丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物，其中所述組合物的特征在于激動劑拮抗劑活性指數(shù)(AAnAI)介于約0.7與約2.2之間；其中；
【專利說明】丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2011年12月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/576, 233的權(quán)益。上述 申請的全部教義以引用的方式并入本文中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)在調(diào)節(jié)情緒障礙中起到重要的作用。[Machado-Viera R.等人； Depression and Anxiety, 28 (4) 2011，267-281]。阿片肽及其受體是用于開發(fā)新型的抗 抑郁治療的潛在候選物。內(nèi)源性阿片和鴉片劑的作用受到偶合至不同的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)系統(tǒng) 的三種受體類型（μ、δ 和 κ)的介導(dǎo)。[Berrocoso E.等人，Current Pharmaceutical Design，15(14)2009, 1612-22]。因此，可以選擇性且靈敏性調(diào)節(jié)一種或多種阿片受體類型 的作用的藥劑對于治療受阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)的各種疾病和病癥是重要的。
[0005] μ阿片系統(tǒng)對情緒狀態(tài)具有深遠(yuǎn)的影響并且在重度抑郁癥（MDD)和情緒 狀態(tài)變化的情形下被調(diào)節(jié)。μ阿片受體存在并密集分布在對應(yīng)激物和情緒顯著刺 激的調(diào)節(jié)和整合的響應(yīng)中所涉及的腦部區(qū)域中。這些包括皮層區(qū)域，其包括喙前 扣帶回、前額葉皮層[Eisenberger，Science302, 2003, 290-2 ;Kennedy Arch Gen Psychiatry63(11), 2006, 1199-208 ；Zubieta,Science, 2932001, 311-5 ；Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60 (11) ,2003, 1145-53]。在皮層下，已知μ阿片系統(tǒng)在對有益和非有 益的顯著刺激的評估和響應(yīng)中所涉及的紋狀體蒼白球途徑（伏隔核、腹側(cè)蒼白球）和相 關(guān)回路（例如，杏仁核、丘腦、島葉皮層）中具有突出的調(diào)節(jié)作用[Anderson ΑΚ和Sobel N.Neuron39(4)2003,581-3;Horvitz JC.，Behav Neurosci. 114(5),2000,934-9 ;Koob 和 Le Alcoholism Clinical&Experimental Research, 200125(5 增刊）2001,144S-151S; Napier 和 Mitrovic，Ann N Y Acad Sci·，1999, 176-201 ;Price 2000 ;Quirarte，Brain Res. ,808 (2) ,1998，134-40 ;Steiner 和 Gerfen，Exp Brain Res. ,60-76，1998; Zubieta，Science, 2932001，311-5]。μ阿片受體的活化使多巴胺增加，這可能有助于抗抑 郁作用，包括增強(qiáng)快感度和知足感，但當(dāng)多巴胺的增加高于治療抑郁癥狀所需時還將導(dǎo)致 濫用。
[0006] 在人中的正電子發(fā)射斷層掃描（PET)研究已顯示μ阿片系統(tǒng)在情緒調(diào)節(jié)中的功 能作用。已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)μ阿片受體在杏仁核下顳葉皮層中的可用性與這個區(qū)域?qū)ω?fù)面情緒 激發(fā)的呈現(xiàn)的代謝反應(yīng)成反相關(guān)[Liberzon，Proc Natl Acad Sci. 99 (10): 2002, 7084-9]。 在后續(xù)PET研究中，顯示情緒激發(fā)在正常人受試者、SSRI反應(yīng)性MDD患者與難治 性抑郁癥患者之間引起大腦μ活性的進(jìn)一步差異[Kennedy, Curr. Psychiatry R印· 8(6)，2006, 437-44]。
[0007] 已經(jīng)假設(shè)了 κ受體活化的阻斷在抑郁癥治療中將具有有益的治療作用。所 述假設(shè)是基于過去二十年中主要產(chǎn)生的人和動物證據(jù)。下面的討論是改編自Knoll 和Carlezon，Jr.的最近評述[Brain Res. 2010, 56-73, 2010]。μ阿片受體活化在人 中導(dǎo)致情緒高漲，而κ阿片受體活化對情緒產(chǎn)生不良影響，包括煩躁不安和快感缺乏 [Pfeiffer, Horm Metab Res. , 18(12):1986, 842-8]〇
[0008] 在解剖學(xué)上，κ阿片受體和強(qiáng)啡肽（主要的內(nèi)源性K配體）在抑郁癥的病理生理 學(xué)中所牽涉的整個邊緣腦區(qū)中表達(dá)。除煩躁不安和快感缺乏之外， Κ活化的嫌惡作用的一 些方面似乎涉及焦慮增加。κ阿片受體和強(qiáng)啡肽在恐懼和焦慮所涉及的整個腦區(qū)（包括杏 仁核和杏仁核周邊區(qū)（extended amygdala))內(nèi)表達(dá)（Alheid2003 ;Fallon 和 Lesliel986 ; Mansour, 1995b]。κ阻斷在人中的作用尚未在人中測試；藥學(xué)上可接受的探針未能實(shí)現(xiàn)藥 物化學(xué)的努力。
