專利名稱：具有vegf抑制活性的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及喹啉衍生物，其制備方法，含有它們作為活性組分的藥物組合物，治療與血管生成和/或血管滲透性增加有關的病癥的方法，它們作為藥物的應用，及其在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用。
正常的血管生成在多種過程，包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和雌性生殖功能的幾個成分中起重要作用。不良或病理性血管生成與疾病，包括糖尿病性視網膜病、牛皮癬、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波西肉瘤和血管瘤(haemangioma)有關(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。據信血管滲透性改變在正常和病理性生理過程中都起作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。已經確定了具有體外內皮細胞生長促進活性的幾種多肽，包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF & bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。由于其受體的有限表達，與FGFs相反，VEGF的生長因子活性對內皮細胞有較強的特異性。最近有證據表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)以及血管滲透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激質。通過用抗體螯合VEGF來拮抗VEGF作用可抑制腫瘤生長(Kim等人，1993，Nature 362841-844)。堿性FGF(bFGF)是血管生成的有效刺激質(例如Hayek等人，1987，Biochem.Biophys.Res.Cominun.147876-880)，并且已經在癌癥患者的血清(Fujimoto等人，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿(Nguyen等人，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中發(fā)現了FGFs的水平增高。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在經由細胞漿膜的生化信號傳導中起重要作用。這些跨膜分子的特征在于由細胞外配體結合域構成，細胞外配體結合域經由漿膜中的片斷連接在細胞內酪氨酸激酶域上。配體與受體結合導致與受體有關的酪氨酸激酶活性受到刺激，從而導致受體和其它細胞內分子上的酪氨酸殘基被磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化引發(fā)導致多種細胞反應的信號傳導級聯。迄今為止，已經鑒定出了至少19種由氨基酸序列同源性限定的不同RTK亞族。目前確定，其中一個亞族由fms狀酪氨酸激酶受體Flt或Flt1、含有激酶插入域的受體、KDR(還稱為F1k-1)、和另一fms狀酪氨酸激酶受體Flt4構成。據表明兩種這些有關RTKs，即Flt和KDR以高親和力結合VEGF(DeVries等人，1992，Science 255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。已有人表明，VEGF和異種細胞中表達的這些受體的結合與細胞蛋白酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣流出量的變化有關。
本發(fā)明是基于發(fā)現了能令人驚奇地抑制VEGF的作用的化合物，該性質意味著這樣的化合物可有價值地用于治療與血管生成和/或血管滲透性增加有關的病癥，例如癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、皮膚淋巴病、子宮內膜異位、機能障礙性子宮出血和具有視網膜血管增殖的眼睛疾病。一般情況下，本發(fā)明化合物抗VEGF受體酪氨酸激酶的效力高于抗表皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶的效力。已測試過的本發(fā)明化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，這樣它們可以以足以抑制VEGF受體酪氨酸激酶的量使用，同時證明了其沒有抗EGF受體酪氨酸激酶的顯著活性。除了具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性以外，本發(fā)明化合物還具有抗FGF R1受體酪氨酸激酶的活性。
依據本發(fā)明一個方面，提供了式I化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用 其中G1、G2、G3、G4和G5當中的任何一個是氮，其它四個是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一條直接的鍵；Z連接在是自由碳原子的任一個G1、G2、G3和G4上；n是0-5的整數；任何取代基R1可連接在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，這樣的自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的3-位上；m是0-3的整數；Ra代表氫或氟；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5鏈烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代，其中環(huán)A可攜帶一個或多個選自下列的取代基C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、羥基、氧代基、鹵素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；虲1-4鏈烷?；?；R1代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，并分別代表氫或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表一條直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1- 3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自下列22個基團中的一個1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分別代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，并分別是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基(經由碳或氮連接)，所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鏈烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-4烷基R28(其中R28如上所定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳雜環(huán)基(經由碳或氮連接)，其中所述吡啶酮基、苯基或芳雜環(huán)基可攜帶最高達5個選自下列的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，并分別代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定義，q是0或1，r是0或1，且R54和R55分別獨立地選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，和具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不能是氫)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
依據本發(fā)明另一個方面，提供了式I1化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用 其中Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一條直接的鍵；Z在吲哚基的4-、5-、6-或7-位的任何位置連接在吲哚基的苯環(huán)上；n是0-5的整數；任何取代基R1可連接在吲哚基的任何自由碳原子上，這樣的自由碳原子可在吲哚基的2-、3-、4-、5-、6-、或7-位；m是0-3的整數；Ra代表氫或氟；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R1代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，并分別代表氫或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表一條直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自下列22個基團中的一個1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15相同或不同，并分別代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，并分別是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基(經由碳或氮連接)，所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上所定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳雜環(huán)基(經由碳或氮連接)，其中所述吡啶酮基、苯基或芳雜環(huán)基可攜帶最高達5個選自下列的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，并分別代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?9)C2-5炔基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?0)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定義，q是0或1，r是0或1，且R54和R55分別獨立地選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，和具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不能是氫)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
Z優(yōu)選為-O-、-NH-、-S-或一條直接的鍵。
Z更優(yōu)選為-O-、-NH-或-S-。
Z特別是-O-或-NH-，尤其是-O-。
Z優(yōu)選在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的5-或6-位連接在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基上。
Z更優(yōu)選在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的5-位連接在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基上。
Z優(yōu)選在吲哚基的5-或6-位連接在吲哚基上。
Z更優(yōu)選在吲哚基的5-位連接在吲哚基上。
Ra優(yōu)選是氫。
Rb優(yōu)選代表氫、C1-2烷基、C2-3鏈烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-4烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自哌啶基和哌嗪基，其中環(huán)A可攜帶一個或多個選自下列的取代基C1-2烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、羥基、氰基、氰基C1-2烷基、C1-2烷基磺?；虲1-2鏈烷?；?br> Rb更優(yōu)選代表氫、甲基、C2-3鏈烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-3烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自4-乙?；哙?1-基、4-甲基磺?；哙?1-基、4-氰基哌嗪-1-基、4-氰基甲基哌嗪-1-基、4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基和4-羥基哌啶子基。
Rb特別是氫或甲基，尤其是氫。
R1有利地代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N-乙基哌嗪-1-基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
R1特別代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
R1尤其代表甲基、氟、氯或溴，更尤其是甲基或氟。
n優(yōu)選為0-3的整數。n更優(yōu)選為0、1或2。
依據本發(fā)明的一個方面，G1是氮，且G2、G3、G4和G5是形成氮雜吲哚部分的-CH-，所述氮雜吲哚部分可攜帶一個或多個如上所定義的取代基R1。
依據本發(fā)明的另一方面，G5是氮，且G1、G2、G3和G4是形成吲唑部分的-CH-，所述吲唑部分可攜帶一個或多個如上所定義的取代基R1。
依據本發(fā)明的另一方面，G1、G2、G3、G4和G5都是形成可攜帶一個或多個如上所定義的取代基R1的吲哚部分的-CH-。
在一個本發(fā)明實施方案中，式II所示任選取代的吲哚、氮雜吲哚或吲唑部分 其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5和n如上所定義；選自下列吲哚部分4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基，下列氮雜吲哚部分 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，和下述吲唑部分 1H-吲唑-5-基。相對于氮雜吲哚和吲唑部分，吲哚部分是優(yōu)選的。
在一個本發(fā)明實施方案中，式II1所示任選取代的吲哚部分 其中R1、Rb和n如上所定義；選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基和吲哚-5-基。
式II任選取代的吲哚部分特別選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基和6-氟吲哚-5-基，更尤其選自4-氟-2-甲基吲哚-5-基。
m優(yōu)選為0-2的整數，更優(yōu)選1或2，最優(yōu)選2。
X1有利地代表一條直接的鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R9和R10分別獨立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1優(yōu)選代表一條直接的鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-(其中R6和R9分別獨立地代表氫或C1-2烷基)或NH。
X1更優(yōu)選代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)或NH。
X1特別代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)，更特別是-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
依據本發(fā)明的另一方面，X1代表-O-或一條直接的鍵。
X2有利地代表-O-或NR12(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3有利地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17C(O)-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R20和R21分別獨立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3優(yōu)選代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X3更優(yōu)選代表-O-或-NR21-(其中R21代表氫或C1-2烷基)。
依據本發(fā)明的另一方面，X3代表-O-、-SO2-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21分別獨立地代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利地，X4和X5可相同或不同，并分別代表-O-、S-、-SO-、-SO2-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選地，X4和X5可相同或不同，并分別代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選地，X4和X5可相同或不同，并分別代表-O-或-NH-。
X4和X5尤其分別代表-O-。
X6有利地代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X6優(yōu)選代表-O-或-NR38-(其中R38代表氫或C1-2烷基)。
X6尤其代表-O-。
X7有利地代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X7優(yōu)選代表-O-或-NR43-(其中R43代表氫或C1-2烷基)。
X8有利地代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X8優(yōu)選代表-O-或-NR48-(其中R48代表氫或C1-2烷基)。
X9有利地代表-O-、-S-或-NR53-(其中R53代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X9優(yōu)選代表-O-或-NR53-(其中R53代表氫或C1-2烷基)。
依據本發(fā)明的另一方面，X9代表-O-、-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53分別獨立地代表氫或C1-2烷基)。
R28適當地為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
R28有利地為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代)。
在本發(fā)明一個實施方案中，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代)。
R28特別是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-5烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基。
依據本發(fā)明另一個方面，R28優(yōu)選為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基。
當R29是5-6元芳雜環(huán)基時，其優(yōu)選具有1或2個選自O、N和S的雜原子，雜原子中更優(yōu)選的一個是N，并且可如上所定義那樣被取代。
R29特別是吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或噠嗪基，所述基團可如上所定義被取代，更特別是吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，所述基團可如上所定義被取代。
在一個本發(fā)明實施方案中，R29代表吡啶酮、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳雜環(huán)基，所述基團可優(yōu)選攜帶最高達2個、更優(yōu)選最高達1個選自如上所定義的取代基的基團的取代基。
在R29的定義中，取代基適宜地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定義中，取代基更適宜地選自氯、氟、甲基、乙基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代)。
依據本發(fā)明另一個實施方案，在R29的定義中，取代基適宜地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，取代基更適宜地選自氯、氟、甲基和乙基。
R54和R55有利地分別獨立地為具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
