專利名稱：抗破壞口服阿片樣激動劑的制作方法
阿片樣物質又稱阿片樣激動劑，是一族具有類鴉片或類嗎啡性質的藥物。除主要用作中、強鎮(zhèn)痛劑之外，它們還具有許多其他藥學活性，包括困倦，呼吸抑制，在清醒狀態(tài)下改變情緒和精神狀態(tài)。阿片樣物質通過與大腦及其他組織中具有特殊立體結構并可飽和的結合位點相互作用而發(fā)揮激動劑作用。內源性阿片樣肽主要集中在被認為與痛覺、運動、情緒和行為，以及神經內分泌調控相關的中樞神經系統(tǒng)內。鴉片中含有20種以上的生物堿，其中包括嗎啡，可待因和罌粟堿。
19世紀中葉，醫(yī)界開始用嗎啡等純生物堿代替粗制鴉片制劑。嗎啡腸胃外給藥會造成比粗制鴉片制劑更嚴重的強迫性用藥。阿片樣物質的成癮性問題促使人們開始尋找無成癮性的強鎮(zhèn)痛劑。至1967年，研究者們認為，關于類嗎啡藥物、拮抗劑以及當時所謂“激動一拮抗混合劑”之間復雜的相互作用最好的解釋是假設存在著一種以上針對阿片樣物質及其相關藥物的受體。在獲得了新的全合成類嗎啡物質后，“阿片樣物質”的稱謂被保留下來，泛指所有立構特異性結合數(shù)個亞種的阿片樣物質受體并產生激動作用的外源性物質。雖然以上認識極大地推動了藥物科學的發(fā)展，但并未得到任何無成癮性的阿片類鎮(zhèn)痛劑。
重復用藥可能造成耐藥性和生理依賴性是所有阿片樣物質的共性，可能造成心理依賴性(即成癮性)則是用它們鎮(zhèn)痛時的主要問題，雖然醫(yī)源性成癮并不多見。使用阿片樣劑的另一重要問題是藥物可能從疼痛患者手中流散到例如成癮者手中而用于非法目的。
阿片樣劑潛在的濫用危險并非單一因素造成，而是由多種因素綜合造成的，其中包括藥物造成生理依賴性的能力，即在停藥后造成的不適迫使患者尋求藥物；抑制其他藥物停用后引起的停藥癥狀的能力；它誘導類似于嗎啡等其他阿片樣劑的快感的能力強弱；劑量超過常規(guī)治療范圍后的毒性方式；以及藥物的物理特征，例如水溶性。物理特征可能決定著藥物是否可能以腸胃外途徑濫用。
在美國，控制強迫性用藥者的方法包括在用阿片樣劑治療強迫性用藥者疼痛時加以限制，對它們獲得藥物的渠道加以控制。實際上，醫(yī)生常需面對這樣的選擇，即是否要將強效阿片樣劑給予看上去可能形成此類藥物心理依賴性(成癮)的患者。對此曾有建議如果其他非成癮性藥物足以鎮(zhèn)痛，就不要給予此類患者阿片樣劑；而且，給予此類患者的劑量必須低于可能被腸胃外濫用的下限，每次只可給予數(shù)天的劑量。
至今已知道至少三種基本的阿片樣劑使用和依賴性方式。第一種涉及因治療而開始用藥并通過合法途徑(例如從醫(yī)生處)首次獲得藥物的人。另一種則從嘗試性或“放松”性用藥開始，而后強度逐漸加大。第三種使用者以上述方式之一開始用藥，但后來轉用美沙酮之類口服阿片樣劑，其藥物來源為獲得許可的戒癮計劃。
耐藥性是指在一段時間后需要提高劑量才能獲得同等水平的鎮(zhèn)痛或欣快感，或指重復使用同等劑量獲得的鎮(zhèn)痛、欣快感等阿片樣劑效應降低。已發(fā)現(xiàn)，明顯的耐藥性可能發(fā)生在呼吸抑制、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)定、嘔吐和欣快感等阿片樣效應。然而，成癮者或疼痛患者發(fā)生耐藥性的速度取決于它們的用藥方式。如果是經常使用，則可能需要提高劑量。對以上阿片樣效應的耐藥性發(fā)展速度并非完全相同，而且，既使對呼吸抑制效應具有高耐藥性的用藥者仍可能出現(xiàn)瞳孔縮小和便秘現(xiàn)象。阿片樣劑耐藥性一般會隨停藥癥狀消失而消失。
重復或長期使用阿片樣劑會造成生理依賴性。生理依賴性會在停藥后逐漸表現(xiàn)出來，也可能在使用麻醉劑拮抗劑(即“突然停藥”)時爆發(fā)。根據(jù)產生依賴性的藥物以及用藥時間和劑量，停藥癥狀的數(shù)量、種類、持續(xù)時間和嚴重程度各不相同。最常見的停藥癥狀包括厭食、體重減輕、散瞳、忽冷忽熱、腹痛、暈眩、嘔吐、肌肉痙攣、易怒、嗜哭、流涕、起雞皮疙瘩和心跳加速。自然停藥癥狀一般出現(xiàn)在最后一次用藥的24-48小時后，第三天最嚴重，并可能持續(xù)不退直至第三周。阿片樣劑拮抗劑引起的突然停藥癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間取決于劑量和拮抗劑種類，但時間一般為幾分鐘到幾小時不等。
阿片樣劑心理依賴性(即成癮)表現(xiàn)為直接為了獲得欣快感或逃避例如社會或經濟因素造成的心理壓力而需求藥物的行為。成癮者會長期非出于治療目的地使用阿片樣劑，并可能自我傷害。
此前已有了試圖控制阿片樣劑類鎮(zhèn)痛劑濫用的手段。例如，在美國目前有噴他佐辛與納洛酮的復合和片劑，即Sanofi-Winthrop的TalwinNx。TalwinNx含有相當于50mg堿的鹽酸噴他佐辛和相當于50mg堿的鹽酸納洛酮。TalwinNx被用于緩解中、強度疼痛。該復方中納洛酮的含量在口服時活性較低，幾乎不干擾噴他佐辛的藥學作用。但是該量若是腸胃外給予則會對鎮(zhèn)痛效果造成明顯的拮抗作用。因此，包含納洛酮的目的是為了限制劑型為可溶和注射劑時可能發(fā)生的噴他佐辛濫用。所以，這一劑型發(fā)生腸胃外濫用的可能性低于此前的噴他佐辛口服制劑。但是，它仍然可能被患者通過口服途徑誤用或濫用，例如一次口服多片。自1978年起，德國開始采用替利定(50mg)和納洛酮(50mg)的固定組合來治療重度疼痛(ValoronN，Goedecke)。這一復方可以有效緩解疼痛，并利用納洛酮對嗎啡受體的拮抗作用避免替利定成癮。新西蘭從1991年開始用丁丙諾啡與納洛酮固定組合(TemgesicNx，Reckitt&Colman)來治療疼痛。
發(fā)明目的與概述本發(fā)明目的在于提供一種口服劑型的阿片樣激動劑，可用于降低所含阿片樣激動劑的濫用可能性。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的目的是提供一種口服劑型的阿片樣激動劑，可用于降低所含阿片樣激動劑的濫用可能性，但同時不影響其鎮(zhèn)痛效果，也不會引起突然停藥。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的目的是提供一種口服劑型的阿片樣激動劑，能夠抗濫用，而這種抗性不取決于阿片樣激動劑和拮抗劑混合物對患者效應的個體差異。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的目的還在于提供一種口服劑型的阿片樣激動劑，其中包含有效量的阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑，完整口服時，后者不會改變阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛作用，但在破壞后(tampered)使用時則能夠通過干擾阿片樣激動劑的效力來避免濫用。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的目的還在于提供一種防止阿片樣劑口服劑型濫用的方法，所述劑型中還隱含有阿片樣劑拮抗劑，所謂隱含即當劑型完整給藥時，該組分不會被生物利用，但在破壞后使用(例如試圖濫用阿片樣鎮(zhèn)痛劑)時則可被生物利用。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的目的還在于提供一種口服劑型的阿片樣激動劑，適用于在必須避免阿片樣激動劑鎮(zhèn)痛效果改變時治療急性或慢性疼痛，所述改變例如耐藥性，生理依賴性或個體性肝代謝改變或物理特性改變。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的目的還在于提供一種治療患者疼痛的方法，該方法在使用口服劑型的阿片樣激動劑的同時降低其通過口服、腸胃外、鼻內和/或舌下途徑被濫/誤用的可能性。
部分或全部以上目的及其他目的是通過本發(fā)明的實施而得以實現(xiàn)的。本發(fā)明部分實施方式涉及一種包含阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的口服劑型，其中的阿片樣劑拮抗劑為基本上不可釋放的形式(即“隱含”)。在優(yōu)選實施方式中，所述劑型含有口服治療有效量的阿片樣激動劑，該劑型可提供所需的鎮(zhèn)痛效果。因為所述阿片樣劑拮抗劑為基本上不可釋放的形式，所以，當該劑型被完整地口服時，它基本上不會阻抑阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果，也不會在阿片樣劑耐受性或依賴性患者中引起突然停藥。
優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明口服劑型包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，當所述劑型被完整地口服時，它基本上不會釋放，因此，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，破壞后劑型所釋放的拮抗劑量與完整劑型的拮抗劑釋放量之比約為4∶1或以上，所述制劑中，激動劑與拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
本發(fā)明的另一些施方式是以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，在完整給藥時后者基本不釋放，因此，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，破壞后劑型所釋放的拮抗劑量與完整劑型的拮抗劑釋放量之比約為4∶1或以上，制劑中，拮抗劑的形式為多顆粒，分別以隱蔽劑包衣，該掩蔽劑可以基本上阻止拮抗劑的釋放。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，在完整給藥時后者基本不釋放，因此，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，破壞后劑型所釋放的拮抗劑量與完整劑型的拮抗劑釋放量之比約為4∶1或以上，制劑中，拮抗劑被分散在含有隱蔽劑的基質中，該材料可以基本上阻止拮抗劑的釋放。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，當所述劑型被完整地口服時，它基本上不會釋放，因此，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，完整劑型中的拮抗劑含量與完整劑型的1小時拮抗劑釋放量之比約為4∶1或以上，所述制劑中，激動劑與拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，當所述劑型被完整地口服時，它基本上不會釋放，因此，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，完整劑型的1小時拮抗劑釋放量低于0.25mg納洛酮生物當量，破壞后的1小時拮抗劑釋放量則等于或高于0.25mg納洛酮生物當量，所述制劑中，激動劑與拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。較好的是，破壞后的1小時拮抗劑釋放量等于或高于0.5mg納洛酮生物當量，而完整劑型的1小時拮抗劑釋放量等于或低于0.125mg納洛酮生物當量。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的納洛酮或其藥用鹽，當所述劑型被完整地口服時，后者基本上不會釋放，因此，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，完整劑型的1小時納洛酮釋放量低于0.25mg，破壞后的1小時納洛酮釋放量則等于或高于0.25mg，所述制劑中，激動劑與拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中?；蛘?，破壞后的1小時納洛酮釋放量則等于或高于0.5mg納洛酮，而完整劑型的1小時納洛酮釋放量等于或低于0.125mg納洛酮。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，因此，口服1小時后，完整劑型釋放的拮抗劑不超過含量的25％，該劑型具有鎮(zhèn)痛作用，所釋放的拮抗劑對鎮(zhèn)痛效果沒有影響，所述制劑中的激動劑與拮抗劑交替交替且非分離地分處于兩層中。較好的是，完整劑型釋放的拮抗劑不超過含量的12.5％。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)基本上不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑，所述拮抗劑的形式為多顆粒，各自以基本上可阻止拮抗劑釋放的材料包衣。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)基本上不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑，所述拮抗劑分散在基質中，所述基質含有基本上可阻止拮抗劑釋放的材料。
本發(fā)明的某些實施方式中，口服1小時后，本發(fā)明的完整劑型會釋放部分阿片樣劑拮抗劑，例如釋放至少0.025mg納洛酮或此生物當量的其他拮抗劑。在這些實施方式中，這些劑型具有鎮(zhèn)痛作用，所釋放的拮抗劑對鎮(zhèn)痛效果沒有影響。這些實施方式中，這些劑型給藥1小時后的納洛酮釋放量不超過0.25mg。以上完整劑型的納洛酮釋放量的測量可以以用USP II型(槳)溶解儀在37℃，900ml模擬胃液中進行的給藥1小時后體外溶出試驗為基礎。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含阿片樣激動劑和不可釋放形式的納絡酮或其鹽；其中至少部分激動劑和納絡酮相互間雜。
本發(fā)明的另一些實施方式涉及以下口服劑型，其中包含阿片樣激動劑；基本不可釋放形式的口服可生物利用的阿片樣劑拮抗劑；所述激動劑和拮抗劑至少部分相互間雜。
在拮抗劑形式為隱蔽劑包衣多顆粒的本發(fā)明實施方式中，所述多顆粒的形式可以是外包拮抗劑再包隱蔽劑的惰性珠粒，或者是包含拮抗劑和隱蔽劑的造粒產物?？蓪⑺龆囝w粒分散在含有阿片樣激動劑的基質中，或與阿片樣激動劑一起裝入膠囊。
在拮抗劑分散在基質(含隱蔽劑，該材料可基本阻止拮抗劑的釋放)的本發(fā)明實施方式中，所述基質的形式可以是顆粒?？蓪⒃擃w粒分散在含有阿片樣激動劑的另一基質中，或與激動劑一起裝入膠囊。
在本發(fā)明的其他實施方式中，部分拮抗劑含于基質中和/或含于包衣粒子中。
本發(fā)明的部分實施方式中，根據(jù)II型(槳)測量儀(75rpm)在37℃，900ml模擬胃液中測得的1小時溶出率，破壞后的拮抗劑釋放量與完整劑型的拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，此時，完整劑型的1小時拮抗劑釋放率不超過22.5％，破壞后則不低于90％。另一實施方式中，完整劑型的1小時拮抗劑釋放率不超過20％，破壞后則不低于80％。另一實施方式中，完整劑型的1小時拮抗劑釋放率不超過10％，破壞后則不低于40％。另一實施方式中，完整劑型的1小時拮抗劑釋放率不超過5％，破壞后則不低于20％。
本發(fā)明的部分實施方式中，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀(75rpm)在37℃，900ml模擬胃液中測得的1小時溶出率，破壞后的拮抗劑釋放量與完整劑型的拮抗劑釋放量之比為10∶1以上，50∶1以上，或100∶1以上。
本發(fā)明部分實施方式中，所述拮抗劑為納洛酮或其藥用鹽。此時，較好的是，根據(jù)前述溶解條件，完整劑型的1小時納洛酮釋放量低于0.25mg，低于0.125mg更好。較好的是，同樣條件下，破壞后劑型的1小時納洛酮釋放量等于或高于0.25mg。
本發(fā)明部分實施方式中，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀(75rpm)在37℃，900ml模擬胃液中測得的1小時溶出率，破壞后劑型的拮抗劑釋放量與完整劑型的拮抗劑釋放量之比為10∶1以上，50∶1以上，或100∶1以上。
本發(fā)明部分實施方式中，不可釋放形式的拮抗劑經調制后的36小時體內釋放率低于15wt％，部分實施方式中低于8wt％，另一些低于3wt％，另一些低于1wt％，另一些低于0.5wt％。
本發(fā)明還涉及采用所述劑型來防止阿片樣激動劑濫用的方法。該方法可以包括以口服劑型聯(lián)合給予阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑，所述拮抗劑的形式當劑型在消化開始前保持完整時基本上不會被消化而釋放，但在被破壞(可令劑型破壞的例如壓碎、剪切力等，或溶劑或45℃以上的溫度)時，可被生物利用。
本發(fā)明的另一實施方式涉及降低口服劑型阿片樣激動劑被濫用的方法，包括制備以上所述的口服劑型。例如，所述方法可以包括制備以下劑型其中包含(i)口服治療有效量阿片樣激動劑和(ii)不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑，這樣，當片劑以完整形式口服時，所述劑型具有所需的鎮(zhèn)痛效果，所述拮抗劑基本上不阻抑阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。另一些實施方式中，當所述劑型被破壞(例如咀嚼、碾壓或溶劑溶解)后口服、鼻內給藥、腸胃外或舌下給藥時，阿片樣激動劑的效果至少被部分阻抑。
本發(fā)明還涉及一種用本發(fā)明劑型治療疼痛的方法。該方法可以包括提供含有可釋放形式阿片樣激動劑和基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑的劑型；將此口服劑型以完整形式口服。
本發(fā)明的另一實施方式是一種用所述劑型治療疼痛的方法。部分實施方式中，用低濫用可能性劑型治療患者疼痛的所述方法包括提供含有可釋放形式阿片樣激動劑和不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑的口服劑型；口服該劑型，使得阿片樣激動劑的血漿水平超過其鎮(zhèn)痛濃度下限。
本發(fā)明還涉及一種制備所述劑型的方法。部分實施方式中，本發(fā)明包括一種制備口服劑型的方法，包括對阿片樣劑拮抗劑進行預處理，使它基本上不可釋放；將預處理后的拮抗劑與可釋放形式的阿片樣激動劑以適當?shù)姆绞交旌?，混合方式需能保持拮抗劑不可釋放形式的完整性?br> 本發(fā)明的部分實施方式涉及激動劑和激動劑交替交替且非分離地分處于兩層中的制劑。但在部分實施方式中，僅部分激動劑和拮抗劑是交替間雜。
“鎮(zhèn)痛效果”在本發(fā)明中指，根據(jù)病人的判斷，減輕或消除疼痛的效果令人滿意，而且副作用的程度是可以耐受的?！盎旧喜蛔枰职⑵瑯蛹觿┑逆?zhèn)痛效果”指，阿片樣劑拮抗劑對阿片樣激動劑效果的阻抑程度尚不至于使所述劑型喪失鎮(zhèn)痛治療效果。“突然停藥危險性”指制劑的正確作用不依賴于激動劑與拮抗劑的特定比例或各自的代謝差異。
“基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑”指，當含有阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的劑型完整口服(即不被破壞)后1小時，所述拮抗劑不釋放或基本上不釋放。就本發(fā)明目的而言，完整劑型口服后的釋放量可以體外測定，即用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中的1小時劑型溶出試驗。以上劑型可說成是含有“隱含的拮抗劑”。
雖然本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中阿片樣劑拮抗劑的形式完全阻止其釋放，但本發(fā)明也包括基本上不可釋放形式的拮抗劑?！盎旧喜豢舍尫拧敝福o患者有意識地口服所述劑型時，拮抗劑可能少量釋放，但釋放量不會影響，或不會顯著影響鎮(zhèn)痛效果。
在本發(fā)明的部分優(yōu)選實施方式中，所述拮抗劑的基本上不可釋放形式可以耐受用于對付結腸傳輸遲滯的瀉藥和胃酸缺乏狀態(tài)。
部分實施方式中，所述基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑包含用一種或多種藥用疏水性材料制劑的阿片樣劑拮抗劑，使得所述拮抗劑在完整口服后沿胃腸道傳輸時不釋放或基本上不釋放。
在本發(fā)明部分實施方式中，所述拮抗劑的基本不可釋放形式易被機械力、熱力和/或化學力所破壞，例如口服劑型被碾壓、研磨、咀嚼和/或溶劑溶解并伴隨加熱(例如45℃以上)而破壞。在如此被破壞后，所述阿片樣劑拮抗劑的基本不可釋放形式的完整性被，拮抗劑于是被釋放。部分實施方式中，當所述劑型被咀嚼、碾壓或溶解并加熱，然后口服、鼻內、腸胃外或舌下給藥時，阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛或欣快效果降低或消失。部分實施方式中，阿片樣激動劑的效果至少被阿片樣劑拮抗劑部分抑制。在其他一些實施方式中，阿片樣激動劑的效果被阿片樣劑拮抗劑基本上完全阻抑。
“破壞”指可改變劑型物理特性的機械、熱力和/或化學手段處理，其目的包括例如，實現(xiàn)緩釋劑型阿片樣激動劑的速釋，以不合適的方式使用阿片樣激動劑，例如通過腸胃外種類其他途徑給藥。所述破壞可以是，例如，碾壓、剪切、研磨、咀嚼、溶劑溶解、加熱(例如45℃以上)，或以上方式聯(lián)用。
“至少部分阻抑阿片樣劑效應”，就本發(fā)明目的而言，阿片樣劑拮抗劑至少明顯阻抑了阿片樣激動劑的致幻效應，從而降低所述劑型阿片樣激動劑被濫用的可能性。
在本發(fā)明的部分優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣劑拮抗劑的基本不可釋放形式為阿片樣劑拮抗劑顆粒外被以基本上可阻止其釋放的包衣。在優(yōu)選實施方式中，所述包衣含有一種或多種藥用疏水性物質。所述包衣最好不能被其中所含的阿片樣劑拮抗劑所透過，而且在胃腸系統(tǒng)內不溶解，從而在所述劑型被口服后基本上阻止阿片樣劑拮抗劑的釋放。
所以，如果所述口服劑型不被破壞(例如破壞包衣完整性)，其中的阿片樣劑拮抗劑在透過胃腸系統(tǒng)的最初1小時內基本上不釋放，因而不會被吸收利用。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述疏水性物質包括纖維素聚合物或丙烯酸類聚合物，它們不溶于胃腸液，也不能為阿片樣劑拮抗劑所透過。
阿片樣劑拮抗劑“顆?！敝负邪⑵瑯觿┺卓箘┑耐枇！⑶蛄?、珠粒或粒子。部分優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣劑拮抗劑顆粒的直徑約為0.2-2mm，約0.5-2mm更好。
在本發(fā)明的部分實施方式中，所述口服劑型還包含可釋放形式因而口服后可釋放的阿片樣拮抗劑，阿片樣激動劑與可釋放形式阿片樣劑拮抗劑之比應確保所述制劑口服后具有鎮(zhèn)痛效果。例如，當給阿片樣劑拮抗劑外加包衣以阻止其釋放，然后與阿片樣激動劑混合后壓片時，部分包衣可能碎裂，因此造成口服時阿片樣劑拮抗劑的釋放。
較好的是，本發(fā)明所用阿片樣激動劑選自嗎啡，氫嗎啡酮，氫可酮，羥考酮，可待因，左啡諾，哌替啶，美沙酮，以及它們的混合物。本發(fā)明可用的阿片樣劑拮抗劑包括納曲酮，納洛酮，納美芬，環(huán)佐辛，左啡諾，或他們的藥用鹽，以及它們的混合物。
本發(fā)明部分實施方式中，阿片樣激動劑與基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑之重量比約為1∶1至50∶1，以1∶1至20∶1或15∶1至30∶1為佳。本發(fā)明所述的阿片樣激動劑與阿片樣劑拮抗劑之重量比指活性成分之比。因此，阿片樣劑拮抗劑的重量不包括，例如，阻止其釋放的包衣或基質，以及可能與顆粒拮抗劑相關的其他賦形劑的重量。部分優(yōu)選實施方式中，所述重量比約為1∶1至10∶1。由于阿片樣劑拮抗劑的形式為基本不可釋放，所以，它在本發(fā)明劑型中的含量變化范圍比在阿片樣激動劑/阿片樣劑拮抗劑復方雙釋放劑型中大得多，后一劑型中的兩種組分在給藥后都釋放，并不與兩者的代謝差異和肝臟清除速度相關連，雖然這并不利于適當?shù)陌l(fā)揮各自功能。安全起見，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的量應該即使因被破壞而完全釋放，仍然對人無害。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方式中，阿片樣激動劑包含氫可酮，羥考酮或其藥用鹽，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑則包含納洛酮、納曲酮或其藥用鹽。
包含阿片樣激動劑和基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的口服劑型包括但不限于片劑或膠囊。本發(fā)明劑型中可根據(jù)需要包含各種本領域已知的賦形劑?？诜┬椭械陌⑵瑯蛹觿┻€可以是速釋的。部分實施方式中，本發(fā)明口服劑型中的阿片樣激動劑是緩釋的。阿片樣激動劑緩釋口服劑型可按照已知方法來制備，例如將緩釋載體加入含有基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的基質；或者，在含有阿片樣激動劑和不可釋放阿片樣劑拮抗劑的基質外加以緩釋包衣。
防濫用劑型對于強效阿片樣激動劑(例如羥考酮或氫可酮)口服劑型具有特別重大的意義，這些激動劑具有優(yōu)良的鎮(zhèn)痛效果，但也更易被濫用。對阿片樣激動劑緩釋產品來說，這一點尤其突出，此類產品含有原定在一段時間內分劑量單位給予的高含量阿片樣激動劑。藥物濫用者得到此類緩釋產品后，將其壓碎、磨碎、浸提或以其他方式破壞后即可得到劑型中的全部含量而立即服用。由于如此破壞本發(fā)明的劑型會使阿片樣劑拮抗劑也同時變得可被吸收，于是提供了一種阻止此類濫用的機制。此外，本發(fā)明還解決了正常使用者因誤嚼或不小心壓碎造成全劑量阿片樣激動劑“傾瀉”的危險。
本發(fā)明中，“緩釋”表示阿片樣激動劑從口服劑型中釋放的速度可在8-24小時，最好能跨越每日兩次或每日一次制劑的間期，使其血液(例如血漿)濃度(水平)維持在治療有效范圍內(高于有效鎮(zhèn)痛最低濃度或“MEAC″)，但低于毒性水平。
本發(fā)明提供了一種更安全(例如，呼吸抑制性更低)的產品，不論產品是否被濫用，并提供一種濫用風險較低的產品。
部分實施方式中，制劑包含兩種阿片樣激動劑。其他實施方式包含一種或多種阿片樣激動劑和一種非阿片樣藥物。此類非阿片樣藥物最好能增強鎮(zhèn)痛效果，這包括阿司匹林，對乙酰氨基酚，非甾體類消炎藥(NSAIDS)，NMDA拮抗劑和環(huán)氧合酶II抑制劑(COX-II抑制劑)等。
另一些實施方式中，可加入并非鎮(zhèn)痛作用的非阿片樣藥物，例如鎮(zhèn)咳，化痰，減充血或抗組胺藥等。
本發(fā)明中，“阿片樣激動劑”與“阿片樣劑”，“阿片樣鎮(zhèn)痛劑”同義，包括一種以上阿片樣激動劑的組合，也包括阿片樣劑的堿，混合激動劑，部分激動劑，其藥用鹽，立體異構體，醚和酯，以及他們的混合物。
本發(fā)明中，“阿片樣劑拮抗劑”包括一種以上阿片樣劑拮抗劑的混合物，還包括其堿和藥用鹽，立體異構體，醚和酯，以及他們的混合物。
本發(fā)明意在涵蓋所述阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的所有藥用鹽。所述藥用鹽包括但不限于金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽等；有機胺鹽，例如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N-二芐基乙二胺鹽等；無機酸鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等；有機酸鹽，例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，例如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽等。
本發(fā)明所述的部分阿片樣激動劑和拮抗劑可能含有一個或多個不對稱中心，因而具有對映體和非對映體及其他立體異構體。本發(fā)明還欲涵蓋所有這些可能的異構體形式，及其外消旋形式和拆分形式，以及他們的混合物。當所述化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另作說明，E和Z立體異構體均包含在本發(fā)明內。本發(fā)明還包括所有互變異構體。
本發(fā)明中，“立體異構體”指一個分子的所有異構體，他們的差異僅在于原子的空間取向不同。這包括對映體和含有一個以上手性中心的分子非鏡像異構體(非對映體)。
“手性中心”指連有4個不同基團的碳原子。
“對映體”是與其鏡像不重合，因而具有光學活性的分子，即，對映體令偏振光平面向一個方向旋轉，其鏡像則向相反方向旋轉。
“外消旋”指等量對映體的混合物，外消旋體沒有光學活性。
“拆分”指將同一分子的兩種對映體形式分離，或濃集，或去除其中之一。
本發(fā)明還涉及一種利用口服劑型降低濫用阿片樣激動劑可能性的方法。該方法包括提供本發(fā)明所述口服劑型的阿片樣激動劑。


