專利名稱：：有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物的用途的制作方法有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物的用途本申請是中國發(fā)明專利申請NO.03811137.3的分案申請，其申請日為2003年04月28日，優(yōu)先權(quán)日為2002年05月17日。本發(fā)明涉及有效的阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于障礙的診斷、預(yù)防和/或治療，所述障礙選自進(jìn)食障礙和消化障礙，尤其是精神性進(jìn)食障礙；該藥物有效調(diào)制胃腸緊張性；還涉及藥物組合物，該組合物包含一種或多種所述調(diào)制劑化合物和一種或多種有效的食欲抑制劑化合物。在文明化社會，工作和生活條件越來越與各種壓力有關(guān)，這些壓力在很多情況下引起壓力-相關(guān)性障礙。一組主要的據(jù)信至少在部分程度上受現(xiàn)代生活條件誘發(fā)或影響的障礙和與之有關(guān)的壓力是由進(jìn)食障礙和消化障礙組成的組，尤其是精神性進(jìn)食與消化障礙。通常，這種障礙是用精神療法和/或藥物制備物治療的，它們作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。用這類藥物制備物治療可能引起嚴(yán)重的副作用，例如習(xí)慣化和成癮。因此，本發(fā)明的目的是提供藥學(xué)活性化合物，該化合物能夠用于成功治療進(jìn)食障礙和消化障礙，尤其是精神性進(jìn)食障礙和精神性消化障礙。這些藥學(xué)活性化合物應(yīng)當(dāng)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，特別是顯示很少或者沒有所治療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的消極作用。驚人地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物、尤其是有效的外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物能夠成功地用于進(jìn)食障礙和消化障礙的治療。更驚人地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物能夠非常有效地調(diào)制所治療患者的胃腸(GI)道緊張性，尤其是在GI-手術(shù)之后。進(jìn)而更驚人地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者GI道緊張性的調(diào)制作用能夠有利地受到劑量依賴性控制，也就是說，GI道的所需松弛或活化分別能夠依賴于對患者給藥的各化合物劑量得以實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的主題是有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、優(yōu)選選擇性阿片受體激動劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進(jìn)食障礙和消化障礙。優(yōu)選地，所述受體調(diào)制劑是對該受體有外周選擇性的。尤其優(yōu)選地，所述阿片受體是K-阿片受體。合物在藥物制備中的用途，i藥物用于障"的診斷和/或治療:所述障礙選自進(jìn)食障礙和消化障礙。本發(fā)明更優(yōu)選的方面涉及如上所述的用途，進(jìn)一步的特征在于該化合物是有效的外周選擇性阿片受體激動劑。本發(fā)明進(jìn)而更優(yōu)選的方面涉及如上所迷的用途，進(jìn)一步的特征在于該化合物是有效的外周選擇性K-阿片激動劑。用于本發(fā)明的化合物優(yōu)選地顯示一種或多種下列有利性質(zhì)用于本發(fā)明的化合物有效地調(diào)制GI道的緊張性；尤其是它們能夠誘導(dǎo)GI緊張性的松弛或活化；一般而言，GI道緊張性的調(diào)制作用是劑量依賴性的；用于本發(fā)明的化合物有效地調(diào)制飽滿感和/或食后癥狀，也就是例如胃氣脹的量和食物攝入后發(fā)脹、惡心和/或疼痛的感覺；.對飽滿感和/或食后癥狀的影響優(yōu)選地是劑量依賴性的；一般而言，較低劑量引起癥狀減少，而較高劑量能夠增加癥狀；用于本發(fā)明的化合物有效地調(diào)制禁食體積和/或GI道、尤其是結(jié)腸的順應(yīng)性；例如，與沒有給藥相比，較低至中等劑量給藥能夠顯著增加禁食體積；一般而言，沒有觀察到對GI道功能參數(shù)的相關(guān)影響，例如GI通過時(shí)間、胃排空、腸與結(jié)腸排空；這種影響優(yōu)選地不是或者很少是劑量依賴性的；因而，調(diào)制性化合物的給藥不會影響GI道的天然功能，因此顯示僅有很少的誘導(dǎo)所不希望的副作用的趨勢；.優(yōu)選地，在較高劑量下，根據(jù)本發(fā)明的化合物增加胃發(fā)脹癥狀的嚴(yán)重性，因此可以糾正肥胖患者中的缺失信號，也就是說患者在較低的攝入體積下具有胃充滿的信號，從而進(jìn)食較少。用于本發(fā)明的化合物給藥對GI道的效果的劑量依賴性可以容易地按照或者類似于本領(lǐng)域已知的方法加以測定，例如按照本文所述的方法。按照本發(fā)明，低劑量在很多情況下其范圍為約0.001至約0.5mg/kg每日，優(yōu)選約0.01至約1.0mg/kg每日，尤其約0.1至約2.0mg/kg每日，例如約0.3mg/kg每日、約0.75mg/kg每日或約1.Omg/kg每日，而高劑量通常位于約2.0邁g/kg每日以上，優(yōu)選地其范圍為約2.25至約5mg/kg,尤其約2.5mg/kg至約10mg/kg每日，例如約3mg/kg每日、約5mg/kg每曰或約8mg/kg每曰。本發(fā)明進(jìn)而涉及有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、尤其是外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物有效調(diào)制胃腸緊張性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、尤其是外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進(jìn)食障礙和消化障礙，尤其是精神性進(jìn)食障礙和消化障礙。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)食障礙和消化障礙包含但不限于病理性食欲失衡的調(diào)節(jié)，食欲的喪失或食欲減少，例如是由妊娠、癌癥、感染疾病所誘發(fā)的，象流感或HIV，作為術(shù)后副作用，作為分解代謝、惡病質(zhì)、食欲缺乏(尤其是神經(jīng)性食欲缺乏)、食欲障礙、體重失常、肥胖、食欲過盛、肥胖癥、胃輕癱(尤其是神經(jīng)原性胃輕癱、糖尿病性胃輕癱、肌原性胃輕癱或由藥物誘發(fā)的胃輕癱)、胃弛緩、胃麻瘠或腸輕癱(尤其是在GI手術(shù)之后)和胃腸道狹窄(尤其是幽門狹窄)的后果。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式因此涉及有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、尤其是外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于障礙的治療，所述障礙選自由病理性食欲失衡的調(diào)節(jié)、食欲缺乏、肥胖、食欲過盛、肥胖癥、胃輕癱和胃腸道狹窄組成的組，尤其是神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛、肥胖癥、糖尿病性胃輕癱和幽門狹窄。有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、尤其是外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物，或者更確切為對阿片受體、尤其是外周阿片受體顯示選擇性活性的化合物，是技術(shù)人員已知的，已被廣泛描述在文獻(xiàn)中。這些調(diào)制劑一般被分為阿片受體激動劑和阿片受體拮抗劑。多年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和詳細(xì)研究了不同亞型的阿片受體，K-阿片受體和H-阿片受體屬于最突出的。適合用于本發(fā)明的是有效的選擇性阿片調(diào)制劑化合物，優(yōu)選為外周選擇性阿片調(diào)制劑，更優(yōu)選為外周選擇性阿片激動劑，進(jìn)而更優(yōu)選為外周選擇性K-或H-阿片受體激動劑，尤其優(yōu)選為外周選擇性K-阿片激動劑。