專利名稱：一種κ-阿片受體激動(dòng)劑的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種K-阿片受體激動(dòng)劑的新用途，尤其涉及一種K -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H的新用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，發(fā)展迅速，對(duì)人們健康危害巨大。糖尿病是以持續(xù)高血糖為基本生化特征的一種慢性全身性代謝性疾病，高血糖是糖尿病的標(biāo)志，胰島素水平降低或胰島素敏感性降低是糖尿病的發(fā)病原因。因此，通過(guò)提高胰島素敏感性，進(jìn)而降低血糖水平是治療糖尿病的重要靶點(diǎn)。脂聯(lián)素作為一種胰島素超敏化激素，可以增加促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強(qiáng)胰島素的糖原異生作用，抑制肝臟的糖生成，是機(jī)體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。脂聯(lián)素通過(guò)細(xì)胞脂聯(lián)素受體發(fā)揮作用調(diào)控細(xì)胞能量代謝。 因此，通過(guò)增加脂聯(lián)素受體的表達(dá)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)脂聯(lián)素及胰島素的敏感性，從而緩解糖尿病的病理過(guò)程，可成為治療2型糖尿病的藥物。U50，488H，屬于芳香乙酰胺類κ -阿片受體激動(dòng)劑，其化學(xué)名為Arans-(士)_3， 4-Dichloro-N-methyI-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzeneacet amide hydrochloride，分子量為 405. 79，化學(xué)式為=C19H26C12N2O · HCl，結(jié)構(gòu)式為
.HCI目前，對(duì)TO0，488H的研究發(fā)現(xiàn)，其具有止痛、鎮(zhèn)靜、抗炎等作用，尚未發(fā)現(xiàn)其具有降低血糖，治療糖尿病的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種κ -阿片受體激動(dòng)劑的新用途，尤其是一種κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種κ -阿片受體激動(dòng)劑TOO， 488H在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。上述的用途，所述治療糖尿病的藥物為以κ -阿片受體激動(dòng)劑U50，488H為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥物制劑。
上述的用途，所述藥物制劑為口服制劑或注射劑。本發(fā)明的用于治療糖尿病的藥物的制備方法如下注射劑的制備方法將κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H的無(wú)菌粉末直接作為注射齊U，每支注射劑含K -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H 50mg 80mg。該注射劑的用法用量為 用ImL 2. 5mL注射用水或無(wú)菌生理鹽水溶解稀釋成注射液，每日肌肉注射一支?？诜苿┲心z囊劑的制備方法將κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H按常規(guī)制膠囊的方法制成膠囊，載體為常規(guī)藥用膠囊載體，每粒膠囊0. Ig 0. 25g，每粒膠囊含K -阿片受體激動(dòng)劑U50，488H 50mg 80mg。該膠囊劑的用法用量為飯后服用，每日1 2次，每次 1 2粒?？诜苿┲衅瑒┑闹苽浞椒▽ⅵ?-阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H按常規(guī)制片劑的方法制成片劑，輔料為常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔料(如淀粉、硬脂酸鎂、糊精等)，每片0. 25g 0. 5g，每片含κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H50mg 80mg。該片劑的用法用量為飯后服用， 每日1 2次，每次1 2片?？诜苿┲锌诜旱闹苽浞椒▽ⅵ?-阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H溶解于無(wú)菌水中，按常規(guī)制口服液的方法加藥學(xué)上可接受的輔助性成分(如調(diào)味劑)制成口服液，每瓶 10mL，每瓶含κ-阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H 50mg 80mg。該口服液的用法用量為飯后服用，每日1 2次，每次1 2瓶。本發(fā)明具有以下有益效果創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H具有良好的降血糖作用，并通過(guò)研究表明其降血糖機(jī)理是(1)增加骨骼肌脂聯(lián)素受體I(AdipoRl) 水平，增強(qiáng)脂聯(lián)素及胰島素敏感性；( 促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4)的膜轉(zhuǎn)位，增加骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力；C3)促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞AMPK的活化，增強(qiáng)胰島素敏感性。為治療糖尿病藥物的制備提供了一種新的選擇。下面通過(guò)附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。