[0009] 難治性抑郁癥（TRD)是其中MDD患者對單胺再攝取抑制劑抗抑郁療法未達(dá)到充分 反應(yīng)的一種普遍疾病。盡管近幾十年來出現(xiàn)了多種新型治療劑，但TRD仍然是一個嚴(yán)重的 臨床和公共健康問題，其對患者、家庭和社會整體產(chǎn)生顯著的不良后果[Gibson, J.，Manag. Care, 16:370-377,2010 ;Sackeim，J Clin Psychiatry, 62 增刊 16:10-17,2001]。在單胺氧 化酶抑制劑（ΜΑ0Ι)和三環(huán)抗抑郁劑（TCA)出現(xiàn)之前，阿片是抑郁癥的主要治療模式。內(nèi)源 性阿片系統(tǒng)的現(xiàn)代化表征已經(jīng)闡述了阿片能肽在應(yīng)激反應(yīng)行為與快感度的調(diào)節(jié)中的作用。 已經(jīng)報道了丁丙諾啡（一種部分μ阿片激動劑）可用于治療其他可用療法已經(jīng)失敗的患 者中的抑郁癥。[Callaway，Soc.Biol.Psychiatry，39, 1996,989-990 ;Emrich 等人，Neurop harmacology，22, 1983, 385-388 ;Bodkin等人，J. Clin. Psychopharmacology，15, 49-57, 199 5]。
[0010] 盡管阿片激動劑具有抗抑郁作用，但它們一般不用于治療抑郁癥。完全μ阿片激 動劑的長期使用可能導(dǎo)致患者中發(fā)展阿片依賴性。另外，存在其他不期望的副作用，包括成 癮可能性（additive potential)、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、惡心和便秘，其將伴隨著短期和長期的 阿片使用。丁丙諾啡是一種μ阿片部分激動劑，其產(chǎn)生典型的μ阿片激動劑作用和副作 用，如成癮可能性和呼吸抑制，同時產(chǎn)生小于完全激動劑如海洛因和美沙酮的作用的最大 作用。丁丙諾啡產(chǎn)生充分的μ激動劑作用以使得阿片成癮個體能夠停止阿片的誤用而不 經(jīng)歷戒斷癥狀。
[0011] 盡管存在許多眾所周知的阿片受體結(jié)合化合物，但幾乎沒有證據(jù)來指導(dǎo)尚未對 一個療程的抗抑郁劑有反應(yīng)的抑郁癥的管理。難治性抑郁癥是一個重要的公共健康問題 并且需要大量務(wù)實(shí)的試驗(yàn)來教導(dǎo)臨床實(shí)踐。[Stimpson等人The British Journal of Psychiatry，（2002) 181:284-294]。仍然需要開發(fā)對于情緒障礙、特別是重度抑郁癥的有效 治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明涉及一種包含丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物，其中所述組合物 的特征在于激動劑：拮抗劑活性指數(shù)（AAnAI)介于約0. 70與約2. 2之間；其中；
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種包含丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物，其中所述組合物的特征在于激 動劑拮抗劑活性指數(shù)（AAnAI)介于約0. 7與約2. 2之間；其中；
其中，EC5(I表示丁丙諾啡的半最大有效血清濃度，以ηΜ表示； IC5(I表不所述μ阿片詰抗劑在人中的半最大抑制濃度，以ηΜ表不； cmax(BUP)表示丁丙諾啡和/或丁丙諾啡的μ阿片受體激動劑代謝物的峰血·清或血·漿濃 度，以ηΜ表示；以及 ?！禴表示所述μ阿片拮抗劑和/或所述μ阿片拮抗劑的μ阿片受體拮抗劑代 謝物的峰血清濃度，以ηΜ表示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述AAnAI介于約0. 8與約2. 1之間，或介于約 0. 9與約2. 0之間，或介于約1. 0與約1. 8之間，或介于約1. 1與約1. 6之間，或介于約1. 2 與約1. 4之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述拮抗劑為式I的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中； s為0、1或2 ; t 為 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; X為S或0 ; Ri選自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、雜環(huán)基或被取代的雜環(huán)基； 各 R2、R3、R4、R5、R6、R 7 和 r8 獨(dú)立地選自不存在、氫、鹵素、-or2Q、-sr2Q、-nr2Qr 21、-c(o) R20、-c (0) 0R2Q、-c (0) NR2QR21、-N(RJ C (0) R21、-CF3、-CN、-N02、-N3、酰基、烷氧基、被取代的烷 氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代 的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺?；⑷芜x被取代的脂族基、任選被取代的芳基、雜 環(huán)基或被取代的雜環(huán)基； 各R9和R1(l選自氫、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、雜環(huán)基或被取代的 雜環(huán)基； 可選地，R2、R3、R4、R5、R6、R 7和R8中的兩者與其所連接的原子一起形成任選被取代的 環(huán)；可選地，R2和R3與其所連接的碳一起形成C = X基團(tuán)；其中各R2(l和R21獨(dú)立地選自不 存在、氫*、1?'