專利名稱：使用glp－1激動劑抵抗藥物誘發(fā)的肥胖的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及GLP-1激動劑在調(diào)節(jié)患者體重的應(yīng)用，該患者處于或?qū)⒁_始使用誘發(fā)肥胖的藥物進(jìn)行的療法中。
背景技術(shù)：
已知幾種藥物，特別是抗精神病藥和某些類固醇可誘發(fā)嚴(yán)重的體重增加。將體重增加超過理想體重約7％視為明顯的健康風(fēng)險，這是因伴隨的肥胖可能導(dǎo)致糖尿病和心血管疾病以及許多其它與肥胖相關(guān)的疾病，包括癌癥所致。由于在全世界范圍內(nèi)平均體重和BMI的快速增加，所以這一問題甚至變得更為嚴(yán)重。
所謂非典型的抗精神病藥逐步用于治療嚴(yán)重的精神病，其中有精神分裂癥、分裂型障礙、情感分裂性精神障礙、感情失常、妄想性障礙和因使用精神活性物質(zhì)導(dǎo)致的精神病。非典型的抗精神病藥包括氨磺必利、舒必利、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑。典型的抗精神病藥包括氯丙嗪、奮乃靜(perpherazine)、thifluoperazine、替沃噻噸、氟哌啶醇和氟奮乃靜(fluphenzine)。非典型的抗精神病藥比典型的抗精神病藥產(chǎn)生錐體束外副作用的可能性低。此外，非典型的抗精神病藥還對陰性癥狀和認(rèn)識障礙起作用，而典型的抗精神病藥一般不會。
非典型的抗精神病藥的副作用中有體重增加，在某些情況中，這一副作用極為顯著。尤其是已知氯氮平和奧氮平可導(dǎo)致嚴(yán)重的體重增加。體重增加因其減少患者的順應(yīng)性而為重要的副作用。此外，存在體重增加的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險度增加，并且在這一群體中，體重增加可能產(chǎn)生比背景人群更多的糖尿病病例。典型的抗精神病藥和其它CNS-活性藥物，諸如鋰、米氮平、三-和四環(huán)類抗抑郁藥以及丙戊酸鹽也可以導(dǎo)致體重增加。
對何種原因?qū)е麦w重增加并無確切地了解，但是認(rèn)為涉及食欲增加以及代謝率下降。目前僅有極少的市售幾種藥物可用于控制食欲，并且沒有一種具有增加或維持代謝率的主要機(jī)制。一種市售的減食欲藥西布曲明通過調(diào)節(jié)5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)水平對CNS起作用，并且認(rèn)為它對患有當(dāng)前或早先神經(jīng)病的患者禁忌。
已經(jīng)將GLP-1描述為具有一大系列作用的腸降血糖素激素。GLP-1在1984年被發(fā)現(xiàn)并且將其確定為重要的腸降血糖素[Nauck，M.A.；Kleine，N.；Orskov，C.；Holst，J.J.；Willms，B.；Creutzfeldt，W.，Diabetologia 1993，36，741-744]。在膳食時，它從腸中的L-細(xì)胞中釋放，并且從胰腺中的β細(xì)胞中有效釋放胰島素。大量非僅刺激胰島素釋放的作用歸因于GLP-1。在胰腺中，GLP-1不僅釋放胰島素，而且確實(shí)是以葡萄糖依賴性方式起到如此的作用，并且它具有大量其它的功能性重要作用刺激胰島素生物合成；恢復(fù)對胰島的葡萄糖敏感性；和刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-2和葡萄糖激酶的表達(dá)增加。GLP-1還具有大量有關(guān)調(diào)節(jié)β-細(xì)胞群、刺激已存在的β-細(xì)胞復(fù)制和生長、抑制編程性細(xì)胞死亡和新β-細(xì)胞由導(dǎo)管前體細(xì)胞新生的作用，這導(dǎo)致了肝葡萄糖排出量減少。在腸中，GLP-1為運(yùn)動和胃排空的有效抑制劑，并且還證實(shí)可抑制胃酸分泌。抑制胃排空可使得攝食減少和體重下降[Flint，A.；Raben，A.；Astrup，A.；Holst，J.J.，J ClinInv 1998，101，515-520；Zander，M.；Madsbad，S.；Madsen，J.L.；Holst，J.J.，Lancet 2002，359，824-830]。因此，最新的觀念在于GLP-1激動劑能夠不僅通過控制血糖，而且通過大量其它作用控制2型糖尿病發(fā)展。還提出了GLP-1對肝、肌肉和脂肪組織中的葡萄糖攝取具有直接作用，但是對這些作用的量化重要意義提出了疑問[Kieffer，T.J.；Habener，J.F.，Endocrine Reviews 1999，20876-913]。甚至在新的公開文獻(xiàn)中提示它不會到此終止，在心臟中可能存在特異性受體，除降血糖的有益作用之外，它們還可以防止出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，并且GLP-1刺激記憶和學(xué)習(xí)能力。對胰高血糖素樣肽類存在廣泛綜述[Kieffer，T.J.；Habener，J.F.，EndocrineReviews 1999，20，876-9139。
已經(jīng)公布了大量有關(guān)GLP-1對攝食的作用的文章。GLP-1既在中樞給藥后，又在外周給藥后減少攝食(Turton，Nature 196379；69-72，F(xiàn)lint J Clin Inv 1998，101，515-520)。此外，高劑量的GLP-1的中樞給藥誘導(dǎo)了味覺厭惡情緒(Tang-Christensen，Diabetes199847530-537)。然而，將GLP-1以部位定向顯微注射入PVN誘導(dǎo)了對攝食的藥理學(xué)特異性抑制，而不會誘導(dǎo)味覺厭惡行為(McMahon，Wellman，Am.J.Phys 1998274，R23-R29)。在具有因新生谷氨酸單鈉鹽治療而受損的漏斗核的動物中，GLP-1的中樞給藥使其厭食的可能性喪失，但仍然可以誘導(dǎo)味覺厭惡情緒(Tang-Christensen，Diabetes199847530-537)。誘發(fā)分離的特異性飽滿感的GLP-1中樞靶和誘發(fā)非特異性味覺厭惡情緒的中樞靶的額外支持來源于損害研究，這些研究表明PVN構(gòu)成了一種靶，其中GLP-1引起飽滿感，而中樞扁桃體和臂旁核構(gòu)成了涉及介導(dǎo)GLP-1誘導(dǎo)的味覺厭惡情緒的區(qū)域(van Dijk和Thiele，Neuropeptides 199933，406-414)。其它研究已經(jīng)證實(shí)存在GLP-1受體在控制攝食和味覺厭惡情緒中的不同作用(Kinzig，JNeuroscience 200222(23)10470-10476)。此外，GLP-1拮抗劑胰高血糖素樣肽的抑制劑(exendin)-9-39的長期反復(fù)中樞給藥促進(jìn)了攝食，這提示介導(dǎo)的飽滿感的內(nèi)源性緊張性的GLP-1存在于介導(dǎo)體重穩(wěn)態(tài)的中樞途徑中(Meeran，Endocrinology 199140244-250)。在人體研究中，給2型糖尿病患者連續(xù)輸注GLP-1對控制血糖過多產(chǎn)生了顯著改善并且導(dǎo)致了中度但非顯著性的體重減輕(Zander，Lancet2002359，824-830)。還不清楚外周給予的GLP-1的厭食作用部位，但有可能GLP-1參與中樞和外周部位，因?yàn)榻谘芯恳呀?jīng)證實(shí)放射性標(biāo)記的GLP-1容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Hassan，Nucl Med Biol199926413-420)。孤束核位于血腦屏障自由最后區(qū)鄰近處，并且使用放射性標(biāo)記的神經(jīng)肽類的其它研究已經(jīng)證實(shí)外周給予神經(jīng)肽類獲得了進(jìn)入最后區(qū)以及鄰近的的次最后區(qū)包括背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體的機(jī)會(Whitcomb Am J Phys1990259G687-G691)。因此，可能的情況是，外周給予的GLP-1進(jìn)入孤束核，由此對涉及調(diào)節(jié)攝食的升神經(jīng)元產(chǎn)生影響。GLP-1與來自胃腸道的迷走神經(jīng)傳入的相互作用也應(yīng)被視為其厭食作用的介體，因?yàn)槊宰呱窠?jīng)的橫斷面導(dǎo)致了麻醉豬的胃對靜脈內(nèi)給予的GLP-1的運(yùn)動不能作用不敏感(Wettergren，Am J Phys1998275984-992)?？赡軄碜酝庵艿拿宰呱窠?jīng)傳入和GLP-1受體接近均與GLP-1誘發(fā)的食欲缺乏有關(guān)，因?yàn)槲覀円呀?jīng)觀察到對攜帶產(chǎn)生厭食GLP-1的腫瘤的大鼠實(shí)施兩側(cè)膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)對發(fā)生食欲缺乏沒有影響(Jensen，JCI 1998101503-510)。最后，已經(jīng)證實(shí)GLP-1抑制富含脂肪和碳水化合物的不同類型食物的攝取(Bjenning，Diabetes Res和Clin Prac 200050(1)S386)。