圖1實施例20的結果。
圖2實施例23的結果。
圖3實施例24的結果。
本發(fā)明的詳細描述有這樣的假設至少存在著3個亞種的阿片樣劑受體，μ，κ和δ。其中，μ受體被認為與上脊髓(superspinal)無痛覺，呼吸抑制，欣快感和生理依賴性有關。κ受體與誘導脊髓性無痛覺，瞳孔縮小和鎮(zhèn)靜有關。激活γ受體會引起煩躁和幻覺，還會引起呼吸道和血管舒縮模擬效應。有記載稱，一種以γ命名的不同于μ的受體存在于小鼠的輸精管中(Lord等，自然，1977，267495-99)。阿片樣激動劑被認為主要對μ受體上發(fā)揮其激動作用，對κ受體較少。有些藥物看似部分激動劑，對受體之一具有作用。此類藥物具有極限效果(Ceiling effect)。此類藥物包括烯丙嗎啡，丙吡蘭和丁丙諾啡。另一些藥物對μ受體具有競爭性拮抗作用，并通過作用于κ和ω受體而阻抑類嗎啡藥物的作用。目前用“激動劑一拮抗劑”一語來描述這種作用機制。
本發(fā)明涉及一種用于減少或盡可能避免誤用、濫用和流散的控釋阿片樣鎮(zhèn)痛劑，它具有與現(xiàn)有控釋阿片樣鎮(zhèn)痛劑系統(tǒng)相似的鎮(zhèn)痛譜。部分實施方式中，本發(fā)明的特征來自于阿片樣劑拮抗劑例如鹽酸納曲酮的加入，拮抗劑本身配制在均勻的控釋基質中。這種制劑的特點在于拮抗劑會在誤用或破壞后釋放，但如果尊醫(yī)囑使用則拮抗劑釋放的釋放量幾可忽略(釋放量不影響對患者的鎮(zhèn)痛效果)。
部分實施方式中，制劑中拮抗劑的釋放以破壞(例如碾壓或咀嚼)后的釋放量與完好制劑釋放量之比來表示。所以，該比例表示為[碎后]/[完整]，以4∶1或以上為佳(碎后的1小時釋放量/完好制劑的1小時釋放量)。當以納曲酮為拮抗劑時，完好制劑的1小時釋放量以低于0.25mg為宜，以不超過0.125mg為佳，而該制劑壓碎或嚼碎后，納曲酮的1小時釋放量則以不低于0.25mg為宜。以上數(shù)值的擴展可參考實施例17，18和19。
本發(fā)明提供了一種可用于降低阿片樣激動劑濫用可能性的口服阿片樣激動劑。本發(fā)明包括含有口服治療有效量阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的口服劑型。其中阿片樣劑拮抗劑的形式為基本不可釋放。
部分優(yōu)選實施方式中，基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑包含以阻止釋放的材料包衣的阿片樣劑拮抗劑顆粒。部分優(yōu)選實施方式中，所述包衣包裹著拮抗劑顆粒，不能為其所透過，且不溶于胃腸系統(tǒng)。當人口服本發(fā)明劑型時，阿片樣劑拮抗劑基本上不會從包衣內釋放，所以，不會被身體吸收。因此，阿片樣劑拮抗劑雖然包含在制劑中，卻不會明顯阻抑阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。然而，如果本發(fā)明的口服劑型被破壞，例如破壞了包衣的完整性，則其中的阿片樣劑拮抗劑就會釋放出來，從而至少部分抑制阿片樣激動劑的效果。以上特征降低了該口服劑型阿片樣激動劑被濫用和流散的可能性。例如，如果有人試圖透過例如咀嚼、碾壓、磨碎或溶劑加熱(例如45℃以上)溶解來濫用本發(fā)明口服制劑中所含的藥物，包衣就會破裂，從而釋放出阿片樣劑拮抗劑。服用后，阿片樣劑拮抗劑釋放，從而充分抑制阿片樣激動劑的致幻效應。
本發(fā)明部分實施方式中，阿片樣激動劑與包衣阿片樣劑拮抗劑之比為當有人破壞該口服劑型以損壞用于阻止阿片樣劑拮抗劑釋放的包衣的完整性，試圖通過口服、腸胃外、鼻內或舌下給藥濫用阿片樣激動劑時，激動劑的致幻效應會被阿片樣劑拮抗劑所抵消。部分優(yōu)選實施方式中，通過腸胃外或舌下途徑誤用時，阿片樣激動劑的致幻效應會被阿片樣劑拮抗劑所抵消。
本發(fā)明還包括一種可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑，一種阿片樣激動劑和一種阿片樣劑拮抗劑包衣顆粒的口服劑型，其中激動劑與非包衣阿片樣劑拮抗劑之比應使該制劑口服后仍有鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明另一些實施方式中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑包括分散在阻止其釋放的基質中的阿片樣劑拮抗劑，所述基質包含一種或多種藥用疏水性物質。在于胃腸系統(tǒng)內傳輸過程中，拮抗劑基本上不會從基質中釋放，因而不會被吸收。
另一些實施方式中，阻止阿片樣劑拮抗劑釋放的基質是熔融擠塑基質，其中包含一種或多種藥用疏水性物質。
優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所用的阿片樣激動劑包括但不限于阿芬他尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，苯腈米特，丁丙諾啡，布托諾啡，氯尼他秦，可待因，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡，二氫可待因，二氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，埃托啡，二氫埃托啡，芬太尼及其衍生物，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他芬，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，納布啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，propheptazine，二甲哌替啶，丙哌利定，右丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬朵，它們的混合物，他們的鹽，等等。部分實施方式中，本發(fā)明阿片樣劑組合物中阿片樣激動劑的含量約為75ng-750mg。
部分優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣激動劑選自氫可酮，嗎啡，氫嗎啡酮，羥考酮，可待因，左啡諾，哌替啶，美沙酮，羥嗎啡酮，丁丙諾啡，芬太尼及其衍生物，地匹哌酮，海洛因，曲馬朵，埃托啡，二氫埃托啡，布托諾啡，左啡諾，或他們的鹽或他們的混合物。部分優(yōu)選實施方式中，阿片樣激動劑是羥考酮或氫可酮。表1列舉了以上阿片樣劑與15mg氫可酮相比的等鎮(zhèn)痛劑量。
表1阿片樣劑的等鎮(zhèn)痛劑量