圖1為本發(fā)明尾靜脈注射TO0，488H(3mg/kg)后正常小鼠和糖尿病小鼠血糖濃度與時(shí)間的關(guān)系圖。圖2為本發(fā)明糖尿病+U50，488H組小鼠骨骼肌全細(xì)胞和細(xì)胞膜中的GLUT4含量的 Western blot 典型圖。圖3為本發(fā)明糖尿病+U50，488H組小鼠骨骼肌膜GLUT4水平與時(shí)間關(guān)系的定量分析圖。圖4為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌膜GLUT4水平的flfestern blot典型圖。圖5為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌膜GLUT4水平的定量分析圖。圖6為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌脂聯(lián)素受體1 (AdipoRl)蛋白水平的Western blot 典型圖。圖7為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌脂聯(lián)素受體1 (AdipoRl)蛋白水平的定量分析圖。圖8為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌總AMPK含量和磷酸化AMPK (P-AMPK)含量的 Western blot 典型圖。圖9為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌P-AMPK含量的定量分析圖。
圖10為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌AdipoRlmRNA和細(xì)胞膜GLUT4mRNA轉(zhuǎn)錄水平的電泳圖。圖11為本發(fā)明五組小鼠骨骼肌AdipoRlmRNA和細(xì)胞膜GLUT4mRNA轉(zhuǎn)錄水平的定量分析圖。圖12為本發(fā)明六組小鼠細(xì)胞膜GLUT4轉(zhuǎn)位的免疫組化典型圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1以κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H為活性成分的用于治療糖尿病的注射劑藥物的制備方法將κ-阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H的無(wú)菌粉末直接作為注射劑，每支注射劑含 κ -阿片受體激動(dòng)劑U50，488H 50mg 80mg。該注射劑的用法用量為用ImL 2. 5mL注射用水或無(wú)菌生理鹽水溶解稀釋成注射液，每日肌肉注射一支。實(shí)施例2以κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H為活性成分的用于治療糖尿病的膠囊劑藥物的制備方法將κ-阿片受體激動(dòng)劑TOO，488H按常規(guī)制膠囊的方法制成膠囊，載體為常規(guī)藥用膠囊載體，每粒膠囊0. Ig 0. 25g，每粒膠囊含K -阿片受體激動(dòng)劑TOO，488H 50mg 80mgo該膠囊劑的用法用量為飯后服用，每日1 2次，每次1 2粒。實(shí)施例3以κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H為活性成分的用于治療糖尿病的片劑藥物的制備方法將κ -阿片受體激動(dòng)劑TOO，488H按常規(guī)制片劑的方法制成片劑，輔料為常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔料(如淀粉、硬脂酸鎂、糊精等)，每片0. 25g 0. 5g，每片含κ -阿片受體激動(dòng)劑 U50，488H 50mg 80mg。該片劑的用法用量為飯后服用，每日1 2次，每次1 2片。實(shí)施例4以κ -阿片受體激動(dòng)劑TOO，488Η為活性成分的用于治療糖尿病的口服液藥物的制備方法將κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H溶解于無(wú)菌水中，按常規(guī)制口服液的方法加藥學(xué)上可接受的輔助性成分(如調(diào)味劑)制成口服液，每瓶10mL，每瓶含κ-阿片受體激動(dòng)劑 U50，488H 50mg 80mg。該口服液的用法用量為飯后服用，每日1 2次，每次1 2瓶。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明κ -阿片受體激動(dòng)劑TOO，488H對(duì)糖尿病小鼠的降糖作用及其機(jī)制。一、糖尿病小鼠模型的建立和實(shí)驗(yàn)分組對(duì)10周齡BALB/C小鼠連續(xù)3天腹腔注射60mg/kg STZ (美國(guó)Sigma公司)，注射7天后檢測(cè)空腹血糖水平，空腹血糖水平大于16. 7mmol/L為造模成功，8周后，再次檢測(cè)空腹血糖，得到糖尿病小鼠模型。