盡管已經(jīng)有了這種深入的認(rèn)識，但是始終未描述過CLP-1激動劑可以用于治療藥物誘發(fā)的肥胖。
發(fā)明概述在一個方面中，本發(fā)明涉及治療抗精神病藥或類固醇誘發(fā)的肥胖的方法，這是通過對有此需要的受試者給予GLP-1激動劑來進(jìn)行，其中預(yù)計所述的激動劑通過減少食欲、增加或維持代謝率或其組合來調(diào)節(jié)體重。
定義在本發(fā)明的上下文中，“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)”的含義是脂肪組織過量。在本文的上下文中，優(yōu)選將肥胖視為任何程度的產(chǎn)生健康風(fēng)險的脂肪過剩。正常與肥胖個體之間的差異只能大致估計，但肥胖產(chǎn)生的健康風(fēng)險可能隨脂肪過多的增加而持續(xù)發(fā)展。然而，在本發(fā)明的上下文中，將具有25或25以上的體重指數(shù)(BMI＝按千克計的體重除以按米計的身高的平方)看作肥胖。
在本發(fā)明的上下文中，“藥物誘發(fā)的肥胖”用以表示因藥物方案產(chǎn)生的體重增加，其中將服藥的受試者視為肥胖，或者預(yù)計如果持續(xù)進(jìn)行該藥物方案，那么會變肥胖。
本文所用的化合物的″有效量″指的是足以治愈、減輕或部分阻止指定疾病或狀態(tài)及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的用量。將足以達(dá)到這一目的的用量定義為″有效量″。用于每一目的的有效量取決于疾病或損傷的嚴(yán)重程度和受試者的體重和一般情況?？梢岳斫?，可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，通過構(gòu)建值的矩陣并且測試該矩陣中不同的點(diǎn)來測定合適的劑量，這均屬于受過訓(xùn)練的臨床醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技術(shù)范圍。
本文所用的術(shù)語“治療(treatment)”和“治療(treating)”指的是為抗擊疾患，諸如疾病或病癥的目的而控制和護(hù)理患者。該術(shù)語用以包括對患者患有的指定疾病的所有范圍的治療，諸如給予活性化合物以減輕癥狀或并發(fā)癥；延緩疾病、病癥或疾患的發(fā)展；減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥；和/或治愈或消除疾病、病癥或疾患以及預(yù)防疾患。將預(yù)防理解為為抗擊疾病、疾患或病癥的目的而控制和護(hù)理患者并且包括給予活性化合物以便預(yù)防癥狀或并發(fā)癥發(fā)作。
在本發(fā)明的上下文中，“減少食欲”用以表示正如本發(fā)明提供的，由給予GLP-1激動劑和造成肥胖的藥物的一個或多個受試者組成的組食用的食物量(根據(jù)其貯能量確定的)比未給予GLP-1激動劑的相似對照組食用的食物量有所減少?；蛘?，“減少食欲”用以表示給予GLP-1激動劑的受試者食用的食物量(根據(jù)其貯能量確定的)比給予GLP-1激動劑前的攝食量減少至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-20％。
在本發(fā)明的上下文中，“增加或維持代謝率”用以表示正如本發(fā)明提供的，給予GLP-1激動劑和誘發(fā)肥胖的藥物的一個或多個受試者組成的組的代謝率與未給予誘發(fā)肥胖的藥物或GLP-1激動劑的相似對照組的代謝率相同或更快。或者，“增加或維持代謝率”用以表示給予已知或預(yù)計可導(dǎo)致肥胖的藥物方案和GLP-1激動劑的受試者的代謝率與開始誘發(fā)肥胖的藥物方案和GLP-1激動劑給藥前的代謝率相同或更快。
在本發(fā)明的上下文中，“受試者”用以表示同時或即將開始已知或預(yù)計可導(dǎo)致肥胖的藥物方案的人。
在本發(fā)明的上下文中，“藥物方案”用以指在其規(guī)定的定時(例如每天1次，每天2次，每周1次等)和用量參數(shù)內(nèi)施用藥物。
本發(fā)明的描述本發(fā)明涉及GLP-1激動劑在調(diào)節(jié)進(jìn)行或即將開始已經(jīng)導(dǎo)致或預(yù)計導(dǎo)致超過理想體重的體重增加的藥物方案的受試者體重中的應(yīng)用。預(yù)計GLP-1激動劑通過減少食欲、增加或維持代謝率或其組合來調(diào)節(jié)受試者體重。
本發(fā)明在一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，包括對有此需要的受試者給予治療有效量的GLP-1激動劑，其中藥物誘發(fā)的肥胖因給予抗精神病藥或類固醇而誘發(fā)。
本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中所述的肥胖是因給予類固醇而導(dǎo)致的。
本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中所述的肥胖因給予抗精神病藥而導(dǎo)致。
本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中抗精神病藥為非典型的抗精神病藥。
本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中非典型的抗精神病藥選自氨磺必利、舒必利、氯氮平，利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑。
本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中非典型的抗精神病藥為氯氮平。
本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中非典型的抗精神病藥為奧氮平。
如上所述，優(yōu)選根據(jù)BMI定義肥胖。因此，本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，其中受試者具有的BMI至少為25，26，27，28，29或30，優(yōu)選至少為25，更優(yōu)選至少為27，并且甚至更優(yōu)選至少為30。
在維持誘發(fā)肥胖的藥物方案中的一個重要因素為減緩、終止乃至逆轉(zhuǎn)由該方案導(dǎo)致的體重增加。因此，本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療肥胖的方法，其中受試者的體重超過理想體重約7％。藥物方案導(dǎo)致的體重增加越快，受試者維持該療法的可能性越小和/或受試者發(fā)生繼發(fā)性健康疾患的風(fēng)險度越高。因此，本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療肥胖的方法，其中在誘發(fā)肥胖的藥物處理過去的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12個月中，受試者已經(jīng)增加了約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10％或10％以上的體重。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療肥胖的方法，其中在藥物方案過去的12個月內(nèi)導(dǎo)致的體重增加約為7％的體重。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療肥胖的方法，其中在藥物方案過去的6個月內(nèi)導(dǎo)致的體重增加約為7％的體重。
在任何肥胖征兆乃至體重增加前給予CLP-1激動劑可能有幫助。這可以使得患者在不必負(fù)擔(dān)不需要的體重增加的負(fù)面社會或健康后果的情況下開始或維持藥物方案。因此，在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了治療肥胖的方法，其中在肥胖發(fā)作前對受試者給予GLP-1激動劑。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了治療肥胖的方法，其中在誘發(fā)受試者肥胖的藥物療法開始時給予GLP-1激動劑。本文所用的“開始時”用以指GLP-1激動劑療法在誘發(fā)肥胖的藥物方案的同一天、在其前后幾天內(nèi)、在其前后1、2或3周內(nèi)或在其前后1、2或3個月內(nèi)開始。
