抗發(fā)紅組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種藥物組合物，其具有用于口內(nèi)釋放的一部分阿司匹林和用于胃腸道釋放的另一部分阿司匹林。該組合物可進一步包括煙酸。本發(fā)明還提供了利用這樣的組合物治療煙酸適合治療的疾病或病癥的方法，該方法能夠減輕發(fā)紅。
【專利說明】抗發(fā)紅組合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請根據(jù)美國專利法119(e)節(jié)的規(guī)定享有2011年10月28日提交的美國臨時申請 61/552, 852號的優(yōu)先權(quán)，通過引用將該臨時申請的內(nèi)容全部合并至本申請中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明大體涉及口服藥物組合物領(lǐng)域，該藥物組合物包括用于口內(nèi)釋放的部分阿 司匹林（因而這部分阿司匹林可通過透黏膜途徑被遞送）和用于胃腸釋放的另一部分阿司 匹林。
[0003] 背景 煙酸(也稱為維生素 B3、尼克酸和維生素 PP)是與流行性營養(yǎng)缺乏癥相關(guān)的五種維生 素之一：煙酸缺乏癥(糙皮病)、維C缺乏癥(壞血病)、硫胺缺乏癥(腳氣病)、維D缺乏癥(佝 僂病)、維A缺乏癥(夜盲和其他癥狀)。煙酸也被用于增加血液中的HDL膽固醇的水平，降 低血液中甘油三酯的水平，降低血液中LDL的水平，減慢動脈粥樣硬化斑塊的進展并且有 時導(dǎo)致斑塊退化，并且在許多受控的人類實驗中已被發(fā)現(xiàn)適度地降低心血管事件的風險和 /或降低死亡率。
[0004] 但是，服用煙酸導(dǎo)致患者具有幾種副作用，這限制了其廣泛的應(yīng)用。最顯著的是， 煙酸的中間釋放形式(煙酸IR)刺激前列腺素介導(dǎo)的臉部和軀干的發(fā)紅。發(fā)紅通常在服用 后幾分鐘內(nèi)（如15-20分鐘）即感覺到，但可持續(xù)幾天。此外，雖然程度不大，但延長的且持 續(xù)的釋放（SR)形式導(dǎo)致發(fā)紅反應(yīng)。經(jīng)歷發(fā)紅副反應(yīng)的患者隨時間推移癥狀減輕，并最終發(fā) 展出對發(fā)紅部分耐受，但非針對耐受調(diào)脂作用（lipid-modifying effects)。但是，不舒適 的程度使得許多患者在早期治療階段即停止治療，因而從未達到該耐受階段。此外，通常的 煙酸IR的劑量為每天三次，這也是造成低患者依從度的一個因素。
[0005] 已經(jīng)做出許多努力以利用持續(xù)釋放形式的煙酸(煙酸SR)來緩解煙酸IR(其在1-2 小時內(nèi)完全吸收）的副作用。煙酸SR需要至少12小時才能完全吸收，其僅獲得些微的成 功。煙酸SR比IR形式在調(diào)脂中的效用要低很多，并且其與肝中毒及胃腸道不耐受的發(fā)生 率升1?有關(guān)。
[0006] 最近，開發(fā)出一種中間形式或延長釋放形式的煙酸一煙酸ER，其吸收速率在8-12 個小時。煙酸ER降低了服用煙酸IR觀察到的發(fā)紅比率，并降低了煙酸SR相關(guān)的肝中毒發(fā) 生率。但是煙酸ER仍然比煙酸IR具有較多的肝中毒并且可能效用不及煙酸IR。
[0007] 本領(lǐng)域知道，在服用煙酸IR之前約30分鐘至約120分鐘，服用非留類抗炎藥 (NSAID)，例如阿司匹林，可降低發(fā)紅副作用。但是，煙酸IR的劑量方案需要其每天服用三 次，因而患者需要每天在特定時間點服用NSAID三次。需要在六次或者更多的不同時間點 服用這些藥物可能是煙酸IR療法低依從性的主要原因。
[0008] 因此，需要開發(fā)出一種制劑，其在降低、甚至消除煙酸發(fā)紅副作用方面是有效的， 同時其幫助患者遵從該療法的服藥要求。
[0009] 概述 已發(fā)現(xiàn)，與單獨口內(nèi)釋放或GI釋放相比，當阿司匹林被部分口內(nèi)釋放并經(jīng)透黏膜遞 送、部分經(jīng)胃腸道（GI)釋放時，口服阿司匹林具有高得多的抗發(fā)紅作用。而且，這種抗發(fā)紅 作用即使在同時服用（而不是在30分鐘或更長時間后服用)煙酸時也能得到。而且，預(yù)期該 發(fā)現(xiàn)可被推及其他降低煙酸發(fā)紅的藥物，特別是與阿司匹林具有在透黏膜遞送和GI釋放 之間相似的暴露曲線（exposure profiles)的其他NSAID或NSAID的前藥或代謝物。這種 藥物的非限制性例子包括各種cox抑制劑、NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普 生、酮絡(luò)酸（keterolac)、氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸（indocin)等）、水楊酸鹽(例如阿司 匹林、水楊苷、水楊酸、柳樹皮等)、拉羅皮蘭（laropiprant)、黃酮類(例如槲皮黃酮、毛地黃 黃酮等)。