R54和R55優(yōu)選分別選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基)。
R54和R55更優(yōu)選分別選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代)。
R54和R55特別分別選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代)。
R54和R55更特別分別選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述基團未被取代。
R2適宜地代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5選自下列22個基團中的一個1)環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴，或C2-5烷基，所述烷基可以未取代或者可以被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分別是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-5烷基R56(其中R56是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基經由碳原子連接在C1-5烷基上，并且所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鏈烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是具有1-2個雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，所述雜原子有-個是N，其它雜原子可獨立地選自O、S和N，所述雜環(huán)基經由氮原子連接在C2-5烷基上，并且所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鏈烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；7)C1-4鏈烯基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C3-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)C4-5鏈烯基X7R29(其中X7和R29如上所定義)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?0)C2-5鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
R2有利地代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5選自下列22個基團中的一個1)C1-4烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴，或可以未取代或可以被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分別是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，且R16是選自下列的基團C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基，所述C1-3烷基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-2烷氧基，所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59是選自下列的基團吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團經由碳原子連接在C1-4烷基上，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2鏈烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60是選自下列的基團嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2鏈烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義，條件是當R5是1-R29丙-1-烯-3-基時，R29經由碳原子連接在鏈烯基上)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義，條件是當R5是1-R29丙-1-炔-3-基時，R29經由碳原子連接在炔基上)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述鏈烯基可未取代或者可被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-4鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
R2優(yōu)選代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5選自下列20個基團中的一個1)C1-3烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴，或可以未取代或被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定義，且R16是選自下列的基團C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基，所述基團經由碳原子與X3連接，所述C1-3烷基可攜帶1或2個選自下列的取代基羥基、鹵素和C1-2烷氧基，并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基可攜帶1個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，且R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59是選自下列的基團吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團經由碳原子連接在C1-3烷基上，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2鏈烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))或C2-3烷基R60(其中R60是選自下列的基團嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2鏈烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))；7)R29(其中R29如上所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；16)C2-5鏈烯基，所述鏈烯基可未取代或者可被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；17)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
R2更優(yōu)選代表羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5代表甲基、乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、(3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶子基)乙基、3-(4-羥基哌啶子基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞磺酰基)丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化(oxido)嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
R2特別代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5代表乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亞磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶子基)乙基、3-(4-羥基哌啶子基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
R2更特別代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶子基)乙基、3-(4-羥基哌啶子基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
在另一個方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亞磺?；?乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亞磺酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙氧基、2-(N-甲基氨磺?；?乙氧基、2-氨磺?；已趸?、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(-N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(4-羥基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羥基哌啶子基)丙氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙氧基、1-異丙基哌啶-2-基甲氧基、1-異丙基哌啶-3-基甲氧基、1-異丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羥基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、3-吡啶基甲氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代嗎啉代乙氧基、3-硫代嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙氧基、3-(甲基亞磺?；?丙氧基、3-(甲基磺?；?丙氧基、3-(乙基亞磺?；?丙氧基、3-(乙基磺?；?丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧化嗎啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基。
依據本發(fā)明的另一方面，R2適宜地代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5選自下列22個基團中的一個1)環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴；或C2-5烷基，所述烷基可以未取代或者被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分別是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-5烷基R56(其中R56是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基經由碳原子連接在C1-5烷基上，并且所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是具有1-2個雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，所述雜原子有一個是N，其它雜原子可獨立地選自O、S和N，所述雜環(huán)基經由氮原子連接在C2-5烷基上，并且所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C3-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)C4-5鏈烯基X7R29(其中X7和R29如上所定義)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?9)C2-5炔基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)C2-5鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
依據本發(fā)明另一個方面，R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5選自下列22個基團中的一個1)C1-4烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴；或可以未取代或被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分別是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，且R16是選自下列的基團C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基，所述C1-3烷基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-2烷氧基，所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-4烷基R59(其中R59是選自下列的基團吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團經由碳原子連接在C1-4烷基上，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60是選自下列的基團嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義，條件是當R5是1-R29丙-1-烯-3-基時，R29經由碳原子連接在鏈烯基上)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義，條件是當R5是1-R29丙-1-炔-3-基時，R29經由碳原子連接在炔基上)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述鏈烯基可未取代或者可以被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可以被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?0)C2-4鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
依據本發(fā)明的另一方面，R2優(yōu)選代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5選自下列20個基團中的一個1)C1-3烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴；或可以未取代或被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(N-甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定義，且R16是選自下列的基團C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基，所述基團經由碳原子與X3連接，所述C1-3烷基可攜帶1或2個選自下列的取代基羥基、鹵素和C1-2烷氧基，并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基可攜帶1個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，且R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59是選自下列的基團吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團經由碳原子連接在C1-3烷基上，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))或C2-3烷基R60(其中R60是選自下列的基團嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-0-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))；7)R29(其中R29如上所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；16)C2-5鏈烯基，所述鏈烯基可未取代或者被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；17)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
依據本發(fā)明的另一方面，R2更優(yōu)選代表羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5代表甲基、乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺酰基)乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(25)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
依據本發(fā)明的另-方面，R2特別代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5代表乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺酰基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺?；?丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
依據本發(fā)明的另一個方面，R2更特別代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞磺?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞磺酰基)丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉代、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基、3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
在另一個方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亞磺?；?乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亞磺?；?乙氧基、2-(乙基磺?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙氧基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺?；已趸?-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙氧基、1-異丙基哌啶-2-基甲氧基、1-異丙基哌啶-3-基甲氧基、1-異丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羥基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代嗎啉代乙氧基、3-硫代嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亞磺?；?丙氧基、3-(甲基磺?；?丙氧基、3-(乙基亞磺?；?丙氧基、3-(乙基磺?；?丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧化嗎啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-嗎啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基。
當一個R2取代基是R5X1-時，取代基R5X1-優(yōu)選在喹啉環(huán)的5-位或7-位，更優(yōu)選在喹啉環(huán)的7-位。
當一個R2取代基在喹啉環(huán)的6-位時，其優(yōu)選為氫、鹵素、C1-3烷基、三氟甲基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR3R4(其中R3和R4如上所定義)。
當一個R2取代基在喹啉環(huán)的6-位時，其更優(yōu)選為氫、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-3烷硫基、氟、氯、溴或硝基。