雖然氫可酮和羥考酮能夠有效鎮(zhèn)痛，但也越來越多地被阿片樣劑心理依賴者和非治療目的的阿片樣劑濫用者所濫用。以往其他阿片樣劑的經驗已證明，將阿片樣劑與麻醉劑拮抗劑聯(lián)用能夠降低濫用的可能性，尤其是對于曾經成癮者(Weinhold LL等，給非依賴者單用丁丙諾啡和與納曲酮聯(lián)用，藥物和酒精依賴性，1992，30263-274；Mendelson J.等，丁丙諾啡與納曲酮在鴉片制劑依賴者中的相互作用，臨床藥物學和治療學，1996，60105-114)。但是，上述組合不包含基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑。相反，口服時，阿片樣劑拮抗劑在胃腸系統(tǒng)內釋放，被吸收，依賴受主的生理狀況差異性地代謝激動劑和拮抗劑，抵消激動劑的效應。
氫可酮是一種半合成麻醉鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)咳劑，具有多種中樞神經系統(tǒng)和胃腸道作用。在化學上，氫可酮即4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，又稱二氫可待因酮。和其他阿片樣劑一樣，服用氫可酮可能習慣化，也可能造成嗎啡類藥物依賴性。當氫可酮過量時，和其他鴉片衍生物一樣，會造成呼吸抑制。
口服氫可酮在歐洲(比利時，德國，希臘，意大利，盧森堡，挪威和瑞士)被作為鎮(zhèn)咳劑。德國還使用腸胃外制劑作為鎮(zhèn)咳劑。作為鎮(zhèn)痛劑，在美國有市售的氫可酮二酒石酸鹽，這只是一種與非鴉片類藥物(布洛芬，對乙酰氨基酚，阿司匹林等)的混合物，用以緩解中、中強度疼痛。
氫可酮的一種常見劑型是與對乙酰氨基酚的組合物，并有市售的，例如美國UCB Pharma，Inc.的Lortab2.5/500mg，5/500mg，7.5/500mg和10/500mg氫可酮/對乙酰氨基酚片劑。還有兩組分之比為7.5mg氫可酮二酒石酸鹽與650mg對乙酰氨基酚和7.5mg氫可酮二酒石酸鹽與750mg對乙酰氨基酚的片劑。氫可酮與阿司匹林的組合物一般為成人用口服劑型，根據(jù)需要每4-6小時1-2片。該片劑含5mg氫可酮二酒石酸鹽和224mg阿司匹林和32mg咖啡因；或5mg氫可酮二酒石酸鹽與500mg阿司匹林。一種較新的制劑含有氫可酮二酒石酸鹽和布洛芬。美國Knoll實驗室的Vicoprofen是一種含7.5mg氫可酮二酒石酸鹽和200mg布洛芬的片劑。本發(fā)明考慮包括所有以上制劑，但需加上包有阻止釋放包衣的阿片樣劑拮抗劑顆粒。
羥考酮，化學上即4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，是一種以鎮(zhèn)痛為主要治療作用的阿片樣激動劑。羥考酮的其他療效包括抗焦慮，欣快和松弛。其鎮(zhèn)痛作用的確切機制尚不清楚，但已知，大腦和脊髓中針對內源性類阿片活性化合物的特定CNS阿片樣劑受體在其鎮(zhèn)痛作用中起著重要作用。
市售羥考酮有美國Purdue Pharma L.P.的Oxycontin口服控釋片劑，其中含10mg，20mg，40mg或80mg鹽酸羥考酮，Purdue Pharma L.P.的OxyIR，一種含5mg鹽酸羥考酮的速釋膠囊。本發(fā)明考慮包括所有以上制劑，但需加上基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑。
優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的阿片樣劑拮抗劑包括納曲酮，納美芬，環(huán)佐辛，左洛啡烷，和他們的混合物。部分優(yōu)選實施方式中的阿片樣劑拮抗劑是納洛酮和納曲酮。一些實施方式中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑其量約為10ng-275mg。
納洛酮是一種基本沒有激動效應的阿片樣劑拮抗劑。12mg皮下劑量納洛酮沒有任何主觀可察覺的效應，24mg僅引起輕微的困倦。肌內或靜脈內給予男性小劑量(0.4-0.8mg)納洛酮會抵消或立即逆轉類嗎啡阿片樣激動劑的效應。據(jù)報道，靜脈給予1mg納洛酮可完全抑制25mg海洛因的作用。納洛酮的作用被認為幾乎是在靜脈給藥后立即起效。該藥物口服可吸收，但是，據(jù)報道，在首次通過肝臟時會被迅速代謝成無活性形式，因此效果明顯低于腸胃外給藥。據(jù)報道，1g以上的口服劑型不到24小時也會被完全代謝。據(jù)報道，納洛酮舌下給藥的吸收率為25％(Weinberg等，特定阿片樣鎮(zhèn)痛劑的舌下吸收，臨床藥物學和治療學，(1988)；44335-340。
其他阿片樣劑拮抗劑，例如環(huán)佐辛和納曲酮，氮原子上都含有環(huán)丙基甲基取代，在口服時保留了大部分效力，作用時間更長，口服后可達24小時。
在治療曾經對阿片樣劑成癮的患者時，已大量使用納曲酮(100mg以上)，為的是消除阿片樣劑激動劑的致幻效應。據(jù)報道，納曲酮對μ位的阻抑作用大大強于對δ位。納曲酮是羥嗎啡酮的一種合成同類物，但沒有阿片樣激動活性，結構上與羥嗎啡酮的區(qū)別在于以環(huán)丙基甲基取代了氮原子上原來的甲基。納曲酮的鹽酸鹽在水中的溶解度可達約100mg/ml。納曲酮的藥物學特性和藥物動力學特性已在多種動物和臨床研究中有所評價。參考，例如Gonzalez JP等，納曲酮其藥物動態(tài)學和藥物動力學特性及其治療阿片樣劑依賴性的效力。藥物，1988，35192-213?？诜?，納曲酮被迅速吸收(1小時內)，其口服生物利用度為5-40％。納曲酮的蛋白質結合率約為21％，一次給藥后的分布率約為16.1L/kg。
市售有片劑形式的納曲酮(Revia，DuPont)，用于治療酒精依賴性，和阻抑外源給予的阿片樣劑。參考，例如Revia(鹽酸納曲酮片劑)。醫(yī)生參考，第51版，Montvale，NJ等，“醫(yī)藥經濟”，1997，51957-959。一份50mg劑量的Revia可阻抑靜脈給藥的25mg海洛因的藥物學效應，持效長達24小時。
已知，納曲酮與嗎啡、海洛因或其他阿片樣劑聯(lián)合長期給藥時，它能夠阻止阿片樣劑生理依賴性的形成。據(jù)信，納曲酮對海洛因的抑制是通過在阿片樣劑受體上的競爭性結合。納曲酮還被用于治療麻醉劑成癮，即利用其完全抑制阿片樣劑的作用。已知，大多數(shù)用納曲酮治療麻醉劑的成功病例都是針對那些預后良好的麻醉劑成癮，而且是作為全面的專業(yè)治療或康復療法計劃的一部分，這些計劃還包括行為控制或其他改善順應性的方法。對用納曲酮治療麻醉劑依賴性而言，患者最好有7-10天不接觸阿片樣劑。就此目的而言，納曲酮的最初劑量約為25mg，如果沒有停藥癥狀，則增加到50mg/天。50mg的日劑量被認為對腸胃外給予的阿片樣劑具有充分的臨床阻抑效果。納曲酮已被用于治療酒精依賴性，作為社會和精神治療的輔助手段。
本發(fā)明部分實施方式中，口服劑型中阿片樣激動劑與基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑之比應為當該劑型被咀嚼、碾壓或溶劑加熱溶解，并口服、鼻內、胃腸外或舌下服用后，阿片樣激動劑的效果至少被部分抑制。由于本發(fā)明口服制劑若正確服用基本上不釋放阿片樣劑拮抗劑，拮抗劑含量的可變范圍可以比口服后釋放時更寬。安全起見，基本不可釋放形式的拮抗劑的含量應該即使完全釋放也對人體無害。本領域技術人員不難確定特定阿片樣激動劑與拮抗劑之比。
本發(fā)明部分實施方式中，阿片樣激動劑與基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑的重量比約為1∶1至50∶1，以1∶1至20∶1為佳。部分優(yōu)選實施方式中，該比值約為1∶1至10∶1。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方式中，阿片樣激動劑包括羥考酮或氫可酮，含量約為15-45mg，阿片樣劑拮抗劑含納曲酮，含量約為0.5-5mg。
除阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑之外，本發(fā)明口服劑型中還可以包含一種或多種與它們有或沒有協(xié)同作用的藥物。因此，部分實施方式中，所述劑型包含兩種阿片樣激動劑，和阿片樣劑拮抗劑。例如，所述劑型可以包含半衰期、溶解度、效力等特性不同的兩種阿片樣激動劑。另一些實施方式中，除阿片樣劑拮抗劑，一種或多種阿片樣激動劑之外，所述劑型還包含一種非阿片樣藥物。此類非阿片樣藥物最好可增強鎮(zhèn)痛效果，這包括阿司匹林，對乙酰氨基酚；非甾體類消炎藥(NSAID)，例如布洛芬，酮洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，例如右美沙芬或右啡烷或氯胺酮等嗎啡喃；環(huán)氧合酶II抑制劑(COX-II抑制劑)；和或甘氨酸受體拮抗劑。
本發(fā)明部分優(yōu)選實施方式還因為包含了例如NSAID或COX-II抑制劑等其他非阿片樣激動劑而可降低阿片樣鎮(zhèn)痛劑的用量。任一或兩種藥物用量的降低都將降低與鎮(zhèn)痛效果相關聯(lián)的對人副作用。
合適的非甾體類消炎藥包括布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，flubufen，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，pramoprofen，muroprofen，trioxaprofen，舒洛芬，aminoprofen，tiaprofenic酸，氟洛芬，布氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，oxpinac，甲芬那酸，甲氯芬那酸鹽，氟芬那酸，尼氟滅酸，托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或衣索昔康等。以上藥物的使用劑量是本領域所熟知的。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑已為本領域所熟知，包括例如右美沙芬或右啡烷或氯胺酮或d-美沙酮等嗎啡喃及其藥用鹽。本發(fā)明的“NMDA拮抗劑”還包括阻抑NMDA受體激活引起的主要細胞內效應的藥物，例如神經節(jié)苷脂，例如GM1或GT1b；吩噻嗪，例如三氟拉嗪；或萘氨基苯磺酰胺，例如N-(6-氨基thexyl)-5-氯-1-萘磺酰胺。這些藥物的作用是防止對例如麻醉性鎮(zhèn)痛劑(例如嗎啡，可待因等)等成癮性藥物的耐藥性和/或依賴性(Mayer等的美國專利5,321,012和5,556,838)，治療慢性疼痛(Mayer等的美國專利5,502,058)。NMDA拮抗劑可以是單組分制劑，也可以與立多卡因等局部麻醉劑聯(lián)用(Mayer等的以上專利)。
有關用甘氨酸受體拮抗劑治療慢性疼痛，以及具體的此類藥物可參考Weber等的美國專利5,514,680。
有關COX-2抑制劑的報道很多，許多化學結構物被證實能夠抑制環(huán)氧合酶-2。有關COX-2，可參考美國專利5,616,601，5,604,260，5,593,994，5,550,142，5,536,752，5,521,213，5,475,995，5,639,780，5,604,253，5,552,422，5,510,368，5,436,265，5,409,944和5,130,311。優(yōu)選的COX-2抑制劑包括celecoxib(SC-58635)，DUP-697，flosulide(CGP-29238)，美羅昔康，6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)，MK-966(即Vioxx)，奈丁美酮(6-MNA前藥)，尼美舒利，NS-398，SC-5766，SC-58215，T-614；或以上所述藥物的組合物。與阿片樣鎮(zhèn)痛劑聯(lián)用時，COX-2抑制劑的治療有效劑量約為每公斤體重0.005-140mg，或每日0.25mg-7g。
在其他實施方式中，本發(fā)明制劑中可加入非阿片類藥物以獲得除鎮(zhèn)痛之外的有益效果，例如鎮(zhèn)咳，化痰劑，減充血劑，抗組胺藥，局部麻醉劑等。
基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的制備在本發(fā)明部分實施方式中，可將阿片樣劑拮抗劑與一種或多種藥用疏水性物質混合從而制得基本不可釋放的所述拮抗劑。例如，可用基本可阻止其釋放的含有疏水性物質的包衣包裹阿片樣劑拮抗劑顆粒。也可以將阿片樣劑拮抗劑分散在使之基本不可釋放的含有疏水性物質的基質中。部分實施方式中，所述藥用疏水性物質包括纖維素類聚合物，選自乙基纖維素，乙基纖維素酯，(低、中或高分子量)丙酸纖維素酯，纖維素乙酸丙酸酯，纖維素乙酸丁酸酯，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯和纖維素三乙酸酯。乙基纖維素例子之一含44-55％的乙氧基。乙基纖維素的使用形式可以是其醇溶液。另一些實施方式中，所述疏水性物質包括聚乳酸，聚乙醇酸，或聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物。
部分實施方式中，疏水性物質包含選自以下的纖維素類聚合物纖維素醚，纖維素酯，纖維素酯醚和纖維素。纖維素類聚合物在葡萄糖殘基上的取代度(DS)大于0小于等于3。取代度指構成纖維素聚合物的葡萄糖殘基上被取代羥基的平均數(shù)。代表性的物質包括選自以下的聚合物?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，纖維素乙酸酯，纖維素二乙酸酯，纖維素三乙酸酯，單、二、三纖維素烷基化物，單、二、三纖維芳?；?，單、二、三纖維素烯化物。聚合物的例子包括DS即乙?；窟_21％的纖維素乙酸酯；乙?；窟_32-39.8％的纖維素乙酸酯；DS為1-2，乙?；繛?1-35％的纖維素乙酸酯；DS為2-3，乙酰基含量為35-44.8％的纖維素乙酸酯。
更具體的說，纖維素類聚合物包括DS為1.8，丙酰基含量為39.2-45，羥基含量為2.8-5.4％的纖維素丙酸酯；DS為1.8，乙酰基含量為13-15％，丁?；繛?4-39％的纖維素乙酸丁酸酯；乙酰基含量為2-29％，丁?；繛?7-35％，羥基含量為0.5-4.7％的纖維素乙酸丁酸酯；DS為2.9-3的三酰基纖維素，例如纖維素三乙酸酯，纖維素三戊酸酯，纖維素三月桂酸酯，纖維素三棕櫚酸酯，纖維素三琥珀酸酯和纖維素三辛酸酯；DS為2.2-2.6的二?；w維素，例如纖維素二琥珀酸酯，纖維素二棕櫚酸酯，纖維素二辛酸酯，纖維素二戊酸酯和纖維素乙酸丁酸酯、纖維素乙酸辛酸酯和纖維素乙酸丙酸酯等纖維素共酯。
可用于制備基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的其他纖維素類聚合物包括乙醛二甲基纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯乙基氨基甲酸酯，纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯，和纖維素乙酸酯二甲基氨基纖維素乙酸酯。
可用于制備基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的丙烯酸類聚合物包括但不限于丙烯酸類樹脂，其中包含由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物(例如丙烯酸低級烷酯與甲基丙烯酸低級烷酯的共聚物)，其中每摩爾丙烯酸和甲基丙烯酸單體含有0.02-0.3摩爾三(低級烷基)銨基團。合適的丙烯酸類樹脂的例子是Rohm Pharma GmbH的EudragitRS。優(yōu)選的是EudragitRS30D。EudragitRS是一種水不溶性丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(MM)-氯化三甲基丙烯酸乙酯銨(TAM)，TAM與其他兩組分(EA和MM)的摩爾之比為1∶40。EudragitRS之類丙烯酸類樹脂的使用形式可以是水性懸浮液。
本發(fā)明部分實施方式中，丙烯酸類聚合物選自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
當阿片樣劑拮抗劑是包有阻止釋放的包衣的阿片樣劑拮抗劑顆粒，而所述包衣組合物由纖維素聚合物或丙烯酸類聚合物制成時，還可加入合適的增塑劑與聚合物混合，例如乙?；鶛幟仕崛阴ズ?或乙酰基檸檬酸三丁酯。包衣中還可以加有以下添加劑，例如顏料，滑石粉和/或硬脂酸鎂，這些都是包衣方面所熟知的。
可用各種合適的已知設備將包衣組合物噴涂到阿片樣劑拮抗劑上。例如，可采用Wuster流化床系統(tǒng)，其中，氣流由下往上噴射，將待包衣材料流化并令其干燥，同時將不溶性的聚合物包衣噴涂到材料上。包衣厚度取決于所用的包衣組合物。但是，本領域技術人員仍能夠通過常規(guī)實驗來確定本發(fā)明特定劑型特定包衣所需的最佳厚度。
可用于制備基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑的藥用疏水性物質包括可生物降解聚合物，這包括聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)，聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚酸酐，聚原酯，聚己酸內酯，聚磷腈，多糖，蛋白質類聚合物，聚醚，聚二噁烷酮，聚葡糖酸酯，聚乳酸-聚氧乙烯共聚物，聚(羥基丁酸酯)，聚膦醚(polyphosphoesther)，或它們的混合物。
部分實施方式中，可生物降解的聚合物包含聚(乳酸/乙醇酸)，即乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量為2,000-500,000Da。乳酸與乙醇酸之比為100∶0至25∶75，優(yōu)選65∶35。
聚(乳酸/乙醇酸)可按照美國專利4,293,539(Ludwig等)所述的方法來制備。簡而言之，Ludwig等通過易于清除的聚合催化劑(例如Dowex HCR-W2-H等強酸離子交換樹脂)存在下乳酸與乙醇酸的縮合反應來制備所述共聚物。催化劑量對聚合反應來說并不重要，但一般約為0.01-20重量份(以乳酸加乙醇酸的總重為基準)。該聚合反應可以是無溶劑條件下，100-250℃，反應48-96小時，但最好在減壓條件下進行，這樣可有利于水及副產物的去除。聚(乳酸/乙醇酸)然后通過過濾在有機溶劑(例如二氯甲烷或丙酮)中的熔融反應混合物，然后過濾去除催化劑來回收。
制得后，即可將所得基本不可釋放的阿片樣劑拮抗劑與阿片樣激動劑，以及常規(guī)賦形劑混合，制備成本發(fā)明的劑型。
本發(fā)明部分實施方式中，所述口服劑型是膠囊或片劑。制成片劑時，可將阿片樣劑拮抗劑與激動劑與一種或多種惰性、無毒、適用于片劑制造的賦形劑混合。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉；粘合劑，例如淀粉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂。
本發(fā)明口服劑型可制成所含阿片樣激動劑速釋形式。另一些實施方式中，所述口服劑型則提供阿片樣激動劑的緩釋。
部分實施方式中，所述口服劑型提供的是阿片樣激動劑緩釋，其制備可以是將阿片樣劑拮抗劑與基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑以及需要的藥用賦形劑混合，制成片劑，然后用緩釋包衣包裹。
部分實施方式中，阿片樣激動劑緩釋片劑的制備可以是將基本不可釋放的阿片樣劑拮抗劑與阿片樣激動劑混合在基質，由該基質賦予片劑緩釋特性。
以下是有關如何制備本發(fā)明緩釋口服劑型的詳細描述。
包含阿片樣激動劑和基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的控釋劑型的制備可將阿片樣激動劑與基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑的復方制備成本領域所熟知的片劑、包衣片劑或多顆粒制劑等形式的控釋或緩釋口服制劑。緩釋劑型可以包含緩釋載體，其與阿片樣激動劑和非可利用形式的阿片樣劑拮抗劑一同加在基質中，或者作為緩釋包衣。
在以氫可酮為阿片樣激動劑的部分優(yōu)選實施方式中，所述緩釋口服劑型可包含每劑量單位8-50mg左右氫可酮。在以氫嗎啡酮為治療活性阿片樣劑的口服緩釋劑型中，約含2-64mg的鹽酸氫嗎啡酮。在以嗎啡為阿片樣激動劑的口服緩釋劑型中，約含2.5-800mg的嗎啡。在以羥考酮為阿片樣激動劑的實施方式中，緩釋口服劑型約含2.5-800mg的羥考酮。部分優(yōu)選實施方式中，所述緩釋口服劑型約含20-30mg羥考酮。羥考酮控釋劑型是已知的。以下文獻記載了適用于本發(fā)明的羥考酮控釋劑型美國專利5,266,331，5,549,912，5,508,042和5,656,295。阿片樣激動劑可以是曲馬朵，其在緩釋口服劑型中的含量可以是每劑量單位25-800mg左右。本發(fā)明劑型可包含一種以上阿片樣激動劑以獲得充分的治療效果?；蛘?，所述劑型可包含摩爾當量的本發(fā)明所用阿片樣劑拮抗劑的其他鹽。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式中，緩釋劑型包含阿片樣激動劑顆粒，其粒徑約為0.1-2.5mm，以0.5-2mm為佳。
阿片樣激動劑顆粒最好具有包衣，該包衣允許阿片樣激動劑在水性介質中以持續(xù)穩(wěn)定的速度釋放。包衣的選擇在兼顧其他性能之外，應可達到要求的體外釋放速度。本發(fā)明的緩釋包衣應能形成牢固、連續(xù)的膜，而且光滑、美觀，能夠包含顏料及其他包衣添加劑，而且無毒、惰性、無粘性。
包含阿片樣激動劑和基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑的本發(fā)明劑型可用一種或多種能調節(jié)阿片樣激動劑釋放或能保護制劑的物質包裹。實施方式之一中，包衣的作用是實現(xiàn)例如接觸胃腸液時的pH依賴型或非依賴型釋放。pH依賴型包衣的作用是在胃腸道(GI)內的適當部位—例如胃或小腸—釋放阿片樣劑，這樣，得到的吸收曲線能夠提供至少8小時，最好12-24小時的鎮(zhèn)痛效果。如果需要pH非依賴型包衣，則包衣設計為不論環(huán)境液(例如胃腸道)的pH如何變化，總能獲得阿片樣劑的最佳釋放。還可以讓制劑在胃腸道的一個部位—例如胃—釋放一部分劑量，而在另一部位—例如小腸—釋放其余劑量。
本發(fā)明采用pH依賴型包衣的制劑還可以具有重復作用效應，即，在腸溶包衣外包裹無保護藥物，這些藥物在胃內釋放，被腸溶包衣保護的其余部分則在胃腸道的更下游釋放。可用于本發(fā)明的pH依賴型包衣包括蟲漆，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，以及玉米蛋白等。
部分實施方式中，含有阿片樣激動劑(含或不含COX-2抑制劑)的基質(例如片芯，基質顆粒)被包以選自以下的物質(i)烷基纖維素；(ii)丙烯酸類聚合物；或(iii)它們的混合物。包衣的涂覆可以是有機或水性溶液或分散液的形式。為了獲得理想的緩釋曲線，可在基質上涂加相當于基質重量約2-25％的包衣。水性分散系類包衣可參考例如美國專利5,273,760和5,286,493，以上兩專利已轉讓于本發(fā)明的受讓人。
