專利名稱：用于治療肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的吡咯和咪唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可以用于治療肥胖和其它疾病。
更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中X為C-R6或N；R1為氫或低級(jí)烷基；R2選自低級(jí)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯基、環(huán)烷基和含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，氟代低級(jí)烷基，環(huán)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基，含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氧代、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基，雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，或與苯環(huán)稠合的，和4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)酰氧基；R3是含有獨(dú)立地選自氮或氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和烷氧羰基，或與苯環(huán)稠合的；R4為苯基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基和鹵代低級(jí)烷氧基；R5選自氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R6為氫或低級(jí)烷基；m為1或2；及其藥用鹽。
本發(fā)明的式I化合物是CB1受體的調(diào)節(jié)劑。
已經(jīng)分離兩種不同亞類的大麻素受體(CB1和CB2)，兩種都屬于G蛋白偶聯(lián)的受體超家族。也已經(jīng)描述了CB1的可變剪接形式，CB1A和CB1B，但是它們僅在試驗(yàn)的組織中被低水平地表達(dá)(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N.Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.Sjgren，P.J.Greasley，F(xiàn)EBS Lett.579(2005)259-264)。CB1受體主要位于腦內(nèi)并且在幾個(gè)外周器官中含量較少，而CB2受體優(yōu)勢(shì)分布在外周且主要位于免疫系統(tǒng)的脾和細(xì)胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，為了避免副作用，CB1-選擇性的化合物是理想的。
Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的對(duì)精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，cannabissavita(大麻)，其用于醫(yī)學(xué)上已經(jīng)好多年代。(R.Mechoulam(Ed.)in“Cannabinoids as therapeutic Agents”，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非選擇性的CB1/2受體激動(dòng)劑，且在USA作為屈大麻酚(marinol)提供，用于緩解癌癥化療誘發(fā)的嘔吐(CIE)和通過(guò)刺激食欲來(lái)逆轉(zhuǎn)AIDS患者的體重減輕。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一種合成的Δ9-THC的類似物，用于CIE(R.G.Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F(xiàn).J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(arachidonylethanolamide)被鑒定為CB1的內(nèi)源性配體(激動(dòng)劑(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突觸前的神經(jīng)末梢負(fù)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和電壓敏感的Ca2+通道，并激活向內(nèi)調(diào)整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放和/或作用，這降低了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作為Δ9-THC的anandamide也通過(guò)CB1受體-調(diào)節(jié)的機(jī)制增加攝食。CB1選擇性拮抗劑阻止與施用anandamide相關(guān)的攝食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并導(dǎo)致食欲抑制和體重減輕(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘腦感知營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的主要信號(hào)。在暫時(shí)食物限制后，CB1受體剔除小鼠比它們的野生型同窩出生仔畜吃得少，CB1拮抗劑SR141716A減少野生型的攝食，但是對(duì)于剔除小鼠則不減少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信號(hào)傳導(dǎo)與升高的下丘腦而不是小腦的內(nèi)大麻素(endocannabinoid)水平有關(guān)。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治療減少了下丘腦中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。這些發(fā)現(xiàn)顯示下丘腦中的內(nèi)大麻素可以強(qiáng)烈激活CB1受體以保持?jǐn)z食和形成受瘦素調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F(xiàn).Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
至少兩種CB1選擇性拮抗劑/反激動(dòng)劑(inverse agonist)(SR-141716和SLV-319)，當(dāng)前正在進(jìn)行治療肥胖和/或吸煙中斷的臨床試驗(yàn)。在雙盲安慰劑-對(duì)照的研究中，在每日10和20mg的劑量下，與安慰劑相比，SR 141716顯著降低體重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Amone，H.Heshmati，G.Le Fur，“Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential newdrugs.”Abstracts of Papers，222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，United States，August 26-30，2001)。在幾個(gè)III期研究(RIO-lipids，RIO-Europe和RIO-North America)中，SR-141716降低體重、腰圍和改善代謝參數(shù)(血漿HDL，甘油三酯和胰島素敏感性)。另外，SR-141716在用于吸煙中斷的III期試驗(yàn)中顯示出藥效(STRATUS-US)。對(duì)具有適宜用作人類藥品的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效性質(zhì)的強(qiáng)效低分子量CB1調(diào)節(jié)劑仍然存在需要。
已經(jīng)分別提議為CB1受體拮抗劑(反激動(dòng)劑)的其它化合物有氨基烷基吲哚(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F(xiàn).Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公開的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分別拮抗CB1受體，用作hCB1受體的反激動(dòng)劑。WO0015609(FR2783246-A1)、WO0164634(FR2805817-A1)、WO0228346、WO0164632(FR2805818-A1)、WO0164633(FR2805810-A1)公開了取代的1-二(芳基)甲基-氮雜環(huán)丁烷衍生物為CB1的拮抗劑。在WO0170700中，公開了作為CB1拮抗劑的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物。在幾個(gè)專利中公開了作為CB1拮抗劑/反激動(dòng)劑的橋連和非橋連的5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663、WO0046209、WO9719063、EP658546、EP656354、US5624941、EP576357、US3940418)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供分別選擇性的、直接作用CB1受體的拮抗劑反激動(dòng)劑。這些拮抗劑/反拮抗劑可以用于醫(yī)學(xué)治療，特別是用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說(shuō)明和定義此處用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”用來(lái)指由1-8個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合，是指1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合，是指1-8個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例舉為如下基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基、特別優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯和氟。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”是指基團(tuán)R’-NH-，其中R’是低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷基”是指其中低級(jí)烷基的至少1個(gè)氫被鹵素原子(優(yōu)選氟或氯)替換的低級(jí)烷基。優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基有三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。術(shù)語(yǔ)“氟代低級(jí)烷基”是指其中低級(jí)烷基的至少1個(gè)氫被氟替換的低級(jí)烷基。優(yōu)選的氟代低級(jí)烷基有三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和五氟乙基，特別優(yōu)選三氟甲基或五氟乙基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷氧基”是指其中低級(jí)烷氧基的至少1個(gè)氫被鹵素(優(yōu)選氟或氯)替換的低級(jí)烷氧基。優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷氧基有氟化低級(jí)烷氧基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。術(shù)語(yǔ)“氟化低級(jí)烷氧基”是指其中低級(jí)烷氧基的至少1個(gè)氫被氟替換的低級(jí)烷氧基。優(yōu)選的氟化低級(jí)烷氧基有三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3-8個(gè)、優(yōu)選3-5個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例舉為下列基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，特別優(yōu)選環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括式I化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸等，其對(duì)活體是非毒性的。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
