專利名稱：用于炎性腸疾病的k阿片激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療炎性腸疾病的藥物制劑，該制劑含有至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽和/或一種其糖基化衍生物以及至少一種生理上可接受的賦形劑或助劑 其中R1是Ar、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，R2是Ar，R1和R2也可以一起為 R3是H、OH、OA或A，R4是A或苯基，該苯基可以任選地被Hal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2A或NA2一取代或二取代，R5是OH、CH2OH，R6和R7彼此獨(dú)立地為H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2或亞甲基二氧基，A是具有1-7個(gè)碳原子的烷基，Ar是可以任選地含有N、O或S原子并且可以被A、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA和/或NHCONH2一-、二-或三取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基，D是CH2、O、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2NH-、-CH2NH-、-CH2NA-或一個(gè)鍵并且Hal是F、Cl、Br或I。
在DE 40 34 785中描述了具有類似結(jié)構(gòu)式的化合物以及適用于制備這些化合物的方法。
炎性腸疾病經(jīng)常導(dǎo)致結(jié)腸疼痛、消化疾病，并且最壞的情況是導(dǎo)致腸梗阻。后一種情況與嚴(yán)重收縮刺激引起的絞痛樣疼痛、糞便和腸氣潴留以及嘔吐有關(guān)，并且隨著疾病的持續(xù)，出現(xiàn)脫水、腹部反跳觸痛并最終休克。
功能性腸疾病由多種原因引起；特別是由于腸平滑肌的異常收縮和胃腸的運(yùn)動(dòng)原活性所引起。過分的收縮活性和改變運(yùn)動(dòng)原活性的協(xié)調(diào)會(huì)通過機(jī)械感受器的活化和導(dǎo)致腸擴(kuò)張的傳送異常而引起疼痛。這些原因至今還用于解釋不是因?yàn)樾呐K引起的胸痛，還用于解釋應(yīng)激性腸綜合征或與潰瘍無關(guān)的消化不良。同時(shí)，這種關(guān)系已經(jīng)由24小時(shí)記錄患者的運(yùn)動(dòng)原氣管和胃十二指腸功能得到進(jìn)一步支持，這些患者患有不是因?yàn)樾呐K引起的胸痛或與潰瘍無關(guān)的消化不良(Katz，P.O.等，Ann.Intern.Med.(1987)106，593-7)。運(yùn)動(dòng)原異常會(huì)發(fā)生在無癥狀的正常對(duì)照組中，但還能消失，從而可顯示與患者癥狀的暫時(shí)相關(guān)性(Fefer，L.等人，Gastroenterology(1992)102A447(摘要))。
用多種治療活性成分治療運(yùn)動(dòng)原異常在多數(shù)情況下對(duì)于矯正運(yùn)動(dòng)原異常是有效的，但是這些治療劑不能總是改善患者的癥狀，這些治療劑是例如促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)的藥物、抗膽堿能藥或鈣通道和縮膽囊素拮抗劑。
因此，本發(fā)明的目的是制備藥物活性化合物，該化合物可以用于有效地治療炎性腸疾病，同時(shí)減輕與此疾病有關(guān)的疼痛，并且用于治療由于炎性腸疾病而可能發(fā)生的或所引起的急性腸梗阻使腸運(yùn)動(dòng)力正常化或重新運(yùn)作，而這些化合物不會(huì)引起明顯的副作用。與此同時(shí)，本發(fā)明的目的是制備 不影響正常的腸蠕動(dòng)、但是可治愈炎性腸疾病的藥物活性化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物和/或其生理上可接受的鹽是特別適用于作為治療炎性腸疾病藥物的藥物活性化合物 其中R1是Ar、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，R2是Ar，R1和R2也可以一起為 R3是H、OH、OA或A，R4是A或苯基，該苯基可以任選地被Hal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2A或NA2一取代或二取代，R5是OH、CH2OH，R6和R7彼此獨(dú)立地為H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCO NH2、NO2或亞甲基二氧基，A是具有1-7個(gè)碳原子的烷基，Ar是可以任選地含有N、O或S原子并且可以被A、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA和/或NHCONH2一-、二-或三取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基，D是CH2、O、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2NH-、-CH2NH-、-CH2NA-或一個(gè)鍵并且Hal是F、Cl、Br或I，但是特別優(yōu)選的是如下的式I化合物其中Ar是苯基，R3是H，和A是甲基。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果R5是OH基團(tuán)并且R1和R2各自為Ar，則是特別有活性的治療相應(yīng)疾病的化合物。尤其有活性的化合物是如下的式I化合物，其中R1、R2和R4是苯基，A是甲基并且R5是OH。