可用于本發(fā)明的緩釋制劑和包衣的其他例子包括本發(fā)明受讓人的美國專利5,324,351，5,356,467和5,472,712。烷基纖維素類聚合物纖維素類物質和聚合物，包括烷基纖維素，是非常適合本發(fā)明藥粒的疏水性物質。例如，優(yōu)選的纖維素類聚合物之一是乙基纖維素，但本領域技術人員不難看出，其他纖維素和/或烷基纖維素聚合物也一樣適用，并可以單用或聯(lián)用，作為本發(fā)明疏水性包衣的全部或部分。
一種市售乙基纖維素水性分散系是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，USA)。Aquacoat的制備為將乙基纖維素溶于水可混溶性有機溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下將其乳化在水中。均質化成亞微米級乳滴后，真空蒸發(fā)有機溶劑，于是形成擬膠乳。在生產階段未向擬膠乳中添加增塑劑。因此，在用作涂料時，需在臨用前將Aquacoat與合適的增塑劑充分混合。
另一種市售乙基纖維素水性分散系是Surelease(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，USA)。其制備在制造過程中即將增效劑加入了分散系。于是得到熱的聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)均勻熔融混合物，然后用堿性溶液稀釋成水性分散系，即可直接涂到基質上。丙烯酸類聚合物在本發(fā)明其他優(yōu)選實施方式中，構成控釋包衣的疏水性物質是藥用丙烯酸類聚合物，這包括但不限于丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
部分優(yōu)選實施方式中，所述丙烯酸類聚合物包含一種或多種氨溶甲基丙烯酸酯共聚物。氨溶甲基丙烯酸酯共聚物是本領域所熟知的，在NF XVII中被描述成低季銨基團含量丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的完全聚合物共聚物。
為了獲得理想的溶解特性，有必要加入兩種或兩種以上不同物理特性(例如不同的季銨基團與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比)的氨溶甲基丙烯酸酯共聚物。
某些甲基丙烯酸酯型共聚物適用于制備本發(fā)明的pH依賴型包衣。例如，有一族由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯與其他中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，又稱甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯，市售的有Rohm Tech Inc.的Eudragit。有數(shù)種不同類型的Eudragit，例如，EudragitE是一種在酸性介質中溶脹并溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是在pH5.7以下不溶脹，在pH6以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS是在pH6.5以下不溶脹，pH7以上溶解。EudragitRL和EudragitRS水可溶脹，且吸水量具有pH依賴性，但是用EudragitRL和EudragitRS包裹的劑型卻是非pH依賴性的。
部分優(yōu)選實施方式中，丙烯酸類包衣是兩種丙烯酸類樹脂的混合物，即RohmPharma的EudragitRL30D和EudragitRS30D。它們是低季銨含量丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的共聚物，銨基團與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在EudragitRL30D中是1∶20，在EudragitRS30D中是1∶40。平均分子量約為150,000。RL(高透性)和RS(低透性)表示制劑的透過性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，它們形成的包衣會在水溶液和消化液中溶脹和滲透。
本發(fā)明的EudragitRL/RS二元分散系可以任意比例混合以獲得具有理想溶解特性的緩釋劑型。可以獲得的理想的緩釋劑型例如具有100％EudragitRL，50％EudragitRL與50％EudragitRS，和10％EudragitRL與90％EudragitRS形成的包衣。當然，本領域技術人員不難看出，也可采用其他丙烯酸類聚合物，例如EudragitL。增塑劑以疏水性物質水性分散系為包衣材料的本發(fā)明實施方式中，加入有效量的增塑劑將進一步改善緩釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素的玻璃轉化溫度較高，在一般包衣條件下不能形成柔性膜，所以，在將含乙基纖維素的包衣材料用作緩釋包衣之前需要向其中加入增塑劑。通常，包衣溶液中的增塑劑含量取決于成膜物質的濃度，例如，一般該含量為成膜物質的1-50wt％。但是，要準確確定增塑劑的含量，只有通過認真地以特定的包衣溶液和包裹方法進行試驗。
適用于乙基纖維素的增塑劑包括水不溶性增塑劑，例如癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，可能還有其他水不溶性增塑劑(例如乙?；膯胃视王ィ彵蕉姿狨?，蓖麻油等)。對本發(fā)明乙基纖維素水性分散系來說，特別適合的增塑劑是檸檬酸三乙酯。
適用于本發(fā)明丙烯酸類聚合物的增塑劑的適例包括但不限于檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯，可能還有1，2-丙二醇。已知適用于增強EudragitRL/RS之類丙烯酸類膜所成膜彈性的其他增塑劑包括聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和甘油三乙酸酯。對本發(fā)明乙基纖維素水性分散系來說，特別適合的增塑劑是檸檬酸三乙酯。
另外發(fā)現(xiàn)，加入少量滑石粉可降低水性分散系在加工過程中黏結的傾向，并具有拋光劑的作用。
包衣粒的制備方法在用疏水性控釋包衣材料包裹已包有阿片樣激動劑的惰性藥粒(例如nupariel 18/20粒子)時，可將一定量的所得固體緩釋藥粒裝入明膠膠囊，其中的阿片樣劑拮抗劑為基本不可釋放的形式。該劑型可在攝入并與環(huán)境液(例如胃腸液或溶解介質)接觸后實現(xiàn)阿片樣激動劑的有效控釋。
當本發(fā)明控釋粒制劑被攝入并先與胃液然后與腸液接觸時將緩慢釋放出阿片樣激動劑。本發(fā)明制劑的控釋曲線可以改變，例如通過改變疏水性物質包衣量，改變增塑劑加入疏水性物質的方式，改變增塑劑與疏水性物質的相對量，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等。最終產物的溶解曲線也可以改變，例如通過提高或降低緩釋包衣的厚度來改變。
制備以阿片樣激動劑包裹的球?？梢允菍⑺幬锶苡谒校肳uster噴頭將該溶液噴到基質(例如nu pariel 18/20顆粒)上。或者，也可以在包裹顆粒前加入其他成分，用于促進阿片樣劑與顆粒的粘合，和/或賦予溶液顏色。例如，可在溶液中加入含或不含顏料(例如Colorcon，Inc.的Opadry)的羥丙基甲基纖維素，混合后，涂在顆粒上。然后，可以在所得包衣后基質(此時是顆粒)之外再包裹一層阻隔劑，用于將治療活性成分與疏水性控釋包衣隔開。合適的阻隔劑例子之一含有羥丙基甲基纖維素。然而，本領域所知的各種成膜劑都可采用。較好的是，阻隔劑對最終產品的溶解特性沒有影響。
然后可以在藥粒外再包以疏水性物質的水性分散系。該分散系最好還含有有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯。可以采用現(xiàn)成的乙基纖維素水性分散系，例如Aquacoat或Surelease。如果采用Surelease，則沒有必要另加增塑劑?；蛘撸部刹捎矛F(xiàn)成的丙烯酸類聚合物水性分散系，如Eudragit。
本發(fā)明包衣溶液在成膜劑、增塑劑和溶劑(例如水)之外最好還含有顏料，這可使產品美觀且易于分辨?？蓪㈩伭霞尤胫委熁钚猿煞值娜芤褐?，也可加入疏水性物質的水性分散系中。例如，可以利用顏料的乙醇或丙二醇分散系，研磨鋁色淀和二氧化鈦之類遮光劑來增加Aquacoat的顏色，可以利用剪切力將它們加入水溶性聚合物溶液，用低剪切力加入增塑后的Aquacoat?；蛘撸梢圆捎酶鞣N適合為本發(fā)明制劑增加顏色的方法。采用丙烯酸類聚合物水性分散系時，合適的增色成分包括二氧化鈦和氧化鐵之類顏料。但是，顏料的加入會提高包以的緩釋效果。
增塑后的疏水性物質可以用合適的噴涂設備噴涂到含有治療活性成分的基質上。優(yōu)選方法之一采用Wurster流化床系統(tǒng)，其中，空氣從下方噴出，將芯粒材料流化并將其干燥，同時將丙烯酸類聚合物噴涂到芯粒上。疏水性物質的涂量應足可在包衣后基質接觸水溶液時實現(xiàn)預定治療活性成分的控釋，并應考慮治療活性成分的物理特性，增塑劑加入的方式等。以疏水性物質包裹后，可以在藥粒外再包裹一層成膜劑，例如Opadry。這一外層的作用是基本上消除藥粒粘結。
可以通過添加一種或多種釋放調節(jié)劑，或形成一條或多條穿透包衣的通道對藥物活性物質從本發(fā)明控釋制劑中的釋放進一步施加影響，即調節(jié)到所需的速度。疏水性物質與水溶性物質之比取決于所需的釋放速度或所選物質的溶解度等因素。
具有成孔劑作用的釋放調節(jié)劑可以是有機物或無機物，包括在使用環(huán)境中可從包衣中溶出、萃出或滲出的物質。所述成孔劑可包含一種或多種羥丙基甲基纖維素之類疏水性物質。
本發(fā)明的緩釋包衣還可以包含淀粉或樹膠等促蝕劑(erosion-promotingagent)。
本發(fā)明的緩釋包衣還可以包含用于形成微孔膜的物質，例如由碳酸的線性聚酯構成的聚碳酸酯，其聚合物鏈上有重復出現(xiàn)的碳酸根基團。
釋放調節(jié)劑還可以包含半透性聚合物。
部分優(yōu)選實施方式中，所述釋放調節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素，乳糖，硬脂酸金屬鹽，及它們的混合物。
本發(fā)明的緩釋包衣中還可以含有由至少一條通道、一個小孔之類的釋放機構。形成所述通道的方法可參考美國專利3,845,770，3,916,889，4,063,064或4,088,864。通道可以上各種形狀的，例如圓形，三角形，方形，橢圓，無規(guī)形狀等。
基質型制劑本發(fā)明另一些實施方式中，所述控釋制劑利用的涂有上述控釋包衣的基質。本發(fā)明還包括具有含有阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的包衣顆粒，其包衣可基本上阻止阿片樣劑拮抗的釋放，其中的激動劑和拮抗劑分散在控釋基質中，該制劑可以獲得優(yōu)選范圍內的阿片樣激動劑體外釋放速度，且釋放方式為pH依賴型或非pH依賴型。適合包含在控釋基質中的物質取決于用于形成基質的方法。
例如，除阿片樣激動劑和基本不可釋放形式的包衣阿片樣劑拮抗劑之外，基質中還可以含有親水性和/或疏水性物質，例如樹膠，纖維素醚，丙烯酸樹脂，蛋白質類物質；以上并非窮舉，能夠實現(xiàn)阿片樣劑控釋的各種藥用疏水性物質或親水性物質都可用于本發(fā)明。
可食，長鏈(C8-50，尤其是C12-40)，取代或非取代烴，例如脂肪酸，脂肪醇，甘油脂肪酸酯，礦物油和植物油，蠟，硬脂醇，和聚烷二醇。
以上聚合物中，優(yōu)選的是丙烯酸類聚合物，尤其是EudragtRSPO-纖維素醚，尤其是羥基烷基纖維素和羧基烷基纖維素?？诜┬椭锌砂?-80wt％至少一種親水性或疏水性物質。
當所用疏水性物質是烴時，該烴的熔點以25-90℃為佳。長鏈烴中，優(yōu)選的是脂肪醇?？诜┬椭锌珊兄炼?0wt％至少一種可食長鏈烴。
較好的是，口服劑型含有至多60wt％的至少一種聚烷二醇。
優(yōu)選的疏水性物質包括烷基纖維素，丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和共聚物，蟲漆，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，或它們的混合物。部分優(yōu)選實施方式中，疏水性物質是用藥丙烯酸類聚合物，包括但不限于丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸脫水甘油酯共聚物。另一些實施方式中，所述疏水性物質選自羥基烷基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素，及此類物質的混合物。
優(yōu)選的疏水性物質是具有或強或弱親水性和/或疏水性的水不溶性物質。較好的是，本發(fā)明所用的疏水性物質的熔點為30-200℃左右，以45-90℃為佳。具體地說，疏水性物質包括天然或合成蠟，脂肪醇(例如月桂醇，肉豆蔻醇，硬脂醇，鯨蠟醇，以十六十八烷醇為佳)，脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯(甘油單酸、二酸、三酸酯)，氫化脂肪，烴，普通蠟(normal waxes)，硬脂酸，硬脂醇，和具有烴骨架的疏水性和親水性物質。合適的蠟包括例如；蜂蠟，glycowax，蓖麻蠟(carstor wax)和巴西棕櫚蠟。就本發(fā)明而言，蠟樣物質指的是一般在室溫下呈固態(tài)，熔點約為30-100℃的物質。
可用于本發(fā)明的合適的疏水性物質包括可食長鏈(C8-50，尤其是C12-40)取代或非取代烴，例如脂肪酸，脂肪醇，甘油脂肪酸酯，礦物油和植物油，天然和合成蠟。優(yōu)選的是熔點在25-90℃之間的烴。部分實施方式中，優(yōu)選的長鏈烴是脂肪醇。口服劑型中可包含至多60wt％的至少一種可食長鏈烴。
較好的是，基質型制劑中包含兩種或兩種以上疏水性物質。如果還含有其他疏水性物質，則優(yōu)選天然和合成蠟、脂肪酸、脂肪醇，及它們的混合物。例如蜂蠟，巴西棕櫚蠟，硬脂酸和硬脂醇。以上并非窮舉。
一種特別合適的基質中包含至少一種水溶性羥己烷基纖維素，至少一種C12-36，更好是C14-22脂肪醇和可以包含的至少一種聚烷二醇。所述至少一種羥烷基纖維素優(yōu)選羥基C1-6烷基纖維素，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。所述至少一種羥烷基纖維素在本發(fā)明口服劑型中的含量取決于要求的阿片樣劑釋放速度。所述至少一種脂肪醇可以是例如月桂醇，肉豆蔻醇或硬脂醇。在本發(fā)明特別優(yōu)選的口服劑型中，至少一種脂肪醇是鯨蠟醇或十六十八烷醇。如上所述，至少一種脂肪醇在本發(fā)明口服劑型中的含量取決于要求的阿片樣劑釋放速度，還取決于口服劑型中是否含有至少一種聚烷二醇。如果不含聚烷二醇，口服劑型中宜包含20-50wt％至少一種脂肪醇。如果口服劑型中含有至少一種聚烷二醇，則其中至少一種脂肪醇和至少一種聚烷二醇的總量以占制劑總重的20-50wt％為宜。
實施方式之一中，至少一種羥基烷基纖維素或丙烯酸類樹脂與至少一種脂肪醇與聚烷二醇之比在相當程度上決定著阿片樣劑從制劑中釋放的速度。優(yōu)選的至少一種羥基烷基纖維素與至少一種脂肪醇/聚烷二醇之比為1∶2，尤其好的是1∶3-1∶4。
所述至少一種聚烷二醇可以是例如聚丙二醇，優(yōu)選的是聚乙二醇。所述至少一種聚烷二醇的數(shù)均分子量以1,000-15,000為佳，尤其好的是1,500-12,000。
另一種合適的控釋基質中包含烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)，C12-36脂肪醇，還可以含有聚烷二醇。
另一實施方式中，基質中含有至少兩種藥用疏水性物質的混合物。
除以上成分外，控釋基質中還可以包含適量的其他物質，例如稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和滑爽劑，這些都是制藥業(yè)中所常用的。
制備基質型顆粒的方法為了制備本發(fā)明的固體、控釋口服劑型，可采用各種本領域已知的制備基質型制劑的方法。例如，將物質加入基質可以通過(a)制備含有至少一種水溶性羥基烷基纖維素和阿片樣劑或阿片樣劑鹽的顆粒；(b)將含有羥基烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-36脂肪醇混合；和可選的(c)將顆粒壓片或造型。較好的是，用水將羥基烷基纖維素/阿片樣劑通過濕法造粒制備成顆粒。在這種方法的一種優(yōu)選實施方式中，濕法造粒步驟中加入的水量約為阿片樣劑干重的1.5-5倍，以1.75-3.5倍為佳。
另一種實施方式中，可將球化劑與活性成分一同球化成球狀顆粒。優(yōu)選的球化劑是微晶纖維素。合適的微晶纖維素例如Avicel PH 101(FMC Corporation)。此類實施方式中，除活性成分和球化劑之外，球粒中還可以含有粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物是制藥業(yè)所熟知的，優(yōu)選的是水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。球粒中還可以含有另外的水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸類聚合物，丙烯酸類共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。此類實施方式中，緩釋包衣一般包含疏水性物質，例如(a)純蠟，或蠟與脂肪醇的混合物；或(b)蟲漆或玉米蛋白。熔融擠塑基質緩釋基質還可以采用熔融造?；蛉廴跀D塑技術，只要所用方法對于基質制備過程中加入的基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑完整性的破壞程度不至于導致口服后大量阿片樣劑拮抗劑變得可釋放到胃腸系統(tǒng)中。或者，可以通過熔融擠塑將阿片樣激動劑制成本發(fā)明的激動劑緩蝕顆粒，然后與基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑混合。熔融造粒技術一般包括將一般為固體的疏水性物質—例如蠟—熔化，向其中摻入粉末化的藥物。為了獲得緩釋劑型，可能還需要在熔融蠟類疏水性物質中加入其他疏水性物質(例如乙基纖維素)或水不溶性丙烯酸類聚合物。用熔融造粒法制成的緩釋制劑可參考已轉讓于本發(fā)明受讓人的美國專利4,861,598。
所述其他疏水性物質可以是一種或多種水不溶性蠟樣熱塑性物質，并可與一種或多種疏水性比它弱的水不溶性蠟樣熱塑性物質混合。為了實現(xiàn)恒速釋放，制劑中的每一種蠟本身在初始釋放期內，在胃腸液中都應該基本上不分解、不溶解。可用的水不溶性蠟樣物質可以是水溶解度低于1∶5,000(w/w)的那些。
除以上成分之外，緩釋基質中還可以包含適量的其他物質，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和滑爽劑。這些物質的量應足以對制劑所需產生所需的效果。
除以上成分外，包含熔融擠塑多顆粒的緩釋基質還可以包含適量的其他物質，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和滑爽劑。這些物質的含量可達顆粒的約50wt％。
可用于制備本發(fā)明口服劑型的藥用載體和賦形劑可參考《藥物賦形劑手冊》，美國制藥協(xié)會(1986)。熔融擠塑多顆粒本發(fā)明熔融擠塑基質的制備包括阿片樣劑拮抗劑與至少一種疏水性物質，和優(yōu)選但非必選的其他疏水性物質混合成均勻的混合物。然后，將該均勻混合物加熱到足以軟化該混合物至可擠塑成條的溫度。較好的是，將該擠出物冷卻后切割成多顆粒。然后，將所得多顆粒與阿片樣劑拮抗劑包衣顆?；旌?，并分成單位劑量，所述包衣使得拮抗劑基本不可釋放。擠出物的直徑約為0.1-5mm，并可實現(xiàn)阿片樣激動劑的約8-24小時的緩釋。
進行本發(fā)明熔融擠塑的一種可選方法包括直接量取適量疏水性物質，藥學活性物質和可選的粘合劑加入擠塑機；加熱所得均勻混合物；將該均勻混合物擠塑成條；將均勻混合物所成的條冷卻；將所述的條切割成直徑約0.1-12mm的多顆粒；將這些顆粒與阿片樣劑拮抗劑包衣顆?；旌希⒎殖蓡挝粍┝?。此時，可以實現(xiàn)連續(xù)生產過程。
可以通過調節(jié)擠塑機出口的直徑來改變擠出條的厚度。而且，擠塑機的出口不一定要求呈圓形，它可以是橢圓或矩形等形狀。擠出條可通過熱線切割機、閘機等切割成顆粒。
根據(jù)擠塑機的出口，熔融擠塑多顆粒系統(tǒng)的可以是各種顆粒形式。對本發(fā)明而言，“熔融擠塑多顆?！焙汀叭廴跀D塑多顆粒系統(tǒng)”和“熔融擠塑顆?！敝复笮『?或形狀類似、含有一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑、最好還含有所述疏水性物質的多單位物質。就此而言，所述熔融多顆粒的長度約為0.1-12mm，直徑約0.1-5mm。此外，需要明白的是熔融擠塑多顆粒可以是各種上述大小范圍內的任何幾何形狀?；蛘撸梢圆贿M行球化，而僅僅簡單地將擠出物切割成所需的大小，然后根據(jù)治療活性成分分成單位劑量。
優(yōu)選實施方式之一中，制得的口服劑型為裝在膠囊內的有效量的熔融擠塑多顆粒。例如，可將有效量的熔融擠塑多顆粒裝入明膠膠囊，所述有效量應可在攝入并接觸胃液時提供有效的緩釋劑量。
另一優(yōu)選實施方式中，將適量的擠塑多顆粒與阿片樣激動劑包衣顆粒混合，用常規(guī)制片設備和標準方法壓成口服片劑。制造片劑(壓制片或模制片)、膠囊(硬明膠和軟明膠)和丸粒的方法和組合物可參考Remintong’s PharmaceuticalSciences，(Arthur Osol編輯)，1553-1593(1980)。
另一優(yōu)選實施方式中，阿片樣劑拮抗劑包衣顆粒在擠塑過程中加入，擠出物可按照美國專利4,957,681(Klimsch等)所述的方法制成片劑。
還可以，用前述緩釋包衣再包裹熔融擠塑緩釋多顆粒系統(tǒng)或片劑或膠囊。此類包衣最好包含足以增重2-30％的疏水性物質，但是，根據(jù)所用阿片樣劑拮抗劑顆粒的物理特性，所需的釋放速度等因素，外包衣的含量可以更多些。
本發(fā)明的熔融擠塑單位劑型還可以包括在裝膠囊之前，將含有一種或多種活性成分的多種熔融擠塑多顆?；旌?。而且，單位劑型中還可以包含為了立即獲得療效的一定量的速釋阿片樣激動劑。速釋阿片樣激動劑可以是膠囊內的另一種顆粒，或在劑型(控釋包衣制劑或基質型劑型)制成后包裹于多顆粒表面上。為了達到所需的效果，本發(fā)明單位劑型還可以包含控釋顆粒與基質型多顆粒的混合物。
較好的是，當本發(fā)明緩釋制劑被攝入，接觸胃液，然后接觸腸液時，能夠緩慢釋放出阿片樣激動劑。本發(fā)明熔融擠塑制劑的緩釋特征可通過例如改變緩釋劑(即疏水性物質)的量，改變增塑劑與疏水性物質的相對量，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等加以改變。
另一些實施方式中，阿片樣激動劑和/或阿片樣劑拮抗劑包衣顆粒不在熔融擠塑過程中加入，而是后來加入擠出物中。制備這種制劑一般為將藥物與擠出的基質混合，然后將此混合物壓制成可緩慢釋放阿片樣激動劑的片劑。此類制劑的優(yōu)點在于適用于對于軟化疏水性物質和/或控釋劑軟化所需溫度敏感的活性物質。
優(yōu)選實施方式的詳細描述以下實施例說明來本發(fā)明的各方面內容，但是，絕不能將它們理解成是對本實施例1實施例1中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑(鹽酸納曲酮)的制備是用阻止拮抗劑釋放的包衣包裹納曲酮顆粒。