實(shí)驗(yàn)共分六組，每組10只小鼠①空白對(duì)照組(Con)正常小鼠，通過(guò)尾靜脈注射生理鹽水；②陰性對(duì)照組(Negative Control)正常小鼠，通過(guò)尾靜脈注射TOO，488H(美國(guó)Tocris公司)，注射劑量;3mg/kg;③糖尿病組(DM)糖尿病小鼠模型，通過(guò)尾靜脈注射生理鹽水；④糖尿病+U50，488H組(DM+U50，488H)糖尿病小鼠模型，通過(guò)尾靜脈注射U50，488H(美國(guó)Tocris公司)，注射劑量:3mg/kg ；⑤糖尿病+Nor_BNI+U50，488H組 (DM+Nor-BNI+U50,488H)糖尿病小鼠模型，先通過(guò)尾靜脈注射nor_BNI ( κ -阿片受體的特異性阻斷劑，美國(guó)Tocris公司)，注射劑量4mg/kg，10分鐘后再通過(guò)尾靜脈注射TOO，488Η， 注射劑量3mg/kg ；⑥糖尿病+Nor-BNI組(DM+Nor_BNI)糖尿病小鼠模型，通過(guò)尾靜脈注射 nor-BNI (美國(guó)Tocris公司)，注射劑量4mg/kg。二、陰性對(duì)照組和糖尿病+U50，488H組小鼠血糖濃度的檢測(cè)對(duì)陰性對(duì)照組(NegativeControl)和糖尿病+U50，488H 組(DM+U50，488H)小鼠注射TO0，488H后每隔10分鐘檢測(cè)一次血糖濃度，直至60分鐘結(jié)束。結(jié)果如圖1所示，陰性對(duì)照組(Negative Control)尾靜脈注射TOO，488H(3mg/kg)后對(duì)正常小鼠血糖無(wú)顯著影響；而糖尿病+U50，488H組(DM+U50，488H)尾靜脈注射TOO，488H(3mg/kg)后，糖尿病小鼠的血糖濃度降低，且血糖濃度的降低具有時(shí)間依賴性，注射U50，488H后的糖尿病小鼠的血糖濃度與注射U50，488H前的糖尿病小鼠的血糖濃度相比，糖尿病小鼠注射TOO，488H后 1Omin和30min的血糖濃度有所降低(*P < 0. 05)，注射U50，488H后20min的血糖濃度顯著降低(**P < 0. 01)。三、Western Blotting 檢測(cè)1、對(duì)糖尿病+U50，488H 組(DM+U50，488H)小鼠注射 U50，488H 后，每隔 IOmin 分離小鼠腓腸肌，采用Western Blotting檢測(cè)方法檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)小鼠骨骼肌全細(xì)胞和細(xì)胞膜中GLOT4的含量，結(jié)果如圖2所示，圖中m-GLOT4為細(xì)胞膜中的GLUT4，t-GLUT4為全細(xì)胞中的GLUT4，tublin(微管蛋白)為內(nèi)對(duì)照，采用電泳光密度定量分析m_GLUT4的含量，結(jié)果如圖3所示。從圖中可以看出，糖尿病小鼠的骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量顯著下降，而注射TOO，488H后可顯著增加糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量，并且糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量具有時(shí)間依賴性，注射TO0，488H后20min的糖尿病小鼠比未注射TO0，488H的糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量顯著增加< 0. 01)，注射TOO， 488H后30min的糖尿病小鼠比未注射TO0，488H的糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量有所增加(*P < 0. 05)，注射U50，488H后40min和50min的糖尿病小鼠比注射U50,488H 后20min的糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量有所降低(#P < 0. 05)，注射TOO，488H 后60min的糖尿病小鼠比注射TO0，488H后20min的糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量顯著降低CP < 0. 05)。2、采用Wfestern Blotting檢測(cè)方法分別檢測(cè)空白對(duì)照組(Con)、糖尿病組(DM)、 糖尿病 +U50，488H 組(DM+U50，488H)、糖尿病 +Nor-BNI+U50,488H 組(DM+Nor-BNI+U50, 488H)和糖尿病+Nor-BNI組(DM+Nor_BNI)小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLOT4的含量，結(jié)果如圖 4所示，圖中m-GLUT4為細(xì)胞膜中的GLUT4，t-GLUT4為全細(xì)胞中的GLUT4，tublin (微管蛋白)為內(nèi)對(duì)照，從圖中可以看出，各組小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量均有差異，而各-小鼠骨骼肌全細(xì)胞中GLUT4的含量均無(wú)顯著差異。采用電泳光密度定量分析m-GLUT4的含量，結(jié)果如圖5所示。從圖中可以看出，與空白對(duì)照組(Con)相比，糖尿病組(DM)、糖尿病+Nor-BNI+U50，488H 組(DM+Nor_BNI+U50，488H)和糖尿病+Nor-BNI 組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量均顯著降低廣P < 0. 01)，糖尿病+U50，488H組(DM+U50， 488H)小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量有所降低(*P < 0. 05)；與糖尿病+U50，488H 組(DM+U50，488H)相比，糖尿病組(DM)和糖尿病+Nor-BNI組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量均具有顯著差異(##P < 0.01)，糖尿病+Nor-BNI+U50，488H組 (DM+Nor-BNI+U50,488H)小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLOT4的含量具有差異(#P < 0. 