當一個R2取代基在喹啉環(huán)的6-位時，其特別是氫、甲氧基或氰基，尤其是氰基。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式Ia化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用 其中Ra、Rb、R1、R2、n和m如上所定義，且Za代表-O-、-NH-或-S-。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式Ib化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用 其中Ra、Rb、R1、R2、n和m如上所定義，且Zb代表-O-或-NH-。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所定義的Ib化合物或其鹽、或其前藥例如酯或酰胺在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用，條件是在喹啉環(huán)7-位的R2不能是選自氫、甲基、甲氧基和氯的任何基團。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式I化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式I1化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式Ia化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式Ib化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式I化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺，條件是在喹啉環(huán)7-位的R2不能是選自氫、甲基、甲氧基和氯的任何基團。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式I1化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺，條件是在喹啉環(huán)7-位的R2不能是選自氫、甲基、甲氧基和氯的任何基團。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式Ia化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺，條件是在喹啉環(huán)7-位的R2不能是選自氫、甲基、甲氧基和氯的任何基團。
依據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式Ib化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺，條件是在喹啉環(huán)7-位的R2不能是選自氫、甲基、甲氧基和氯的任何基團。
依據本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選的化合物是6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉，和6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉，和它們的鹽。
依據本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹啉及其鹽。
依據本發(fā)明另一方面，更優(yōu)選的化合物是6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和6-氰基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和它們的鹽。
另一更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉及其鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和它們的鹽。
另一優(yōu)選的本發(fā)明化合物是6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉及其鹽。
為了避免疑問，應當理解，在本說明書中，當用“如上所定義”或“定義如上”限制一個基團時，所述基團包括第一次給出的最廣的定義以及關于該基團的每一以及所有優(yōu)選的定義。
在本說明書中，除非另有說明，否則術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是當提及單獨的烷基例如“丙基”時，其僅特定地指直鏈變型。類似約定適用于其它一般術語。除非另有說明，否則術語“烷基”有利地指具有1-6個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的鏈。除非另有說明，否則本文所用術語“烷氧基”包括“烷基”-O-基團，其中“烷基”如上所定義。除非另有說明，否則本文所用術語“芳基”包括C6-C10芳基，如果需要的話，其可攜帶一個或多個選自下列的取代基鹵素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如上所定義)。除非另有說明，否則本文所用術語“芳氧基”包括“芳基”-O-基團，其中“芳基”如上所定義。本文所用術語“磺酰基氧基”是指烷基磺?；趸头蓟酋；趸?，其中“烷基”和“芳基”如上所定義。除非另有說明，否則本文所用術語“鏈烷?；卑柞；屯榛鵆＝O基團，其中“烷基”如上所定義，例如C2鏈烷酰基是乙?；?，并稱為CH3C＝O，C1鏈烷?；羌柞；?，并稱為CHO。在本說明書中，除非另有說明，否則術語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈鏈烯基，但是當提及單獨的鏈烯基例如2-丁烯基時，其僅特定地指直鏈變型。除非另有說明，否則術語“鏈烯基”有利地指具有2-5個碳原子、優(yōu)選3-4個碳原子的鏈。在本說明書中，除非另有說明，否則術語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但是當提及單獨的炔基例如2-丁炔基時，其僅特定地指直鏈變型。除非另有說明，否則術語“炔基”有利地指具有2-5個碳原子、優(yōu)選3-4個碳原子的鏈。除非另有說明，否則術語“鹵代烷基”是指攜帶一個或多個鹵素的如上所定義的烷基，例如三氟甲基。
為了避免任何疑問，當R2是取代或未取代的C1-5烷基時，R2已選自C1-5烷基或基團R5X1，其中X1是一條直接的鍵或-CH2-，且R5是可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代的C1-5烷基羥基、氟、氯、溴和氨基。
在本發(fā)明內，應當理解，式I化合物或其鹽可表現出互變異構現象，并且在說明書中的結構式可僅代表一種可能的互變異構形式。應當理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構形式，并且不僅限于任一種在結構式中使用的互變異構形式。在本說明書中的結構式可僅代表一種可能的互變異構形式，并且應當理解，說明書包括結構式所示化合物的所有可能的互變異構形式，而不僅是已能夠以結構式表示的那些形式。
應當理解，式I化合物或其鹽可具有不對稱碳原子。這樣的不對稱碳原子也涉及在上述互變異構現象中，并且應當理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何手性形式(包括純的對映體、scalemic和外消旋混合物)以及任何互變異構形式，并且不僅限于任一種在結構式中使用的互變異構形式或手性形式。應當理解，本發(fā)明包括抑制VECF受體酪氨酸激酶活性的所有旋光和非對映體。還應當理解，在手性化合物的命名中，(R，S)是指任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)是指對映體。應當理解，當命名中沒有給出(R，S)、(R)或(S)時，該命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相對比例的R和S對映體，外消旋混合物含有比例為50∶50的R和S對映體。
還應當理解，一些式I化合物及其鹽可以以溶劑化和未溶劑化的形式例如水合形式存在。應當理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的所有這樣的溶劑化形式。
為了避免任何疑問，應當理解，當X1是例如式-NR6C(O)-所示基團時，是攜帶R6基的氮原子連接在喹啉環(huán)，并且羰基(C(O))連接在R5上，而當X1是例如式-C(O)NR7-所示基團時，是羰基連接在喹啉環(huán)上，攜帶R7的氮原子連接在R5上。類似約定適用于其它雙原子X1連接基團例如-NR9SO2-和-SO2NR8-。當X1是-NR10-時，是攜帶R10基的氮原子連接在喹啉環(huán)和R5。類似約定適用于其它基團。還應當理解，當X1代表-NR10-，且R10是C1-3烷氧基C2-3烷基時，是C2-3烷基部分連接在X1的氮原子上，類似的約定適用于其他基團。
為了避免任何疑問，應當理解，在式I化合物中，當R5是例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29所示基團時，是末端C1-3烷基部分連接在X1上，類似地，當R5是例如式C2-5鏈烯基R28所示基團時，是C2-5鏈烯基部分連接在X1上，類似約定適用于其它基團。當R5是基團1-R29丙-1-烯-3-基時，R29連接在第一個碳上，第三個碳連接在X1上，類似約定適用于其它基團。
為了避免任何疑問，應當理解，在式I化合物中，當R5是例如R28，且R28是攜帶基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D的吡咯烷基環(huán)時，除非f和g都是0時環(huán)D連接到吡咯烷基環(huán)上，否則是-O-或C1-4烷基連接在吡咯烷基環(huán)上，類似約定適用于其它基團。
為了避免任何疑問，應當理解，當R29攜帶C1-4氨基烷基取代基時，是C1-4烷基部分連接在R29上，而當R29攜帶C1-4烷基氨基取代基時，是氨基部分連接在R29上，且類似約定適用于其它基團。
為了避免任何疑問，應當理解，當R28攜帶C1-4烷氧基C1-4烷基取代基時，是C1-4烷基部分連接在R28上，類似約定適用于其它基團。
為了避免任何疑問，應當理解，當R1是-C1-5烷基(環(huán)B)時，是烷基鏈連接在吲哚基上，環(huán)B連接在烷基鏈上，類似約定適用于其它基團。
為了避免任何疑問，應當理解，當Rb是C2-5鏈烯基氨基C1-4烷基時，是C1-4烷基連接在5元環(huán)的氮原子上，類似約定適用于其它基團。
本發(fā)明涉及如上文所定義的式I化合物及其鹽。用于藥物組合物的鹽應當是可藥用鹽，但是其它鹽可用于制備式I化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明可藥用鹽可例如包括具有足夠堿性以形成這樣的鹽的如上文所定義的式I化合物的酸加成鹽。這樣的酸加成鹽包括例如與給予可藥用陰離子的無機酸或有機酸形成的鹽，這樣的酸有例如氫鹵酸(尤其是鹽酸或氫溴酸，其中鹽酸是特別優(yōu)選的)，或硫酸或磷酸，或三氟乙酸，檸檬酸或馬來酸。此外，當式I化合物具有足夠強的酸性時，可以與給予可藥用陽離子的無機堿或有機堿形成可藥用鹽。與無機堿或有機堿形成的這樣的鹽包括例如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
式I化合物或其鹽以及其它本發(fā)明化合物(如本文所定義的)可通過適用于制備化學相關化合物的任何已知方法制得。這樣的方法包括例如在國際專利申請公開物WO 98/13350和國際專利申請公開物WO00/47212(申請?zhí)枮镻CT/GB00/00373)中描述的那些。這樣的方法還包括例如固相合成。提供這樣的方法作為本發(fā)明進一步的特征，并如下所述。必需的起始物質可通過標準有機化學方法獲得。這樣的原料的制備描述在所附的非限制性實施例中。或者，必需的起始物質可通過與所列舉的方法類似的方法獲得這些都在有機化學家的普通技術范圍內。
因此，下述方法(a)-(f)和(i)-(vi)構成了本發(fā)明進一步的特征。合成式I化合物(a)式I化合物及其鹽可這樣制得將式III化合物 (其中Ra、R2和m如上所定義，且L1是可置換部分)，與式IV化合物反應 (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如上所定義)，以獲得式I化合物及其鹽。適當的可置換部分L1是例如鹵素、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氧基烷硫基或磺?；趸?，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺?；趸?。
該反應在堿存在下有利地進行。當Z是-O-時，這樣的堿是例如有機胺堿例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。或者，這樣的堿是例如堿金屬氫化物如氫化鈉，或堿金屬或堿土金屬氨基化物例如氨基化鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、氨基化鉀、或二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。該反應優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑例如醚如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳烴溶劑例如甲苯，或偶極非質子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜的存在下進行。該反應在例如10-150℃、優(yōu)選20-100℃的溫度下方便地進行。
當Z是-NH-時，該反應在酸或堿存在下有利地進行。這樣的酸是例如無水無機酸例如鹽酸，并且在質子溶劑或稀釋劑例如醇或酯例如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-戊醇存在下。
當需要獲得酸式鹽時，可通過常規(guī)方法用酸處理游離堿，所述酸是例如氫鹵酸如鹽酸，硫酸，磺酸例如甲磺酸，或羧酸例如乙酸或檸檬酸。(b)其中至少一個R2是R5X1，R5如上所定義，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其鹽的制備可這樣進行適當地在堿(如在上文方法(a)中描述的堿)存在下，將式V化合物 (其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如上所定義，X1如上文該節(jié)中所定義，且s是0-2的整數)與式VI化合物反應R5-L1(VI)(其中R5和L1如上所定義)，L1是可置換部分例如鹵素或磺?；趸?，例如溴、甲磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸蛘週1可在標準Mitsunobu條件下(″有機反應″，John Wiley & Sons Inc，1992，vol42，第2章，David L Hughes)條件下在原位由醇生成。該反應優(yōu)選在堿(如在上文方法(a)中描述的堿)存在下，有利起見在惰性溶劑或稀釋劑(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起見于例如10-150℃、適當地在約50℃的溫度下進行。(c)其中至少一個R2是R5X1，R5如上所定義，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其鹽可這樣制得將式VII化合物 與VIII化合物反應R5-X1-H (VIII)(其中L1、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s都如上所定義，且X1如上文該節(jié)中所定義)。該反應可適當地在堿(如在上文方法(a)中描述的堿)存在下，有利起見在惰性溶劑或稀釋劑(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起見于例如10-150℃、適當地在約100℃的溫度下進行。(d)定義如下的式I化合物及其鹽其中至少一個R2是R5X1，X1如上所定義，且R5是C1-5烷基R62，其中R62選自下列9個基團中的一個1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR65R66(其中R65和R66可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或-NR69-(其中R67、R68、和R69可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上所定義)；4)R28(其中R28如上所定義)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR72-(其中R70、R71、和R72可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；和6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、-NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定義)；7)R29(其中R29如上所定義)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如上所定義)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、f、X9、R54和R55如上所定義)；可這樣制得將式IX化合物 (其中L1、X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s都如上所定義)與式X化合物反應R62-H (X)(其中R62如上所定義)以生成式I化合物或其鹽。該反應可適當地在堿(如在上文方法(a)中描述的堿)存在下，有利起見在惰性溶劑或稀釋劑(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起見于例如0-150℃、適當地在約50℃的溫度下進行。
方法(a)和(b)相對于方法(c)和(d)是優(yōu)選的。
方法(a)相對于方法(b)、(c)和(d)是優(yōu)選的。(e)其中一個或多個取代基(R2)m由-NR76R77代表，且R76和R77當中有一個(另一個是氫)或兩個都是C1-3烷基的式I化合物及其鹽的制備可這樣進行將其中取代基(R2)m是氨基的式I化合物與烷基化劑反應，優(yōu)選在如上所定義的堿存在下反應。這樣的烷基化劑是攜帶如上所定義的可置換部分例如C1-3烷基鹵化物如C1-3烷基氯、溴或碘的C1-3烷基部分。該反應優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起見于例如10-100℃溫度下、適當地在約室溫進行。其中一個或多個取代基R2是氨基的式I化合物及其鹽的制備可通過將其中在喹啉基的相應位置上的取代基是硝基的相應式I化合物還原來進行。硝基的還原可通過用于這樣的轉化的任何已知方法方便地進行。還原可這樣進行例如在如上所述的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在能有效地催化氫化反應的金屬例如鈀或鉑存在下，將硝基化合物的溶液氫化。其它還原劑是例如活化的金屬例如活化的鐵(通過例如用酸如鹽酸的稀溶液洗滌鐵粉制得的)。因此，例如，還原可通過將在溶劑或稀釋劑例如水與醇如甲醇或乙醇的混合物存在下，將硝基化合物與活化的金屬加熱至例如50-150℃、適當地約70℃來進行。其中在喹啉基的相應位置上的取代基是硝基的式I化合物及其鹽的制備可通過上下文在方法(a-d)和(i-v)中描述的方法，使用選自其中在喹啉基的相應位置上的取代基是硝基的式(I-XX)化合物進行。(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物及其鹽可通過由氧化其中X1是-S-或-SO-(當在終產物中需要X1是-SO2-時)的相應化合物制得。用于這樣的反應的常規(guī)氧化條件和試劑是化學領域技術人員眾所周知的。合成中間體(i)其中L1是鹵素的式III化合物及其鹽可例如通過將式XI化合物鹵化來制得 其中Ra、R2和m如上所定義)。
適宜的鹵化劑包括無機酸鹵化物例如亞硫酰氯、氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和氯化磷(V)。鹵化反應可在惰性溶劑或稀釋劑例如鹵代溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烴溶劑例如苯或甲苯存在下進行，或者，反應可在沒有溶劑存在的情況下進行。該反應在例如10-150℃、優(yōu)選40-100℃的溫度下適當地進行。
式XI化合物及其鹽可例如這樣制得將式XII化合物 (其中Ra、R2、s和L1如上所定義)與如上所定義的式VIII化合物反應。該反應可適當地在堿(如在上文方法(a)中描述的堿)存在下，有利起見在惰性溶劑或稀釋劑(如在上文方法(a)中描述的)存在下，有利起見于例如10-150℃、適當地在約100℃進行。
式XI化合物及其鹽也可這樣制得將式XIII化合物環(huán)合 (其中R2和m如上所定義)以由此形成式XI化合物或其鹽。該環(huán)合可通過在惰性溶劑或稀釋劑例如醚如二苯基醚存在下將式XIII化合物于高溫下、優(yōu)選在200-300℃加熱來進行。