詳細(xì)地，本發(fā)明涉及式I化合物 其中X為C-R6或N；R1為氫或低級(jí)烷基；R2選自低級(jí)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯基、環(huán)烷基和含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，氟代低級(jí)烷基，環(huán)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基，含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氧代、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基，雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，或與苯環(huán)稠合的，和4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)酰氧基；R3是含有獨(dú)立地選自氮或氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和烷氧羰基，或與苯環(huán)稠合的；R4為苯基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基和鹵代低級(jí)烷氧基；R5選自氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R6為氫或低級(jí)烷基；m為1或2；及其藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，其中R1為氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選地低級(jí)烷基殘基R1是甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。更優(yōu)選地，R1為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，其中R2選自低級(jí)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯基、環(huán)烷基和含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)；氟代低級(jí)烷基；環(huán)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基；含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氧代、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基；雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，羥基或低級(jí)烷氧基，或與苯環(huán)稠合的；和4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)酰氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2為低級(jí)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯基、環(huán)烷基和含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)。
優(yōu)選的低級(jí)烷基殘基R2是具有1至8個(gè)，優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基殘基，如正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、正戊基和2-乙基己基。最優(yōu)選的低級(jí)烷基殘基R2是正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和正戊基，特別優(yōu)選正丁基。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2為氟代低級(jí)烷基。優(yōu)選的氟代低級(jí)烷基是三氟甲基和五氟乙基。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2是含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級(jí)烷基或羥基中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代的。
優(yōu)選的環(huán)烷基殘基R2是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基殘基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其可以任選被獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和羥基中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代。最優(yōu)選的未取代環(huán)烷基殘基R2是未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中特別優(yōu)選環(huán)己基。最優(yōu)選的取代環(huán)烷基殘基R2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中特別優(yōu)選2-羥基-環(huán)己基。
在再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2是含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氧代、氟代低級(jí)烷基或氟代低級(jí)烷氧基。
雜環(huán)R2的實(shí)例為四氫呋喃基，吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基和異噁唑烷基，其任選如上所定義被取代。優(yōu)選地，雜環(huán)R2是未取代的或被低級(jí)烷基如甲基取代的或被氧取代的。最優(yōu)選地，R2為哌啶基。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2為雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、羥基或低級(jí)烷氧基，或與苯環(huán)稠合的，和4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)酰氧基取代的。
更優(yōu)選，R2選自下列基團(tuán)
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3為含有1個(gè)或2個(gè)氧原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)低級(jí)烷基取代的，或與苯環(huán)稠合的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-甲基-四氫呋喃基、2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基，[1，4]-二噁烷-2-基和1-苯并二氫吡喃-2-基。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3為吡咯烷環(huán)，其是未取代或被低級(jí)烷基或烷氧羰基取代的。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的苯基羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基和鹵代低級(jí)烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R5為低級(jí)烷基，優(yōu)選其中R5為甲基或乙基的那些化合物，并且特別優(yōu)選其中R5為甲基的那些化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物是其中X為C-R6，且R6為氫或低級(jí)烷基的那些化合物。優(yōu)選地，R6為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中X符號(hào)m為0或1；更優(yōu)選地，m為1。
優(yōu)選的通式I的化合物是下列化合物5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，2-(2，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，1-(R)-1-苯并二氫吡喃-2-基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H！-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物，(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基氨基甲?；?-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1S，6R)-雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺，(R)-2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(S)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲氧基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，乙酸3-({5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-羥基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((S)-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((R)-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((S)-2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是選自下列中的化合物5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，
5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，及其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括(a)在X為C-R6的情況下，式A的烯胺 其中R1，R2，R3，R5和m如上所定義；與式B的α-溴酮反應(yīng) 其中R4和R6如上所定義；或(b)在X為N的情況下，將式F的咪唑 其中R1，R2，R4和R5如權(quán)利要求1所定義；用式G的烷基溴烷基化R3(CH2)m-BrG其中R3和m如上所定義；或(c)在X為C的情況下，式N的羧酸
其中R3，R4，R5，R6和m如上所定義；與式J的胺反應(yīng) 其中R1和R2如上所定義；并且，如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。