05)。說(shuō)明注射TO0，488H可通過(guò)增加GLUT4轉(zhuǎn)位，顯著增加糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞膜中GLUT4的含量， 且該效應(yīng)是通過(guò)κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H實(shí)現(xiàn)的。3、采用Wfestern Blotting檢測(cè)方法分別檢測(cè)空白對(duì)照組(Con)、糖尿病組(DM)、 糖尿病 +U50，488H 組(DM+U50，488H)、糖尿病 +Nor-BNI+U50, 488H 組(DM+Nor-BNI+U50, 488H)和糖尿病+Nor-BNI組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中AdipoRl的含量，結(jié)果如圖6所示，圖中AdipoRl為小鼠脂聯(lián)素受體1，tublin(微管蛋白)為內(nèi)對(duì)照。采用電泳光密度定量分析AdipoRl的含量，結(jié)果如圖7所示。從圖中可以看出，與空白對(duì)照組(Con)相比，糖尿病組(DM)小鼠骨骼肌中AdipoRl的含量顯著降低(呷<0.01)，糖尿病+冊(cè)0，488!1組 (DM+U50,488H)、糖尿病+Nor_BNI+U50，488H組(DM+Nor_BNI+U50，488H)和糖尿病+Nor-BNI 組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中AdipoRl的含量均有所降低(*P < 0. 05)；與糖尿病+U50， 488H組(DM+U50，488H)相比，糖尿病組(DM)小鼠骨骼肌中AdipoRl的含量具有差異(flP < 0. 05)，糖尿病 +Nor-BNI+U50,488H 組(DM+Nor-BNI+U50,488H)和糖尿病 +Nor-BNI 組 (DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中AdipoRl的含量均具有顯著差異(##P < 0. 01)。說(shuō)明注射TOO， 488H可顯著增加糖尿病小鼠骨骼肌中AdipoRl的含量，且該效應(yīng)是通過(guò)κ _阿片受體激動(dòng)劑U50,488H實(shí)現(xiàn)的。4、采用Wfestern Blotting檢測(cè)方法分別檢測(cè)空白對(duì)照組(Con)、糖尿病組(DM)、 糖尿病 +U50，488H 組(DM+U50，488H)、糖尿病 +Nor-BNI+U50,488H 組(DM+Nor-BNI+U50, 488H)和糖尿病+Nor-BNI組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中總AMPK及磷酸化AMPK (P-AMPK) 的含量，結(jié)果如圖8所示，圖中P-AMPK為小鼠骨骼肌中磷酸化AMPK，AMPK為小鼠骨骼肌中總AMPK，tublin (微管蛋白)為內(nèi)對(duì)照，采用電泳光密度定量分析磷酸化AMPK(P-AMPK)的含量，結(jié)果如圖9所示。從圖中可以看出，與空白對(duì)照組(Con)相比，糖尿病組(DM)、糖尿病+Nor-BNI+U50，488H 組(DM+Nor_BNI+U50，488H)和糖尿病+Nor-BNI 組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中P-AMPK含量顯著降低CwP < 0. 01)；與糖尿病+U50，488H組(DM+U50，488H)相比，糖尿病組(DM)和糖尿病+Nor-BNI+U50，488H組(DM+Nor_BNI+U50，488H)小鼠骨骼肌中P-AMPK含量均具有差異(#P < 0. 05)，糖尿病+Nor-BNI組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中 P-AMH(含量具有顯著差異(##P<0.01)。說(shuō)明注射TO0，488H可顯著增強(qiáng)糖尿病小鼠骨骼肌的AMPK的活化，且該效應(yīng)是通過(guò)κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H實(shí)現(xiàn)的。四、總RNA提取和RT-PCR檢測(cè)分別提取空白對(duì)照組(Con)、糖尿病組(DM)、糖尿病+U50，488H組(DM+U50， 488H)、糖尿病 +Nor-BNI+U50，488H 組(DM+Nor_BNI+U50，488H)和糖尿病 +Nor-BNI 組 (DM+Nor-BNI)小鼠腓腸肌總RNA，將提取的RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，然后采用兩步法擴(kuò)增AdipoRlDNA和GLUT4DNA，電泳檢測(cè)其相對(duì)mRNA水平，結(jié)果如圖10所示，圖中AdipoRl為小鼠脂聯(lián)素受體lmRNA，GLUT4為GLUT4mRNA，GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶)為內(nèi)對(duì)照，采用電泳光密度定量分析小鼠骨骼肌中AdipoRlmRNA和GLUT4mRNA的含量，結(jié)果如圖11所示。從圖中可以看出，與空白對(duì)照組(Con)相比，糖尿病組(DM)、糖尿病+Nor-BNI+U50， 488H 組(DM+Nor-BNI+U50，488H)和糖尿病 +Nor-BNI 組(DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中 AdipoRlmRNA的含量顯著降低Γ*Ρ < 0. 