式XIII化合物可例如這樣制得將式XIV化合物 與式XV化合物反應 (其中R2和m如上所定義，且A1是烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基))。該反應可在醇溶劑例如乙醇存在下，有利起見在例如20-100℃、優(yōu)選50-100℃溫度下適當地進行。
其中至少一個R2是R5X1，且X1是-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其鹽也可例如這樣制得將式XVI化合物 (其中Ra、R2和s如上所定義，X1如上文該節(jié)中所定義，且L2代表可置換保護基)與如上所定義的式VI化合物反應，以獲得其中L1由L2代表的式III化合物。
適當地使用其中L2代表氯或如果需要的話可攜帶最高達5個、優(yōu)選最高達2個選自鹵素、硝基和氰基的取代基的苯氧基的式XVI化合物。該反應可在上文方法(b)中所述的條件下適當地進行。
式XVI化合物及其鹽可例如通過將式XVII化合物脫保護來制得 (其中Ra、R2、s和L2如上所定義，P1是保護基，且X1如上文描述式XVI化合物的節(jié)中所定義)。保護基P1的選擇在有機化學領域技術人員的標準知識范圍內，例如在標準教科書如“有機合成中的保護基”T.W.Greene和R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991中描述的那些，包括N-磺?；苌?例如對甲苯磺?；?、氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、芐基)和氨基醛縮醇衍生物(例如芐氧基甲基)。除去這樣的保護基可通過用于這樣的轉化的任何已知方法來進行，包括在標準教科書如上述教科書中描述的那些反應條件，或通過相關方法進行。脫保護可通過文獻中眾所周知的技術進行，例如當P1代表芐基時，脫保護可通過氫解或通過用三氟乙酸處理來進行。
如果需要的話，可將一種式III化合物轉化成其中部分L1不同的另一式III化合物。因此，例如可通過下述方法將其中L1不是鹵素例如是任選取代的苯氧基的式III化合物轉化成其中L1是鹵素的式III化合物將式III化合物(其中L1不是鹵素)水解，以生成如上所定義的式XI化合物，然后向由此獲得的如上所定義的式XI化合物中引入鹵化物，以獲得其中L1代表鹵素的式III化合物。(ii)式IV化合物可通過本領域中的任何已知方法，例如在下述文獻中描述的方法制得″Indoles Paft I″，″Indoles Part II″，1972John Wiley & Sons Ltd和″Indoles Part III″1979，John Wiley& Sons Ltd，由W.J.Houlihan編寫。式IV化合物可通過在下文實施例中給出的方法制得。式IV化合物可通過在國際專利申請出版物WO00/47212(該文獻全文引入本發(fā)明以作參考)中描述的任何方法，特別是在WO 00/47212的實施例48、182、237、242、250和291中描述的方法制得。例如，氮雜吲哚2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚可依據在下文參考實施例1中描述的方法制得。(iii)如上所定義的式V化合物及其鹽可通過使用例如在上文(i)中描述的方法將式XVIII化合物脫保護來制得 (其中Z、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4，G5、P1、n和s如上所定義，且X1如上描述式V化合物的節(jié)中所定義)。
式XVIII化合物及其鹽可這樣制得將如上所定義的式XVII和IV化合物在上文(a)中描述的條件下反應，以生成式XVIII化合物或其鹽。(iv)式VII化合物及其鹽可通過將式XIX化合物 (其中R2、s和每個L1如上所定義，且在4-位的L1以及在喹啉環(huán)的另外位置上的其它L1可相同或不同)與如上所定義的式IV化合物反應，該反應可例如通過在上文(a)中描述的方法來進行。(v)如上所定義的式IX化合物及其鹽例如可這樣制得將如上所定義的式V化合物與式XX化合物反應L1-C1-5烷基-L1(XX)(其中L1如上所定義)以生成式IX化合物或其鹽。該反應可例如通過在上文(b)中描述的方法來進行。(vi)其中X1是-SO-或-SO2-的中間體化合物可通過由氧化其中X1是-S-或-SO-(當在終產物中需要X1是-SO2-時)的相應化合物制得。用于這樣的反應的常規(guī)氧化條件和試劑是化學領域技術人員眾所周知的。
當需要式I化合物的可藥用鹽時，其可例如通過使用常規(guī)方法將所述化合物與酸例如具有可藥用陰離子的酸反應來獲得。
許多本文所定義的中間體例如式IV、V、VII、IX和XVIII中間體是新的，并作為本發(fā)明另外的特征提供。這些化合物的制備如本文所述和/或通過有機化學領域技術人員眾所周知的方法進行。
能有效地抑制與VEGF受體例如Flt和/或KDR有關的酪氨酸激酶活性，并抑制血管生成和/或血管滲透性增強的化合物的鑒定是所希望的，并且其是本發(fā)明主題。這些性質可例如使用一種或多種下述方法進行評價(a)體外受體酪氨酸激酶抑制測試該分析是測定測試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。編碼VEGF、FGF或EGF受體胞質域的DNA可通過全基因合成(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通過克隆來獲得。之后可在合適的表達系統(tǒng)中表達這些DNA以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，經發(fā)現，通過在昆蟲細胞中表達重組蛋白而獲得的VEGF、FGF和EGF受體胞質域表現出內在的酪氨酸激酶活性。對于VEGF受體Flt(Genbank登記號X51602)，從cDNA中分離出Shibuya等人描述的(Oncogene，1990，5519-524)、編碼大部分胞質域、從蛋氨酸783開始、并包括終止密碼子的1.7kb DNA片斷，并克隆到桿狀病毒置換型載體(例如pAcYM1(參見The BaculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(得自Invitrogen Corporation))內。將該重組構建物與病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共轉染到昆蟲細胞(例如SpodopteRafrugiperda 21(Sf21))內以制備重組桿狀病毒。(裝配重組DNA分子的方法以及重組桿狀病毒的制備和應用的詳細內容可參見標準教科書例如Sambrook等人，1989，Molecular cloning-A LaboratoryManual，2nd edition，Cold Spring Harbour Laboratory Press和O′Reilly等人，1992，Baculovirus Expression Vectors-ALaboratory Manual，W.H.Freeman和Co，New York)。對于用于該測定的其它酪氨酸激酶，可克隆并以類似方法表達從蛋氨酸806(KDR，Genbank登記號L04947)、蛋氨酸668(EGF受體，Genbank登記號X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受體，Genbank登記號X51803)的胞質片斷。
為了表達cFlt酪氨酸激酶活性，用噬斑純的cFlt重組病毒以感染復數3感染Sf21細胞，48小時后收獲細胞。將收獲的細胞用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，然后重懸在冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化鎂，1mM 乙二醇-二(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)；臨用前從新制備的100mM甲醇溶液中加入PMSF)，以1ml HNTG/PMSF/1千萬個細胞的比例重懸。將該懸浮液以13,000rpm在4℃離心10分鐘，取出上清液(酶貯備液)，并以等分試樣在-70℃貯藏。在該測定中通過加入酶稀釋液(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原釩酸鈉，0.1％v/v Triton X100，0.2mM二硫蘇糖醇)來滴定每批新的酶貯備液。對于典型批量，用酶稀釋劑將酶貯備液作1∶2000稀釋，每個測定孔使用50μl稀釋的酶。
用含有酪氨酸的無規(guī)共聚物例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)制備底物貯備液，以1mg/ml貯備液在PBS中于-20℃貯藏，并用用于平板包被的PBS作1∶500稀釋。
在測定的前一天，將100μl稀釋的底物溶液分配到測定平板(Nuncmaxisorp 96-孔免疫平板)的所有孔中，密封并在4℃放置過夜。
在測定的當天，棄去底物溶液，將測定平板的孔用PBST(含有0.05％v/v吐溫20的PBS)洗滌一次，用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
將測試化合物用10％二甲亞砜(DMSO)稀釋，將25μl稀釋的化合物轉移到洗滌過的測定平板的孔中?！巴耆睂φ湛缀?0％DMSO以代替化合物。向除了“空白”對照孔以外的所有測試孔中加入含有8μM腺苷-5′-三磷酸(ATP)的25微升40mM氯化錳(II)，“空白”對照孔含有不包含ATP的氯化錳(II)。為了開始反應，將50μl新稀釋的酶加到各個孔中，將平板在室溫培養(yǎng)20分鐘。然后棄去液體，用PBST將孔洗滌2次。將在含有0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST中作1∶6000稀釋的100微升鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗體(UpstateBiotechnology Inc.product 05-321)加到各個孔中，平板在室溫培養(yǎng)1小時，然后棄去液體，并用PBST將孔洗滌2次。加入在含有0.5％w/v BSA的PBST中作1∶500稀釋的100微升辣根過氧化物酶(HRP)-交聯的綿羊抗-鼠Ig抗體(Amersham product NXA 931)，平板在室溫培養(yǎng)1小時，然后棄去液體，并用PBST將孔洗滌2次。向每個孔中加入使用1個50mg ABTS片(Boehringer 1204 521)在50ml新制備的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(用1粒具有過硼酸鈉(PCSB)的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑的膠囊(SigmaP4922)/100ml蒸餾水制備的)新制備的100微升2，2′-連氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液。然后將平板在室溫培養(yǎng)20-60分鐘直至使用平板讀數分光光度計在405nm測定的“完全”對照孔的光密度值約為1.0。使用“空白”(不含ATP)和“完全”(不含化合物)對照值來測定將酶活性抑制50％的測試化合物的稀釋范圍。(b)體外HUVEC增殖測定該測定是測定測試化合物抑制生長因子刺激的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分離HUVEC細胞，并在96孔平板中以1000個細胞/孔的濃度鋪在(在2-8代)MCDB131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中。最少4小時后，向其中加入合適的生長因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后將培養(yǎng)物在37℃、7.5％CO2下培養(yǎng)4天。在第4天，用1μCi/孔的滴定的胸腺嘧啶核苷(Amershamproduct TRA 61)脈沖培養(yǎng)物，并培養(yǎng)4小時。使用96孔平板收獲器(Tomtek)收獲細胞，然后用β平板計數器測定摻入的氚。使用以cpm表示的摻入到細胞內的放射性來度量化合物對生長因子刺激的細胞增殖的抑制作用。(c)體內實體瘤疾病模型該測定是測試化合物抑制實體瘤生長的能力。
通過皮下注射在100μl 50％(v/v)Matrigel在不含血清的培養(yǎng)基內的溶液中的1×106CaLu-6個細胞/小鼠來在雌性無胸腺Swissnu/nu小鼠的側腹中建立CaLu-6腫瘤異種皮移植物。細胞植入10天后，將小鼠分配到8-10個組中，以獲得相差不大的組平均體積。使用游標卡尺測定腫瘤，并如下所示計算體積(1×w)×√(1×w)×(π/6)，其中1是最長直徑，且w是對最長直徑垂直的直徑。將測試化合物每天口服給藥1次，給藥最少21天，對照動物接受化合物稀釋劑。每周測定2次腫瘤。通過使用Student T檢驗和/或Mann-Whitney RankSum檢驗比較對照組與治療組的平均腫瘤體積來計算生長抑制水平。當p＜0.05時，化合物治療的抑制作用視為顯著。
依據本發(fā)明另一個方面，提供了藥物組合物，其中包含如上所定義的式I化合物或其可藥用鹽和與之結合的可藥用賦形劑或載體。
組合物可以呈適于口服給藥的形式，例如作為片劑或膠囊，適于非胃腸道注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)的形式，例如作為無菌溶液、懸浮液或乳劑，適于局部給藥的形式，例如膏劑或霜劑，或適于直腸給藥的形式，例如栓劑。上述組合物一般可通過使用常用賦形劑以常規(guī)方法制得。
本發(fā)明組合物以單位劑型呈遞是有利的?；衔锿ǔＲ?-5000mg/平方米動物身體面積，即約0.1-100mg/kg的單位劑量對溫血動物給藥。范圍在例如1-100mg/kg、優(yōu)選1-50mg/kg的單位劑量是合適的，并且通常能提供治療有效劑量。單位劑型例如片劑或膠囊通常含有例如1-250mg活性組分。
依據本發(fā)明另一個方面，提供了通過治療法用于人或動物體治療方法的如上所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
我們已經發(fā)現，本發(fā)明化合物能抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性，并因此由于其抗血管生成作用和/或引起血管滲透性下降的能力而具有意義。
本發(fā)明的另一方面是用作藥物的式I化合物或其可藥用鹽，適當地，用作在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物的式I化合物或其可藥用鹽。
因此，依據本發(fā)明另一方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用。
依據本發(fā)明另一特征，提供了用于在需要這樣的治療的溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的方法，所述方法包括給所述動物施用有效量的如上所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
如上所述，治療或預防性治療特定病癥所需的劑量大小必須根據所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病嚴重程度而變。優(yōu)選采用1-50mg/kg的日劑量。然而，日劑量必須根據所治療的宿主、具體給藥途徑和所治療的疾病嚴重程度而變。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者的醫(yī)師確定。
上文所定義的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療可作為唯一的治療施用，或者除了本發(fā)明化合物以外，還涉及一種或多種其它物質和/或治療。這樣的聯合治療可通過同時、依次或分隔地施用各個治療組分來進行。在腫瘤醫(yī)學領域，通常聯合使用不同形式的治療來治療各癌癥患者。在腫瘤醫(yī)學領域，除了如上所述的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療以外，這樣的聯合治療的其它組成部分可以是手術、放療和化療。這樣的化療可包括下述3類主要的治療劑(i)通過與上文定義的機制不同的機制作用的其它抗血管生成劑(例如linomide、αvβ3功能整聯蛋白抑制劑、angiostatin、亞丙胺、沙利度胺)，并包括血管靶向劑(例如combretastatin phosphate和在國際專利申請出版物WO 99/02166(該文獻全文引入本發(fā)明以作參考)和國際專利申請出版物WO 00/40529(該文獻全文引入本發(fā)明以作參考)中描述的血管破壞劑(例如N-乙?；锼纱?colchinol)-O-磷酸酯))；(ii)細胞抑制劑例如抗雌激素類藥物(例如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，孕激素類藥物(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如anastrozole、來曲唑、伏氯唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素類藥物、抗雄激素類藥物(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、抗侵襲劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如marimastat和尿激酶血纖維蛋白溶酶原激活質受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(這樣的生長因子包括例如血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子，這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)用于腫瘤醫(yī)學的抗增殖/抗腫瘤藥物及其聯合形式，例如抗代謝物(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、柔毛霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、硝基脲、噻替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿和紫杉醇類如紫杉醇、taxotere)；拓撲異構酶抑制劑(例如epipodophyllotoxins如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪、以及伊立替康)；和酶(例如天冬酰胺酶)；和胸苷酸合成酶抑制劑(例如raltitrexed)；其它類化療劑包括(iv)生物反應調節(jié)劑(例如干擾素)；和(v)抗體(例如edrecolomab)。
例如，這樣的聯合治療可通過同時、依次或分隔地施用如上所定義的式I化合物和在WO 99/02166中描述的血管靶向劑例如N-乙?；锼纱?O-磷酸酯(WO 99/02166的實施例1)來進行。
如上所述，本發(fā)明化合物值得關注之處在于其抗血管生成和/或血管滲透性降低作用?？善谕@樣的本發(fā)明化合物可用于寬范圍的疾病狀態(tài)，包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、皮膚淋巴病、子宮內膜異位、機能障礙性子宮出血和具有視網膜血管增殖的眼睛疾病。特別是可望本發(fā)明化合物能有利地減緩原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤，例如結腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的腫瘤的生長。更特別是可望本發(fā)明化合物能抑制與VEGF有關的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長，尤其是其生長和擴散顯著依賴于VEGF的那些腫瘤，包括例如結腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚的一些腫瘤的生長。
除了用于治療醫(yī)藥以外，式I化合物及其可藥用鹽還可在體外和體內測試系統(tǒng)的開發(fā)和標準化中用作藥理工具，以作為研究新治療劑的一部分在實驗室動物例如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中評價VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑的作用。
應當理解，無論在本說明書的何處使用，所用術語“醚”是指乙醚。