這些化合物以下被稱為"用于本發(fā)明的化合物"或"調(diào)制性化合物"。多種這類調(diào)制性化合物都是本領(lǐng)域已知的，例如下列所引用的文獻(xiàn)DE-A1-3935371;DE4034785，DE-A-4215231;EP+0569802;EP0752246;J.N.Sengupta等人，Pain79(1990)175-185;LaurentDiop等人，EuropeanJournalofPharmacology,271(1994)65-71;Gottschlich等人，Chirality6:685-689(1994);Gottschlich等人，DrugsExptl.Clin.Res.XXI(5)，171-174(1995);A.Barber等人，Br.J.Pharmacol.(1994),113，1317-1327;和J.N.Junien，P.Riviere,Aliment.Pharmacol.Ther1995，9:117-126;和在上述出版物沖所引用的文獻(xiàn)，都結(jié)合在本發(fā)明公開內(nèi)容中作為參考。在上述參考文獻(xiàn)中所公開的調(diào)制性化合物包括在本申請中作為參考。因此，根據(jù)本發(fā)明的這些調(diào)制性化合物在藥物制備中的用途是本發(fā)明所要求保護(hù)的主題。進(jìn)一步用于本發(fā)明的化合物可以容易地由技術(shù)人員所確定，例如借助本領(lǐng)域已知的與既定的方法，或者類似于這些既定方法，例如借助受體結(jié)合測定法、高通過量篩選、體外測試系統(tǒng)、體內(nèi)測試系統(tǒng)、動物模型等。下面引用能夠用于鑒別用于本發(fā)明的化合物的方法實(shí)例Krim邁er，E.C.等人，F(xiàn)ed.Proc.1982(5),41(7):2319-22;Spetea等人，LifeSciences69(2001)，1775-1782;和Lathi等人，EuropeanJournalPharmacology1985，109:281-284;和在上述出版物中所引用的文獻(xiàn)，都結(jié)合在本發(fā)明公開內(nèi)容中作為參考。一般而言，如果化合物對一種或多種阿片受體、優(yōu)選地對『和K-阿片受體、更優(yōu)選地對H-或K-阿片受體、尤其對K-阿片受體顯示一定的親和性，那么它們被視為適合的選擇性阿片受體調(diào)制劑用于本發(fā)明，所述親和性根據(jù)ICs。值的測定，其范圍為100|imol或以下，優(yōu)選為lOpmol或以下，更優(yōu)選為3nmol或以下，進(jìn)而更優(yōu)選為l拜ol或以下，最優(yōu)選地在納摩爾范圍內(nèi)。尤其優(yōu)選用于本發(fā)明的是如上/下文所定義的阿片受體調(diào)制劑，它們是外周選擇作用性阿片受體調(diào)制劑。在很多情況下，在給定范圍下限的ICs。值是有利的，在有些情況下非?？扇〉氖荌C5c值是盡可能小的，但是一般而言ICs。值位于上述給定上限與下限之間，在0.OOOlnmol、0.OOl(imol、0.Olnmol或者甚至0.l|imol以上，足以反映所需的藥學(xué)活性?；衔?、優(yōu)選藥學(xué)活性化合物或含有這樣一種化合物的藥物的外周選擇性活性的含義是本領(lǐng)域已知的，能夠容易地按照已知方法加以測定。根據(jù)本發(fā)明的外周選擇性化合物優(yōu)選地表示這樣一種化合物，當(dāng)對患者給藥時(shí)，在作用于所述患者的機(jī)體、優(yōu)選為神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，它對外周神經(jīng)系統(tǒng)顯示選擇性。外周選擇性化合物優(yōu)選地因而在對患者給藥后，對所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示很少、或者進(jìn)而更優(yōu)選地沒有可檢測的影響。優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物是式I化合物其中R1是Ar、具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基或具有4-8個(gè)C原子的環(huán)烷基烷基，R2是Ar，W和W—起也是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R3是H、0H、0A或A，R4是A或苯基，它可以可選地-皮Hal、0H、0A、CF3、N02、NH2、NHA、NHC0A、NHS02A或馱2單-或二-取代，R5是0H、CH20H，R6和R'各自彼此獨(dú)立地是H、Hal、0H、0A、CF3、NH2、NHA、NA2、NHC0A、NHC0NH2、冊2或亞甲二氧基，A是具有l(wèi)-7個(gè)C原子的烷基，Ar是單-或二-環(huán)芳族基團(tuán)，它可以可選地含有N、0或S原子，并且可以被A、Hal、0H、0A、CF3、NH2、冊A、NA2、NHC0A和/或NHC0NH2單-、二-或三-取代，D是CH2、0、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH-CH-、-CH2NH-、-CH2-NA-或一條鍵，Hal是F、Cl、Br或I，和/或其鹽和/或藥學(xué)上可接受的衍生物，尤其是這樣的式I化合物，其中Ar是苯基，R3是H，A是甲基，和/或其鹽和/或藥物衍生物，它們是藥學(xué)活性化合物，非常特別適合作為用于本發(fā)明的外周選擇性阿片受體調(diào)制劑。尤其優(yōu)選的式I化合物是N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(EMD61753)和/或其鹽和/或藥物衍生物，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。這種化合物已知被稱為阿西馬朵林(Asimadoline)。其他優(yōu)選用于本發(fā)明的調(diào)制性化合物選自由阿維莫泮(Alvimopan)(例如參見Am.J.Surg.2001Nov;182(5ASuppl):27S-38S)、洛派丁胺(例如參見JPharmacolExpTher1999Apr;289(1):494-502)、螺朵林(例如參見Pol.J.Pharmacol.1994Jan-Apr;46(1-2):37-41)、非多托秦(例如參見Expert0pinInvestigDrugs,2001Janj10(1):97-110)、噴他佐辛(例如參見BiolPharmBull.1997Nov;20(11):1193-8)、ICI204448(例如參見BrJPharmacol.1992Aug;106(4):783-9)、U-50488H(例如參見LifeSci.2002Mar1;70(15):1727-40)、ADL10-0101(例如參見Pain2002Mar;96(1-2):13-22)、ADL10-0116(例如參見Pain2002Mar;96(1-2):13-22)和ADL1-0398(來自AdolorCorp.,USA)組成的組。在一種優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，調(diào)制性化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、非多托秦和阿西馬朵林組成的組。在另一種優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，調(diào)制性化合物選自由ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。在更優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，調(diào)制性化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林.ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。尤其優(yōu)選用于本發(fā)明的是阿西馬朵林或其鹽或溶劑化物。按照本發(fā)明，術(shù)語"用于障礙診斷的藥物"包含直接用于診斷目的的藥物以及能夠或者促進(jìn)診斷方法應(yīng)用的藥物，例如通過影響敏感性，尤其是對壓力和/或疼痛的敏感性，和/或胃腸道的緊張性。在很多情況下，影響或調(diào)制胃腸道緊張性引起胃腸緊張性的松弛或活化，優(yōu)選地引起胃腸緊張性的暫時(shí)松弛或活化。胃腸緊張性的調(diào)制作用有利于最普遍的GI道診斷方法的應(yīng)用，例如內(nèi)窺鏡診斷法(尤其是直腸鏡檢查)、內(nèi)窺鏡活組織檢查、腔內(nèi)超聲(endosonography)和內(nèi)窺鏡X-射線法。