式(I)化合物可以通過(guò)下面所給出的方法、通過(guò)在實(shí)施例中給出的方法或通過(guò)類似的方法制備。對(duì)于單個(gè)反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。原料可以是商購(gòu)的，或可以是通過(guò)類似于在下面給出的方法、或在實(shí)施例中、或通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備的。
具有式Ia的式I化合物，其中R1至R6和m如上所定義且X為C-R6，可以通過(guò)根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法使式A的烯胺與式B的α-溴酮反應(yīng)(方案1)來(lái)制備。例如，該反應(yīng)可以在惰性溶劑如DMF，在受阻堿如2，6-二-叔丁基吡啶或2，6-二甲基吡啶的存在下進(jìn)行。
方案1 式A的烯胺可以由式C的β-酮酰胺和式D的胺通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法(方案2)來(lái)制備。例如，式C的β-酮酰胺可以與式D的胺在適宜的惰性溶劑(例如DMF)中，在受阻堿(例如2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下反應(yīng)，生成式A的烯胺。
方案2
式C的β-酮酰胺可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以由本領(lǐng)域中已知的方法制備。例如，式C的β-酮酰胺，其中R5為甲基，可以通過(guò)式E的胺與雙烯酮在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)(方案3)來(lái)制備。
方案3 式B和D的化合物可以是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以由本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。
具有式Ib的式I化合物，其中R1至R6和m如上所定義且X為N，可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，烷基化式F的咪唑來(lái)制備(方案4)。例如，式F的咪唑可以與式G的烷基溴在堿(例如，叔丁醇鉀(potassium tert-butylate))的存在下，在惰性溶劑如乙腈中反應(yīng)。
方案4 式H的化合物可以與合適的式J的胺通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法(方案5)偶聯(lián)。該反應(yīng)可以在適宜的惰性溶劑(例如DMF，二氯甲烷，吡啶或THF)中，在堿(例如，Hünig’堿)和活化劑(例如，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽)的存在下進(jìn)行，生成相應(yīng)的式F的酰胺。
方案5 式H的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法水解式K的化合物得到(方案6)。例如，該反應(yīng)可以在極性溶劑(例如，乙醇)中，在堿(例如，氫氧化鈉)的存在下進(jìn)行。
方案6 式K的咪唑可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法通過(guò)式L的2-肟基乙酰乙酸酯與式M的適宜胺反應(yīng)來(lái)制備(方案7)。例如，該反應(yīng)可以在極性溶劑(例如，乙腈)中在升高的溫度下進(jìn)行。
方案7 式G、J、L和M的化合物是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。
備選地，具有式Ia的式(I)化合物，其中R1至R6和m如上所定義且X為C-R6，可以由式N的化合物與適宜的式J的胺通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法偶聯(lián)來(lái)制備(方案8)。該反應(yīng)可以在適宜的惰性溶劑(例如DMF，二氯甲烷，吡啶或THF)中，在堿(例如，Hünigs’堿)和活化劑(例如，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽)的存在下進(jìn)行，生成相應(yīng)的式Ia的酰胺。
方案8 式N的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法水解式O的化合物得到(方案9)。例如，該反應(yīng)可以在極性溶劑(例如，乙醇)中，在堿(例如，氫氧化鈉)的存在下進(jìn)行。
方案9 式O的化合物，其中R’n，通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法如在方案10中所示例的方法來(lái)制備。例如，它們可以通過(guò)式Q的胺或苯胺與式P的1，4-二酮的縮合來(lái)制備。
式Q的胺或苯胺是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。
方案10
式P的二酮可以通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法來(lái)制備。例如，它們可以通過(guò)式R的酮酸酯與式S的溴酮反應(yīng)來(lái)制備(方案11)。
方案11 式R的酮酸酯，其中R’為甲基或乙基，是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。
式S的溴酮是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。例如，它們可以由相應(yīng)的式V的酮，通過(guò)使用例如溴或CuBr2的溴化方法來(lái)合成。
式V的酮是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。例如式V的酮可以由相應(yīng)的式T的羧酸或?；u以兩步通過(guò)式V的Weinreb’s酰胺來(lái)制備。
式T的羧酸是文獻(xiàn)中已知的，或可以購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，或可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)合成。
方案12 W＝-OH，-Cl，-Br
本發(fā)明還涉及在根據(jù)如上所述的方法制備時(shí)的如上所定義的式I化合物。
一些式I化合物可以具有不對(duì)稱中心，因此能夠以多于一種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明因此還涉及在1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心實(shí)質(zhì)上純的異構(gòu)形式的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。這些異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱合成制備，例如使用手性中間體，或者混合物可以通過(guò)常規(guī)方法例如色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)解析，或使用溶劑解析。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明中通式I的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。
如上所述，式I化合物或其藥用鹽可以用作治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包含將如上定義的化合物施用于人或動(dòng)物。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。該藥物包含如上定義的化合物。
在本文中，表述“與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”是指可以通過(guò)調(diào)節(jié)CB1受體來(lái)治療和/或預(yù)防的疾病。這些疾病包括但不限于，精神疾病，特別是焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁，親精神藥(psychotrope)的濫用，例如物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，神經(jīng)病，多發(fā)性硬化，偏頭痛，緊張，癲癇，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森氏病，健忘癥，認(rèn)知障礙，記憶缺失，老年性癡呆，阿爾茨海默病，攝食障礙，肥胖，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，胃腸疾病，嘔吐，腹瀉，泌尿疾病，心血管疾病，不育病癥，炎癥，感染，癌癥，神經(jīng)炎癥，特別是在動(dòng)脈粥樣硬化中，或吉-巴綜合征，病毒性腦炎，大腦血管事件和顱創(chuàng)傷。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，表述“與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”涉及攝食障礙，肥胖，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經(jīng)炎癥，腹瀉，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。在一個(gè)更優(yōu)選的方面，所述術(shù)語(yǔ)涉及攝食障礙，肥胖，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，特別優(yōu)選肥胖。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)的病癥的方法，該方法包含組合或聯(lián)合治療有效量的其它用于治療肥胖癥或攝食障礙的藥物，施用治療有效量的按照式I的化合物，以使它們一起提供有效緩解。適當(dāng)?shù)钠渌幬锇ǖ幌抻谑秤种苿?，脂酶抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。上述藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開、順序或同時(shí)給藥。
優(yōu)選的脂酶抑制劑是里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)氖秤种苿┌ǖ幌抻诎⒚桌姿荆卜锹热?，苯丙胺，芐非他明，對(duì)氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，環(huán)己異丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯芐哌乙醇，N-乙基苯異丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯異丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它們的藥用鹽。
最優(yōu)選的食欲抑制劑是西布曲明和芬特明。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)倪x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和它們的藥用鹽。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包含組合或聯(lián)合治療有效量的脂酶抑制劑施用治療有效量的按照式I的化合物，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明還有另一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥按照式I的化合物和脂酶抑制劑，特別是里卜斯他丁。