現在在下述非限制性實施例中舉例說明本發(fā)明，其中除非另有說明，否則-(i)蒸發(fā)是通過真空旋轉蒸發(fā)進行的，并且后處理步驟是在除去殘余固體例如通過過濾除去干燥劑后進行；(ii)操作是在室溫，即18-25℃和惰性氣體例如氬氣氛下進行的；(iii)柱色譜(通過快速操作)和中壓液相色譜(MPLC)是在得自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅上進行的；(iv)給出產率僅是為了舉例說明，并不必然是可達到的最大產率；(v)熔點未校正，并且是用Mettler SP62自動熔點裝置—一種油浴裝置或Koffler熱板裝置測定的；(vi)式I終產物的結構是通過核(一般是質子)磁共振(NMR)和質譜技術證實的；質子磁共振化學位移值是以δ標度測出的，并且峰多重性如下所示s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(vii)一般沒有對中間體進行完全的特征確定，并且純度是通過薄層色譜法(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜法(IR)或NMR分析測定的；(viii)HPLC是在2種不同條件下進行的1)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用20-100％甲醇在水中的混合物(含有1％乙酸)梯度洗脫5分鐘。流速為1.4ml/分鐘。檢測U.V.在254nm，和光散射檢測；2)在TSK Gels uper ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用0-100％甲醇在水中的混合物(含有1％乙酸)梯度洗脫7分鐘。流速為1.4ml/分鐘。檢測U.V.在254nm，和光散射檢測；(ix)石油醚是指沸點為40-60℃的餾份；(x)使用下列縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜TFA 三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮THF 四氫呋喃HMDS 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷HPLC RT HPLC保留時間DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DMA 二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶實施例8 使用類似于實施例7中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉(100mg，0.26mmol)與2，3-二甲基-5-羥基吲哚(51mg，0.32mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)反應，獲得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉(85mg，64％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.05(t，2H)；2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；2.75(t，2H)；2.95(br s，4H)；3.15(br s，4H)；4.4(t，2H)；6.45(d，1H)；6.9(d，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)；10.9(s，1H)MS-ESI505[MH]+實施例9 將4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉(100mg，0.26mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)、5-羥基-2-甲基吲哚(46mg，0.32mmol)和碳酸銫(129mg，0.39mmol)在DMF(1ml)中的懸浮液于室溫攪拌10分鐘，然后在70℃攪拌1.5小時。冷卻后，加入水(5ml)。用乙酸乙酯萃取該混合物。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5/45/50)洗脫，獲得了6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹啉(30mg，23％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.9(br s，4H)；3.1(brs，4H)；4.35(t，2H)；6.15(s，1H)；6.4(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.6(s，1H)；8.65(d，1H)；8.8(s，1H)；11.12(s，1H)MS-ESI491[MH]+實施例10 將4-氯-6-氰基-7-羥基喹啉(852mg，4.2mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)、和5-氨基-2，3-二甲基吲哚(800mg，5mmol)在含有6.2N HCl異丙醇溶液的異丙醇(25ml)中的溶液于80℃加熱2小時。冷卻后，通過過濾收集固體，依次用異丙醇和乙醚洗滌，并真空干燥。將固體在乙腈/乙酸乙酯(1/1)與水之間分配。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和1N檸檬酸將水層的pH調節(jié)至7-8。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，獲得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基喹啉(650mg，47％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；6.25(br s，1H)；6.9(d，1H)；7.3(m，2H)；8.05(br s，1H)；8.8(br s，1H)；9.3-9.7(br s，1H)；10.8(br s，1H)MS-ESI329[MH]+實施例11 將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(500mg，1.58mmol)、4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(314mg，1.9mmol)和碳酸銫(775mg，2.38mmol)在DMF(15ml)中的懸浮液于95℃加熱2小時。通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)物后，將殘余物溶解在二氯甲烷中，倒入二氧化硅柱上，依次用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物和二氯甲烷/甲醇/用氨飽和的甲醇(88/10/2)洗脫。合并含有預期產物的級分，蒸發(fā)，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(558mg，79％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55(s，4H)；2.65(t，2H)；4.38(t，2H)；6.3(s，1H)；6.48(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.62(s，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)MS-ESI445[MH]+起始原料是如下所述制得的將吡咯烷(50g，700mmol)、3-氯丙醇(58.5ml，700mmol)和碳酸鉀(145g，1.05mol)在乙腈(11)中回流20小時。冷卻至室溫后，過濾出沉淀，并用乙腈洗滌。將溶劑蒸發(fā)，通過真空蒸餾純化殘余的油狀物，獲得了3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(62.1g，69％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.75(m，6H)；2.55(m，4H)；2.75(t，2H)；3.85(t，2H)；5.50(br s，1H)向4-氯-6-氰基-7-羥基喹啉(10.22g，50mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)、3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(8.1ml，60mmol)和三苯基膦(26.2g，100mmol)在二氯甲烷(200ml)內的懸浮液中分批加入偶氮二甲酸二乙酯(16.4ml，100mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2小時后，真空除去揮發(fā)物，通過柱色譜法純化殘余物，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5、之后是1/0/9)和用氨飽和的甲醇/二氯甲烷(1/9、之后是2/8)洗脫。合并含有預期產物的級分，真空除去揮發(fā)物。用乙醚研制殘余物，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，獲得了4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(14.3g，90％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；3.05-3.2(m，2H)；3.35-3.45(t，2H)，3.68(m，2H)；4.45(t，2H)；7.74(s，1H)；7.77(d，1H)；8.73(s，1H)；8.96(d，1H)
向2-氟-4-硝基苯甲醚(9.9g，58mmol)和4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)在DMF(50ml)內的冷卻至-15℃的溶液中加入在DMF(124ml)中的叔丁醇鉀(14.3g，127mmol)。在-15℃攪拌30分鐘后，將該混合物倒入冷的1N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層用1N氫氧化鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫。合并含有預期產物的級分，并蒸發(fā)。將殘余物溶解在含有10％披鈀炭(600mg)的乙醇(180ml)和乙酸(24ml)中，將該混合物在3個大氣壓下氫化2小時。將該混合物過濾，并真空除去揮發(fā)物。將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層，依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，獲得了比例為1/2的4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚(5.64g，59％)的混合物。1H NMR光譜(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H)將比例為1/2的4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚(496mg，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(720mg，3.3mmol)在含有DMAP(18mg，0.15mmol)的乙腈(12ml)中的溶液于室溫攪拌24小時。真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，依次用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，獲得了比例為1/2的4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚的混合物(702mg，88％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟)向比例為1/2的4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)內的在-65℃冷卻的溶液中加入叔丁基鋰(1.7M)(23ml，35.7mmol)。在-70℃攪拌4小時后，加入甲基碘(8.66g，61mmol)，并將該混合物溫熱至室溫。加入水，用乙醚萃取該混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，直接用于下一步驟中。
將粗產物溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入TFA(25ml)。在室溫攪拌1小時后，真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，將有機層依次用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，獲得了6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)向4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)在二氯甲烷(9ml)內的冷卻至-30℃的溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。在室溫攪拌1小時后，將該混合物倒入水中，并用二氯甲烷稀釋。將水層的pH調節(jié)至6。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，獲得了4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13CNMR光譜(DMSOd6)13.5；94，0；106，0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)或者，4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚可如下所述值得向氫化鈉(5.42g，226mmol)(用戊烷預洗滌的)在THF(100ml)內的在10℃冷卻的懸浮液中加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)，同時將溫度保持在15℃以下。加入完全后，將該混合物再攪拌15分鐘，并冷卻至5℃。加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)在THF(150ml)中的溶液，同時將溫度保持在5℃以下。然后將該混合物溫熱至室溫，并攪拌24小時。真空除去揮發(fā)物，將殘余物在乙酸乙酯與2N鹽酸水溶液之間分配。將有機層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物溶解在濃鹽酸(650ml)和乙酸(600ml)中，并將該混合物回流15小時。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，將殘余物在碳酸氫鈉水溶液(5％)與乙酸乙酯之間分配。將有機層用碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脫，獲得了3-乙?；谆?1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)將3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)在含有蒙脫石K10(1g)和原甲酸三甲酯(5ml)的二氯甲烷(5ml)中的溶液于室溫攪拌24小時。過濾出固體，用二氯甲烷洗滌，并將濾液蒸發(fā)，獲得了1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)向苯甲醇(221mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)內的溶液中加入60％氫化鈉(82mg，2.05mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)中的溶液，并將該混合物在室溫攪拌3小時。將該混合物用1N鹽酸(10ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機層蒸發(fā)，把殘余物溶解在THF(2ml)中，加入6N鹽酸(0.3ml)。將該混合物在室溫攪拌1小時，真空除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用乙醚研制固體，過濾，用乙醚洗滌并真空干燥，獲得了3-乙?；谆?1-芐基氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)將3-乙?；谆?1-芐基氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)在含有10％披鈀炭(30mg)的乙醇(10ml)和乙酸(1ml)中的溶液在2個大氣壓下氫化2小時。將該混合物過濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，將有機層用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，并蒸發(fā)，獲得了4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，獲得了4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。
分析數據如上。
或者，4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚可如下所述制得將甲醇鈉溶液(由鈉(1.71g)和甲醇(35ml)新制備的)加到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制得的)在甲醇(200ml)內的在5℃冷卻的溶液中。將該混合物溫熱至室溫，并攪拌3天。真空除去揮發(fā)物，將殘余物在乙酸乙酯與2N鹽酸(1ml)之間分配。將有機層濃縮至總體積為100ml，并加入THF(100ml)和6N鹽酸(25ml)。將該混合物在室溫攪拌1小時。真空除去揮發(fā)物，將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，獲得了3-乙?；谆?2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。MS-ESI250[MNa]+1H NMR光譜(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)向3-乙?；谆?2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)在丙酮(200ml)內的溶液中加入4M乙酸銨水溶液(700ml)，然后滴加三氯化鈦溶液(15％水溶液，340ml)。將該混合物在室溫攪拌10分鐘，用乙醚萃取該混合物。將有機層依次用0.5N氫氧化鈉水溶液、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去揮發(fā)物。通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，獲得了4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。1H NMR光譜(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)如上所述用三溴化硼將4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚裂解，獲得了4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