01)，而糖尿病+U50，488H組(DM+U50，488H)小鼠骨骼肌中AdipoRlmRNA的含量無(wú)顯著變化；與糖尿病+U50，488H組(DM+U50，488H)相比，糖尿病組(DM)、糖尿病+Nor-BNI+U50，488H 組(DM+Nor_BNI+U50，488H)和糖尿病+Nor-BNI 組 (DM+Nor-BNI)小鼠骨骼肌中AdipoRlmRNA的含量均具有差異(#P < 0. 05)。說(shuō)明注射TOO， 488H可顯著增加糖尿病小鼠骨骼肌中AdipoRlmRNA的含量，且該效應(yīng)是通過(guò)激動(dòng)κ -阿片受體激動(dòng)劑TOO，488Η實(shí)現(xiàn)的。而各組間GLUT4mRNA的含量無(wú)顯著變化，表明κ -阿片受體激動(dòng)劑TOO，488Η對(duì)細(xì)胞GLOT4的轉(zhuǎn)錄無(wú)顯著影響。五、免疫組化檢測(cè)將各組小鼠腓腸肌切成3 μ m的薄片，與AdipoRl和GLUT4抗體進(jìn)行孵育，顯色后照相，結(jié)果如圖12所示，圖中三角形所指為骨骼肌細(xì)胞膜GLUT4，箭頭所指為胞漿GLUT4。 從圖中可以看出，空白對(duì)照組(Con)的GLUT4主要分布于細(xì)胞膜，而糖尿病組(DM)、糖尿病 +Nor-BNI+U50，488H 組(DM+Nor_BNI+U50，488H)和糖尿病+Nor-BNI 組(DM+Nor-BNI)的 GLUT4主要分布于胞漿，糖尿病+U50，488H組(DM+U50，488H)的GLOT4主要分布于細(xì)胞膜， 說(shuō)明注射U50，488H可促進(jìn)糖尿病小鼠骨骼肌GLUT4的膜轉(zhuǎn)位，Nor-BOT自身對(duì)糖尿病小鼠 GLUT4的分布無(wú)顯著影響，但Nor-BNI可以阻斷TOO，488H促進(jìn)糖尿病小鼠骨骼肌GLUT4膜轉(zhuǎn)位的效應(yīng)，進(jìn)一步說(shuō)明了糖尿病小鼠骨骼肌GLUT4膜轉(zhuǎn)位的效應(yīng)是通過(guò)κ -阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明利用BALB/C小鼠進(jìn)行糖尿病模型研究，綜合上述實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果，創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)κ-阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H具有顯著的降血糖作用，有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值， 在糖尿病的治療方面有著良好的應(yīng)用前景。其降血糖機(jī)理是(1)增加骨骼肌脂聯(lián)素受體I(AdipoRl)水平，增強(qiáng)脂聯(lián)素及胰島素敏感性；( 促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (GLUT4)的膜轉(zhuǎn)位，增加骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力；C3)促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞AMH(的活化，增強(qiáng)胰島素敏感性。本發(fā)明為治療糖尿病藥物的制備提供了一種新的選擇。
權(quán)利要求
1.一種κ-阿片受體激動(dòng)劑TO0，488H在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述治療糖尿病的藥物為以κ-阿片受體激動(dòng)劑U50，488H為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥物制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑為口服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種κ-阿片受體激動(dòng)劑U50，488H在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途，本發(fā)明創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)κ-阿片受體激動(dòng)劑U50，488H具有良好的降血糖作用，并通過(guò)研究表明其降血糖機(jī)理是(1)增加骨骼肌脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)水平，增強(qiáng)脂聯(lián)素及胰島素敏感性；(2)促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4)的膜轉(zhuǎn)位，增加骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力；(3)促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞AMPK的活化，增強(qiáng)胰島素敏感性。本發(fā)明為治療糖尿病藥物的制備提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102266324SQ20111024787
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者馮娜, 張淑苗, 李娟 , 樊榮, 王躍民, 裴建明, 郭海濤 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)