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，將GLP-1激動劑與膳食一起給予受試者。在本發(fā)明的上下文中，“與膳食一起”用以表示膳食之前或之后達(dá)4小時的期限，諸如膳食之前或之后達(dá)3小時，諸如膳食之前或之后達(dá)2小時，諸如膳食之前或之后達(dá)1小時，諸如膳食之前或之后達(dá)30分鐘，諸如膳食之前或之后達(dá)15分鐘，諸如與膳食一起直接服用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將GLP-1激動劑與每日劑量的誘發(fā)肥胖的藥物同時給予(或如果誘發(fā)肥胖的藥物或GLP-1激動劑每天給藥不同的次數(shù)則是每日劑量中的至少一種)。在其它兩個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在每日劑量的誘發(fā)肥胖的藥物之前或每日劑量的誘發(fā)肥胖的藥物之后給予GLP-1激動劑。
在本發(fā)明的上下文中，將“GLP-1激動劑”理解為指完全或部分激活人GLP-1受體的任意化合物，包括肽類和非肽化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，“GLP-1激動劑”為結(jié)合GLP-1受體的任意肽或非肽小分子，優(yōu)選具有的親和常數(shù)(KD)或效能(EC50)低于1μM，例如低于100nM，正如通過本領(lǐng)域公知方法測定的(例如，參見WO 98/08871)，并且表現(xiàn)出促胰島素活性，其中可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的體內(nèi)或體外試驗(yàn)測定促胰島素活性。例如，可以對受試者給予GLP-1激動劑并且測定一段時間內(nèi)的胰島素濃度。
在一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑選自GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-酰胺類似物、GLP-1(7-37)類似物或它們中任意一種的衍生物組成的組。
在本申請中，名稱“類似物”用于命名母體肽的一個或多個氨基酸殘基被另一個氨基酸殘基取代和/或母體肽的一個或多個氨基酸殘基缺失和/或一個或多個氨基酸殘基被添加到母體肽上的肽。這類添加可以發(fā)生在母體肽的N-末端或C-末端上或它們兩者上。氨基酸殘基可以為天然存在的氨基酸殘基或非天然”氨基酸殘基，諸如Aib或D-丙氨酸。一般來說，″類似物″為6個或6個以下氨基酸被取代和/或添加和/或從母體肽上缺失的肽，更優(yōu)選3個或3個以下氨基酸被取代和/或添加和/或從母體肽上缺失的肽，且最優(yōu)選1個氨基酸被取代和/或添加和/或從母體肽上缺失的肽。
在本申請中，“衍生物”用于命名通過在肽或其類似物的一個或多個氨基酸殘基上引入例如酯、烷基或親脂性官能基而被化學(xué)修飾的肽或其類似物。其它衍生物為聚乙二醇化的GLP-1或樹枝狀GLP-1。
用于鑒定GLP-1激動劑的方法描述在WO 93/19175(Novo NordiskA/S)中，并且可以按照本發(fā)明使用的合適的GLP-1類似物和衍生物的實(shí)例包括那些在下列文獻(xiàn)中涉及的物質(zhì)WO 99/43705(Novo NordiskA/S)；WO 99/43706(Novo Nordisk A/S)；WO 99/43707(Novo NordiskA/S)，WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)；WO 99/43708(Novo NordiskA/S)；WO 99/43341(Novo Nordisk A/S)；WO 87/06941(The GeneralHospital Corporation)；WO 90/11296(The General HospitlCorporation)；WO 91/11457(Buckley et al.)；WO 98/43658(Eli Lilly&Co.)；EP 0708179-A2(Eli Lilly&Co.)；EP 0699686-A2(Eli Lilly&Co.)；和WO 01/98331(Eli Lilly&Co)。
在一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑為包括親脂性取代基的GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-酰胺類似物或GLP-1(7-37)類似物的衍生物。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，GLP-1衍生物優(yōu)選帶有三個親脂性取代基，更優(yōu)選帶有兩個親脂性取代基，并且最優(yōu)選帶有一個親脂性取代基，這些取代基均與母體肽連接(例如GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)-酰胺類似物或GLP-1(7-37)類似物)，其中每個親脂性取代基優(yōu)選帶有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39-40個碳原子，更優(yōu)選帶有8-30個碳原子，甚至更優(yōu)選帶有8-25個碳原子，甚至更優(yōu)選帶有12-25個碳原子，并且最優(yōu)選帶有14-18個碳原子。
在一個實(shí)施方案中，所述的親脂性取代基包括部分或完全氫化的環(huán)戊并菲(cyclopentanophenathrene)骨架。在另一個實(shí)施方案中，所述的親脂性取代基為直鏈或支鏈烷基。在另一個實(shí)施方案中，所述的親脂性取代基為直鏈或支鏈脂肪酸的?；?yōu)選所述的親脂性取代基為具有通式CH3(CH2)nCO-的?；?，其中n為從4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37-38的整數(shù)，優(yōu)選12-38的整數(shù)，并且最優(yōu)選選自CH3(CH2)12CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-、CH3(CH2)18CO-、CH3(CH2)20CO-和CH3(CH2)22CO-。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的親脂性取代基為十四?；?。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的親脂性取代基為十六?；?br> 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，親脂性取代基帶有為帶負(fù)電荷的基團(tuán)，諸如羧酸部分。例如，親脂性取代基可以為通式HOOC(CH2)mCO-的直鏈或支鏈的鏈烷α，ω-二羧酸的?；?，其中m為4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37-38的整數(shù)，優(yōu)選12-38的整數(shù)，且最優(yōu)選選自HOOC(CH2)14CO-、HOOC(CH2)16CO-、HOOC(CH2)18CO-、HOOC(CH2)20CO-或HOOC(CH2)22CO-。
在本發(fā)明的GLP-1衍生物中，親脂性取代基含有可以與下列母體GLP-1肽中的氨基酸的官能基之一連接的官能基(a)與N-末端氨基酸的α-碳連接的氨基；(b)與C-末端氨基酸的α-碳連接的羧基；(c)任意Lys殘基的ε-氨基；(d)任意Asp和Glu殘基的R基團(tuán)的羧基；(e)任意Tyr、Ser和Thr殘基的R基團(tuán)的羥基；(f)任意Trp、Asn、Gln、Arg和His殘基的R基團(tuán)的氨基；或(g)任意Cys殘基的R基團(tuán)的巰基。
在一個實(shí)施方案中，親脂性取代基與任意Asp和Glu殘基的R基團(tuán)的羧基連接。在另一個實(shí)施方案中，親脂性取代基與連接在C-末端氨基酸的α-碳上的羧基連接。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性取代基與任意Lys殘基的ε-氨基連接。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性取代基通過間隔基與母體GLP-1肽連接。間隔基必須含有至少兩個官能基，一個與親脂性取代基的官能基連接，而另一個與母體GLP-1肽的官能基連接。