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.制備溶液將鹽酸納曲酮溶于純水。溶解后，加入Opadry白，攪拌，直至得到均勻的分散系。2.藥物加載 用流化床包衣機將以上分散系包裹在糖粒上。3.包衣 將Opadry白加入純水，制備成包衣溶液，用流化床包衣機將其包裹在含有鹽酸納曲酮的糖粒上。4.緩釋包衣 將Eudragit RS30D，檸檬酸三乙酯，滑石粉和純水混合，制備成緩釋包衣溶液，用流化床包衣機將其包裹在含有鹽酸納曲酮的包衣糖粒上。5.外包衣將Opadry白加入純水，制備成第二包衣溶液，用流化床包衣機將其包裹在帶有緩釋包衣的鹽酸納曲酮顆粒上。6.固化 藥粒在45℃固化48小時左右。
實施例2實施例2中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑鹽酸納曲酮被制成含有鹽酸納曲酮的顆粒。將該顆粒分散在可基本上阻止該拮抗劑釋放的基質中。配方

*用作PLGA聚合物的載體。
方法1.制備溶液將PLGA攪拌溶于乙酸乙酯。2.造粒 將鹽酸納曲酮和磷酸氫鈣加入流化床包衣機中，通過噴涂以上溶液進行粒化。
實施例3實施例3中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑鹽酸納曲酮被制成鹽酸納曲酮擠塑顆粒。
配方