再一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包含組合或聯(lián)合治療有效量的抗糖尿病藥劑施用治療有效量的按照式I的化合物，所述的抗糖尿病藥劑選自1)PPARγ激動(dòng)藥如吡格列酮或羅西格列酮等；2)雙胍類如二甲雙胍等；3)磺脲類如格列本脲等；4)PPARα/γ激動(dòng)藥如GW-2331等，5)DPP-IV-抑制劑如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶激活劑如在例如WO00/58293A1中公開的化合物等。此外，本發(fā)明的一個(gè)目的在于如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序地給藥根據(jù)式I的化合物和治療有效量的抗糖尿病藥劑，如1)PPARγ激動(dòng)藥如吡格列酮或羅西格列酮等；2)雙胍類如二甲雙胍等；3)磺脲類如格列本脲等；4)PPARα/γ激動(dòng)藥如GW-2331等，5)DPP-IV-抑制劑如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶激活劑如在例如WO 00/58293A1中公開的化合物等。
再一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的異常脂肪血癥的方法，該方法包含組合或聯(lián)合治療有效量的降脂藥劑施用治療有效量的按照式I的化合物，所述的降脂藥劑如1)膽汗酸螯合劑如考來(lái)烯胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀等；3)膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝等；4)CETP抑制劑如torcetrapib、JTT 705等；5)PPARα-激動(dòng)藥如beclofibrate、菲諾貝特等；6)脂蛋白合成抑制劑如煙酸等；和7)煙酸受體激動(dòng)藥。此外，本發(fā)明的一個(gè)目的在于如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序地給藥根據(jù)式I的化合物和治療有效量的降脂藥劑，如1)膽汗酸螯合劑如考來(lái)烯胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀等；3)膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝等；4)CETP抑制劑如torcetrapib、JTT 705等；5)PPARα-激動(dòng)藥如beclofibrate、菲諾貝特等；6)脂蛋白合成抑制劑如煙酸等；和7)煙酸受體激動(dòng)藥。
本發(fā)明化合物的另外的生物學(xué)活性的證明可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的體外、離體和體內(nèi)測(cè)定完成。例如，為了證明藥劑治療與肥胖癥有關(guān)的病癥如糖尿病、綜合征X，或動(dòng)脈粥樣硬化病和相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測(cè)定測(cè)量血糖水平的方法將db/db小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，ME)抽血(通過(guò)眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血糖水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過(guò)管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7-14天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過(guò)眼睛或尾靜脈抽血并測(cè)定血糖水平。
測(cè)量甘油三酯水平的方法將hApoAl小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，ME)抽血(通過(guò)眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過(guò)管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7-14天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過(guò)眼睛或尾靜脈抽血并測(cè)定血清甘油三酯水平。
測(cè)量HDL-膽甾醇水平的方法為了測(cè)定血漿HDL-膽甾醇水平，將hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血漿HDL-膽甾醇水平分組。將小鼠每日口服載體或試驗(yàn)化合物一次，共7-14天，然后在次日抽血。分析血漿的HDL-膽甾醇。
另外，為了證明本發(fā)明化合物的CNS活性，可以使用下列體內(nèi)測(cè)定測(cè)試任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶的方法將Morris水迷宮(Water Maze)常規(guī)用于評(píng)估任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在該測(cè)定中，將動(dòng)物放置在水池中，水池分成幾個(gè)象限(quadrant)。1個(gè)平臺(tái)隱藏在象限之一中。將動(dòng)物放置在水池中并期望在預(yù)定時(shí)間內(nèi)找出隱藏的平臺(tái)。在多次訓(xùn)練試驗(yàn)過(guò)程中，動(dòng)物了解到平臺(tái)的位置并從池中逃脫。動(dòng)物在該任務(wù)中接受多次試驗(yàn)。對(duì)于每只動(dòng)物記錄行進(jìn)的總距離，找出平臺(tái)的試驗(yàn)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的等待時(shí)間，和游泳路線。通過(guò)發(fā)現(xiàn)隱藏平臺(tái)所需的時(shí)間長(zhǎng)度和試驗(yàn)次數(shù)來(lái)測(cè)量動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力。記憶缺失或改善通過(guò)在獲知后預(yù)定延遲時(shí)間下發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的試驗(yàn)次數(shù)和潛伏期來(lái)測(cè)定。學(xué)習(xí)和記憶可以通過(guò)在獲知階段動(dòng)物穿過(guò)平臺(tái)位于的象限的次數(shù)來(lái)測(cè)量。
檢測(cè)藥物依賴性的方法動(dòng)物的自給藥(self-administration)是化合物在人類中可能濫用的預(yù)示。對(duì)于該方法的改進(jìn)也可以用于鑒定防止或阻止具有濫用可能的藥物的增強(qiáng)性能的化合物。消除藥物自給藥的化合物可以防止藥物的濫用或其依賴性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自給藥的試驗(yàn)中，將動(dòng)物放置在含有能動(dòng)桿和非能動(dòng)桿的工作室中。對(duì)于能動(dòng)桿的每次反應(yīng)產(chǎn)生試驗(yàn)化合物或已知是自給藥的藥物的輸注。對(duì)非能動(dòng)桿的按壓沒(méi)有效果，但是也作記錄。然后在固定時(shí)期內(nèi)通過(guò)在每日學(xué)期期間使藥物進(jìn)入來(lái)訓(xùn)練動(dòng)物自給藥化合物/藥物。該室房屋燈的照明表示學(xué)期的開始和可以獲得化合物/藥物。當(dāng)學(xué)期結(jié)束時(shí)，房屋燈被關(guān)閉。最初，每按壓一次能動(dòng)桿發(fā)生一次藥物輸注。一旦桿-按壓行為已經(jīng)建立，增加要產(chǎn)生藥物輸注的按壓的次數(shù)。在獲得穩(wěn)定的化合物/藥物自給藥以后，可以評(píng)估第二種化合物對(duì)藥物增強(qiáng)行為的影響。在學(xué)期前該第二種化合物的給藥可以加強(qiáng)或消除自給藥行為，或?qū)ζ洳划a(chǎn)生變化。
進(jìn)行下列測(cè)試以便測(cè)定式I化合物的活性。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制劑來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)大麻素CB1受體的親和力，其中人大麻CB1受體使用Semliki森林病毒(Semliki ForestVirus)系統(tǒng)結(jié)合[3H]-CP-55，940作為放射性配體而瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下，將新鮮制備的細(xì)胞膜制劑和[3H]-配體溫育后，通過(guò)在玻璃纖維濾器上過(guò)濾來(lái)進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)量。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制劑來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)大麻素CB2受體的親和力，其中人大麻CB2受體使用Semliki森林病毒系統(tǒng)結(jié)合[3H]-CP-55，940作為放射性配體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制劑和[3H]-配體溫育后，通過(guò)在玻璃纖維濾器上過(guò)濾來(lái)進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)量。
通過(guò)使用CHO細(xì)胞的功能研究來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗劑活性，在所述CHO細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)人大麻素CB1受體(參見(jiàn)M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。細(xì)胞系統(tǒng)中人大麻素受體的穩(wěn)定表達(dá)最初分別在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸環(huán)化酶并通過(guò)將累積的環(huán)AMP的量定量來(lái)測(cè)量。CB1受體被CB1受體激動(dòng)劑(例如CP-55，940或(R)-WIN-55212-2)的伴隨激活可以以濃度依賴性的方式減少弗司扣林誘導(dǎo)的cAMP的累積。這種CB1受體調(diào)節(jié)的反應(yīng)可以被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物顯示對(duì)CB1受體的極好的親和力，這在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定。本發(fā)明的化合物或它們的藥用鹽是拮抗劑和對(duì)于CB1受體是選擇性的，親和力低于IC50＝2μM，優(yōu)選為1nM至100nM。它們顯示對(duì)CB2受體的至少10倍的選擇性。
CB1受體拮抗劑/反激動(dòng)劑對(duì)NMRI小鼠中CP 55，940-誘導(dǎo)的低溫的作用動(dòng)物將雄性NMRI小鼠用于該研究，且小鼠獲自Füllinsdorf的ResearchConsulting Company Ltd(RCC)(RCC)(瑞士)。將重30-31g的小鼠用于該研究。環(huán)境溫度約為20-21℃，相對(duì)濕度為55-65％。在房間中保持12小時(shí)的明-暗周期，所有試驗(yàn)在光亮階段進(jìn)行。任意獲得自來(lái)水和食物。
方法所有測(cè)量在上午12:00和下午5:00之間進(jìn)行。在實(shí)驗(yàn)開始前將小鼠放置在該環(huán)境中并習(xí)慣至少兩小時(shí)。它們始終自由接觸食物和水。對(duì)于每個(gè)劑量，使用8只小鼠。通過(guò)直腸探頭(Physitemp的RET2)和數(shù)字溫度計(jì)(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n* 8528-20)記錄直腸體溫測(cè)量值。將探頭插入每只小鼠中約3.5cm。
在施用載體或CB1受體拮抗劑/反激動(dòng)劑之前15分鐘獲得體溫。分別在i.p.或p.o.給藥該化合物之后30或90分鐘時(shí)記錄直腸體溫，以便評(píng)估化合物本身的任何影響。立即靜脈內(nèi)施用CB受體激動(dòng)劑CP 55，940(0.3mg/kg)，然后在i.v.給藥CP 55940后20分鐘，再次測(cè)量體溫。