在一個實(shí)施方案中，間隔基為除Cys或Met之外的氨基酸殘基或二肽，諸如Gly-Lys。就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“二肽，諸如Gly-Lys”指的是除Cys或Met外的兩個氨基酸的任意組合，優(yōu)選二肽，其中C-末端氨基酸殘基為Lys、His或Trp，優(yōu)選Lys，且N-末端氨基酸殘基為Ala、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe、Pro、Ser、Tyr、Thr、Lys、His，或Trp。優(yōu)選母體肽的氨基與氨基酸殘基或二肽間隔基的羧基形成酰胺鍵，并且氨基酸殘基或二肽間隔基的氨基與親脂性取代基的羧基形成酰胺鍵。
優(yōu)選的間隔基為賴氨?；⒐劝滨；⑻於０孵；?、甘氨酰基、β-丙氨酰基和γ-氨基丁?；?，它們各自構(gòu)成單獨(dú)的實(shí)施方案。最優(yōu)選的間隔基為谷氨?；挺?丙氨酰基。當(dāng)間隔基為Lys、Glu或Asp時，其羧基可以與氨基酸殘基的氨基形成酰胺鍵，并且其氨基可以與親脂性取代基的羧基形成酰胺鍵。當(dāng)Lys被用作間隔基時，額外的間隔基在某些情況中可以插在Lys的ε-氨基與親脂性取代基之間。在一個實(shí)施方案中，這類額外的間隔基為與Lys的ε-氨基和存在于親脂性取代基上的氨基形成酰胺鍵的琥珀酸。在另一個實(shí)施方案中，這類額外的間隔基為與Lys的ε-氨基形成酰胺鍵并且與存在于親脂性取代基上的羧基形成另一個酰胺鍵的Glu或Asp，即親脂性取代基為Nε-?；馁嚢彼釟埢?br> 在另一個實(shí)施方案中，間隔基為帶有1-7個亞甲基的未分支鏈烷α，ω-二羧酸部分，該間隔基在母體肽的氨基與親脂性取代基的氨基之間形成橋連。優(yōu)選間隔基為琥珀酸。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式CH3(CH2)pNH-CO(CH2)qCO-的基團(tuán)，其中p為8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32-33的整數(shù)，優(yōu)選12-28的整數(shù)，且q為1-6的整數(shù)，優(yōu)選2。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-的基團(tuán)，其中r為4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23-24的整數(shù)，優(yōu)選10-24的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-的基團(tuán)，其中s為4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23-24的整數(shù)，優(yōu)選10-24的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，親脂性取代基為通式COOH(CH2)tCO-的基團(tuán)，其中t為6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23-24的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3的基團(tuán)，其中u為8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-18的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式CH3(CH2)vCO-NH-(CH2)z-CO的基團(tuán)，其中v為4-24的整數(shù)且z為1-6的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3的基團(tuán)，其中w為10，11，12，13，14，15-16的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，帶有連接的間隔基的親脂性取代基為通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3的基團(tuán)，其中x為0或1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21-22的整數(shù)，優(yōu)選10-16的整數(shù)。
在另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑為Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六?；?))-GLP-1(7-37)。
在另一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑選自Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8His22-GLP-1(7-37)及其類似物以及任意上述化合物的衍生物組成的組。
在另一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑選自下組Arg26-GLP-1(7-37)；Arg34-GLP-1(7-37)；Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26，34Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26，34-GLP-1(7-37)；Arg26，34Lys40-GLP-1(7-37)；Arg26Lys36-GLP-1(7-37)；Arg34Lys36-GLP-1(7-37)；Val8Arg22-GLP-1(7-37)；Met8Arg22-GLP-1(7-37)；Gly8His22-GLP-1(7-37)；Val8His22-GLP-1(7-37)；Met8His22-GLP-1(7-37)；His37-GLP-1(7-37)；Gly8-GLP-1(7-37)；Val8-GLP-1(7-37)；Met8-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22-GLP-1(7-37)；Val8Asp22-GLP-1(7-37)；Met8Asp22-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22-GLP-1(7-37)；Val8Glu22-GLP-1(7-37)；Met8Glu22-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22-GLP-1(7-37)；Met8Lys22-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Met8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Met8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Val8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Met8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His22His37-GLP-1(7-37)；Val8His22His37-GLP-1(7-37)；Met8His22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His37-GLP-1(7-37)；Val8His37-GLP-1(7-37)；Met8His37-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Val8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Met8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Arg26-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg34GLP-1(7-36)-酰胺；Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26，34Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26，34-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26，34Lys40-GLP-1(7-36)-酰胺；Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Aeg34Lys36-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8His22-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8His22-GLP-1(7-36)-酰胺；His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Glu22HiS37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8Lys22His37GLP-1(7-36)-酰胺；Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-酰胺；Val8His22HiS37-GLP-1(7-36)-酰胺；Met8His22His37GLP-1(7-36)-酰胺；及其衍生物。