因此，本發(fā)明除了涉及式I化合物作為治療炎性腸疾病藥物用途之外，還涉及含有式I化合物作為藥物制劑組分、因此可用于有效地治療下述疾病的制劑，所述疾病是炎性腸疾病和與此有關(guān)的癥狀，以及治療嚴(yán)重的疼痛、特別是對(duì)疼痛過敏。
本發(fā)明同樣涉及式I化合物作為治療發(fā)生在下列疾病中的疼痛和對(duì)疼痛過敏藥物的用途，所述疾病是脊髓病、灼傷、太陽灼傷和風(fēng)濕病及本文中出現(xiàn)的炎性反應(yīng)。本發(fā)明還涉及這些藥物用于治療術(shù)后疼痛、對(duì)疼痛過敏反應(yīng)和腹部手術(shù)后經(jīng)常出現(xiàn)的腸梗阻的用途。本發(fā)明還涉及相應(yīng)的化合物在治療神經(jīng)性皮炎藥物制劑中的用途。
如上所述，在DE 40 34 785中已經(jīng)公開了具有類似結(jié)構(gòu)式的化合物及其制劑本身。但是其治療作用是新的。
式I化合物及其生理上可接受的鹽具有非常好的止痛作用。與此相關(guān)，它們可以拮抗特別是與炎癥有關(guān)的疼痛過敏，而且還可以有效地控制實(shí)際炎性疾病，因此它們具有廣譜作用。
試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物在對(duì)小鼠或大鼠進(jìn)行的“扭曲試驗(yàn)”中具有活性(試驗(yàn)方法參見Siegmund等，Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)。這種止痛作用還可以在小鼠或大鼠上通過“尾拍打試驗(yàn)”進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)定(試驗(yàn)方法參見d′Amour andSmith，J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74-79)，已經(jīng)通過“熱板試驗(yàn)”進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)定(參見Schmauss and Yaksh，J.Pharmacol.Exp.Ther.228，(1984)，1-12和其中所引用的文獻(xiàn))。在角叉菜膠引起的疼痛敏感大鼠模型中觀察到尤為強(qiáng)的作用(參見Bartoszyk and Wild，Neuroscience Letters 101(1989)95)。在本文中，這些化合物未顯示出或者僅僅顯示非常低的藥物依賴傾向。
此外，通過采用相似的方法進(jìn)行相應(yīng)的試驗(yàn)，證實(shí)了明顯的消炎、利尿、抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用。這些化合物對(duì)與κ受體的結(jié)合具有高度親和作用。
與其它具有類似作用譜的其他化合物不同，式I化合物特別適合于用在治療炎性腸疾病的藥物制劑中，因?yàn)槌酥雇春拖鬃饔弥?，它們還適用于使這種疾病引起的腸運(yùn)動(dòng)力失調(diào)正?；Ｈ绻捎谘仔阅c疾病面臨發(fā)生腸梗阻的威脅或者已經(jīng)發(fā)生了腸梗阻，則這些化合物尤其適用于使腸運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。這一作用還用于治療手術(shù)后腸梗阻和與此有關(guān)的疼痛。
由于上述藥理活性，已證明這些化合物特別適用于治療灼傷、即由于熱或火焰引起的灼傷，還適用于治療嚴(yán)重的太陽灼傷。特別是，除了切實(shí)疼痛和對(duì)疼痛過敏之外，通過施用合適的、含有本發(fā)明活性化合物的藥物制劑還可以影響這些適應(yīng)癥中的炎癥發(fā)展。而且也可以防止或治療在最嚴(yán)重的灼傷中出現(xiàn)的反射性腸梗阻。
與此相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)了在治療對(duì)太陽過敏方面表現(xiàn)出有利作用的適應(yīng)癥，特別是在本發(fā)明式I化合物的影響下，過敏性皮膚反應(yīng)迅速消退，并且與此有關(guān)的瘙癢也迅速減退。在治療神經(jīng)性皮炎方面也發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的積極結(jié)果。特別是，由于這些疾病所引起的皮膚瘙癢和炎性反應(yīng)、甚至這些疾病在上述活性化合物的作用下均受到有利的影響。
此外，已證實(shí)式I化合物可以有效地治療風(fēng)濕病和脊髓病。與此相關(guān)，特別有利的是這些活性化合物既可以抗與此相關(guān)的疼痛，又對(duì)風(fēng)濕病中出現(xiàn)的炎癥發(fā)展有積極的影響，因此可以改善患者的總體狀況。在本文中，已經(jīng)有利地表明正常胃腸道的運(yùn)動(dòng)力沒有受到不良影響。
在上述所有適應(yīng)癥中，已表明用N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽作為藥物在各種制劑形式中都是特別有效的。