通過(guò)記錄缺乏食物的動(dòng)物中的食物消耗來(lái)評(píng)估式(I)的化合物關(guān)于它們調(diào)節(jié)攝食行為的能力的體內(nèi)活性。
每日訓(xùn)練大鼠接觸食物2小時(shí)，并缺食22小時(shí)。當(dāng)它們根據(jù)該計(jì)劃表訓(xùn)練時(shí)，每日在這2小時(shí)攝食期間內(nèi)攝食的量日復(fù)一日恒定。
為了檢測(cè)式I的化合物減少攝食的能力，在跨越(cross-over)研究中使用8只小鼠。將大鼠單獨(dú)收養(yǎng)在Plexiglas盒中，在底面上有柵格，將紙放置在籠底之下收集任何溢出物。將裝有預(yù)先稱重量的食物的食物分配器(becher)提供給它們2小時(shí)。在攝食期間結(jié)束時(shí)，大鼠返回它們的養(yǎng)籠中。在實(shí)驗(yàn)開始前稱量每只大鼠，記錄在該2小時(shí)攝食期間食物的消耗量。在2小時(shí)攝食期間之前60分鐘口服施用各種劑量的試驗(yàn)化合物或載體。在實(shí)驗(yàn)中包括陽(yáng)性對(duì)照利莫那班(SR141716)。使用重復(fù)測(cè)量的方差分析(Anovaanalysis)，接著posthoc檢驗(yàn)Student Neumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式I化合物在疾病或病癥中的效用可以在已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道的動(dòng)物疾病模型中證明。下面是這些動(dòng)物疾病模型的實(shí)例a)狨的甜食攝取的減少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇攝取的減少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的運(yùn)動(dòng)效能和位置調(diào)節(jié)(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；d)小鼠中的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中鴉片劑自給藥的減少(Sci.1999，283，401-404)；式I化合物和/或其藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們例如可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的生產(chǎn)可以以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與適當(dāng)?shù)姆嵌拘远栊缘闹委熒舷嗳莸墓腆w或液體載體物質(zhì)和常規(guī)藥用輔劑(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)不僅有無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，而且有有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。對(duì)于軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)，有例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)有例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體物質(zhì)有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體物質(zhì)有例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。對(duì)于局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤(rùn)濕劑和乳化劑，稠度改善劑，風(fēng)味改善劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在廣泛范圍內(nèi)變化，這取決于控制的疾病，患者的年齡和個(gè)體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將適合個(gè)體需要。對(duì)于成人患者，考慮約1-1000mg，特別是約1-100mg的日劑量。取決于疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，化合物可以以1個(gè)或幾個(gè)日劑量單位、例如1-3個(gè)劑量單位給藥。
藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
下列實(shí)施例用來(lái)更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例MS＝質(zhì)譜法；ISP＝離子噴霧(陽(yáng)離子)，對(duì)應(yīng)于ESI(電霧化，陽(yáng)離子)；
mp＝熔點(diǎn)；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽；DMF＝二甲基甲酰胺。
實(shí)施例15-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺a)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制備向7.9g 2-肟基乙酰乙酸乙酯在乙腈(100ml)的溶液中，加入10.5g4-(三氟甲氧基)芐胺(作為R4-CH2-NH2)。然后將反應(yīng)混合物在氬氣氛下回流17小時(shí)。在此時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過(guò)濾掉固體，用乙腈洗滌，并且真空干燥，得到11.2g淡黃色粉末，MS(ISP)315(M+H)+。
b)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸的制備向在40ml乙醇中的11.0g 5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯中，加入40ml 2N-NaOH溶液，并且將反應(yīng)混合物于100℃攪拌17小時(shí)。在此時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物冷卻至+5℃，并且用80ml 1NHCl溶液處理。將沉淀物過(guò)濾，用水洗滌，并且高真空干燥，得到8.3g白色粉末。
c)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑4-羧酸哌啶-1-基酰胺的制備向在50ml DMF中的1g 5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸中，加入1.12g TBTU和3.0ml Hünigs’堿，并且將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘。然后，加入0.38ml 1-氨基哌啶(作為R1R2NH)，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在此時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物傾倒至250ml水上，并且用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。然后，將合并的有機(jī)萃取物用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并且在過(guò)濾之后，真空濃縮。得到在濃縮期間結(jié)晶的油。然后將剩余物(約30ml體積)用庚烷(200ml)處理，將固體過(guò)濾并且干燥，得到1.15g的標(biāo)題化合物，MS(ISP)369.0(M+H)+。
d)5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺的制備向100mg 5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺在3ml乙腈中的懸浮液中，加入33mg叔丁醇鉀，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?分鐘。在此時(shí)間之后，加入0.034ml 2-(溴甲基)-四氫-2H-吡喃(作為R3-(CH2)m-Br)，并且在氬氣氛下將反應(yīng)混合物于100℃攪拌26小時(shí)。然后用乙酸乙酯/水稀釋反應(yīng)混合物，除去水相，并且用2×H2O，接著用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，并且在過(guò)濾之后，真空濃縮，由柱色譜(50g SiO2，CH2Cl2/MeOH24/1)純化，得到44mg作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物，MS(ISP)467.2(M+H)+。
類似于實(shí)施例1，使用所示的原料，合成實(shí)施例2-4、6和12-14。
實(shí)施例22-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例1，使用5-氯-2-甲氧基芐胺作為R4-CH2-NH2，環(huán)己胺作為R1R2NH和2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)446.2(M+H)+。
實(shí)施例32-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺類似于實(shí)施例1，使用5-氯-2-甲氧基芐胺作為R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作為R1R2NH和2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)447.2(M+H)+。
實(shí)施例42-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例1，使用5-氟-2-甲基芐胺作為R4-CH2-NH2，環(huán)己胺作為R1R2NH和2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)414.3(M+H)+。
實(shí)施例5Rac-5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-乙酮(購(gòu)自O(shè)akwood)作為式S的化合物，rac-1，4-二噁烷-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和哌啶-1-基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)462.2(M+H)+。
實(shí)施例62-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺類似于實(shí)施例1，使用2-乙氧基芐胺作為R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作為R1R2NH和2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)427.3(M+H)+。
實(shí)施例72-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺3-氧代-2-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丁酸甲酯的制備向在THF(50ml)中的2.6g 3-氧代-丁酸甲酯和4.6ml甲醇鈉(5.4M，在甲醇中)溶液的溶液中，在15分鐘內(nèi)加入6.7g 2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮在30ml THF中的溶液。允許反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。除去溶劑，將剩余物用二乙醚稀釋，并且用水洗滌數(shù)次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將剩余物由柱色譜(硅膠；庚烷/乙酸乙酯)純化，得到5.1g的標(biāo)題化合物。MS(EI)319.1(M+H)+。