在另一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑選自下組Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、 、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、其類似物以及任意上述化合物的衍生物。
在另一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑為穩(wěn)定的GLP-1類似物/衍生物。在本申請的全文中，“穩(wěn)定的GLP-1類似物/衍生物”指的是GLP-1類似物或GLP-1類似物的衍生物，它們通過如下所述的方法測定的在人體內(nèi)表現(xiàn)出至少10小時的體內(nèi)血漿消除半衰期。穩(wěn)定的GLP-1類似物/衍生物的實(shí)例可以在WO 98/08871和WO 99/43706中找到。測定化合物在人體內(nèi)的血漿消除半衰期的方法為將化合物溶于pH 7.4的等滲緩沖液PBS或任意其它合適的緩沖液中。通過外周，優(yōu)選在腹部或上股部上注射該劑量。以頻繁間隔并持續(xù)足夠時間取血樣用于活性化合物測定，以便覆蓋最終消除部分(例如給藥前，給藥后1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，24(第2天)，36(第2天)，48(第3天)，60(第3天)，72(第4天)和84(第4天)小時)。如Wilken等在Diabetologia 43(51)A143，2000中所述進(jìn)行活性化合物濃度的測定。通過使用無區(qū)室法，應(yīng)用商購軟件WinNonlin Version2.1(Pharsight，Cary，NC，USA)根據(jù)每位個體受試者的濃度-時間數(shù)據(jù)計算衍生的藥物動力學(xué)參數(shù)。通過對濃度-時間曲線的末端log-線性部分進(jìn)行l(wèi)og-線性回歸估計末端消除速率常數(shù)并且用于計算消除半衰期。
穩(wěn)定的GLP-1類似物和衍生物披露在WO 98/08871(帶有親脂性取代基的類似物)和WO 02/46227(與血清清蛋白或與Ig的Fc部分融合的類似物)中。
在另一個實(shí)施方案中，配制GLP-1激動劑以便如上所述在人體內(nèi)具有至少10小時的半衰期?？梢杂帽绢I(lǐng)域公知的緩釋制劑獲得這一結(jié)果。
在另一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑為胰高血糖素樣肽的抑制劑-4或胰高血糖素樣肽的抑制劑-3、胰高血糖素樣肽的抑制劑-4或胰高血糖素樣肽的抑制劑-3類似物或任意上述化合物的衍生物。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的胰高血糖素樣肽的抑制劑及其類似物、衍生物及其片段的實(shí)例為披露在WO 97/46584、US 5,424,286和WO01/04156中的那些物質(zhì)。US 5,424,286中描述了使用胰高血糖素樣肽的抑制劑多肽刺激胰島素釋放的方法。披露的胰高血糖素樣肽的抑制劑多肽類包括HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX；其中X＝P或Y；和HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS；其中X1X2＝SD(胰高血糖素樣肽的抑制劑-3)或GE(胰高血糖素樣肽的抑制劑-4))。WO 97/46584中描述了胰高血糖素樣肽的抑制劑肽(肽類)的截短形式。披露的肽類可增加胰島素的分泌和生物合成，并且減少胰高血糖素的分泌和生物合成。WO 01/04156中描述了胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物和衍生物及其制備。通過與血清清蛋白或Ig的Fc的部分融合而穩(wěn)定化的胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物披露在WO02/46227中。
在一個實(shí)施方案中，胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物為HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK。
在另一個實(shí)施方案中，所述的GLP-1激動劑為穩(wěn)定的胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物/衍生物。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物/衍生物”指的是胰高血糖素樣肽的抑制劑-4(1-39)類似物或胰高血糖素樣肽的抑制劑-4(1-39)類似物的衍生物，如通過上述對“穩(wěn)定的GLP-1類似物/衍生物”中所述方法測定的，它們在人體內(nèi)表現(xiàn)出至少10小時的體內(nèi)血漿消除半衰期。
在另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑為Aib8，35GLP-1(7-36)酰胺(Aib＝α-氨基異丁酸)。
在另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑為Ser38，Lys39，40，41，42，43，44-胰高血糖素樣肽的抑制劑-4(1-39)酰胺。
在另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑選自WO 00/42026中披露的非肽小分子GLP-1激動劑。
本發(fā)明還包括GLP-1激動劑的藥物上可接受的鹽。這類鹽包括藥物上可接受的酸加成的鹽、藥物上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成的鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。合適的無機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等。藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成的鹽的額外實(shí)例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的藥物上可接受的鹽。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂的鹽等。銨和烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
另外可作為藥物上可接受的酸加成的鹽是目前的GLP-1激動劑能夠形成的水合物。
可以通過適當(dāng)衍生由肽合成和肽化學(xué)領(lǐng)域中公知的重組DNA技術(shù)或肽合成(例如Merrifield-型固相合成)產(chǎn)生的合適的肽骨架生產(chǎn)肽GLP-1化合物。
GLP-1激動劑的給藥途徑可以為將該活性化合物有效轉(zhuǎn)運(yùn)至合適或所需的作用部位的任意途徑，諸如經(jīng)口腔、鼻、面頰、肺、透皮或非腸道途徑。