實施例12 使用類似于實施例11中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(500mg，1.45mmol)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(287mg，1.74mmol)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)在DMF(1ml)中反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(304mg，44％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)；2.4(s，3H)；2.97(s，3H)；3.3-4.1(m，8H)；3.5(m，2H)；4.5(m，2H)；6.3(s，0.5H，部分交換的)；7.02(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.82(s，1H)；9.1(d，1H)；9.22(s，1H)MS-ESI474[MH]+起始原料是如下所述制得的使用類似于制備4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉的所述的方法(實施例11中的起始原料)，將4-氯-6-氰基-7-羥基喹啉(8.2g，40mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)與1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(7.6g，48mmol)反應，獲得了4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(12.4g，90％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)2.3(m，2H)；2.9(s，3H)；3.45(t，2H)；3.2-3.9(m，10H)；4.42(t，2H)；7.75(m，2H)；8.69(s，1H)；8.92(d，1H)MS-ESI345-347[MH]+將3-溴丙-1-醇(20ml，20mmol)滴加到1-甲基哌嗪(29ml，26mmol)在乙醇(200ml)內的溶液中。加入碳酸鉀(83g，60mmol)，并將混合物回流20小時。冷卻后，過濾出固體，并將濾液蒸發(fā)。用乙醚研制殘余物，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在約0.2mm Hg壓力下于約60-70℃蒸餾，獲得了1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(17g，53％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.72(m，2H)；2.3(s，3H)；2.2-2.8(m，8H)；2.6(t，2H)；3.8(t，2H)；5.3(br s，1H)實施例13 使用類似于實施例12中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(200mg，0.76mmol)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(150mg，0.91mmol)(按照實施例11所述制備原料的方法制得的)在DMF(6ml)中反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(170mg，57％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.4(s，3H)；3.82(t，2H)；4.48(t，2H)；6.3(s，1H)；6.48(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.7(s，1H)；8.72(d，1H)；8.87(s，1H)MS-ESI392[MH]+實施例14 將4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(200mg，0.91mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)、4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(181mg，1.1mmol)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)、和碳酸銫(444mg，1.36mmol)在DMF(6ml)中的懸浮液于95℃加熱2.5小時。冷卻后，將該混合物過濾，將濾液真空蒸發(fā)，通過柱色譜法純化殘余物，依次用二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(2/10/88、之后是5/15/80)洗脫，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹啉(111mg，35％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.1(s，3H)；6.3(s，1H)；6.48(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.62(s，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)MS-ESI348[MH]+實施例15-19使用類似于實施例14中描述的方法，將4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚與合適的氯喹啉反應，獲得了表III所示的相應化合物 表III a)將4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(119mg)與4-氯-6-氰基-7-(2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹啉(200mg)反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.4-1.55(m，2H)；1.85-1.97(m，2H)；2.45(s，3H)；3.4(m，2H)；3.7(m，1H)；3.85(td，2H)；3.92 (m，2H)；4.45(t，2H)；6.3(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H).7.7(s，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)起始原料是如下所述制得的在氬氣氛下將四氫吡喃-4-醇(19.72g；0.193mol)滴加(快速加入)到氫化鈉(8.5g；0.213mol)在DMF(200ml)內的懸浮液中。將該混合物在50℃加熱40分鐘，然后冷卻至室溫。滴加2-叔丁氧基乙基溴(35g，0.193mol)(J.Med.Chem.1966，361)，然后加入碘化鈉(約1g)和15-冠-5(20滴)。將該混合物在105℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將該混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙醚萃取(2×11)。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并將溶劑蒸發(fā)，獲得了4-(2-叔丁氧基乙氧基)四氫吡喃(25g，64％)，為淺棕色油狀物。1H NMR光譜(CDCl3)1.20(s，9H)；1.60(m，2H)；1.90(m，2H)；3.50(m，7H)；3.95(m，2H)將4-(2-叔丁氧基乙氧基)四氫吡喃(24g，0.12mol)在二氯甲烷/三氟乙酸(150ml/150ml)混合物于室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘余的三氟乙酸與甲苯共沸。通過快速色譜法純化該粗的油狀物，依次用石油醚、石油醚/二氯甲烷(1/1)和二氯甲烷洗脫。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將溶劑蒸發(fā)后獲得了4-(2-三氟乙酰氧基乙氧基)四氫吡喃，用碳酸氫鉀(48g，0.48mol)在甲醇(700ml)和水(300ml)中于室溫將其水解3小時。將該溶液中和至pH7，并將溶劑蒸發(fā)。用乙酸乙酯萃取殘余物，將有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并將溶劑蒸發(fā)，獲得了4-(2-羥基乙氧基)四氫吡喃(6g，35％)，為淺棕色油狀物。1H NMR光譜(CDCl3，乙酸)1.60(m，2H)；1.95(m，2H)；3.45(m，2H)；3.55(m，1H)；3.60(t，2H)；3.75(t，2H)；3.95(m，2H)向4-氯-6-氰基-7-羥基喹啉(400mg，1.95mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)、4-(2-羥基乙氧基)四氫吡喃(371mg，2.54mmol)和三苯基膦(820mg，3.12mmol)在二氯甲烷(15ml)內的懸浮液中分批加入偶氮二甲酸二乙酯(492ul，3.12mmol)。攪拌30分鐘后，加入三苯基膦(512mg，1.95mmol)、4-(2-羥基乙氧基)-四氫吡喃(142mg，0.98mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(308μl，1.95mmol)。真空除去揮發(fā)物，通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/40/0，之后依次是50/50/0、40/60/0、60/39/1、60/38/2和50/46/4)洗脫，獲得了4-氯-6-氰基-7-(2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹啉(519mg，65％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.6-1.75(m，2H)；1.9-2.05(m，2H)；3.5(dt，2H)；3.65-3.75(m，1H)；3.9-4.1(m，4H)；4.4(t，2H)；7.45(d，1H)；7.55(s，1H)；8.55(s，1H)；8.8(d，1H)MS-ESI333[MH]+b)將4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(122mg)與4-氯-6-氰基-7-(3-甲基磺?；趸?喹啉(200mg)反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲基磺?；趸?喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.25-2.4(m，2H)；2.45(s，3H)；3.1(s，3H)；4.48(t，2H)；6.3(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.65(s，1H)；8.75(d，1H)；8.9(s，1H)起始原料是如下所述制得的使用類似于實施例15中描述的制備起始原料的方法(參見上文注解a))，將4-氯-6-氰基-7-羥基喹啉(300mg，1.46mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)與3-(甲基磺?；?-1-丙醇(263mg，1.9mmol)反應，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)-(2/8)的梯度純化粗產物，獲得了4-氯-6-氰基-7-(3-甲基磺?；趸?喹啉(428mg，90％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.5(m，2H)；3.02(s，3H)；3.35(t，2H)；4.4(m，2H)；7.45(d，1H)；7.52(s，1H)；8.52(s，1H)；8.82(d，1H)MS-ESI347-349[MNa]+將3-(甲硫基)-1-丙醇(5.3g，50mmol)在甲醇(500ml)中的溶液加到OXONE(E.I.du Pont de Nemours & Co.，Inc的商標)(30g)在水(150ml)內的溶液中，并將該混合物在室溫攪拌24小時。通過過濾除去沉淀出的固體，通過蒸發(fā)將甲醇從濾液中除去。用氯化鈉將該含水殘余物飽和，用二氯甲烷(4×25ml)萃取。然后用氯化銨將含水殘余物飽和，用乙酸乙酯(4×5ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)除去溶劑，獲得了3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(610mg，9％)，為油狀物。1H NMR光譜(CDCl3)2.10(m，2H)；2.96(s，3H)；3.20(t，2H)；3.80(t，2H)MS-ESI139[MH]+或者，3-(甲基磺酰基)-1-丙醇可如下所述制得將間氯過苯甲酸(67％，25g，97.2mmol)分批加到3-(甲硫基)-1-丙醇(5ml，48.6mmol)的二氯甲烷溶液中。通過過濾除去沉淀出的某些間氯苯甲酸。將濾液蒸發(fā)，在礬土上純化殘余物，依次使用二氯甲烷(100％)和二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，獲得了3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(4.18g，62％)，為油狀物。c)將4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(99mg)與4-氯-6-氰基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(150mg)(按照實施例4所述制備起始原料的方法制得的)反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.8(t，2H)；4.97(t，2H)；6.3(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(s，1H)；8.22(s，1H)；8.75(d，1H)；8.85(s，1H)d)將4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(47mg)與4-氯-6-氰基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉(75mg)反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；2.45-2.5(m，2H)；4.32(t，2H)；4.68(t，2H)；6.32(s，1H)；6.5(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(d，1H)；8.9(s，1H)起始原料是如下所述制得的使用類似于實施例15中描述的制備起始原料的方法(參見上文注解a))，將4-氯-6-氰基-7-羥基喹啉(300mg，1.46mmol)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)與3-(1，2，3-三唑-1-基)丙-1-醇(242mg，1.9mmol)反應，獲得了4-氯-6-氰基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉(349mg，86％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.6(m，2H)；4.2(t，2H)；4.75(t，2H)；7.45(d，1H)；7.45(s，1H)；7.65(s，1H)；7.7(s，1H)；8.6(s，1H)；8.8(d，1H)MS-ESI314-316[MH]+將1，2，3-三唑(5g，72.4mmol)與含有吡啶(50滴)的丙烯酸乙酯(7.8ml，72.4mmol)的混合物在90℃加熱4小時。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/乙醚洗脫，獲得了(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，73％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.25(t，3H)；2.95(t，2H)；4.15(q，2H)；4.7(t，2H)；7.65(s，1H)；7.7(s，1H)將(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，53mmol)在THF(50ml)中的溶液滴加到氫化鋰鋁(3g，79mmol)在THF(250ml)內的在0℃冷卻的懸浮液中。在5℃攪拌1小時后，將該混合物在室溫攪拌1小時。將該混合物冷卻至0℃，滴加4N氫氧化鈉(30ml)。將該混合物過濾，依次用THF和乙酸乙酯洗滌固體。將濾液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脫，獲得了3-(1，2，3-三唑-1-基)丙-1-醇(6.2g，92％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.1-2.2(m，3H)；3.65(m，2H)；4.6(t，2H)；7.6(s，1H)；7.72(s，1H)e)將4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(29mg)與4-氯-6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉(55mg)(按照實施例1所述制備起始原料的方法制得的)反應，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.0-2.1(m，2H)；2.42(s，3H)；2.72(t，2H)；2.95(br s，4H)；3.15(br s，4H)；4.38(t，2H)；6.3(s，1H)；6.45(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)
實施例20 將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(150mg，0.48mmol)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)、5-羥基-2-甲基吲哚(84mg，0.57mmol)和碳酸銫(200mg，0.72mmol)在DMF(6ml)中的懸浮液于95℃加熱2小時。冷卻后，將該混合物過濾，并將濾液減壓蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇/二氯甲烷(1/9)、用氨飽和的二氯甲烷/甲醇(9/1、之后是85/15)洗脫，獲得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(112mg，46％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.02(m，2H)；2.4(s，3H)；2.45(br s，4H)；2.62(t，2H)；4.35(t，2H)；6.18(s，1H)；6.45(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.6(s，1H)；8.68(d，1H)；8.8(s，1H)實施例21-26使用類似于實施例20中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與合適的羥基吲哚反應，獲得了如表IV所示的相應化合物 表IV a)將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與6-羥基-2-甲基吲哚(84mg)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)反應，獲得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05 (m，2H)；2.4(s，3H)；2.48(br s，4H)；2.62(t，2H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；6.48(d，1H)；6.85(d，1H)；7.2(s，1H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)b)將4-氯-6-氰基-7-.(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與5-羥基吲哚(76mg)反應，獲得了6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(m，2H)；2.45(br s，4H)；2.6(t，2H)；4.35(t，2H)；6.45(d，1H)；6.5(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.48(br s，2H)；7.55(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)c)將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與2，3-二甲基-5-羥基吲哚(92mg)(Arch.Pharm.1972，305，159)反應，獲得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.02(m，2H)；2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；2.48(br s，4H)；2.65(t，2H)；4.35(t，2H)；6.45(d，1H)；6.9(d，1H)；7.28(s，1H)；7.35(d，1H)；7.6(s，1H)；8.68(d，1H)；8.8(s，1H)d)將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與1，2-二甲基-5-羥基吲哚(92mg)(Tetrahedron 1994，50，13433)反應，獲得了6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.02(m，2H)；2.45(s，3H)；2.5(br s，4H)；2.65(t，2H)；3.7(s，3H)；4.35(t，2H)；6.28(s，1H)；6.42(d，1H)；7.0(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.52(d，1H)；7.6(s，1H)；8.68(d，1H)；8.8(s，1H)e)將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與4-氟-5-羥基吲哚(86mg)反應。通過柱色譜法純化后，通過制備性LC-MS再純化殘余物，使用水/用氨飽和的甲醇/乙腈(65/5/30-0/5/95)進行梯度洗脫，合并含有預期產物的級分，除去揮發(fā)物，獲得了6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(m，2H)；2.5(br s，4H)；2.6(t，2H)；4.35(t，2H)；6.5(d，1H)；6.6(s，1H)；7.15(dd，1H)；7.4(d，1H)；7.52(s，1H)；7.65(s，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)起始原料是如下所述制得的將2-氟-4-硝基苯酚(15g，95.5mmol)與芐基溴(18g，105mmol)在含有碳酸鉀(26.5g，190mmol)的丙酮(125ml)中的混合物回流2小時。除去揮發(fā)物，將殘余物在2N鹽酸與乙酸乙酯之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去揮發(fā)物。