在很多情況下，影響胃腸緊張性也有利于實(shí)施GI道手術(shù)，尤其是如果使用內(nèi)窺鏡檢查法的話。因而，選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物(如上所述)在藥物制備中的用途是本發(fā)明的主題，該藥物用于GI道損傷、傷口或手術(shù)傷害的維持性療法，例如肛裂，直腸-肛門手術(shù)后、尤其是痔切除術(shù)后。用于本發(fā)明的化合物另外也是有利的，因?yàn)樗鼈儾粫┻^血-腦屏障或者僅在微小而不相關(guān)的程度上穿過。這樣使所不希望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化。進(jìn)而，用于本發(fā)明的化合物不會或者僅在微小而不相關(guān)的程度上作用于所給藥的患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于用于本發(fā)明的化合物有效地增加食后癥狀，尤其是在較高劑量下給藥時(shí)，因此它們能夠用作食欲抑制劑。由于用于本發(fā)明的化合物優(yōu)選地不會作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此可以非常有利于將它們與常規(guī)食欲抑制劑聯(lián)合，優(yōu)選通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)而有效的食欲抑制劑，尤其是擬交感劑，用于治療涉及食物過度攝入或攝取的障礙，尤其是肥胖癥或肥胖。包含給以用于本發(fā)明的化合物和常規(guī)食欲抑制劑的聯(lián)合療法能夠通過給以兩種或多種單獨(dú)的藥物制備物得以實(shí)現(xiàn)，各自僅含有一類活性成分，即影響外周神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)制性化合物或影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常規(guī)食欲抑制劑。另一方面，聯(lián)合療法能夠通過給以含有兩類活性成分的一種藥物組合物得以實(shí)現(xiàn)，即一種或多種影響外周神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)制性化合物和一種或多種常規(guī)食欲抑制劑，如果需要的話，還有一種或多種進(jìn)一步的成分，選自由另外的活性成分、賦形劑和助劑組成的組。因而，本發(fā)明的另一方面涉及有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、尤其是有效的外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物與一種或多種有效的食欲抑制劑、優(yōu)選影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲抑制劑聯(lián)合給藥。優(yōu)選的常規(guī)食欲抑制劑選自由苯丙醇胺、去甲麻黃堿(Cathin)、西布曲明、安非拉酮、麻黃堿與去曱偽麻黃堿或它們的鹽組成的組，尤其是鹽酸苯丙醇胺、鹽酸去甲麻黃堿、鹽酸西布曲明、鹽酸安非拉酮、鹽酸麻黃堿和鹽酸去甲偽麻黃堿。上列常規(guī)食欲抑制劑通常被稱為擬交感劑。本發(fā)明這方面的優(yōu)選實(shí)施方式涉及一種或多種選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多托秦、噴他佐辛、ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組的化合物、尤其是阿西馬朵林在藥劑制備中的用途，該藥物用于與食欲抑制劑聯(lián)合，該食欲抑制劑優(yōu)選地選自由苯丙醇胺、去甲偽麻黃堿、西布曲明、安非拉酮、麻黃堿和去甲麻黃堿組成的組。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，包含一種或多種有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑、尤其是有效的外周選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物和一種或多種有效的食欲抑制劑、優(yōu)選一種或多種常規(guī)食欲抑制劑、尤其是一種或多種擬交感劑化合物。優(yōu)選的是如上所述的藥物組合物，其中該選擇性阿片受體調(diào)制劑選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多托秦、噴他佐辛、ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組，和/或該常規(guī)食欲抑制劑選自由苯丙醇胺、去甲麻黃堿、西布曲明、安非拉酮、麻黃堿和去甲偽麻黃堿或它們的鹽組成的組。尤其優(yōu)選的是如上所述的藥物組合物，其中該選擇性阿片受體調(diào)制劑選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多托秦、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組，尤其是阿西馬朵林，和/或該常規(guī)食欲抑制劑選自由苯丙醇胺、去曱麻黃堿、西布曲明、安非拉酮、麻黃堿和去甲偽麻黃堿或它們的鹽組成的組。本發(fā)明的一個(gè)特殊而優(yōu)選的方面涉及藥物組合物，該組合物包含阿西馬朵林和至少一種食欲抑制劑，該食欲抑制劑優(yōu)選為常規(guī)食欲抑制劑，尤其優(yōu)選為至少一種擬交感劑。本發(fā)明的另一方面涉及如上所述的藥物組合物在疾病治療中的用途，所述疾病選自由病理性食欲失衡的調(diào)節(jié)、惡病質(zhì)、食欲缺乏、食欲障礙、體重失常、肥胖、食欲過盛、肥胖癥、胃輕癱、胃弛緩、胃麻痹和胃腸道狹窄組成的組。在這方面，該疾病優(yōu)選地選自由病理性食欲失衡的調(diào)節(jié)肥胖或肥胖癥組成的組。因而，本發(fā)明還涉及如權(quán)利要求1至5之一所定義的化合物在藥物制備中的用途，該藥物與一種或多種有效的食欲抑制劑藥物聯(lián)合使用(給藥)。在這里所描述的所有適應(yīng)癥領(lǐng)域，特別是N-曱基-N-[(lS)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽(阿西馬朵林)作為調(diào)制性化合物、因而作為藥物或藥物中活性成分的用途已經(jīng)顯現(xiàn)是特別有效的。阿西馬朵林在這里所描述的所有適應(yīng)癥中的這種特別高的效率優(yōu)選地在所有制備物劑型種類中都得以保持。用于本發(fā)明的化合物優(yōu)選地選自由于它們的結(jié)構(gòu)而不能穿過血-腦屏障的化合物，因此不會表現(xiàn)依賴性的可能。而且，迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何將限制有利作用用于所要求保護(hù)的適應(yīng)癥的作用。用于本發(fā)明的化合物和/或它們生理學(xué)上可接受的鹽和/或它們生理學(xué)上可接受的衍生物因此可以用于如下生產(chǎn)藥物組合物或制備物將它們與至少一種賦形劑或助劑、如果需要的話還有一種或多種進(jìn)一步的活性化合物一起制成適合的劑型。所得組合物或制備物能夠用作人或獸醫(yī)學(xué)中的藥劑。適合的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)的物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服或直腸)或腸胃外給藥，不會與用于本發(fā)明的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯與其他脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。就口服給藥而言，特別是采用片劑、包衣片、膠嚢劑、糖漿劑、口服液或滴劑。有關(guān)劑型尤其是包衣片和具有腸溶衣或膠嚢外殼的膠囊劑。就直腸給藥而言，采用栓劑，就腸胃外給藥愕然，采用溶液，優(yōu)選為油性或水性溶液，以及混懸液、乳劑或植入物。用于本發(fā)明的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于注射制備物的生產(chǎn)。所示組合物或制備物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和/或矯味劑。如果需要的話，它們還可以含有一種或多種進(jìn)一步的活性化合物，例如一種或多種維生素、利尿劑、抗炎劑或其他能夠調(diào)制GI道緊張性的化合物而又不是選擇性阿片受體調(diào)制劑。