2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制備向250mg 3-氧代-2-[2-氧代-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丁酸甲酯在甲醇中的溶液中，加入84μl(S)-四氫糠胺和5mg的對(duì)甲苯磺酸。然后將反應(yīng)混合物加熱回流24小時(shí)。在此時(shí)間之后，允許反應(yīng)混合物冷卻至室溫，之后真空濃縮，并且由柱色譜純化，得到171mg的標(biāo)題化合物；MS(EI)383.1(M)+。
2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的制備向171mg 2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯在二噁烷(4ml)和水(4ml)中的溶液中，加入1.3ml 1N氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流20小時(shí)。在此時(shí)間之后，允許反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將混合物用二乙醚稀釋并且用1N氫氧化鈉溶液萃取。將水相匯集，用2N鹽酸溶液酸化，并且用二乙醚萃取兩次。將有機(jī)相匯集，用鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。除去溶劑，得到154mg的標(biāo)題化合物，為帶褐色油；MS(ISP)368.0(M-H)。
2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺的制備向77mg 2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入74mg TBTU，179μl N，N-二異丙基乙胺和26μl環(huán)己胺，并且將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。在此時(shí)間之后，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，并且由柱色譜(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)純化，得到70mg的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，MS(ISP)451.5(M+H)+。
實(shí)施例82-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)451.5(M+H)+。
實(shí)施例9(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)481.5(M+H)+。
實(shí)施例10(rac)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)467.5(M+H)+。
實(shí)施例112-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和反式-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)467.5(M+H)+。
實(shí)施例122-(2，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例1，使用2，5-二氯芐胺作為R4-CH2-NH2，2，2，3，3，3-五氟-丙基胺作為R1R2NH和2-(溴甲基)-四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)500(M+H)+。
實(shí)施例132-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例1，使用2-氯-5-三氟甲基-芐胺作為R4-CH2-NH2，2，2，3，3，3-五氟-丙基胺作為R1R2NH和2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)534(M+H)+。
實(shí)施例142-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺類似于實(shí)施例1，使用2-氯-5-三氟-甲基-芐胺作為R4-CH2-NH2，1-氨基哌啶作為R1R2NH和2-(溴-甲基)-四氫-2H-吡喃作為R3-(CH2)m-Br，得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)485(M+H)+。
實(shí)施例155-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，4-(2-氨基乙基)-四氫吡喃作為R3-(CH2)m-NH2和1-環(huán)己基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)481.6(M+H)+。
實(shí)施例16(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-環(huán)己基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)483.6(M+H)+。
實(shí)施例175-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，(S)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)469.5(M+H)+。
實(shí)施例185-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)453.6(M+H)+。
實(shí)施例195-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)469.5(M+H)+。
實(shí)施例201-(R)-1-苯并二氫吡喃-2-基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，(2R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)515.5(M+H)+。
實(shí)施例212-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-氯苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)518.3(M+H)+。
實(shí)施例221-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)499.5(M+H)+。
實(shí)施例235-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)503.3(M+H)+。
實(shí)施例245-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)503.3(M+H)+。
實(shí)施例25(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)485.5(M+H)+。
實(shí)施例26(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-環(huán)己基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)499.4(M+H)+。
實(shí)施例275-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)501.4(M+H)+。
實(shí)施例285-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)515.4(M+H)+。
實(shí)施例295-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物的制備向2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(51mg)在二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入TFA(0.5mL)。3小時(shí)后，真空抽空揮發(fā)物，并且將剩余物與乙酸乙酯(3×)共沸，并且高真空干燥過(guò)夜，提供所需要的標(biāo)題化合物(50mg，95％)，為淡黃色固體，MS(ISP)418.1(M+H)+。
實(shí)施例30(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)602.3(M+H)+。
實(shí)施例31(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基氨基甲?；?-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)618.5(M+H)+。
實(shí)施例325-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物類似于實(shí)施例29，使用(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)502.0(M+H)+。
實(shí)施例335-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)485.5(M+H)+。
實(shí)施例345-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)469.4(M+H)+。
實(shí)施例355-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)515.5(M+H)+。
實(shí)施例365-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)547.3(M+H)+。
實(shí)施例375-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)503.4(M+H)+。
實(shí)施例385-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)519.3(M+H)+。
實(shí)施例395-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷[a]萘-1-基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷[a]萘-1-基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)563.5(M+H)+。
實(shí)施例405-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-2-苯基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)609.2(M+H)+。
實(shí)施例415-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)547.3(M+H)+。
實(shí)施例425-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1S，6R)-雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)515.3(M+H)+。
實(shí)施例43和445-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體混合物A)和5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體混合物B)類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和3-氨基-1，1，1-三氟-丁-2-醇作為R1R2NH，合成和得到標(biāo)題化合物，為兩種異構(gòu)體的混合物，各自為(混合物A和B)?；旌衔顰MS(ISP)547.2(M+H)+；混合物BMS(ISP)547.2(M+H)+。