用石油醚研制固體，獲得了2-氟-4-硝基-芐基氧基苯(23g，97％)。1H NMR光譜(CDCl3)5.3(8，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H)向叔丁醇鉀(1.72g，15.4mmol)在DMF(15ml)內的在-30℃冷卻的溶液中滴加2-氟-4-硝基-芐基氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)的溶液，同時將溫度保持在-25℃以下。加入完成后，將該混合物在-20攪拌30分鐘，然后倒入1N鹽酸與乙醚的冷混合物中。分離出有機層，依次用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去揮發(fā)物，通過柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脫，獲得了3-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐基氧基苯與5-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐基氧基苯的混合物(1.2g，60％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基異構體)；4.3(s，2H，5-氰基甲基異構體)；5.32(s，2H，5-氰基甲基異構體)；5.36(s，2H，3-氰基甲基異構體)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基異構體)；8.2(d，1H，5-氰基甲基異構體)將3-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐基氧基苯與5-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐基氧基苯的混合物(23g，80.4mmol)在含有10％披鈀炭(600mg)的乙醇(220ml)和乙酸(30ml)中的溶液在3個大氣壓下氫化直至不再攝取氫氣。將該混合物過濾，將濾液真空蒸發(fā)。使用Prochrom裝置通過柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脫，獲得了4-氟-5-羥基吲哚(2.48g)和6-氟-5-羥基吲哚(3.5g)。4-氟-5-羥基吲哚1H NMR光譜(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(br s，1H)；11.05(br s，1H)6-氟-5-羥基吲哚1H NMR光譜(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(brs，1H)f)將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉與6-氟-5-羥基吲哚(86mg)(按照實施例25中描述的制備起始原料的方法制得的)反應。如實施例25合成中所述方法純化粗產物，獲得了6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(m，2H)；2.5(br s，4H)；2.65(t，2H)；4.35(t，2H)；6.5(d，1H)；6.55(s，1H)；7.48(s，1H)；7.5(d，1H)；7.62(s，1H)；7.65(d，1H)；8.7(d，1H)；8.85(s，1H)實施例27 使用類似于實施例20中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(150mg，0.44mmol)(按照實施例12所述制備起始原料的方法制得的)與2，3-二甲基-5-羥基吲哚(84mg，0.52mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)反應，獲得了6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉(146mg，60％)。1H NMR光譜.(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.13(s，3H)；2.17(s，3H)；2.33(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.35(t，2H)；6.42(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.28(s，1H)；7.35(d，1H)；7.58(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)實施例28-32使用類似于實施例27中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉與合適的羥基吲哚類化合物反應，獲得了如表V所示的相應化合物
表V a)將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉與5-羥基-2-甲基吲哚(77mg)反應，獲得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；2.45(s，3H)；4.32(t，2H)；6.2(s，1H)；6.45(d，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.4(d，1H)；7.58(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)b)將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉與6-羥基-2-甲基吲哚(77mg)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)反應，獲得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。1HNMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；2.4(s，3H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；6.48(d，1H)；6.85(d，1H)；7.2(s，1H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)c)將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉與1，2-二甲基-5-羥基吲哚(84mg)(Tetrahedron 1994，50，13433)反應，獲得了6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.45(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；3.71(s，3H)；4.35(t，2H)；6.28(s，1H)；6.4(d，1H)；6.98(d，1H)；7.33(s，1H)；7.52(d，1H)；7.58(s，1H)；8.66(d，1H)；8.79(s，1H)d)將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉與6-氟-5-羥基吲哚(79mg)(按照實施例25所述制備起始原料的方法制得的)反應。如實施例25所述純化產物，獲得了6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.35(t，2H)；6.5(d，1H)；6.52(s，1H)；7.5(m，2H)；7.62(s，1H)；7.65(d，1H)；8.72(d，1H)；8.85(s，1H)e)將4-氯-6-氰基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉與5-羥基吲哚(70mg)反應，如實施例25所述純化產物，獲得了6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉。1H NMR光譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.35(t，2H)；6.45(d，1H)；6.5(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.5(m，2H)；7.55(d，1H)；7.6(s，1H)；8.7(d，1H)；8.8(s，1H)實施例33
將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基))喹啉(100mg，0.31mmol)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)、和5-氨基-4-氟-2-甲基吲哚(57mg，0.35mmol)在含有2N HCl異丙醇溶液(58μl)的2-戊醇(4ml)中的懸浮液在120℃加熱1.5小時。冷卻后，過濾出固體，用乙醚洗滌并真空干燥，獲得了6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉鹽酸鹽(118mg，72％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.9-2.1(m，4H)；2.35(m，2H)；2.45(s，3H)；3.05(m，2H)；3.6(m，3H)；4.45(t，2H)；6.35(s，1H)；6.4(d，1H)；7.01(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.65(s，1H)；8.45(d，1H)；9.42(s，1H)MS-ESI444[MH]+起始原料是如下所述制得的 向鄰苯二甲酰亞胺(4.4g；30mmol)在無水DMF(40ml)內的冷卻至0℃的溶液中加入氫化鈉(1.29g，32mmol，60％油懸浮液)。將該混合物在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(6g，23mmol)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)。在氬氣氛下將該反應混合物在100℃加熱3小時。冷卻至室溫后，將該反應混合物倒入冰/水(200ml)中，通過過濾收集所形成的沉淀，用水和乙醚洗滌。通過快速色譜純化固體，使用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脫。將溶劑蒸發(fā)，獲得了2-(2，2-二甲氧基丙基)-3-氟-4-鄰苯二甲酰亞氨基硝基苯(5.6g，63％)，為黃色固體。1H NMR光譜(CDCl3)1.25(s，3H)；3.15(s，6H)；3.50(s，2H)；7.40(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.85(dd，2H)；8.0(dd，1H)將2-(2，2-二甲氧基丙基)-3-氟-4-鄰苯二甲酰亞氨基硝基苯(5.5g，14mmol)懸浮在THF(200ml)與甲醇(100ml)的混合物中。加入HCl 2N(1ml)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)，把殘余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在戊烷中研制，通過過濾收集，獲得了2-(乙?；谆?-3-氟-4-鄰苯二甲酰亞氨基硝基苯(4.8g，100％)，為淺黃色固體。1H NMR光譜(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；7.55(dd，1H)；7.85(dd，2H)；8.0(dd，2H)；8.05(dd，1H)將2-(乙?；谆?-3-氟-4-鄰苯二甲酰亞氨基硝基苯(4.7g，14mmol)溶解在丙酮(80ml)中。加入乙酸銨(210ml新制備的4M水溶液)，然后加入三氯化鈦(140ml，140mmol，15％水溶液)。將該混合物劇烈攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相用碳酸氫鹽溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用0.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫。將溶劑蒸發(fā)，獲得了4-氟-2-甲基-5-鄰苯二甲酰亞氨基吲哚(1.27g；31％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；6.35(s，1H)；7.05(t，1H)；7.25(d，1H)；8.0(m，4H)；11.5(br s，1H)將4-氟-2-甲基-5-鄰苯二甲酰亞氨基吲哚(1.2，4mmol)溶解在甲醇(30ml)中。加入肼一水合物(260μl，5.3mmol)，并將該反應混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，把殘余物置于二氯甲烷中。通過過濾除去鄰苯二甲酰肼副產物，通過快速色譜純化濾液，使用0.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫。將溶劑蒸發(fā)，獲得了含量微量鄰苯二甲酰肼的白色固體。如下所述進一步純化將其溶解在乙酸乙酯中，將有機相用NaOH 2N和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將溶劑旋轉蒸發(fā)，獲得了5-氨基-4-氟-2-甲基吲哚(500mg，76％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；4.30(s，2H)；5.95(s，1H)；6.55(t，1H)；6.85(d，1H)；10.70(br s，1H)MS(ESI)165[MH]+實施例34 使用類似于實施例33中描述的方法，將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(100mg)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)與5-氨基-2-甲基吲哚(51mg)反應，獲得了6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉鹽酸鹽(58mg，37％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.85-2.1(m，H)；2.32 (m，2H)；2.42(s，3H)；3.05(m，2H)；3.62(m，2H)；4.42(t，2H)；6.22(s，1H)；6.61(d，1H)；7.02(d，1H)；7.45(d，1H)；7.47(s，1H)；7.6(s，1H)；8.4(d，1H)；9.38(s，1H)質譜426[MH]+實施例35將4-氯-6-氰基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(200mg，0.63mmol)(按照實施例11所述制備起始原料的方法制得的)、碳酸鉀(131mg，0.95mmol)和3-甲基-5-羥基吲哚(102.5mg，0.69mmol)(Can.J.Chem.1964，42，514)在DMF(6ml)中的溶液于95℃攪拌2小時。冷卻后，加入二氧化硅，真空除去揮發(fā)物。依次用二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯(含有20％甲醇)(9/1、之后是8/2)、二氯甲烷/甲醇(用氨飽和的)(9/1、之后是8/2)洗脫產物。合并含有預期產物的級分，并蒸發(fā)。用乙醚研制殘余物，過濾并真空干燥，獲得了6-氰基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(151mg，56％)。1H NMR光譜(DMSOd6，CF3COOD)1.9(m，2H)；2.1(m，2H)；2.25(s，3H)；2.35(m，2H)；3.12(m，2H)；3.4(m，2H)；3.7(m，2H)；4.5(m，2H)；6.95(d，1H)；7.08(d，1H)；7.3(s，1H)；7.5(d，1H)；7.55(d，1H)；7.8(s，1H)；9.05(d，1H)；9.15(s，1H)MS427.5[M+H]+實施例36下面舉例說明了用于在人中治療或預防使用的含有式I化合物或其可藥用鹽(下文中化合物X)的代表性藥物劑型(a)片劑I mg/片化合物X........................................100乳糖Ph.Eur.....................................182.75交聯羧甲基纖維素鈉.............................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...........................2.25硬脂酸鎂.......................................3.0(b)片劑II mg/片化合物X........................................50乳糖Ph.Eur.....................................223.75交聯羧甲基纖維素鈉.............................6.0玉米淀粉.......................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊).......................2.25硬脂酸鎂.......................................3.0(c)片劑IIImg/片化合物X........................................1.0乳糖Ph.Eur.....................................93.25交聯羧甲基纖維素鈉.............................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...........................0.75硬脂酸鎂.......................................1.0(d)膠囊 mg/膠囊化合物X........................................10乳糖Ph.Eur...................................488.5硬脂酸鎂.....................................1.5(e)注射劑I (50mg/ml)化合物X......................................5.0％w/v1N氫氧化鈉溶液...............................15.0％v/v0.1N鹽酸(以將pH調節(jié)至7.6)聚乙二醇400..................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑II (10mg/ml)化合物X......................................1.0％w/v磷酸鈉BP.....................................3.6％w/v0.1N氫氧化鈉溶液.............................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射劑III (1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X......................................0.1％w/v磷酸鈉BP.....................................2.26％w/v檸檬酸.......................................0.38％w/v聚乙二醇400..................................3.5％w/v注射用水至100％注解上述制劑可通過藥物領域眾所周知的常規(guī)方法獲得?？赏ㄟ^常規(guī)方法給片劑(a)-(c)包腸溶衣，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
