒徑在40-200μm，優(yōu)選是在45-150μm，更優(yōu)選是在50-120μm。
20.制備具有至少40μm平均粒徑的西酞普蘭可藥用鹽晶體的方法，其特征在于溶于適當(dāng)溶劑的西酞普蘭可藥用鹽的溶液系統(tǒng)首先從第一溫度冷卻到第二溫度，然后加入所述西酞普蘭鹽的晶種，在第二溫度下維持一段時間，控制冷卻到第三溫度析出晶體，用常規(guī)固/液分離技術(shù)分離。
21.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于所述晶體平均粒徑在40-200μm，優(yōu)選是在45-150μm，更優(yōu)選是在50-100μm。
22.如權(quán)利要求20-21所述方法，其特征在于所述溶解的物質(zhì)是西酞普蘭氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
23.如權(quán)利要求22所述方法，其特征在于所述溶解的物質(zhì)是西酞普蘭氫溴酸鹽。
24.如權(quán)利要求20-23所述方法，其特征在于所述溶劑系統(tǒng)包含一種或多種醇及任選水。
25.如權(quán)利要求24所述方法，其特征在于溶劑系統(tǒng)是甲醇和水的混和溶劑。
26.如權(quán)利要求25所述方法，其特征在于甲醇和水的重量比為5∶1至50∶1，優(yōu)選是10∶1至30∶1，更優(yōu)選是15∶1至25∶1。
27.如權(quán)利要求20-26所述方法，其特征在于溶劑和溶質(zhì)重量比為0.5∶1至5∶1，優(yōu)選是0.7∶1至2∶1，更優(yōu)選是0.9∶1至1.5∶1。
28.如權(quán)利要求20-27所述方法，其特征在于所述第一溫度是在50℃至溶劑系統(tǒng)回流溫度，優(yōu)選在60℃至回流溫度，更優(yōu)選是在64℃至回流溫度。
29.如權(quán)利要求20-28所述方法，其特征在于所述第二溫度在20-40℃范圍內(nèi)，優(yōu)選是25-35℃范圍內(nèi)。
30.如權(quán)利要求20-29所述方法，其特征在于所述放置時間在30分鐘到7天，優(yōu)選是1小時到4天，更優(yōu)選12-36小時。
31.如權(quán)利要求20-30所述方法，其特征在于所述第三溫度在0-20℃范圍內(nèi)，優(yōu)選是5-15℃范圍內(nèi)。
32.如權(quán)利要求20-31所述方法，其特征在于所述控制降溫是在5分鐘到6小時時間范圍內(nèi)逐步降溫，優(yōu)選是在15分鐘到4小時，更優(yōu)選是30分鐘到2小時。
33.如權(quán)利要求20-32所述方法，其特征在于所述將西酞普蘭可藥用鹽的晶體從母液中分離的方法是過濾。
全文摘要
一種含有西酞普蘭的固體單元劑型，其是通過將西酞普蘭堿或其可藥用鹽與可藥用賦形劑直接壓制而得，或是將上述混和物裝填入硬質(zhì)膠囊中。本發(fā)明還涉及西酞普蘭的可藥用鹽的大晶體以及制備上述大晶體的方法。
文檔編號A61P25/14GK1446089SQ01813752
公開日2003年10月1日 申請日期2001年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月10日
發(fā)明者K·利爾耶格倫, P·霍爾姆, O·尼爾森, S·瓦格納 申請人:H·隆德貝克有限公司