如果用于本發(fā)明的化合物是具有堿性的化合物，那么通常稱之為化合物的堿或游離堿?？梢杂欣氖鞘褂靡环N酸將游離堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如在惰性溶劑中，例如乙醇，與當(dāng)量堿反應(yīng)，繼之以蒸發(fā)。適合于這種反應(yīng)的酸特別是生成生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無機(jī)酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氬卣酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外的有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或石危酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三曱氧基苯甲酸、金剛烷羧酸、對-甲苯磺酸、乙醇酸、樸酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對-氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷羧酸、葡萄糖l-磷酸、萘一磺酸、萘二磺酸或月桂基硫酸。生理學(xué)上不可接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽，可以用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的銨鹽。適合的鹽此外還有取代的銨鹽，例如二甲基-、二乙基-與二異丙基銨鹽、單乙醇-、二乙醇-與二異丙醇銨鹽、環(huán)己基-與二環(huán)己基-銨鹽、二千基乙二銨鹽，此外例如精氨酸或賴氨酸的鹽。非此即彼地，使用一種堿可以將具有酸性的用于本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為有關(guān)的堿加成鹽，例如借助當(dāng)量酸性化合物與堿在惰性溶劑中的反應(yīng)，例如乙醇，繼之以蒸發(fā)。適合的堿的實(shí)例有生理學(xué)上可接受的胺、氫氧化物或碳酸鹽，例如乙醇胺、氫氧化鈉、氳氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀，將用于本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為各自的銨鹽或金屬鹽。另一方面，如果需要的話，使用堿(例如氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以使式I或式II游離堿從它們的鹽中釋放出來。用于本發(fā)明的化合物在藥學(xué)上可接受的衍生物包含前體藥物、代謝產(chǎn)物等。這類前體藥物和/或代謝產(chǎn)物的實(shí)例包含被容易降解/除去的基團(tuán)修飾的用于本發(fā)明的化合物，所述基團(tuán)例如烷基、?；?或生物可降解的聚合物，因此從各自的衍生物中釋放出用于本發(fā)明的化合物。適合的生物聚合物的實(shí)例在文獻(xiàn)中有所描述，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)。本發(fā)明進(jìn)而涉及藥物組合物，包含一種或多種如上所定義的有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物和一種或多種如上所定義的有效的食欲抑制劑化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以按照本領(lǐng)域已知的方法或類似于這些方法而獲得或生產(chǎn)。通常根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是用非化學(xué)方法生產(chǎn)的，例如將活性成分混合，也就是一種或多種調(diào)制性化合物(或其鹽)和/或一種或多種有效的食欲抑制劑化合物(或其鹽)，再將該混合物轉(zhuǎn)化為所需的劑型，例如通過模制法轉(zhuǎn)化為片劑，或者通過將活性成分溶于溶劑轉(zhuǎn)化為溶液。一般而言，活性成分是與一種或多種賦形劑(例如固體、液體和/或半液體賦形劑)或者一種或多種助劑、如果需要的話聯(lián)合一種或多種進(jìn)一步的活性成分一起轉(zhuǎn)化為藥物組合物的。這些制備物可以用作人或獸醫(yī)學(xué)中的藥劑。適合的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)的物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥，不會與新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合于口服給藥的特別有片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合于直腸給藥的有栓劑，適合于腸胃外給藥的有溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，此外還有混懸液、乳劑或植入物，適合于局部給藥的有軟骨劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌Ｐ路f的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于注射制備物的制備。所示制備物可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染劑、矯味劑和/或大量進(jìn)一步的活性成分，例如一種或多種維生素。就作為吸入噴霧劑給藥而言，有可能使用噴霧器，在其中活性成分被溶解或懸浮在推進(jìn)氣體或推進(jìn)氣體混合物中(例如C02或氯氟烴)。活性成分在這里有利地使用其微粉化形式，在這種情況下可以存在一種或多種另外的生理學(xué)上可接受的溶劑，例如乙醇?？梢越柚Ｒ?guī)吸入器將吸入溶液給藥。根據(jù)本發(fā)明的調(diào)制性化合物一般類似于商業(yè)上可得到的其他已知用于所要求保護(hù)的適應(yīng)癥的制備物而給藥，每劑量單元的劑量在約0.OOlmg與50mg之間、特別是在0.01與30mg之間。每日劑量優(yōu)選地在約0.02與20mg/kg之間，更優(yōu)選在約0.05與10mg/kg之間，進(jìn)而更優(yōu)選在約0.1與5mg/kg之間，特別是在0.2與4.Omg/kg體重之間。在很多情況下，約0.3mg/kg、約1.0mg/kg、約2.Omg/kg、約3.Omg/kg或約4.Omg/kg、尤其是約0.3mg/kg、約1.Omg/kg或約3.Omg/kg的每曰劑量是有利的。在很多情況下，有利的是每日劑量分兩個(gè)單獨(dú)部分給藥，各自包含給定每日劑量的一半量。一般而言，調(diào)制性化合物的劑量mg數(shù)是基于藥學(xué)有效性化合物本身而言的，或者如果化合物是以鹽形式給藥的，例如鹽酸鹽，則是基于化合物鹽的重量而言的。以mg/kg表示的劑量是基于接受化合物給藥的患者體重的kg數(shù)而言的。不過，就每一個(gè)別患者而言的具體劑量依賴于各種因素，例如所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)與性別、飲食、給藥的時(shí)間與途徑、排泄速率、藥物組合和療法適用的特定障礙的嚴(yán)重性。口服給藥是優(yōu)選的。就阿西馬朵林的給藥而言，下列劑量已被證實(shí)是有益的0.1至2.Omg/kg每天，優(yōu)選0.3至1.5mg/kg每天，尤其是0.75至1.5mg/kg每天，例如約1.Omg/kg每天，這種劑量代表根據(jù)本發(fā)明的"低劑量"；1.75至6.Omg/kg每天，優(yōu)選2.0至4.5mg/kg每天，尤其是2.5至3.5mg/kg每天，例如約3mg/kg每天，這種劑量代表根據(jù)本發(fā)明的"高劑量"根據(jù)本發(fā)明的治療或給藥主體是每名需要這樣一種治療或給藥的患者，優(yōu)選為動物，尤其是非人類哺乳動物，尤其優(yōu)選為人類。附圖的說明圖1顯示飽滿感試驗(yàn)(最大攝取體積的ml數(shù)依賴于A部分研究(三個(gè)柱狀圖，從左至右安慰劑卄1280ml;0.15mg/kg阿西馬朵林卄1425ml;0.5mg/kg阿西馬朵林—1470ml)和B部分研究(兩個(gè)柱狀圖，從左至右安慰劑—1300ml;1.5mg/kg阿西馬朵林—1390ml)中的阿西馬朵林給藥劑量)的結(jié)果。