參考實施例12-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚 向5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(920mg，6.2mmol)(Heterocycles 50，(2)1065-1080，1999)在二氯甲烷(20ml)內的溶液中加入芐基三乙基氯化銨(37mg，0.16mmol)，然后加入氫氧化鈉粉末(771mg，19.2mmol)。將該混合物冷卻至0℃，滴加芐基磺酰氯(991μl，7.77mmol)。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌2小時。將該混合物經由硅藻土過濾，將濾液真空蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(20/80、之后是30/70)洗脫。合并含有預期產物的級分，并蒸發(fā)，獲得了5-甲氧基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.69g；94％)。1H NMR光譜(DMSO d6)3.86(s，3H)；6.78(d，1H)；7.6-7.7(m，3H)；7.72(dd，1H)；7.88(d，1H)；8.02-8.12(m，3H)MS289.47[M+H]+將5-甲氧基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(900mg，3.12mmol)在THF(22.5ml)中的溶液滴加到在-25℃冷卻的二異丙基氨基化鋰(由nBu-Li制得的(2.5M己烷溶液)；2.5ml)和二異丙基胺(874μl)在THF(13.5ml)中的溶液)中，并將該混合物攪拌30分鐘。然后滴加在THF(9ml)中的甲基碘(215μl，3.44mmol)，并將該混合物在-25℃攪拌10分鐘，溫熱至室溫，并攪拌15分鐘。然后將該混合物倒入冰/水上。用乙酸乙酯萃取該混合物。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(20/80、之后是30/70)洗脫，合并含有預期產物的級分，并蒸發(fā)，獲得了5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(805mg，85％)。1HNMR光譜(DMSOd6)2.7(s，3H)；3.82(s，3H)；6.51(d，1H)；7.49(d，1H)；7.59(dd，2H)；7.7(m，1H)；8.0-8.1(m，3H)MS303.5[M+H]+將5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(950mg，3.14mmol)和40％氫氧化鈉水溶液(106ml)在甲醇(160ml)中的溶液加熱回流30分鐘。冷卻后，將該混合物倒入冷卻水上，并用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脫。合并含有預期產物的級分，并蒸發(fā)，獲得了5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(462mg，91％)。1HNMR光譜(DMSOd6)2.38(s，3H)；3.8(s，3H)；6.06(d，1H)；7.39(d，1H)；7.82(d，1H)MS163.3[M+H]+將三溴化硼(64μl，0.68mmol)在二氯甲烷(200μl)中的溶液加到5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.308mmol)在二氯甲烷(4ml)內的在-30℃冷卻的溶液中。將該混合物溫熱至室溫，再攪拌3小時。將該混合物倒入冰上。依次用6N氫氧化鈉水溶液和2N氯化氫水溶液將pH調節(jié)至6.2。用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層依次用水、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)，過濾并將濾液蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(98/2、之后是95/5)洗脫。合并含有預期產物的級分，并蒸發(fā)，獲得了2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚(45mg，定量產率)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.4(s，3H)；5.96(s，1H)；7.12(d，1H)；7.69(d，1H)；8.9(s，1H)；11.07(br s，1H)MS149.2[M+H]+
權利要求
1.式I化合物或其鹽在制備用于在溫血動物例如人中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的應用 其中G1、G2、G3、G4和G5當中的任何一個是氮，其它四個是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一條直接的鍵；Z連接在是自由碳原子的任一個G1、G2、G3和G4上；n是0-5的整數；任何取代基R1可連接在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，這樣的自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的3-位上；m是0-3的整數；Ra代表氫或氟；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5鏈烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代，其中環(huán)A可攜帶一個或多個選自下列的取代基C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、羥基、氧代基、鹵素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；虲1-4鏈烷?；?；R1代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，并分別代表氫或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表一條直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1- 3烷氧基C2-3烷基)，且R5選自下列22個基團中的一個1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氯、溴和氨基；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分別代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，并分別是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是具有1-2個獨立地選自O、S和N雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基(經由碳或氮連接)，所述雜環(huán)基可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鏈烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如本文所定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如本文所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如本文所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或具有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元芳雜環(huán)基(經由碳或氮連接)，其中所述吡啶酮基、苯基或芳雜環(huán)基可攜帶最高達5個選自下列的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，并分別代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如本文所定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如本文所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如本文所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本文所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本文所定義)；18)C2-5鏈烯基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5炔基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本文所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本文所定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如本文所定義，q是0或1，r是0或1，且R54和R55分別獨立地選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基，和具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可攜帶1或2個選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是具有1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-元、5-元或6-元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團可攜帶一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不能是氫)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
2.權利要求1的式I化合物的應用，其中Z是-O-、-NH-或-S-。
3.權利要求1或2中所定義的式I化合物或其鹽，條件是在喹啉環(huán)7-位的R2不能是選自氫、甲基、甲氧基和氯的任何基團。
4.權利要求3的化合物，其中式II所示任選取代的吲哚、氮雜吲哚或吲唑部分 其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5和n如權利要求1所定義；選自下列吲哚部分4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基，下列氮雜吲哚部分1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，和下述吲唑部分1H-吲唑-5-基。
5.權利要求3的化合物，其中G1、G2、G3、G4和G5都是形成可攜帶一個或多個如權利要求1所定義的取代基R1的吲哚部分的-CH-。
6.權利要求3-5任一項的化合物，其中Rb是氫。
7.權利要求3-6任一項的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
8.權利要求3-7任一項的化合物，其中R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如權利要求1所定義，且R5選自下列20個基團中的一個1)C1-3烷基，所述基團可以未取代或者可以被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯和溴，或可以未取代或被一個或多個選自羥基和氨基的基團取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如權利要求1所定義，且R16是選自下列的基團C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基，所述基團經由碳原子與X3連接，所述C1-5烷基可攜帶1或2個選自下列的取代基羥基、鹵素和C1-2烷氧基，并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基可攜帶1個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如權利要求1所定義，且R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如權利要求1所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59是選自下列的基團吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團經由碳原子連接在C1-3烷基上，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2鏈烷?；1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；?、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))或C2-3烷基R60(其中R60是選自下列的基團嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團可攜帶1或2個選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2鏈烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；?、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，且環(huán)D是選自下列的雜環(huán)基吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代和硫代嗎啉代))；7)R29(其中R29如權利要求1所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如權利要求1所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如權利要求1所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如權利要求1所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如權利要求1所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如權利要求1所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如權利要求1所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如權利要求1所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如權利要求1所定義)；16)C2-5鏈烯基，所述鏈烯基可未取代或者可被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；17)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一個或多個氟原子或一個或兩個選自下列的基團取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?8)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如權利要求1所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如權利要求1所定義)；和20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如權利要求1所定義)；此外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可攜帶一個或多個選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
9.權利要求3-7任一項的化合物，其中一個R2取代基是R5X1-，其中R5和X1如權利要求1所定義，并且取代基R5X1-在喹啉環(huán)的7-位。
10.權利要求8的化合物，其中一個R2取代基是R5X1-，其中R5和X1如權利要求8所定義，并且取代基R5X1-在喹啉環(huán)的7-位。
11.權利要求9或10的化合物，其中在喹啉環(huán)6-位上的R2取代基是氫、甲氧基或氰基。
12.選自下列的化合物6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，和6-氰基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，或它們的鹽。
13.選自6-氰基-4-(吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉的化合物或其鹽。
14.選自下列的化合物6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉，6-氰基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹啉，和6-氰基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹啉，或它們的鹽。
15.可藥用鹽形式的權利要求3-14任一項的化合物。
16.制備權利要求3的化合物或其鹽的方法，該方法包含(a)將式III化合物 (其中Ra、R2和m如權利要求1所定義，且L1是可置換的部分)，與式IV化合物反應 (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4，G5、Z和n如權利要求1所定義)；(b)其中至少一個R2是R5X1，R5如權利要求1所定義，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物或其鹽可這樣制得將式V化合物 (其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如權利要求1所定義，X1如該節(jié)中所定義，且s是0-2的整數)與式VI化合物反應R5-L1(VI)(其中R5如權利要求1中所定義，L1如本文所定義)；(c)其中至少一個R2是R5X1，R5如權利要求1所定義，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物或其鹽可這樣制得將式VII化合物 與VIII化合物反應R5-X1-H (VIII)(其中Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n都如權利要求1所定義，L1和s如本文所定義，且X1如該節(jié)中所定義)；(d)定義如下的式I化合物或其鹽其中至少一個R2是R5X1，X1如權利要求1所定義，且R5是C1-5烷基R62，其中R62選自下列9個基團中的一個1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR65R66(其中R65和R66可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR61SO2-或-NR69-(其中R67、R68、和R69可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如權利要求1所定義)；4)R28(其中R28如權利要求1所定義)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR71-(其中R70、R71、和R71可相同或不同，并分別是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如權利要求1所定義)；和6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、-NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75分別獨立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如權利要求1所定義)；7)R29(其中R29如權利要求1所定義)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如權利要求1所定義)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如權利要求1所定義)；可這樣制得將式IX化合物 (其中X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n都如權利要求1所定義，且L1和s如本文所定義)與式X化合物反應R62-H (X)(其中R62如本文所定義)；(e)其中一個或多個取代基(R2)m由-NR76R77代表，且R76和R77當中有一個(另一個是氫)或兩個都是C1-3烷基的式I化合物或其鹽的制備可這樣進行將其中取代基(R2)m是氨基的式I化合物與烷化劑反應；(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物或其鹽可通過由氧化其中X1是-S-或-SO-(當在終產物中需要X1是-SO2-時)的相應化合物制得；并且當需要式I化合物的鹽時，將所得化合物與酸或堿反應，以由此獲得所需的鹽。
17.藥物組合物，其中包含如權利要求3所定義的式I化合物或其可藥用鹽和與其混合的可藥用賦形劑或載體。
18.在需要這樣的治療的溫血動物中產生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的方法，該方法包含給所述動物施用有效量的如權利要求1所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽，其中G
文檔編號A61P17/06GK1446212SQ01813900
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月8日 優(yōu)先權日2000年8月9日
發(fā)明者L·F·A·亨內奎恩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司