實(shí)施例45(R)-2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)602.5(M+H)+。
實(shí)施例46(S)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)602.3(M+H)+。
實(shí)施例475-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和3-甲氧基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)587.3(M+H)+。
實(shí)施例485-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲氧基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和3-甲氧基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)587.3(M+H)+。
實(shí)施例49乙酸3-({5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和乙酸3-氨基-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)615.5(M+H)+。
實(shí)施例505-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)493.4(M+H)+。
實(shí)施例515-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-苯基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)555.3(M+H)+。
實(shí)施例525-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-3-甲氧基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)509.4(M+H)+。
實(shí)施例535-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和2-甲氧基-2-苯基-乙基胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)555.3(M+H)+。
實(shí)施例545-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-苯基-乙醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)541.2(M+H)+。
實(shí)施例555-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-3-嗎啉-4-基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)564.3(M+H)+。
實(shí)施例565-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例29，使用(R)-2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)502.2(M+H)+。
實(shí)施例575-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例29，使用(S)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)502.3(M+H)+。
實(shí)施例585-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-羥基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺向乙酸3-({5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯(60mg)在MeOH(2mL)中的溶液中，加入15μL 1N K2CO3溶液。18小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且過(guò)濾。真空除去揮發(fā)物，并且粗剩余物進(jìn)行色譜，提供標(biāo)題化合物(54mg)，MS(ISP)631.5(M+H)+。
實(shí)施例595-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((S)-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺異構(gòu)體I類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，四氫-2-甲基-2-呋喃甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物。將5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)ChiralPak AD(2％異丙醇/庚烷)分離，并且將(-)-對(duì)映異構(gòu)體處理成為異構(gòu)體I；MS(ISP)499.4(M+H)+。
實(shí)施例605-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((R)-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺異構(gòu)體II類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-乙酮作為式S的化合物，四氫-2-甲基-2-呋喃甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物。將5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)ChiralPak AD(2％異丙醇/庚烷)分離，并且將(+)-對(duì)映異構(gòu)體處理成為異構(gòu)體II；MS(ISP)499.4(M+H)+。
實(shí)施例615-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺類似于實(shí)施例7，使用4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫-糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和環(huán)己胺作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)499.4(M+H)+。
實(shí)施例625-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((R)-2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和(R)-2-氨基-1-苯基-乙醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)541.2(M+H)+。
實(shí)施例635-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和(1R，2R)-2-氨基環(huán)己醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)535.5(M+H)+。
實(shí)施例645-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，1，4-二噁烷-2-甲胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-苯基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)571.3(M+H)+。
實(shí)施例655-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-環(huán)丙基-乙醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)505.1(M+H)+。
實(shí)施例665-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-環(huán)丙基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)519.3(M+H)+。
實(shí)施例675-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和1-氨基-2-環(huán)丙基-丙-2-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(ISP)519.3(M+H)+。
實(shí)施例68和695-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺(非對(duì)映體混合物A)和5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺(非對(duì)映體混合物B)類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-環(huán)丙基-丙-1-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(混合物A)(ISP)519.3(M+H)+，MS(混合物B)(ISP)535.5(M+NH4)+
實(shí)施例70和715-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺(非對(duì)映體混合物A)和5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺(非對(duì)映體混合物B)類似于實(shí)施例7，使用3-氧代-丁酸甲酯作為式R的化合物，2-溴-1-[(2，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙酮作為式S的化合物，(R)-四氫糠胺作為R3-(CH2)m-NH2和2-氨基-1-環(huán)丙基-丙-1-醇作為R1R2NH，合成標(biāo)題化合物，MS(混合物A)(ISP)519.3(M+H)+，MS(混合物B)(ISP)535.5(M+NH4)+。蓋侖制劑實(shí)施例實(shí)施例A可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)的化合物10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg 15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重量) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃色) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg
篩分活性成分，并且與微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液?；旌衔铩㈩w粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，并且壓制，得到分別為120或350mg的核。將該核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/懸浮液噴涂。