圖2顯示作為在飽滿感試驗(yàn)中攝取一定體積結(jié)果的總體食后癥狀的數(shù)值(VAS得分)，這依賴于A部分研究(三個(gè)柱狀圖，從左至右安慰劑—VAS得分-180;0.15mg/kg阿西馬朵林—VAS得分-187;0.5mg/kg阿西馬朵林—VAS得分-170)和B部分研究(兩個(gè)柱狀圖，從左至右安慰劑~>VAS得分-162;1.5mg/kg阿西馬朵林—VAS得分-192)中的阿西馬朵林給藥劑量。圖3顯示作為氣壓補(bǔ)償器試驗(yàn)結(jié)果的Omm壓力下結(jié)腸的禁食體積(ml)，這依賴于A部分研究(三個(gè)柱狀圖，從左至右安慰劑—1ml;0.15mg/kg阿西馬朵林—8ml;0.5mg/kg阿西馬朵林~>21ml)和B部分研究(兩個(gè)柱狀圖，從左至右安慰劑—6ml;1.5mg/kg阿西馬朵林—24ml)中的阿西馬朵林給藥劑量圖4顯示作為氣壓補(bǔ)償器試驗(yàn)結(jié)果的膨脹感覺數(shù)值(VAS得分)，給藥劑量(四組，各自由五個(gè)柱狀圖組成；從左至右一8mmHg下安慰劑(A部分)~>37;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)安慰劑(B部分)~>20;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)一16mmHg下安慰劑U部分)—43;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)卄37;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)—37;38;26;31;安慰劑(B部分)23;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—38;-24mmHg下安慰劑(A部分)—43;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)0,5mg/kg阿西馬朵林(A部分)安慰劑(B部分)—42;l,5mg/kg阿西馬朵林(B部分)32mmHg下安慰劑(A部分)—54;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—53;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)—47;安慰劑(B部分)—51;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)卄43。圖5顯示作為氣壓補(bǔ)償器試驗(yàn)結(jié)果的膨脹疼痛數(shù)值(VAS得分)45;41;41;給藥劑量(四組，各自由五個(gè)柱狀圖組成；從左至右:一8mmHg下安慰劑U部分)22;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—25;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)卄18;安慰劑(B部分)~>14;1.5fflg/kg阿西馬朵林(B部分)卄30;16mmHg下安慰劑(A部分)—33;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—28;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)~>28;安慰劑(B部分)—21;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—37;-24mmHg下安慰劑(A部分)—38;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—30;0.5fflg/kg阿西馬朵林(A部分)—32;安慰劑(B部分)—30;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—40;-32mmHg下安慰劑(A部分)~>48;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—42;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)—38;安慰劑(B部分)—43;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—47。文中所用縮寫列表AC上行結(jié)腸AE副作用ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ANCOVA協(xié)方差分析(統(tǒng)計(jì)學(xué)方法)AN0VA方差分析Applet(統(tǒng)計(jì)學(xué)方法)a.m.午前；早晨AUC。-t從時(shí)間零至?xí)r間t的濃度-時(shí)間曲線下面積AUCo-oo濃度-時(shí)間曲線下總面積AUCt穩(wěn)態(tài)濃度-時(shí)間曲線下面積b.i.d.每日兩次BMI體重指數(shù)C攝氏度Cav平均血漿濃度cc立方厘米CF結(jié)腸灌注CL/f血漿藥物表觀總體廓清率C邁ax最大濃度C0X2環(huán)加氧酶-2CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)CPMP專利醫(yī)藥產(chǎn)品委員會Cpre槽血漿濃度CRDO臨床研究與開發(fā)組織CRF病例報(bào)告表CV方差系數(shù)CYP細(xì)胞色素PDC下行結(jié)腸dl分升ECG心電圖EMDMerckKGaA,Darmstadt,Germany物質(zhì)代碼EMRMerckKGaA,Darmstadt,Germany研究代碼(臨床研究的贊助人)F華氏度FDA食品與藥品管理局g克G加速力GC幾何中心GCP良好的臨床實(shí)踐GE胃排空GI胃腸GMP良好的生產(chǎn)實(shí)踐HADS醫(yī)院焦慮與抑郁比例尺h(yuǎn)rs小時(shí)IBS腸易激綜合征ic5。5oy。抑制濃度ICH國際協(xié)調(diào)會議IND新藥免檢IRB公共審查委員會kkappakcal千卡kg千克KGaAKommanditgesellschaftaufAktienL升LC-MS液相色語-質(zhì)鐠—微摩爾Hmol/1微摩爾每升mCi微居里mEq/l毫當(dāng)量每升mg毫克mg/dl毫克每分升mg/kg亳克每千克mg/ml亳克每毫升min分鐘ml亳升ml/min亳升每分鐘mm毫米mmHg毫米汞柱mRNA磁共振H微N數(shù)no,號NSAID非固醇類消炎藥PET正電子發(fā)射斷層掃描PH氫離子指數(shù)p.m.午后；下午/晚上PMX-CTM計(jì)算機(jī)隨機(jī)化程序QTc經(jīng)過校正的QT間隔RS乙狀結(jié)腸8deltaSAE嚴(yán)重副作用SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)分析系統(tǒng)TM，是SASInstitute,Inc.的注冊商標(biāo)TAT治療面積小組TC橫結(jié)腸達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間T1/2表觀消除半衰期U/l單位每升UK聯(lián)合王國VAS視覺模擬比例尺Vz/f末期分布的表觀體積實(shí)施例進(jìn)行了單中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照的平行組I期研究。該試驗(yàn)評價(jià)2種不同劑量外周選擇性阿片受體調(diào)制劑阿西馬朵林(N-甲基-N-[(IS)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽，EMD61753)的7日治療與安慰劑相比對健康受試者胃腸與結(jié)腸的運(yùn)輸與感覺運(yùn)動功能的影響。'研究的具體目的是比較胃腸與結(jié)腸運(yùn)輸行為和對下列事件的影響1.結(jié)腸響應(yīng)于膨脹的綜合感覺得分2.結(jié)腸響應(yīng)于膨脹的第一感覺和疼痛感覺的闊值3.禁食結(jié)腸順應(yīng)性和緊張性4.對標(biāo)準(zhǔn)膳食攝取的食后緊張性反應(yīng)研究包括60名健康受試者，沒有胃腸癥狀史，特別是沒有腸易激綜合征的跡象，隨機(jī)分入下列治療組之一1.阿西馬朵林0.15mgb.i.d.7天20名2.阿西馬朵林0.5mgb.i.d.7天20名3.安慰劑b.i.d.7天20名按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行隨機(jī)化安排，以確保治療組內(nèi)的年齡與性別平衡。受試者(和初期研究者)不知道治療安排，治療組在年齡和性別上是平衡的。