素、_〇H、-SH、 -NH2、-CF3、-CN、 -N02、-N3、-C (0) OH、-C (0) NH2、醜基、燒氧基、被取 代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未 被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取 代的芳基；以及 可選地，R9和R1(1與其所連接的原子一起形成任選被取代的環(huán)；可選地，兩個R5基團(tuán)或 R5和R6基團(tuán)與其所連接的碳一起形成C = X基團(tuán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述拮抗劑為式II的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中； 札為-(CH2) n-c-C3H5、- (CH2) n-c-C4H7、_ (CH2) n-c-C5H9、_ (CH2) n-CH = CH2 或-(CH2) n-CH = C(CH3)2，其中n和m獨(dú)立地為0、1、2或3 ; R6和R7獨(dú)立地為H、-OH或R6與R7 -起形成-0-或-S-基團(tuán)；以及 R5和Rn獨(dú)立地為H、-OH、0CH3或R5與札一起形成=0或=CH 2基團(tuán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述拮抗劑選自：
6. -種組合物，其包含丁丙諾啡和式I的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中； S為0、1或2 ; t 為 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; X為S或0 ; Ri選自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、雜環(huán)基或被取代的雜環(huán)基； 各 R2、R3、R4、R5、R6、R 7 和 r8 獨(dú)立地選自不存在、氫、鹵素、-or2Q、-sr2Q、-nr2Qr 21、-c(o) R20、-c (0) 0R2Q、-c (0) NR2QR21、-N(RJ C (0) R21、-CF3、-CN、-N02、-N3、?；?、烷氧基、被取代的烷 氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取 代的燒硫基、被取代或未被取代的燒基橫醜基、任選被取代的脂族基、任選被取代的芳基、 雜環(huán)基或被取代的雜環(huán)基； 各R9和R1(l選自氫、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、雜環(huán)基或被取代的 雜環(huán)基； 可選地，R2、R3、R4、R5、R6、R 7和R8中的兩者與其所連接的原子一起形成任選被取代的 環(huán)；可選地，R2和R3與其所連接的碳一起形成C = X基團(tuán)；其中各R2(l和R21獨(dú)立地選自不 存在、氫*、1?'素、_〇H、-SH、 -NH2、-CF3、-CN、 -N02、-N3、-C (0) OH、-C (0) NH2、醜基、燒氧基、被取 代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未 被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺?；⒅寤?、被取代的脂族基、芳基或被取 代的芳基；以及 可選地，R9和R1(1與其所連接的原子一起形成任選被取代的環(huán)；可選地，兩個R5基團(tuán)或 R5和R6基團(tuán)與其所連接的碳一起形成C = X基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述式I的化合物為式II的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中； 札為-(CH2) n-c-C3H5、- (CH2) n-c-C4H7、- (CH2) n-c-C5H9、- (CH2) n-CH = CH2 或-(CH2) n-CH = C(CH3)2，其中n和m獨(dú)立地為0、1、2或3 ; R6和R7獨(dú)立地為H、-OH或R6與R7 -起形成-0-或-S-基團(tuán)；以及 R5和Rn獨(dú)立地為H、-OH、0CH3或R5與札一起形成=0或=CH 2基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述式I的化合物選自：
9.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的組合物，其中所述式I的化合物為：
戔其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