可以對有此需要的患者經(jīng)非腸道途徑給予含有GLP-1激動劑，諸如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六?；?))-GLP-1(7-37)的藥物或藥物組合物?？梢酝ㄟ^用注射器，可選地用筆型注射器皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射進(jìn)行非腸道給藥?；蛘撸梢酝ㄟ^輸注泵進(jìn)行非腸道給藥。額外的選擇為可以作為粉末或液體的用于以鼻或肺噴霧劑形式給予GLP-1激動劑的組合物。作為額外的選擇，還可以通過透皮，例如由貼劑，可選地由電離子透入貼劑，或通過跨粘膜，例如通過口含給予GLP-1激動劑。不應(yīng)將上述給予GLP-1激動劑的可能途徑看作是對本在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中對患者給予GLP-1激動劑的劑量約為0.1ug/kg/天-約40ug/kg/天。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中對患者給予GLP-1激動劑的劑量約為0.01mg/天-約5mg/天。
在一個實(shí)施方案中，將GLP-1激動劑與另一種用于治療肥胖或誘導(dǎo)體重減輕或維持獲得的體重減輕或用于治療肥胖為部分病因的疾病或病況的治療活性化合物彼此共同給藥。額外的治療活性化合物的實(shí)例包括抗糖尿病藥、抗高血脂藥、減肥藥、抗高血壓藥和用于治療因糖尿病導(dǎo)致或與之相關(guān)的并發(fā)癥的活性劑。
合適的抗糖尿病藥包括胰島素；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)衍生物，諸如那些披露在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中的物質(zhì)，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考；和口服活性降血糖藥。
合適的口服活性降血糖藥包括咪唑啉類；磺酰脲類；雙胍類；氯茴苯酸類；二唑烷二酮類；噻唑烷二酮類；胰島素致敏物；α-葡萄糖苷酶抑制劑；對胰腺β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑，例如鉀通道開放劑，諸如那些披露在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中的物質(zhì)，將它們引入本文作為參考；鉀通道開放劑，諸如ormitiglinide；鉀通道阻滯劑，諸如那格列奈或BTS-67582；胰高血糖素拮抗劑，諸如那些披露在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的物質(zhì)，將所有這些文獻(xiàn)引入本文作為參考；GLP-1激動劑，諸如那些披露在WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)中的物質(zhì)，將它們引入本文作為參考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑；PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制劑；葡萄糖激酶激活物，諸如那些披露在Hoffmann La Roche的WO02/08209中的物質(zhì)；涉及刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑；葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑；改變脂質(zhì)代謝的化合物，諸如抗高血脂藥和抗脂血藥；減少食物攝取的化合物；和PPAR(氧化物酶體增生物激活受體)和RXR(類視色素X受體)激動劑，諸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括胰島素或胰島素類似物；磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齊特(glicazide)、格列本脲；雙胍，例如二甲雙胍；氯茴苯酸，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括噻唑烷二酮胰島素致敏物，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅西格列酮、isaglitazone、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174或披露在WO97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy的研究基金會)中的化合物，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括胰島素致敏物，例如，諸如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或披露在WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy的研究基金會)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中披露的化合物，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括α-糖苷酶抑制劑，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括糖原磷酸化酶抑制劑，例如披露在WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)中的化合物。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括葡萄糖激酶激活物。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括對胰腺β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特(glicazide)、BTS-67582或瑞格列奈。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括那格列奈。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括抗高血脂藥或抗脂血藥，例如考來烯胺；考來替泊；氯貝丁酯；吉非貝齊；洛伐他??；普伐他??；辛伐他汀；普羅布考；或右旋甲狀腺素。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括減肥化合物或食欲調(diào)節(jié)劑。這類化合物可以選自下列物質(zhì)組成的組大麻素受體拮抗劑(例如利莫那班)；CART(可卡因苯丙胺調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物)激動劑；NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑；MC3(黑皮質(zhì)素3)激動劑；MC4(黑皮質(zhì)素4)激動劑；阿立新拮抗劑；TNF(腫瘤壞死因子)激動劑；CRF(促皮質(zhì)釋放因子)激動劑；CRF BP(促皮質(zhì)釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑；urocortin激動劑；β3腎上腺素能激動劑，諸如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140；MSH(促黑激素)激動劑；MCH(黑素細(xì)胞-濃縮激素)拮抗劑；CCK(縮膽囊素)激動劑；5-羥色胺再攝取抑制劑(氟西汀、賽爾特或西酞普蘭)；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；5HT(5-羥色胺)激動劑；蛙皮素激動劑；促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑；生長激素；生長因子，諸如催乳素或胎盤催乳素；生長激素釋放化合物；TRH(促甲狀腺素釋放激素)激動劑；UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑；化學(xué)解偶聯(lián)劑；來普汀激動劑；DA(多巴胺)激動劑(溴隱亭、doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制劑；PPAR調(diào)節(jié)劑；RXR調(diào)節(jié)劑；TRβ激動劑；腎上腺素能CNS刺激劑；AGRP(agouti相關(guān)蛋白)抑制劑；H3組胺拮抗劑，諸如披露在WO 00/42023、WO 00/63208和WO 00/64884中的那些物質(zhì)，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考；胰高血糖素樣肽的抑制劑-4；GLP-1激動劑；和睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子。