全部受試者在藥物治療之前與之下接受飽滿感測試；閃爍繪圖的胃與結(jié)腸運(yùn)輸測試；在腸準(zhǔn)備過夜后的氣壓補(bǔ)償器測試，以評估在藥物治療之前與之下的結(jié)腸順應(yīng)性與結(jié)腸感覺；和藥物治療之下的禁食結(jié)腸緊張性與結(jié)腸對標(biāo)準(zhǔn)化膳食的反應(yīng)。研究中的初級感覺終點(diǎn)是結(jié)腸在四階段(隨機(jī)排序)膨脹(8，16，24和32mmHg)下的疼痛、脹氣和綜合(疼痛和脹氣的平均)感覺得分。研究中的初級運(yùn)動終點(diǎn)是胃排空(2小時(shí)時(shí)胃中剩余％)、6小時(shí)時(shí)結(jié)腸充滿度(°/。)、24小時(shí)時(shí)結(jié)腸幾何中心(GC)和最大飽滿體積。次級分析變量包括結(jié)腸脹氣與疼痛感覺閾值、總體脹氣得分、總體疼痛得分與總體綜合得分、結(jié)腸順應(yīng)性、禁食結(jié)腸緊張性、結(jié)腸對標(biāo)準(zhǔn)膳食攝取的緊張性反應(yīng)、4與48小時(shí)時(shí)由GC總結(jié)的結(jié)腸運(yùn)輸和4小時(shí)時(shí)胃中剩佘百分比。在飽滿感試驗(yàn)中，描述個(gè)別的癥狀得分(發(fā)腫、發(fā)脹、惡心、疼痛)。安全性評估包括記錄副作用(AE)。受試者還接受完整的體檢、ECG記錄，為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室安全性試驗(yàn)提供血樣和尿樣。另夕卜，進(jìn)行血漿中阿西馬朵林的定量測定。本研究的具體目的是比較7日安慰劑治療和三劑阿西馬朵林對如上所述下列事件的影響營養(yǎng)飲料攝取后的飽滿感.健康受試者結(jié)腸響應(yīng)于膨脹的綜合感覺得分.健康受試者結(jié)腸響應(yīng)于膨脹的脹氣和疼痛感覺閾值禁食結(jié)腸順應(yīng)性和緊張性.對標(biāo)準(zhǔn)膳食攝取的食后緊張性反應(yīng)研究的進(jìn)一步目的是比較7日治療期間的胃腸與結(jié)腸運(yùn)輸行為。單獨(dú)進(jìn)行關(guān)于較低劑量(0.15mg/kg和0.5mg/kg以及安慰劑)的研究作為研究部分A，單獨(dú)進(jìn)行關(guān)于較高劑量(1.5mg/kg以及安慰劑)的研究作為研究部分B(參見圖1至4)。得到下列結(jié)果a)飽滿感試驗(yàn)(參見圖l和2)0.15mg/kg阿西馬朵林比安慰劑略微增加最大攝取體積；.0.5mg/kg阿西馬朵林比安慰劑顯著增加最大攝取體積；在劑量范圍低限(0.15mg/kg)建立劑量反應(yīng)效應(yīng)；在較高濃度(1.5mg/kg)下建立上限效應(yīng)；.在0.5mg/kg范圍的劑量下較高的攝取體積與癥狀增加無關(guān)；在1.5mg/kg劑量下，癥狀隨著攝取體積增加而增加。b)氣壓補(bǔ)償器(Barostat)試驗(yàn)(參見圖3至5).在0.5mg/kg劑量下禁食體積顯著高于安慰劑；在0.5mg/kg劑量下，膨脹的感知在低壓(8mmHg)下顯著減少；這種效應(yīng)因壓力增加而降低；.沒有觀察到疼痛的感知有顯著減少.在較高劑量(1.5mg/kg)下觀察到顯著高于安慰劑的疼痛與感覺得分。結(jié)果清楚地顯示，阿西馬朵林適合于劑量依賴性食欲調(diào)節(jié)。在較低劑量下，它促進(jìn)食物的攝取量增加，增加所攝取食物的體積，不會影響負(fù)性食后癥狀，也就是不會增加發(fā)腫、發(fā)脹、惡心和/或疼痛。插管結(jié)腸實(shí)驗(yàn)(氣壓補(bǔ)償器試驗(yàn))腸的準(zhǔn)備利用口服結(jié)腸灌洗溶液(2-5L聚乙二醇3350和電解質(zhì)溶液NuLytely,AbbottLaboratories,Chicago,IL)和12小時(shí)禁食，在腸準(zhǔn)備過夜后全部受試者在第3次隨訪時(shí)來到GeneralClinicalResearchCenter,Charlton7，GeneralClinicalResearchCenter。管子放置進(jìn)行韌性結(jié)腸鏡檢查，以評價(jià)結(jié)腸左側(cè)，在熒光鏡控制下放置特氟隆引導(dǎo)線在近側(cè)結(jié)腸中。收回內(nèi)窺鏡。將氣壓補(bǔ)償器導(dǎo)管沿引導(dǎo)線插入結(jié)腸中，以便氣壓補(bǔ)償器氣囊位于上部乙狀結(jié)腸或下行結(jié)腸。利用最大容量600cc的萬用10cm長氣嚢(HeftyBaggies,MobilChemicalCo.,Pittsford,NY)連接導(dǎo)管和氣壓補(bǔ)償器，所述氣囊與具有剛性活塞的電子氣壓補(bǔ)償器(Mayo剛性氣壓補(bǔ)償器，MayoFoundationEngineeringDepartment,Rochester,MN)相連。測壓部分包含六只水灌注式(O.4ml/min)氣水傳感器，三只位于下行結(jié)腸中(傳感器編號1-3)，三只位于乙狀結(jié)腸中(傳感器編號4-6)。測壓傳感器間距5cm，而第一和第二傳感器分別位于口端和尾端距離氣嚢5cm處。為了降低腹部內(nèi)臟對氣囊體積的影響，在整個(gè)研究持續(xù)期間利用處于半俯位的受試者進(jìn)行研究。結(jié)腸順應(yīng)性和感覺以前的研究已經(jīng)顯示，初始"條件性"膨脹至20mmHg使隨后順應(yīng)性與感知的評估更有可再現(xiàn)性[15.47.48]。在條件性膨脹之后，以4mmHg為增量斜坡充氣測量結(jié)腸順應(yīng)性和感覺閾值，從0至44mmHg的步長間隔為30秒；因而利用上行限度法測定第一感覺和疼痛感覺的閾值。在結(jié)腸感覺評估之前不久，利用四種100mm視覺模擬比例尺測定由受試者所經(jīng)歷的喚起、焦慮或緊張水平，所用定位點(diǎn)為"疲勞-精力充沛"、"平靜-緊張"、"憂慮-放松"和"活躍-困倦，，。這在以前已被顯示在內(nèi)臟感覺得分評估中是顯著的協(xié)變量。隨后，施加操作壓力以上8、16、24和32mmHg的隨機(jī)化階段膨脹，以測量脹氣或疼痛的感覺。就感覺感知評級而言，請參與者在標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)間、即膨脹已經(jīng)開始后20秒為兩種單獨(dú)的腹部疼痛與脹氣感覺的VAS打分。借助"無法注意的"和"無法承受的"說明，在結(jié)束時(shí)進(jìn)行VAS。在感覺評估期間，受試者與研究者之間的言語交流最小化。結(jié)腸感覺的重復(fù)測量在結(jié)腸順應(yīng)性測量期間，在藥物給藥之前和之后1小時(shí)評估結(jié)腸感覺。這等于利用上行限度法在連續(xù)壓力增加期間發(fā)現(xiàn)閾值壓力或初始感知與疼痛感知。這種方法已被顯示提供一種閾值的評估方法，該方法與利用或者不用隨機(jī)階梯法跟蹤一樣精確[49]。結(jié)腸對標(biāo)準(zhǔn)膳食的反應(yīng)使參與者休息15分鐘。然后，記錄禁食結(jié)腸緊張性和階段活動達(dá)30分鐘。在氣囊內(nèi)恒定操作壓力的存在下，注意氣囊體積的變化，評估結(jié)腸緊張性。氣壓補(bǔ)償器袋運(yùn)輸性充氣至體積為75ml以確保袋子伸展之后，使其放氣，充以lmmHg增量的壓力。操作壓力被限定為最小膨脹壓力以上2mmHg,所述壓力是從氣壓補(bǔ)償器的描記清楚地記錄呼吸性逸出的壓力，或者呼吸性差異不明顯時(shí)的壓力，也就是袋子體積為25ml時(shí)的壓力。禁食結(jié)腸緊張性的評估之后是進(jìn)食含有l(wèi).OOOkcal的巧克力milkshake(35%碳水化合物，53%脂肪和12%蛋白質(zhì))之后的90分鐘結(jié)腸緊張性測量。給以這種標(biāo)準(zhǔn)的液體高脂膳食，以誘發(fā)結(jié)腸對進(jìn)食的反應(yīng)。當(dāng)記錄終止時(shí)，小心地牽引管子，除去測試組件。用于數(shù)據(jù)分析的測量.在藥物治療之前和之下，利用每30秒增加4mmHg壓力，借助斜坡充氣測量結(jié)腸順行性.在藥物治療之前和之下的第一感覺與疼痛感覺閾值.在藥物治療之前和之下歷經(jīng)四階段膨脹水平的疼痛、脹氣與綜合癥狀得分.僅在藥物治療之下的禁食結(jié)腸緊張性(ml).僅在藥物治療之下的食后結(jié)腸緊張性改變閃爍繪圖的運(yùn)輸試驗(yàn)[42-45]方法在第5次隨訪的7:00a.m.，受試者到達(dá)GastroenterologyResearchUnit,禁食。復(fù)審以前進(jìn)行的妊娠試驗(yàn)結(jié)果，給以研究用藥以及i"InCl3膠嚢。通常在一小時(shí)后，給以早餐"mTc供試膳食，在供試膳食攝取后獲得Y-照相圖象達(dá)若千小時(shí)(見下)。在下午結(jié)束時(shí)受試者留在研究中心。請他/她在后2天返回作第6次和第7次隨訪，供進(jìn)一步照相。胃排空運(yùn)輸在第5次隨訪時(shí)，在禁食過夜后研究受試者。在混雜、蒸煮過程期間向兩只原料雞蛋加入一個(gè)(l.0)mCi的^Tc硫膠體。