方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸納曲酮，Eudagit和研磨后的硬脂醇。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將形成的擠出條收集在傳送帶上。4.冷卻在傳送帶上讓擠出條冷卻。5.顆?；? 用造粒機將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒實施例4含鹽酸納曲酮粒子的二酒石酸氫可酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.研磨 將硬脂醇片通過振動研磨機。2.混合 在雙壁攪拌機中混合二酒石酸氫可酮，研磨硬脂醇，無水磷酸氫鈣，微晶纖維素和甘油二十二烷酸酯。3.擠塑 將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將形成的擠出條收集在傳送帶上。4.冷卻 在傳送帶上讓擠出條冷卻。5.研磨 用振動研磨機研磨冷卻后的擠出物。6.混合 將研磨后的擠出物，鹽酸納曲酮粒子(實施例1)與硬脂酸鎂混合。7.壓片 用壓片機將所得顆粒壓成片劑。8.包衣 將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上。
實施例5含鹽酸納曲酮顆粒的二酒石酸氫可酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.研磨將硬脂醇片通過振動研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合二酒石酸氫可酮，研磨硬脂醇，無水磷酸氫鈣，微晶纖維素和甘油二十二烷酸酯。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將形成的擠出條收集在傳送帶上。4.冷卻在傳送帶上讓擠出條冷卻。5.研磨用振動研磨機研磨冷卻后的擠出物。6.混合將研磨后的擠出物，鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)與硬脂酸鎂混合。7.顆?；? 用壓片機將所得顆粒壓成片劑。8.包衣將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上。
實施例6含鹽酸納曲酮粒子的鹽酸羥考酮控釋片劑