實(shí)施例B可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的膠囊成分 每個(gè)膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分組分并且混合，填充入尺寸為2的膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有下面的組成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量添加至pH 5.0注射液用水 加至1.0ml將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通過(guò)加入乙酸調(diào)節(jié)pH至5.0。通過(guò)加入剩余量的水，將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。過(guò)濾溶液，并且使用適宜過(guò)量填充入小瓶中，且滅菌。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中X為C-R6或N；R1為氫或低級(jí)烷基；R2選自低級(jí)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯基、環(huán)烷基和含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，氟代低級(jí)烷基，環(huán)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基，含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氧代、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基，雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，或與苯環(huán)稠合的，和4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)酰氧基；R3是含有獨(dú)立地選自氮或氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和烷氧羰基，或與苯環(huán)稠合的；R4為苯基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基和鹵代低級(jí)烷氧基；R5選自氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R6為氫或低級(jí)烷基；m為1或2；及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2為低級(jí)烷基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯基、環(huán)烷基和含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元飽和雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2為氟代低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2是含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級(jí)烷基或羥基中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2是含有獨(dú)立地選自氮和氧中的1個(gè)或2個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氧代、氟代低級(jí)烷基和氟代低級(jí)烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2為雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，或與苯環(huán)稠合的；或4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，其是未取代的或被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)酰氧基取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3為含有1個(gè)或2個(gè)氧原子的5或6元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)低級(jí)烷基取代的，或與苯環(huán)稠合的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中R3選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-甲基-四氫呋喃基、2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基、[1，4]-二噁烷-2-基和1-苯并二氫吡喃-2-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3為吡咯烷環(huán)，其是未取代的或被低級(jí)烷基或烷氧羰基取代的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3為被獨(dú)立地選自以下基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的苯基羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基和鹵代低級(jí)烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R5為低級(jí)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中R5是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X為N。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X為C-R6且R6為氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中m為1。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺，2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(5-氟-2-甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-(2-乙氧基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸((1RS，2RS)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，2-(2，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，1-(R)-1-苯并二氫吡喃-2-基甲基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，(rac)-5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-(rac)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(5-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-1H！-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物，(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(R)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基氨基甲?；?-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺；與三氟乙酸的化合物，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1S，6R)-雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基)-酰胺，(R)-2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲酰基-2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(S)-2-[5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基氨基甲?；?2-甲基-吡咯-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-甲氧基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，乙酸3-({5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3-羥基-4，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((S)-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-((R)-2-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸環(huán)己基酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((S)-2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)內(nèi)基-2-羥基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(1a，2，3，7b-四氫-1H-環(huán)丙烷[a]萘-1-基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基-2-苯基-丙基)-酰胺，5-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-1-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥基-丙基)-酰胺，及其藥用鹽。
19.一種制備如權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)定義的式I化合物的方法，該方法包括(a)在X為C-R6的情況下，式A的烯胺 其中R1，R2，R3，R5和m如權(quán)利要求1所定義；與式B的α-溴酮反應(yīng) 其中R4和R6如權(quán)利要求1所定義；或(b)在X為N的情況下，將式F的咪唑 其中R1，R2，R4和R5如權(quán)利要求1所定義；用式G的烷基溴烷基化R3(CH2)m-BrG其中R3和m如權(quán)利要求1所定義；或(c)在X為C的情況下，式N的羧酸 其中R3，R4，R5，R6和m如權(quán)利要求1所定義；與式J的胺反應(yīng) 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義；并且，如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法所制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物。
21.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物及藥用載體和/或輔劑。
22.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
24.一種治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的應(yīng)用和/或方法，用于治療和/或預(yù)防攝食障礙、肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)、物質(zhì)的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。
27.實(shí)質(zhì)上如上所述的新化合物、工藝和方法以及這類化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P3/00GK1950361SQ200580014774
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者A·邁韋格, R·約奎茲安, P·普夫勒格, S·勒韋爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司