將雞蛋放在一片奶油面包上，再加上一杯8盎司牛奶(總卡路里296kcal，32%蛋白質(zhì)、35%脂肪、33%碳水化合物)。在第5次隨訪時(shí)攝取膳食后0、1、2、3、4和6小時(shí)獲得前方與后方Y(jié)-照相圖象。胃排空成像時(shí)間表<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>結(jié)腸運(yùn)輸試驗(yàn)將minCl3(0.10mCi)與5fflg活性炭漿液混合。將漿液在90°C熱板上蒸發(fā)至干，將經(jīng)過千燥的木炭置于一定大小的一粒明膠膠囊中(EliLilly,Indianapolis,IN)，包以異丁酸酯(EudragitS100)，與以前的研究相同[43,45,46]。將用于繪制膠囊位置的標(biāo)記置于受試者前方上側(cè)髂脊上。利用一杯3盎司水將膠囊給藥。一旦成像確認(rèn)膠囊已經(jīng)從胃中排空(借助膠嚢相對于髂嵴標(biāo)記的位置加以觀察)，給以放射性標(biāo)記的雞蛋膳食。這通常發(fā)生在一小時(shí)內(nèi)；膠囊很少不被排空。即使在這些環(huán)境中，也在一小時(shí)后給以膳食，因?yàn)檠芯坑盟幍慕o藥是定時(shí)的，并且需要精確評估研究用藥對胃與小腸運(yùn)輸?shù)挠绊?。?、6和7次隨訪時(shí)，在minCl3膠囊攝取后4、6、8、24、32和48小時(shí)獲得前方與后方廠照相圖象。在放射性標(biāo)記膳食攝取后4小時(shí)給以標(biāo)準(zhǔn)化膳食(550kcal，雞肉、土豆和布丁)。所有其他膳食都是任意攝取的。結(jié)腸運(yùn)輸成像時(shí)間表<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>數(shù)據(jù)分析如以前的研究所述分析數(shù)據(jù)[15，16，43，45]。利用有關(guān)前方與后方胃區(qū)域的幾何平均數(shù)估計(jì)在2和3小時(shí)排空的"mTc比例(胃排空)。也估計(jì)了在6小時(shí)達(dá)到結(jié)腸的99mTc比例，作為口盲運(yùn)輸(小腸運(yùn)輸?shù)奶娲?的量度。利用上行、橫、下行與乙狀結(jié)腸和糞便中的幾何平均數(shù)(分別用因子1至5加權(quán))估計(jì)4、24、32和48小時(shí)時(shí)的幾何中心。有關(guān)初級變量為34小時(shí)時(shí)的幾何中心。幾何中心是不同結(jié)腸區(qū)域(上行(AC)、橫(TC)、下行(DC)、乙狀(RS))和糞便中數(shù)量的加權(quán)平均。在任意時(shí)間，結(jié)腸數(shù)在每一結(jié)腸區(qū)域中的比例乘以它的加權(quán)因子如下(％ACx1+°/4TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100=幾何中心。因而，高幾何中心意味著較快的結(jié)腸運(yùn)輸；例如，幾何中心為l意味著全部同位素都在上行結(jié)腸中，幾何中心為5意味著全部同位素都在糞便中。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和分析初級與次級目標(biāo)變量初級感覺終點(diǎn)是在8、16、24和32醒Hg氣壓補(bǔ)償器壓力下的疼痛、脹氣感覺或綜合感覺的實(shí)際VAS值。初級運(yùn)動終點(diǎn)是2小時(shí)時(shí)的胃排空、6小時(shí)時(shí)的結(jié)腸填充、24小時(shí)時(shí)的結(jié)腸運(yùn)輸幾何中心和結(jié)腸對標(biāo)準(zhǔn)化膳食攝取的反應(yīng)。飽滿感試驗(yàn)中的初級終點(diǎn)是在完全飽滿后30分鐘在綜合飽滿感得分上與基線的差異。次級終點(diǎn).結(jié)腸順應(yīng)性.結(jié)腸響應(yīng)于膨脹的脹氣與疼痛感覺閾值.在結(jié)腸響應(yīng)于膨脹的脹氣與疼痛感覺閾值上與基線的差異.疼痛、脹氣感覺或綜合感覺VAS值，是全部氣壓補(bǔ)償器壓力8、16、24和32mmHg的平均禁食結(jié)腸緊張性.響應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)膳食攝取的結(jié)腸緊張性.在4和48小時(shí)時(shí)由GC總結(jié)的結(jié)腸運(yùn)輸.4小時(shí)時(shí)從胃中排空的％.在完全飽滿時(shí)在攝取營養(yǎng)飲料體積上與基線的差異在完全飽滿后30分鐘在個(gè)別癥狀得分(發(fā)肺、發(fā)脹、惡心、疼痛)上與基線的差異借助MayoClinicStudyStatistician從所^己錄的原始數(shù)據(jù)計(jì)算全部功效終點(diǎn)。藥動學(xué)評估從阿西馬朵林的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)所測定的藥動學(xué)參數(shù)是Cnax、Cpr。、t幅和AUC。-t。由DepartmentofClinicalPharmacologyofMerckKGaA對這些參數(shù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)?？稍u價(jià)性的定義安全性安全性群體包括全部已經(jīng)接受過至少一劑活性治療的隨機(jī)化受試者。治療意向治療意向群體包括全部已經(jīng)接受過至少一劑活性治療并且為一種或多種功效目標(biāo)變量提供任何后續(xù)數(shù)據(jù)的隨機(jī)化受試者。per方案per方案群體包括全部已經(jīng)按照方案治療過并且滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的受試者.滿足全部準(zhǔn)入/排除標(biāo)準(zhǔn)，除非放棄一些標(biāo)準(zhǔn)不存在與有可能影響治療功效的因素有關(guān)的方案違反.適當(dāng)?shù)难芯克幬镏委燀槕?yīng)性在全部隨訪時(shí)測量大多數(shù)(>90%)初級目標(biāo)變量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的說明本研究的初步目標(biāo)是比較三個(gè)治療組(安慰劑、0.15mg和0.5mg)中的反應(yīng)(結(jié)腸感覺、胃排空(GE)和結(jié)腸運(yùn)輸)。治療安排仍然對初期研究者保密，直至全部反應(yīng)數(shù)據(jù)都被編輯和記錄在SASTM數(shù)據(jù)庫中，該數(shù)據(jù)庫是由MayoClinic的SectionofBiostatistics開發(fā)的。治療效果的初步分析包括基于治療意向原則的全部隨機(jī)化受試者。就這些分析而言，遺失數(shù)據(jù)的隨機(jī)化受試者被賦予適當(dāng)?shù)?治療失敗"值。另外的反應(yīng)數(shù)據(jù)(治療組)分析和總結(jié)集中于具有完整數(shù)據(jù)和適當(dāng)研究藥物治療順應(yīng)性的那些受試者(per方案)。針對全部隨機(jī)化受試者和治療組整理得到基線水平下的受試者特征(例如年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、飽滿感試驗(yàn))概述。結(jié)腸感覺(脹氣、疼痛和綜合(脹氣與疼痛的平均)得分)的評估是基于協(xié)方差的反復(fù)測量分析的。如果化合物的對稱性結(jié)構(gòu)是無保證的，那么釆用四種重復(fù)值(8、16、24和32mmHg下的得分)的非結(jié)構(gòu)化方差-協(xié)方差矩陣。對脹氣、疼痛和綜合得分單獨(dú)進(jìn)行這種分析；多種類型反應(yīng)終點(diǎn)(不同得分)的a-水平(O.05)沒有進(jìn)行調(diào)整。這種分析中的潛在協(xié)方差包括年齡、性別、體重指數(shù)、用藥前感覺得分、對應(yīng)的膨脹體積和在評估當(dāng)天所記錄的焦慮與緊張水平。初級運(yùn)動終點(diǎn)(2hrs時(shí)的胃殘留百分比、6hrs時(shí)的結(jié)腸填充(CF)百分比和24hrs時(shí)的結(jié)腸幾何中心)和最大飽滿體積(第5天)的分析是基于方差的單途徑分析或者協(xié)方差法的分析的。這些比例(2hrs時(shí)的GE和6hrs時(shí)的CF)可以保證分析之前的轉(zhuǎn)化(例如sin—，以使治療組之間的差異穩(wěn)定化。除了BMI以外，飽滿體積的分析采用基線值作為協(xié)方差；或者非此即彼地，利用BMI作為協(xié)方差分析相對變化(log[第5天體積/基線體積])。