*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.制備溶液 將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒 將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機，并用以上溶液包裹3.研磨 將所得顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。4.干燥 如果水分過高，則對顆粒進行干燥5.包蠟 熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻 在流化床干燥機內讓包蠟后的顆粒冷卻。7.研磨 將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。8.混合 將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮粒子(實施例1)混合。9.壓片 用壓片機將所得顆粒壓成片劑。10.包衣 將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上。
實施例7含鹽酸納曲酮顆粒的鹽酸羥考酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.制備溶液 將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒 將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機，并用以上溶液包裹3.研磨將所得顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。4.干燥如果水分過高，則對顆粒進行干燥5.包蠟熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻在流化床干燥機內讓包蠟后的顆粒冷卻。7.研磨將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。8.混合將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)混合。9.壓片用壓片機將所得顆粒壓成片劑。10.包衣 將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上。
實施例8含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊

方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和研磨后的硬脂醇。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒7.裝膠囊 將120mg鹽酸氫嗎啡酮擠塑顆粒和240mg鹽酸納曲酮顆粒(實施例3)裝入硬明教膠囊。
實施例9
含鹽酸納曲酮擠塑粒子的二酒石酸氫可酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.研磨將硬脂醇片通過振動研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合二酒石酸氫可酮，研磨后的硬脂醇，無水磷酸氫鈣，微晶纖維素和甘油二十二烷酸酯。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.研磨用振動研磨機研磨冷卻后的擠出物。6.混合混合研磨后的擠出物，鹽酸納曲酮粒子(實施例1)和硬脂酸鎂7.壓片用壓片機將以上顆粒壓制成片劑8.包衣將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，用其包裹片芯。
實施例10含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的二酒石酸氫可酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.研磨將硬脂醇片通過振動研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合二酒石酸氫可酮，研磨后的硬脂醇，無水磷酸氫鈣，微晶纖維素和甘油二十二烷酸酯。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.研磨用振動研磨機研磨冷卻后的擠出物。6.混合混合研磨后的擠出物，鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)和硬脂酸鎂7.壓片用壓片機將以上顆粒壓制成片劑8.包衣將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，用其包裹片芯。
實施例11含鹽酸納曲酮粒子的鹽酸羥考酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.制備溶液將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機，并用以上溶液包裹3.研磨將所得顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。4.干燥如果水分過高，則對顆粒進行干燥5.包蠟熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻在流化床干燥機內讓包蠟后的顆粒冷卻。7.研磨將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。8.混合將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮粒子(實施例1)混合。9.壓片用壓片機將所得顆粒壓成片劑。10.包衣 將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上。
實施例12含鹽酸納曲酮顆粒的鹽酸羥考酮控釋片劑

*在產品中保留下來的僅為殘留水份。
方法1.制備溶液 將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒 將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機，并用以上溶液包裹3.研磨 將所得顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。4.干燥 如果水分過高，則對顆粒進行干燥5.包蠟 熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻 在流化床干燥機內讓包蠟后的顆粒冷卻。7.研磨 將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉葉輪式研磨機。8.混合 將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)混合。9.壓片 用壓片機將所得顆粒壓成片劑。10.包衣 將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上。
實施例13含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊

方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和研磨后的硬脂醇。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒7.裝膠囊 將120mg鹽酸氫嗎啡酮擠塑顆粒和240mg鹽酸納曲酮顆粒(實施例3)裝入硬明教膠囊。
實施例14控釋鹽酸羥可酮10mg片劑—Organic Manufacture鹽酸羥可酮(10mg/片)和噴霧干燥乳糖(71.25mg/片)加入適當大小的混合機中，混合6分鐘左右。將EudragitRS PM(6mg/片)分散在乙醇中。在混合粉末的同時，用以上所得的分散系造粒，攪拌，直至得到大量潮濕的顆粒。根據(jù)需要再次加入乙醇，結束造粒。將所得顆粒轉移到流化床干燥劑中，30℃干燥，然后用12目篩網(wǎng)過篩。將剩余的EudragitRS PM(9mg/片)分散在溶劑中，該溶劑含90份乙醇和10份純水；在流化床造粒機/干燥劑內，30℃，將其噴涂到的顆粒上。接著，用12目篩網(wǎng)篩選顆粒。在60-70℃熔化硬脂醇(25mg/片)。將溫熱的顆粒送回混合機中。邊混合，邊加入熔融硬脂醇。將包衣顆粒放出混合機，冷卻。然后用12目篩網(wǎng)過篩，在合適的混合機中將顆粒與納絡酮非可釋包衣顆粒(約1-5mg/片)，滑石粉和硬脂酸鎂等藥用制片賦形劑混合，然后壓制成片劑。
以上納絡酮顆粒的直徑約為0.5-2mm。帶有非可釋包衣的納絡酮顆粒可以如下制備在顆粒上噴涂含有纖維素聚合物或既不溶于水也不能為納絡酮透過的丙烯酸類聚合物的包衣組合物。合適的顆粒包括包含納絡酮的各種顆粒?？梢詫⒓{絡酮溶解成溶液，然后噴涂到惰性顆?；蛄Ｗ由?，制備成所述顆粒。
較好的是，包衣組合物包含EudragitRS，其形式可以是水性懸浮液，并可以與增塑劑混合，所述增塑劑例如乙酰檸檬酸三乙酯和/或乙酰檸檬酸三丁酯。
實施例15治療疼痛的方法本發(fā)明口服劑型可用于治療疼痛?？诜┬椭锌砂诜行Я康陌⑵瑯蛹觿┖突静豢舍尫判问降陌⑵瑯觿┺卓箘?br> 口服片機口服并與患者胃腸液接觸時，阿片樣激動劑從劑型中釋放，產生鎮(zhèn)痛效果。而阿片樣劑拮抗劑則因被制成基本不可釋放形式，在通過胃腸道系統(tǒng)的過程中基本上不釋放。較好的是，基本不可釋放形式的拮抗劑能夠耐受用來對付結腸運輸遲滯的瀉藥(礦物油)或胃酸缺乏狀態(tài)。遵醫(yī)囑服用本發(fā)明口服劑型而不進行破壞(例如機械攪拌，加熱或溶劑溶解)的患者在給藥間期內的任何時候都不會吸收到其量足可降低或抵消了阿片樣激動劑鎮(zhèn)痛效果的阿片樣劑拮抗劑。換言之，(當以完整形式口服時)所述劑型的阿片樣劑拮抗劑釋放量，胃腸道的吸收量以及在患者體內的累積量都不會達到顯著降低或改變劑型內阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。
實施例16避免阿片樣激動劑濫用的方法本發(fā)明口服劑型可用于避免濫用其中的阿片樣激動劑。所述口服劑型含有阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑。阿片樣劑拮抗劑在劑型中的形式使之在消化過程中基本上不可釋放。這樣，當所述口服劑型按照預定，完整地通過口服進入胃腸道，所述拮抗劑基本上不會釋放到胃腸系統(tǒng)中。但是，如果該口服劑型被破壞，例如機械攪拌(碾壓，剪切，研磨)，加熱(例如加熱到45℃以上，尤其是45-50℃)，或以溶劑溶解(加熱或不加熱)成溶液，所述劑型就會受到阿片樣劑拮抗劑的影響，即阿片樣劑變得可被吸收而鈍化阿片樣劑的效果。這樣，當所述劑型經咀嚼、碾壓、加熱或以溶劑溶解后口服、鼻內、胃腸外或舌下服用時，阿片樣激動劑的效果至少部分地被阿片樣劑拮抗劑所抑制。
實施例17在該項對人試驗中，12名嗎啡依賴者在接受氫可酮速釋片的同時服用0.25-8mg的納曲酮，然后評價他們的突然停藥癥狀。實驗設計為單盲，單劑量，以安慰劑為對照，逐步加大納曲酮劑量。按照設計給藥后，在32倍跨度的納曲酮劑量范圍內進行了濫用趨勢和停藥癥狀的主觀和生理測評。結果顯示，當納曲酮劑為1mg時，與聯(lián)用安慰劑相比，嗎啡依賴者的嗜激動劑性降低，根據(jù)血漿濃度得出的停藥癥狀分值為最大值50％。
實施例18這是一項隨機，雙盲，以安慰劑為對照的試驗，用于測定12名美沙酮依賴者由速釋納曲酮誘導的停藥癥狀閾值。在試驗過程中，間期分析顯示，0.5mg納曲酮能夠在此類人群中引起停藥癥狀。這些研究提示，在阿片樣劑依賴者中引起停藥癥狀所需的納曲酮劑量為0.25-1mg。
實施例19這是一項隨機，單盲，單劑量，以安慰劑為對照的10路交叉試驗，研究納曲酮對16名正常人因15mg氫可酮所產生心理和生理效應的影響。納曲酮的劑量為0.4-12.8mg。此項研究中，0.4mg納曲酮能夠抑制如瞳孔縮小等數(shù)種中樞神經介導的氫可酮效應。根據(jù)以上結果，0.25mg以下的劑量對同時給予的激動劑幾乎沒有拮抗作用。實施例17中接受0.25mg納曲酮的實驗者沒有出現(xiàn)停藥癥狀映證了這一點。
實施例17，18和19的臨床數(shù)據(jù)提示，可生物利用的0.125mg速釋納曲酮(或控釋劑型迅速釋放的相同量)不會顯著影響鎮(zhèn)痛效果，但是可生物利用藥物的更大量突然釋放(0.25mg或以上)則有影響。以上臨床數(shù)據(jù)顯示，本實施例中，阿片樣劑基質中的納曲酮含量為納曲酮/氫可酮重量比為1∶15至1∶30，破壞后與完整時的釋放速度之比至少為4∶1?；蛘呖梢哉f，完整劑型的納曲酮釋放量低于0.25mg，壓碎后的納曲酮釋放量則等于或高于0.25mg。
實施例20鹽酸納曲酮粒子配方


粒子的制備方法1.將鹽酸納曲酮和Opadry透明溶于水中。在流化床包衣機內用Wurster噴頭將藥物溶液噴涂到non-pareil粒子上。
2.將Eudragit L30D，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機內將所得分散液噴涂到含藥粒子上。
3.將Eudragit RS30D，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機內將所得分散液噴涂到粒子上。
4.將Opadry透明溶于水中。在流化床包衣機內將該溶液噴涂到粒子上。
5.粒子在60℃固化24小時。溶出方法1.設備USP II型(槳)溶解儀，75rpm，37℃2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質SGF，1小時/然后，SIF分析方法高效液相層析結果與討論粒子(108mg)的溶出試驗結果如下

nd＝未測得以上溶出試驗結果顯示，36小時后，只有10％鹽酸納曲酮(0.06mg)在溶解浴中溶出。如果不破壞而完整口服，這些粒子是不可被生物利用的。
鹽酸納曲酮極易溶于水。它會在水性膜包衣過程中(步驟3)遷移透過緩釋膜。如果在該步驟中發(fā)生了所述的遷移，則包衣膜會在溶解時形成空洞，藥物的釋放速度會很快。陰離子包衣(步驟2)與質子化的鹽酸納曲酮形成了一層水不溶性的復合物，這消除了藥物透過所得緩釋包衣的遷移。
碎后粒子的溶出模擬破壞過程用研缽和研杵將108mg左右納曲酮粒子磨成粉末，然后用于溶出試驗。溶出方法—同前所述結果與討論碎后粒子(108mg)的溶出試驗結果如下

可以看出，1小時后，從完整的粒子中沒有NTX釋放，但是粉碎后則有0.6mg釋放。這在圖1中得到了反映。因此，碎后/完整劑型的1小時釋放率之比為100∶0，大于根據(jù)實施例17，18和19得出的4∶1。
實施例21含納曲酮粒子的羥可酮速釋(IR)膠囊配方

*為了封閉MSCR粒子，納曲酮粒子需用Opadry米色作為實施例20步驟4中的密封包衣。粒子的制備方法1.將鹽酸羥可酮和HPMC溶于水中。在流化床包衣機內用Wurster噴頭將藥物溶液噴到non-pareil粒子上。
2.將Opadry顏料溶于水中。在流化床包衣機中進行含藥粒子的包衣。
3.將等量的OxyIR粒子與納曲酮粒子混合，裝入硬明膠膠囊。
實施例22
含納曲酮粒子的硫酸嗎啡控釋膠囊配方