已經(jīng)表明，由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，本發(fā)明化合物特別有利的是它們顯然不能通過血-腦屏障，因此不表現(xiàn)出可能的依賴性。而且，到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)任何作用會(huì)對(duì)所要求適應(yīng)癥的有利作用的用途以任何方式產(chǎn)生限制。
因此，通過將通式I的化合物及其生理上可接受的鹽與至少一種賦形劑或助劑、以及如果需要與一種或多種其他的活性成分一起制成合適的劑型，可以用于制備藥物制劑。如此得到的制劑可以用作人用藥或獸藥。合適的賦形劑是是適合于腸道(例如口服)或非腸道施用、并且不與該新化合物反應(yīng)的有機(jī)物質(zhì)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其他脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。
片劑、包衣片、膠囊、糖漿、汁液或滴劑特別適用于口服。尤為令人感興趣的是具有腸溶衣或膠囊殼的包衣片和膠囊。栓劑適于直腸施用，溶液、優(yōu)選油溶液或水溶液以及混懸液、乳液或植入物適用于非腸道施用。
還可以將本發(fā)明要求的活性化合物凍干，所得凍干物用于例如制備注射用制劑。
所述制劑可以是無菌的和/或含有助劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和/或調(diào)味劑。如果需要，還可以含有一種或多種其他的活性化合物，例如一種或多種維生素、利尿藥或消炎藥。
本發(fā)明的式I化合物通常按照與其他已知的用于所要求的適應(yīng)癥的市售制劑類似的劑量施用，優(yōu)選施用的劑量為每劑量單位約1-50mg，特別是5-30mg。每公斤體重的日劑量?jī)?yōu)選為約0.02-20mg，特別是0.2-0.4mg。
當(dāng)然，對(duì)于每位患者的具體劑量由很多因素決定，例如所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、用藥時(shí)間和給藥途徑、排泄速度、聯(lián)合用藥以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服施用。
在下文中，所給出的實(shí)施例用處說明本發(fā)明、而非將本發(fā)明限制在所給出的實(shí)施例上。
在下文中，所有溫度均以℃表示。實(shí)施例1N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽首先將22g(2S)-2-N-羧乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羥基四甲基酰胺]倒入500ml反應(yīng)裝置中，并溶解在150ml四氫呋喃中。在攪拌的同時(shí)，在10-20℃溫度下，用1小時(shí)滴加由150ml四氫呋喃和24.1克二苯基乙酰氯組成的溶液，在反應(yīng)過程中開始時(shí)形成沉淀，繼而又溶解成溶液。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，再次形成沉淀。在室溫再攪拌該混合物12小時(shí)。將其冷卻至約5℃，吸濾出沉淀。分離的產(chǎn)物用約100ml四氫呋喃洗滌并干燥。由此得到39克粗產(chǎn)物。用約250ml乙醇和1克活性炭將其重結(jié)晶。產(chǎn)量33克(理論值的73.2％)采用European J.of Pharmacology 271(1994)245-251中所述的方法，對(duì)本發(fā)明物質(zhì)在治療炎性腸疾病方面的藥物活性進(jìn)行研究。應(yīng)用大腸(健康的和發(fā)炎的大腸)對(duì)外周作用κ激動(dòng)對(duì)神經(jīng)活性的作用進(jìn)行了研究。為此測(cè)定了對(duì)總共14條感覺神經(jīng)纖維環(huán)壓變化的應(yīng)答，其中8條為C類纖維(慢速傳導(dǎo))，6條為A類纖維(快速傳導(dǎo))。
通過施用三硝基苯磺酸引起腸部炎癥。在施用該物質(zhì)后進(jìn)行4天測(cè)定。
將N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放的作用與例如標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照物質(zhì)ICI 204，488進(jìn)行比較。N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽以劑量依賴的方式抑制對(duì)環(huán)壓增加產(chǎn)生神經(jīng)應(yīng)答。在不發(fā)炎的大腸中，在施用總量32mg/kg的藥物后，抑制了這種應(yīng)答的75.4％。在發(fā)炎的大腸中，該劑量實(shí)際達(dá)到99.8％的抑制作用。在不發(fā)炎的大腸中，N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽的ED50值為13±4mg/kg。在比較組中，甚至在施用總量為32mg/kg的ICI 204，488后也沒有作用。