額外的減肥藥為丁氨苯丙酮(抗抑郁藥)、托吡酯(抗驚厥藥)、依考匹泮(多巴胺D1/D5拮抗劑)、多巴胺(阿片樣物質(zhì)拮抗劑)和肽YY3-36(Batterham等，Nature418，650-654(2002))。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為來普汀。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為肽YY3-36。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如西布曲明。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為脂酶抑制劑，例如奧利司他。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為腎上腺素能CNS刺激劑，例如右旋安非他命、安非他命、芬特明、馬吲哚、苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為如披露在WO03/22304(Imperial College)中的泌酸調(diào)節(jié)肽(oxynthomodulin)。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為生長素釋放肽(ghrelin)拮抗劑，例如披露在WO 01/56592中。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為能量消耗調(diào)節(jié)劑。
在一個實(shí)施方案中，所述的減肥藥為11β-羥化類固醇脫氫酶1型抑制劑。
合適的額外治療活性化合物的其它實(shí)例包括抗高血壓藥。抗高血壓藥的實(shí)例為β-阻滯劑，諸如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，諸如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，諸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米；和α-阻滯劑，諸如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。
藥物組合物可以通過例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，1985或RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，1995中所述的常規(guī)技術(shù)制備含有GLP-1激動劑，諸如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六?；?))-GLP-1(7-37)的藥物組合物。
因此，可以使用制藥工業(yè)的常規(guī)技術(shù)制備GLP-1激動劑的可注射組合物，包括在合適時溶解和混合各組分而得到所需終產(chǎn)品。
例如，可以將GLP-1激動劑，諸如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六?；?))-GLP-1(7-37)溶于多少低于所制備的組合物終體積量的水中。如果需要，加入等滲劑、防腐劑和緩沖劑，并且，如果必要，則使用酸(例如鹽酸)或堿(例如根據(jù)需要采用氫氧化鈉水溶液)調(diào)節(jié)該溶液的pH值。最終用水調(diào)整該溶液的體積而達(dá)到組分的所需濃度。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的制劑具有的pH在7.0-10的范圍。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，制劑具有的pH在7.0-9.5的范圍。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，制劑具有的pH在7.5-8.5的范圍。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，制劑具有的pH在7.0-8.0的范圍，優(yōu)選7.4-7.8。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，制劑具有的pH在9.0-10.0的范圍。
用于本發(fā)明制劑中的等滲劑的實(shí)例選自鹽(例如氯化鈉)、多元醇(例如木糖醇、甘露糖醇、山梨醇或甘油)、單糖(例如葡萄糖或麥芽糖)、二糖(例如蔗糖)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-組氨酸、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、蘇氨酸)、聚乙二醇(例如PEG400)、丙二醇或其混合物組成的組。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，等滲劑選自氯化鈉、甘油、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、L-甘氨酸、L-組氨酸、精氨酸、賴氨酸或其混合物組成的組。這些具體的等滲劑中的每一種均構(gòu)成了本發(fā)明的備選實(shí)施方案。
用于本發(fā)明制劑中的防腐劑的實(shí)例為苯酚、間-甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、芐醇、三氯叔丁醇和硫柳汞或其混合物。這些具體的防腐劑中的每一種均構(gòu)成了本發(fā)明的備選實(shí)施方案。在本發(fā)優(yōu)選的實(shí)施方案中，防腐劑為苯酚或間-甲酚。
用于本發(fā)明制劑中的合適的緩沖劑的實(shí)例為乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鹽、甘氨酰甘氨酸、組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉和三(羥甲基)-氨基甲烷或其混合物。這些具體的緩沖劑中的每一種均構(gòu)成了本發(fā)明的備選實(shí)施方案。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩沖劑為甘氨酰甘氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉或其混合物。
除上述成分外，含有GLP-1激動劑的溶液還可以含有表面活性劑以便改善所述肽的溶解度和/或穩(wěn)定性。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，制劑進(jìn)一步包括表面活性劑。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，表面活性劑選自去污劑；乙氧基化蓖麻油；聚羥基乙酸甘油酯類；乙酰單酸甘油乙酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯類；泊洛沙姆，諸如188和407；聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯衍生物，諸如烷基化和烷氧基化衍生物(吐溫類，例如吐溫-20，或吐溫-80)；單酸甘油酯類或其乙氧基化衍生物；二脂酰甘油酯類或其聚氧乙烯衍生物；甘油、膽酸或其衍生物；卵磷脂；醇類和磷脂類；甘油磷脂類(卵磷脂、腦磷酯、磷脂酰絲氨酸)；甘油糖脂類(吡喃半乳糖苷)；神經(jīng)鞘氨醇磷脂類(鞘磷脂)；和神經(jīng)鞘氨糖脂類(神經(jīng)酰胺類、神經(jīng)節(jié)糖苷類)；DSS(多庫酯鈉，CAS注冊號[577-11-7])；多庫酯鈣，CAS注冊號[128-49-4])；多庫酯鉀，CAS注冊號[7491-09-0])；SDS(十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉)；二棕櫚酰磷脂酸、辛酸鈉、膽汁酸及其鹽和甘氨酸或?；撬峋Y合物、熊去氧膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉、N-十六烷基-N，N-二甲基-3-銨基(ammonia)-1-丙磺酸鹽、陰離子型(烷基-芳基-磺酸鹽)一價表面活性劑、棕櫚酰溶血磷脂酰-L-絲氨酸、溶血磷脂類(例如乙醇胺、膽堿、絲氨酸或蘇氨酸的1-?