*為了封閉MSCR粒子，納曲酮粒子需用Opadry藍作為實施例22步驟4中的密封包衣。制備方法1.將聚乙烯吡咯烷酮和Eudragit RS30D溶于水中。將硫酸嗎啡與乳糖混合。
2.將粒子加入Rotor加工機中。將藥物粉末混合物和粘合劑溶液噴涂到粒子上。
3.在Rotor加工機中對以上粒子進行包衣。
4.將Eudragit RS30D，RL30D，檸檬酸三乙酯，滑石粉和檸檬酸三乙酯分散在水中。在流化床包衣機內，用Wurster噴頭對以上粒子進行包衣。
5.讓粒子固化(MSCR粒子)。
6.將等量的MSCR粒子與納曲酮粒子混合，裝入硬明膠膠囊。
實施例23鹽酸納曲酮擠塑顆粒配方


方法1.研磨將硬脂醇片通過磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸納曲酮，Eudragit，研磨后的硬脂醇，硬脂酸和BHT。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機將冷卻后的擠出物切割成1mm的顆粒。6.篩選篩選并收集所需大小的顆粒。溶出方法1.設備USP II型(槳)溶解儀，75rpm，37℃2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質SGF，1小時/然后，SIF4.分析方法高效液相層析結果與討論

模擬破壞過程用研缽和研杵將納曲酮顆粒磨成粉末，然后用于溶出試驗。溶出方法—同前所述結果

因此，完整顆粒的1小時釋放量是0.026mg，碎后的則是0.67mg。碎顆粒與完整顆粒的釋放量之比大于4∶1。見圖2。
實施例24鹽酸納曲酮擠塑顆粒配方


方法1.研磨將硬脂醇片通過磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸納曲酮，Eudragit，研磨后的硬脂醇，磷酸氫鈣和BHT。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機將冷卻后的擠出物切割成1mm的顆粒。6.篩選篩選并收集所需大小的顆粒。溶出方法1.設備USP II型(槳)溶解儀，75rpm，37℃2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質SGF，1小時/然后，SIF4.分析方法高效液相層析結果與討論

模擬破壞過程用研缽和研杵將納曲酮顆粒磨成粉末，以備用于溶出試驗。溶出方法—同前所述結果

因此，完整顆粒的1小時釋放量是0.062mg，壓碎后的則是0.728mg。壓碎與完整顆粒的釋放量之比大于4∶1。見圖24。
實施例25含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊


方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和研磨后的硬脂醇。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒7.裝膠囊 將120mg鹽酸氫嗎啡酮擠塑顆粒和121mg鹽酸納曲酮顆粒(實施例23)裝入硬明教膠囊。
實施例26含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊

方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機。2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和研磨后的硬脂醇。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒7.裝膠囊 將120mg鹽酸氫嗎啡酮擠塑顆粒和127mg鹽酸納曲酮顆粒(實施例24)裝入硬明教膠囊。
實施例27A納曲酮控釋(CR)粒子制備了一種納曲酮控釋粒子，它可與阿片樣劑一同制備成控釋顆粒，然后壓片。以下以鹽酸羥考酮控釋顆粒為例與納曲酮粒子聯(lián)用。
配方27A

粒子的制備方法1.將鹽酸納曲酮和HPMC溶于水中。在流化床包衣機內用Wurster噴頭將藥物溶液噴涂到non-pareil粒子上。
2.將Eudragit L，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機內將所得分散液噴涂到含藥粒子上。
3.將Eudragit RS，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機內將所得分散液噴涂到粒子上。
4.將HPMC溶于水中。在流化床包衣機內將該溶液噴涂到粒子上。
5.粒子在60℃固化24小時。溶出方法1.設備USP II型(槳)溶解儀，75rpm，37℃2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質SGF，1小時/然后，SIF分析方法高效液相層析結果與討論完整粒子的納曲酮溶出率

碎后粒子的納曲酮溶出率

配方27BOxy/NX控釋片劑

制備方法1.用流化床造粒機，將Eudragit/甘油三乙酸酯分散液噴涂到鹽酸羥考酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮上。
2.放出顆粒，通過磨機。
3.熔化硬脂醇，用磨機將其加入研磨后顆粒中。讓顆粒冷卻。
4.將冷卻后的顆粒通過磨機。
5.用混合機加入滑石粉和硬脂酸鎂作為潤滑劑。
6.將納曲酮粒子與以上所得顆粒混合，壓成片劑。溶出方法1.設備USP II型(槳)溶解儀，50rpm，37℃2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質900ml pH6.5的磷酸鹽緩沖液4.分析方法高效液相層析Oxy/NX控釋片劑的溶出結果如下完整粒子的納曲酮溶出率

破壞后粒子的納曲酮溶出率

權利要求
1.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該口服劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，所述激動劑和拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
2.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該口服劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，所述拮抗劑的形式是各自以掩蔽性包衣材料包衣的多顆粒，所述包衣的材料基本阻止所屬拮抗劑的釋放。
3.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該口服劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，所述拮抗劑分散在基質中，所述基質含有基本上阻止所屬拮抗劑釋放的隱蔽劑。
4.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，完整劑型的拮抗劑含量與該完整劑型的1小時拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，所述激動劑和拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
5.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時溶出試驗測定，該口服劑型完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量低于0.25mg納曲酮生物當量，破壞后的該釋放量則等于或高于0.25mg，所述激動劑和拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
6.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的納曲酮或其藥用鹽，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時溶出試驗測定，該口服劑型完整時的1小時納曲酮釋放量低于0.25mg，破壞后的該釋放量則等于或高于0.25mg，所述激動劑和納曲酮交替且非分離地分處于兩層中。
7.一種口服劑型，它包含(i)有療效的阿片樣激動劑和(ii)隱含的阿片樣劑拮抗劑，口服后1小時的拮抗劑釋放率不超過25％，所釋放的拮抗劑不影響鎮(zhèn)痛效果，所述激動劑和拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
8.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，所述拮抗劑的形式為包衣多顆粒，包衣材料可基本阻止拮抗劑的釋放。
9.一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)基本不可釋放的阿片樣劑拮抗劑，所述拮抗劑包含在基質中，所述基質包含基本阻止所述拮抗劑釋放的物質。
10.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的口服劑型，所述的釋放量之比為10∶1或以上。
11.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的口服劑型，所述的釋放量之比為50∶1或以上。
12.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的口服劑型，所述的釋放量之比為100∶1或以上。
13.根據(jù)權利要求6所述的口服劑型，所述完整劑型的1小時納曲酮釋放量至少為0.025mg。
14.根據(jù)權利要求1-5或7-9中任一項所述的口服劑型，所述完整劑型的1小時拮抗劑釋放量至少為0.025納曲酮生物當量。
15.根據(jù)權利要求5所述的口服劑型，所述破壞后劑型的1小時納曲酮釋放量至少為0.5mg。
16.根據(jù)權利要求5或15所述的口服劑型，所述完整劑型的1小時拮抗劑釋放量不超過0.125mg納曲酮生物當量。
17.根據(jù)權利要求6所述的口服劑型，所述破壞后劑型的1小時拮抗劑釋放量為0.5mg納曲酮或以上。
18.根據(jù)權利要求6或7所述的口服劑型，所述完整劑型的1小時拮抗劑釋放量不超過0.125mg納曲酮。
19.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑選自嗎啡，氫嗎啡酮，氫可酮，羥考酮，可待因，左啡喏，哌替啶，美沙酮，羥嗎啡酮，丁丙諾啡，芬它尼及其衍生物，地匹哌酮，海洛因，曲馬朵，埃托啡，二氫埃托啡，布托諾啡，左啡喏，及各自的藥用鹽，和它們的混合物。
20.根據(jù)權利要求19所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑選自羥考酮，氫可酮，及各自的藥用鹽。
21.根據(jù)權利要求1-5或7-9中任一項所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑選自納曲酮，納洛酮，納美芬，環(huán)佐辛，左啡喏，各自的藥用鹽，和它們的混合物。
22.根據(jù)權利要求21所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑選自納曲酮，納洛酮，納美芬，各自的藥用鹽，和它們的混合物。
23.根據(jù)權利要求22所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑包含納曲酮及其藥用鹽。
24.根據(jù)權利要求2或8所述口服劑型，所述包衣材料包括在胃腸道內不溶解，且不能被包衣內阿片樣劑拮抗劑透過的纖維素類聚合物或丙烯酸類聚合物。
25.根據(jù)權利要求24所述口服劑型，所述纖維素類聚合物選自乙基纖維素，纖維素乙酸酯，纖維素丙酸酯，纖維素乙酸丙酸酯，纖維素乙酸丁酸酯，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，和它們的混合物。
26.根據(jù)權利要求24所述口服劑型，所述丙烯酸類聚合物選自丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和失水甘油甲基丙烯酸酯共聚物。
27.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的口服劑型，所述劑型可持續(xù)釋放阿片樣激動劑。
28.根據(jù)權利要求27所述口服劑型，所述劑型是緩釋片或緩釋膠囊。
29.根據(jù)權利要求2或8所述的口服劑型，所述多顆粒的形式為惰性粒子外是所述拮抗劑包衣，再外面是所述包衣材料包衣。
30.根據(jù)權利要求2或8所述的口服劑型，所述多顆粒為包含所述拮抗劑和所述物質的顆粒。
31.根據(jù)權利要求2或8所述的口服劑型，所述多顆粒分散在含有所述阿片樣激動劑的基質中。
32.根據(jù)權利要求2或8所述的口服劑型，所述多顆粒與所述阿片樣激動劑包含在同一膠囊中。
33.根據(jù)權利要求3或9所述的口服劑型，所述基質的形式是顆粒。
34.根據(jù)權利要求33所述的口服劑型，所述顆粒分散在含有所述阿片樣激動劑的基質中。
35.根據(jù)權利要求33所述的口服劑型，所述顆粒與所述阿片樣激動劑包含在同一膠囊中。
36.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的口服劑型，所述的破壞為碾壓。
37.根據(jù)權利要求27所述的口服劑型，所述的破壞是以實現(xiàn)所述激動劑速釋為目的的手段。
38.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的口服劑型，所述的破壞以非正當使用所述激動劑為目的。
39.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的口服劑型，所述拮抗劑對所述激動劑的鎮(zhèn)痛效果沒有明顯影響。
40.一種降低口服劑型阿片樣激動劑濫用可能性的方法，包括將所述阿片樣激動劑包含在權利要求1-9中任一項所述的口服劑型中。
41.一種劑型，它包含(a)一種阿片樣激動劑；和(b) 基本不可釋放形式的納曲酮；所述激動劑和納曲酮至少部分相互間雜。
42.根據(jù)權利要求41所述的劑型，所述阿片樣激動劑為羥考酮，可待因，氫可酮，氫嗎啡酮，左啡喏，哌替啶，美沙酮，嗎啡，各自的藥用鹽，和它們的混合物。
43.根據(jù)權利要求42所述的劑型，所述阿片樣激動劑是鹽酸羥考酮。
44.根據(jù)權利要求42所述的劑型，所述阿片樣激動劑是二酒石酸氫可酮。
45.根據(jù)權利要求42所述的劑型，所述阿片樣激動劑是鹽酸氫嗎啡酮。
46.根據(jù)權利要求41所述的劑型，至少部分納曲酮包含在基質中。
47.根據(jù)權利要求41所述的劑型，至少部分納曲酮包含在包衣粒子中。
48.根據(jù)權利要求41所述的劑型，所述基本不可釋放形式的納曲酮的36小時體內釋放率低于15wt％。
49.根據(jù)權利要求48所述的劑型，所述基本不可釋放形式的納曲酮的36小時體內釋放率低于8wt％。
50.根據(jù)權利要求49所述的劑型，所述基本不可釋放形式的納曲酮的36小時體內釋放率低于1wt％。
51.根據(jù)權利要求41所述的劑型，所述基本不可釋放形式的納曲酮的1小時體內釋放率低于3wt％。
52.根據(jù)權利要求41所述的劑型，所述基本不可釋放形式的納曲酮的1小時體內釋放率低于1.0wt％。
53.根據(jù)權利要求41所述的劑型，所述基本不可釋放形式的納曲酮的1小時體內釋放率低于0.5wt％。
54.一種劑型，它包含(a)一種阿片樣激動劑；和(b)經口服可生物利用的基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑。
55.根據(jù)權利要求54所述的劑型，所述激動劑和阿片樣劑拮抗劑至少部分相互間雜。
56.根據(jù)權利要求54所述的劑型，所述經口服可生物利用的阿片樣劑拮抗劑是納曲酮或其鹽。
57.根據(jù)權利要求54所述的劑型，所述阿片樣激動劑是羥考酮，可待因，氫可酮，氫嗎啡酮，左啡喏，哌替啶，美沙酮，嗎啡，各自的藥用鹽，和它們的混合物。
58.根據(jù)權利要求54所述的劑型，至少部分所述拮抗劑包含在基質中。
59.根據(jù)權利要求54所述的劑型，至少部分所述拮抗劑包含在包衣粒子中。
60.一種制備口服劑型的方法，包括對阿片樣拮抗劑進行預處理，使之成為基本不可釋放形式；將預處理過的拮抗劑與可釋放形式的阿片樣激動劑混合。
61.一種治療疼痛的方法，包括給予患者權利要求1-9，41或54所述的劑型。
全文摘要
一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USP II型(槳)溶解儀以75rpm轉速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該口服劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，所述激動劑和拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。
文檔編號A61K9/16GK1418098SQ01806569
公開日2003年5月14日 申請日期2001年2月8日 優(yōu)先權日2000年2月8日
發(fā)明者B·奧什拉克, C·賴特 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司