10. -種治療抑郁癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用根據(jù)前述權(quán)利要求 中任一項(xiàng)所述的組合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抑郁癥選自重度抑郁癥、慢性抑郁癥、嚴(yán)重 的單相復(fù)發(fā)性重度抑郁發(fā)作、輕郁癥、抑郁性神經(jīng)癥和神經(jīng)性抑郁癥、憂郁性抑郁癥、非典 型性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥、難治性抑郁癥、季節(jié)性情感障礙和小兒抑郁癥；經(jīng)前綜合征、經(jīng) 前煩躁癥、潮熱、雙相障礙或躁狂抑郁癥、雙相I型障礙、雙相II型障礙以及循環(huán)性情感障 礙。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抑郁癥為重度抑郁癥。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述重度抑郁癥對兩種或更多種抗抑郁劑有抗 性。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述抗抑郁劑選自包括以下的組：選擇性5-羥 色胺再攝取抑制劑（SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)、單胺氧化酶抑 制劑（MAOI)和三環(huán)抗抑郁劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抑郁癥為難治性抑郁癥。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中組合物經(jīng)口或經(jīng)舌下施用。
17. 根據(jù)權(quán)利要求10至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)一種或多種選 自以下的抑郁癥狀：易怒、絕望和無助感、注意力不集中、悲傷、失眠、食欲不振、對生命活動 缺乏興趣、自殺念頭、頭暈、惡心、嘔吐、多汗、月經(jīng)過多、四肢疼痛、便秘、鎮(zhèn)靜、疲勞、感覺異 常、潮紅和嗜睡。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述μ阿片拮抗劑為：
或其鹽、酯或前藥。
19. 一種組合物，其包含約lmg至約lOOmg的丁丙諾啡和約0· 25mg至約lOOmg的式I 的化合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其包含約2mg至約50mg的丁丙諾啡。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其包含約3mg至約25mg的丁丙諾啡。
22. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其包含約3mg至約10mg的丁丙諾啡。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含約0. 25mg至約50mg的式I 的化合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含約0. 5mg至約25mg的式I 的化合物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含約1. Omg至約20mg的式I 的化合物。
26. 根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含約2. Omg至約10mg的式I 的化合物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求19至26中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述式I的化合物為式II的 化合物。
28. 根據(jù)權(quán)利要求19至27中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述式I的化合物選自：

29. 根據(jù)權(quán)利要求19至27中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述式I的化合物為：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
30. -種治療選自以下的抑郁癥的方法：重度抑郁癥、慢性抑郁癥、嚴(yán)重的單相復(fù)發(fā)性 重度抑郁發(fā)作、輕郁癥、抑郁性神經(jīng)癥和神經(jīng)性抑郁癥、憂郁性抑郁癥、非典型性抑郁癥、反 應(yīng)性抑郁癥、難治性抑郁癥、季節(jié)性情感障礙和小兒抑郁癥、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩躁癥、潮 熱、雙相障礙或躁狂抑郁癥、雙相I型障礙、雙相II型障礙以及循環(huán)性情感障礙，所述方法 包括向有需要的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1至10或19至29中任一項(xiàng)所述的組合物的步 驟。
31. -種治療選自以下的疾病或病癥的方法：強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性貪食癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后 應(yīng)激障礙（PTSD)、經(jīng)前煩躁癥（PMDD)、社交焦慮癥和廣泛性焦慮癥（GAD)，所述方法包括向 有需要的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1至10或19至29中任一項(xiàng)所述的組合物的步驟。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至10或19至29中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物具有約 1. 3 的 AAnAI。
【文檔編號】A61K31/485GK104159586SQ201280062291
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月15日
【發(fā)明者】D·迪弗, E·厄爾里奇 申請人:阿爾科米斯制藥愛爾蘭有限公司