因此，顯然N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽的抑制作用是通過活化感覺神經(jīng)末端的κ阿片受體產(chǎn)生的，而ICI 204，488對(duì)這些受體沒有作用。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，分裝到注射小瓶中并在無菌條件下凍干，將小瓶無菌密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性化合物。實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并將該混合物倒入模子中，使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。實(shí)施例C溶液用在940ml雙蒸水中的1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷銨制備溶液。調(diào)節(jié)該溶液的pH至6.8，配制為1升，并通過輻射滅菌。實(shí)施例D油膏將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實(shí)施例E片劑采用常規(guī)方法，將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，如此得到的片劑每片含有10mg活性化合物。實(shí)施例F包衣片劑按照與實(shí)施例E類似的方法壓片，然后采用常規(guī)方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃著膠和著色劑包衣層進(jìn)行包衣。實(shí)施例G膠囊采用常規(guī)方法，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊中，如此得到的膠囊每粒含有20mg活性化合物。實(shí)施例H安瓿將1kg式I的活性化合物在60升雙蒸水中的溶液無菌過濾，分裝到安瓿中，并在無菌條件下凍干，將安瓿無菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.通式I的藥物 其中R1是Ar、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，R2是Ar，R1和R2也可以一起為 R3是H、OH、OA或A，R4是A或苯基，該苯基可以任選地被Hal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2A或NA2一取代或二取代，R5是OH、CH2OH，R6和R7彼此獨(dú)立地為H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2或亞甲基二氧基，A是具有1-7個(gè)碳原子的烷基，Ar是可以任選地含有N、O或S原子并且可以被A、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA和/或NHCONH2一-、二-或三取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基，D 是CH2、O、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2NH-、-CH2NH-、-CH2NA-或一個(gè)鍵并且Hal是F、Cl、Br或I，其中不包括N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。
2.按照權(quán)利要求1的式I的藥物，其中Ar是苯基，R3是H，和A是甲基。
3.按照權(quán)利要求1的式I的藥物，其中R1是Ar，R2是Ar，和R5是OH。
4.按照權(quán)利要求1的式I的藥物，其中R1是苯基，R2是苯基，R4是苯基，R5是OH，和A是甲基。
5.權(quán)利要求1-4的藥物及其生理學(xué)可接受的鹽用于制備具有作為κ阿片激動(dòng)劑的藥理作用的藥物制劑的用途。
6.N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽用于制備具有作為κ阿片激動(dòng)劑的藥理作用的藥物制劑的用途。
7.按照權(quán)利要求5或6的用途，用于治療炎性腸疾病。
8.按照權(quán)利要求5或6的用途，作為κ阿片激動(dòng)劑，用于治療疼痛和對(duì)脊髓病中出現(xiàn)的疼痛過敏。
9.按照權(quán)利要求5或6的用途，用于治療疼痛、對(duì)疼痛過敏和風(fēng)濕病中的炎性反應(yīng)、灼傷、太陽灼傷或神經(jīng)性皮炎。
10.按照權(quán)利要求5或6的用途，用于治療手術(shù)后疼痛、對(duì)疼痛過敏和手術(shù)后腸梗阻。
11.藥物制劑，其特征在于該制劑含有至少一種權(quán)利要求1-4的藥物和/或一種式I化合物的糖基化衍生物或N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于治療炎性腸疾病的藥物制劑，該制劑含有至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽和/或一種其糖基化衍生物以及至少一種生理上可接受的賦形劑或助劑；其中R
文檔編號(hào)A61P1/00GK1145781SQ9611014
公開日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1996年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月28日
發(fā)明者A·巴伯爾, C·希里菲德, G·巴托斯基, R·格特施里奇 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司