次級反應(yīng)變量(結(jié)腸順應(yīng)性、禁食結(jié)腸緊張性(即體積)、結(jié)腸體積響應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)膳食攝取的相對變化、結(jié)腸脹氣與疼痛感覺閾值的相對變化、4hrs時(shí)的GE和4與48hrs時(shí)的GC值)的分析也是基于方差或協(xié)方差法的單途徑分析的，根據(jù)需要采用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化。就初級和次級分析而言，也檢查了三組之間的簡單非參數(shù)(Kruskal-Wallis試驗(yàn))對比，以補(bǔ)充前述分析。利用方差或協(xié)方差結(jié)果分析的(所匯集的)變異估計(jì)值，估計(jì)治療組之間平均反應(yīng)值的差異，置信區(qū)間為95%，指出方差的實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性除外。全部統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)采用0.05的雙側(cè)a-水平。多種(類型)終點(diǎn)的a-水平?jīng)]有進(jìn)行調(diào)整，不過在0.017的a-水平下就任意一種給定終點(diǎn)進(jìn)行治療組之間的多種(成對)對比(也就是就三個(gè)成對對比而言的Bonferroni調(diào)整)。另外，也計(jì)算和報(bào)道了95%置信區(qū)間下的組平均值差異，以提供未調(diào)整的成對對比。功效分析是BiostatisticsMayoClinicRochester部門研究統(tǒng)計(jì)人員AlanZinsmeister的責(zé)任。副作用發(fā)生率、類型與嚴(yán)重性、有關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)值和其他安全性相關(guān)數(shù)據(jù)的總結(jié)是由MerckKGaA，Darmstadt,DepartmentCorporateBiometrics編輯的。樣本大小所建議的樣本大小(N=20每治療組)提供了80%(90%)的強(qiáng)度以基于簡單雙樣本t-檢驗(yàn)檢測兩組之間下列效果大小。方差(或協(xié)方差)分析為較小的(總體)差異提供相似的強(qiáng)度，因它們的模式而異。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>下表給出來自以前關(guān)于個(gè)別氣壓補(bǔ)償器壓力和總體脹氣、疼痛與綜合得分的研究結(jié)果的效果大小估計(jì)值，對應(yīng)于N-2()對N-20和N=20對N-40(例如安慰劑對總體藥物)的80%和90%強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>1且間差異，為總體平均值的百分比2方差系數(shù)3N-20(安慰劑)對N-40(總體藥物)的分析4歷經(jīng)8、16、24和32mmHg的平均值在本研究中為了減少變異性，在進(jìn)入研究之前平衡治療組的年齡(年齡在50與60歲之間)和性別。權(quán)利要求1、有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進(jìn)食障礙和消化障礙。2、根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述受體調(diào)制劑是一種受體激動劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所述受體調(diào)制劑是對該受體有外周選擇性的。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3之一的用途，其特征在于所述阿片受體是一種K-阿片受體。5、根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其特征在于該化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多托秦、噴他佐辛、U62066E、ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。6、根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其特征在于該障礙選自由病理性食欲失衡的調(diào)節(jié)、惡病質(zhì)、食欲缺乏、食欲障礙、體重異常、肥胖、食欲過盛、肥胖癥、胃輕癱、胃弛緩、胃麻痹和胃腸道狹窄組成的組。7、如權(quán)利要求1至5之一所定義的化合物在藥物制備中的用途，該藥物有效地調(diào)制胃腸緊張性。8、如權(quán)利要求1至5之一所定義的化合物在藥物制備中的用途，該藥物與一種或多種有效的食欲抑制劑藥物聯(lián)合使用。9、根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于該有效的食欲抑制劑藥物是一種擬交感藥。10、根據(jù)權(quán)利要求8或9的用途，其特征在于該有效的食欲抑制劑藥物選自由苯丙醇胺、去甲偽麻黃堿、西布曲明、安非拉酮、麻黃堿和去甲麻黃堿組成的組。11、藥物組合物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物和一種或多種有效的食欲抑制劑化合物。12、根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于至少一種有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多托秦、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。13、根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其特征在于至少一種有效的食欲抑制劑化合物選自由苯丙醇胺、去甲偽麻黃堿、西布曲明、安非拉酮、麻黃堿和去甲麻黃堿組成的組。14、根據(jù)權(quán)利要求ll、12或13之一的藥物組合物在疾病治療中的用途，所述疾病選自由病理性食欲失衡的調(diào)節(jié)、惡病質(zhì)、食欲缺乏、食欲障礙、體重異常、肥胖、食欲過盛、肥胖癥、胃輕癱、胃弛緩、胃麻痹和胃腸道狹窄組成的組。15、根據(jù)權(quán)利要求11至13之一的藥物組合物的制備方法，其特征在于將一種或多種如權(quán)利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物、一種或多種如權(quán)利要求8至10之一所定義的有效的食欲抑制劑化合物和可選的一種或多種賦形劑和/或一種或多種助劑混合在一起，再轉(zhuǎn)化為適合于給藥的藥物組合物。16、藥物組合物，其特征在于它包含治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物和至少一種如權(quán)利要求8至10之一所定義的食欲抑制劑化合物。17、套件，包含下列獨(dú)立包裝(a)—種或多種如權(quán)利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調(diào)制劑化合物和/或其鹽和/或溶劑化物，和(b)—種或多種如權(quán)利要求8至IO之一所定義的有效的食欲抑制劑化合物和/或其鹽和/或溶劑化物。18、肥胖癥的治療方法，其特征在于將高劑量的一種或多種選擇性阿片受體調(diào)制劑對需要這樣一種治療的患者給藥。19、根據(jù)權(quán)利要求18的治療方法，其特征在于劑量范圍為約2.Omg/kg每天至約10mg/kg每天。20、食欲缺乏的治療方法，其特征在于將較低劑量的一種或多種選擇性阿片受體調(diào)制劑對需要這樣一種治療的患者給藥。21、根據(jù)權(quán)利要求20的治療方法，其特征在于劑量范圍為約0.lmg/kg每天至約1.9mg/kg每天。全文摘要本發(fā)明涉及有效的阿片受體調(diào)制劑化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進(jìn)食障礙和消化障礙，尤其是精神性進(jìn)食障礙；該藥物有效調(diào)制胃腸緊張性；還涉及藥物組合物，該組合物包含一種或多種所述調(diào)制劑化合物和一種或多種有效的食欲抑制劑化合物。文檔編號A61K45/00GK101310723SQ200810129569公開日2008年11月26日申請日期2003年4月28日優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日發(fā)明者A·巴貝爾,F·韋伯,J·雅各布,R·戈特施利希申請人:迪歐加藥品公司