外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物的制備方法及所述化合物的中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備外周阿片類物質(zhì)拮抗劑化合物的新方法及其中間體。通過本發(fā)明方法制備的化合物可用作例如μ、κ和δ阿片受體的拮抗劑，并由此可用于治療胃腸蠕動障礙，并且用于預(yù)防外周麻醉劑誘導(dǎo)的副反應(yīng)。本發(fā)明方法可提供改進(jìn)的收率、化學(xué)或立體化學(xué)純度、中間體和最終產(chǎn)物的制備和/或分離的簡便性和工業(yè)上更有用的反應(yīng)條件和可使用性。
【專利說明】外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物的制備方法及所述化合物的中間體
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年7月18日提交的美國臨時申請61/508,817的優(yōu)先權(quán)及其權(quán)益，將其全部內(nèi)容并入本申請作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于制備外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物的新方法及所述化合物的中間體。本發(fā)明方法可提供改進(jìn)的收率、化學(xué)或立體化學(xué)純度、中間體和最終產(chǎn)物的制備和/或分離的簡便性和工業(yè)上更有用的反應(yīng)條件和可使用性。
【背景技術(shù)】
[0004]反式-3，4-二甲基-4-(3-羥基苯基)哌啶是一類由于3-甲基取代基而表現(xiàn)出阿片樣物質(zhì)拮抗劑活性的重要化合物。如下所示的兩性離子形式的AlvimopanTM(即，(+) -2- [ (S)-芐基-3- [4 (R) - (3-羥基苯基)-3 (R)，4- 二甲基哌啶-1-基]丙酰氨基乙酸)代表了該類阿片樣物質(zhì)拮抗劑的實(shí)例。該化合物是對胃腸道襯里中的μ_阿片受體具有高親和力的外周活性拮抗劑并且用于治療胃腸蠕動障礙。參見，例如美國專利5，270，328 ；5，250，542 ;5，159,081 ;和5，434，171，將這些專利的全部內(nèi)容并入本申請作為參考。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.用于制備式Ia’的N-烷基哌啶化合物或其藥用鹽的方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述N-烷基哌啶為式IIa’化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括使式Ia’化合物與烷化劑接觸得到式Ia"化合物:
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1為Cu烷基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R1為甲基。
6.權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括在有效得到(+)-2-[(S)-芐基-3-[4(R)-(3-羥基苯基)-3 (R)，4-二甲基哌唳-1-基]丙酰氨基乙酸(alvimopam)或其藥用鹽的時間和條件下，使式Ia"化合物與NH2CH2CO2H接觸。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述VIII族過渡金屬催化劑包括銠、釕或銥。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述VIII族過渡金屬催化劑包括銠。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述催化劑為[Rhnbd)2]BF4。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述催化劑為[Ru(cod)(OOCCF3)21
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述手性含磷配體為手性叔二膦。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述手性叔二膦選自:
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化學(xué)式:
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化學(xué)式:
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化學(xué)式:
16.權(quán)利要求6的方法，其中所述手性含磷配體為手性叔二膦。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化學(xué)式:
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化學(xué)式:
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述手性叔二膦具有下面的化學(xué)式:
20.式Ila’化合物或其藥用鹽，所述式Ila’化合物為:
21.式lib’化合物或其藥用鹽，所述式lib’化合物為:
【文檔編號】A01N43/40GK103917096SQ201280045401
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月18日
【發(fā)明者】R.E.多爾, B.勒波爾唐奈克, P.馬丁, C.S.莫斯納, F.H.斯皮德勒, D.J.斯皮爾沃格爾 申請人:阿得羅公司