；?sn-甘油-3-磷酸酯類)、溶血磷脂酰和磷脂酰膽堿的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)-衍生物，例如溶血磷脂膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物和極性首基，即膽堿、乙醇胺類、磷脂酸、絲氨酸、蘇氨酸、甘油、肌醇和帶正電荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰絲氨酸和溶血磷脂酰蘇氨酸的修飾物、兩性離子表面活性劑(例如N-烷基-N，N-二甲基銨基-1-丙磺酸鹽、3-膽酰氨基-1-丙基二甲基銨基-1-丙磺酸鹽、十二烷基磷酸膽堿、肉豆蔻酰溶血磷脂酰膽堿、雞卵溶血卵磷脂)、陽離子型表面活性劑(季銨堿)(例如溴化十六烷基三甲銨、西吡氯銨)、非離子型表面活性劑、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics，Triton X-100，十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)或聚合表面活性劑(Tween-40、Tween-80、Brij-35)、夫西地酸衍生物-(例如?；嵌溏匏崦顾剽c等)、長鏈脂肪酸及其鹽C6-C12(例如油酸和辛酸)、酰基肉毒堿和衍生物，賴氨酸、精氨酸或組氨酸的Nα-?；苌?，或賴氨酸或精氨酸的側(cè)鏈?；苌铮ㄙ嚢彼?、精氨酸或組氨酸或者中性或酸性氨基酸的任意組合的二肽類的Nα-酰化衍生物，包括中性氨基酸和兩個帶電荷氨基酸的任意組合的三肽的Nα-酰化衍生物，或表面活性劑選自咪唑啉衍生物或其混合物組成的組。這些具體的表面活性劑中的每一種均構(gòu)成了本發(fā)明的備選實(shí)施方案。
等滲劑、防腐劑和表面活性劑的應(yīng)用為制藥領(lǐng)域眾所周知并且參照RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，1995。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑在本發(fā)明制劑中的存在濃度為0.1mg/mL-80mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為1mg/mL-80mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為0.1mg/mL-50mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為1mg/mL-50mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為0.1mg/mL-20mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為1mg/mL-20mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為0.1mg/mL-10mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為1mg/mL-10mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為0.1-5mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為1-5mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為0.1-0.5mg/mL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，GLP-1激動劑的存在濃度為0.6-1mg/mL。這些具體濃度范圍中的每一種均構(gòu)成了本發(fā)明的備選實(shí)施方案。
能夠根據(jù)上述教導(dǎo)對本發(fā)明進(jìn)行大量修改和變型。因此，可以理解可以在待批權(quán)利要求范圍內(nèi)以非本文具體描述的方式實(shí)施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.治療藥物誘發(fā)的肥胖的方法，包括對有此需要的受試者給予治療有效量的GLP-1激動劑，其中所述藥物誘發(fā)的肥胖是因給予抗精神病藥或類固醇而誘發(fā)的。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的肥胖是因給予類固醇而導(dǎo)致的。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的肥胖是因給予抗精神病藥而導(dǎo)致的。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的抗精神病藥為非典型的抗精神病藥。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的非典型的抗精神病藥選自氨磺必利、舒必利、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的非典型的抗精神病藥為氯氮平。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的非典型的抗精神病藥為奧氮平。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者具有至少30的BMI。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者具有至少27的BMI。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者具有至少25的BMI。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者的體重超過理想體重約7％。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者在過去一年的藥物治療中體重增加約1％，2％，3％，4％，5％，6％或7％。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者在過去一年的藥物治療中體重增加約為7％。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的受試者在過去六個月的藥物治療中體重增加約為7％。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予每日劑量的誘發(fā)肥胖的藥物的同時給予GLP-1激動劑。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中在每日劑量的誘發(fā)肥胖的藥物之前給予GLP-1激動劑。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中在每日劑量的誘發(fā)肥胖的藥物之后給予GLP-1激動劑。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中在肥胖發(fā)生之前對受試者給予GLP-1激動劑。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中在受試者誘發(fā)肥胖的藥物療法開始時給予GLP-1激動劑。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中將GLP-1激動劑與膳食一起給予。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的GLP-1激動劑為GLP-1(7-36)-酰胺或GLP-1(7-37)。
22.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的GLP-1激動劑為GLP-1(7-36)-酰胺或GLP-1(7-37)的類似物或類似物的衍生物。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的衍生物為Arg34Lys26(Nε-(γ-Glu(Nε-十六?；?))-GLP-1(7-37)。
24.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的GLP-1激動劑選自胰高血糖素樣肽的抑制劑-4、胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物、胰高血糖素樣肽的抑制劑-4的衍生物和胰高血糖素樣肽的抑制劑-4類似物的衍生物。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的GLP-1激動劑為胰高血糖素樣肽的抑制劑-4。
全文摘要
本發(fā)明描述了通過給予GLP－1激動劑而治療由于施用誘發(fā)肥胖的藥物導(dǎo)致的肥胖。
文檔編號A61P3/04GK1950078SQ200580014789
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月11日
發(fā)明者C·博克, S·M·克努森, K·里姆瓦爾 申請人:諾和諾德公司