[0010]因此，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含含有第 一亞治療量的阿司匹林的第一部分，和含有第二亞治療量的阿司匹林的第二部分，其中，當 被口服給藥至對象時，第一部分在口內(nèi)分解或溶解，實質(zhì)性地提供所述第一部分的阿司匹 林的快速釋放，并且第二部分比第一部分實質(zhì)性地更難以在口內(nèi)分解或溶解但能夠在對象 的胃腸道中被攝取和釋放。
[0011] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含第一部分的阿司匹林 和第二部分的阿司匹林，其中第一部分包含至少約40%的治療有效量的阿司匹林并且能夠 在口內(nèi)吸收，第二部分包含至少約40%的治療有效量的阿司匹林，但不在口內(nèi)分解或溶解， 而在胃腸道吸收。
[0012] 所述藥物組合物可為片劑或膠囊形式。在一個方面，第二部分被包封在第一部分 內(nèi)。在一個方面，第一部分是能咀嚼的。在另一個方面，第一部分是成型的錠劑形式。
[0013] 在一個方面，第二部分是壓縮的。在另一方面，第二部分的硬度為至少約10千帕 (kp)。在另一個方面，第二部分還包含不存在于第一部分中的藥學(xué)上可接受的增味劑。
[0014] 在以上任一實施方式中，所述藥物組合物還包含第三部分，該第三部分包含有效 量的煙酸。在一個方面，第三部分是控釋形式。在另一個方面，第三部分還包含腸溶衣。在 另一個方面，第三部分被包封在第一部分或第二部分中。
[0015] 本發(fā)明的另一個實施方式提供了一種給對象施用煙酸并具有減輕的發(fā)紅作用的 方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯茫╝)有效量的煙酸，（b)包含第一亞治療量的阿司匹林的第 一組合物，和（c)包含第二亞治療量的阿司匹林的第二組合物，其中第一組合物在口內(nèi)分解 或溶解，實質(zhì)性地提供第一部分阿司匹林的快速釋放，第二組合物在對象的胃腸道內(nèi)被攝 取和釋放。
[0016] 在一個方面，煙酸（a)在施用（b)和（c)之后施用。在另一個方面，煙酸（a)與（b) 和（c)同時施用。在一個方面，煙酸（a)被包封在包含（b)和（c)的藥物組合物里。
[0017] 在該方法的一個方面，所述施用在餐后30分鐘內(nèi)進行。在另一個方面，所述施用 伴隨口服酸性飲料，該酸性飲料可輔助第一阿司匹林組合物的透黏膜吸收。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種給對象施用阿司匹林并具有減輕的副作用的方法，所述方法 包括向?qū)ο笫┯冒谝粊喼委熈康陌⑺酒チ值牡谝唤M合物和包含第二亞治療量的阿司 匹林的第二組合物，其中第一組合物在10分鐘內(nèi)于口內(nèi)分解或溶解，使得能夠快速釋放第 一組合物中的阿司匹林，所述第二組合物在對象的胃腸道內(nèi)被攝取和釋放。
[0019] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種向?qū)ο笫┯冒⑺酒チ植⒕哂袦p輕的副作用 的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康陌⑺酒チ?，其中一部分阿司匹林?0分鐘 內(nèi)，或者在5分鐘、2分鐘、1分鐘、50秒、40秒、30秒、20秒或10秒內(nèi)，于口內(nèi)分解或溶解， 使得能夠快速釋放該部分內(nèi)的阿司匹林，而剩余的阿司匹林在對象的胃腸道內(nèi)被攝取和釋 放。
[0020] 這些方法的任何一個都可進一步包括向該對象施用有效量的煙酸。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1顯示了實施例1中使用的全身發(fā)紅嚴重程度標度。
[0022] 圖2表示實施例1中描述的患者所經(jīng)歷的發(fā)紅評分，并且顯示同時接收口內(nèi)釋放 阿司匹林和胃腸道釋放阿司匹林的患者具有最高的抗發(fā)紅效果。

【具體實施方式】
[0023] 本發(fā)明提供了用于口服阿司匹林和煙酸并減輕煙酸的發(fā)紅副作用的藥物組合物。 本發(fā)明的一個方面涉及如下發(fā)現(xiàn)，即，口服阿司匹林時，當阿司匹林被部分在口內(nèi)釋放并且 部分通過胃腸（GI)道釋放時，與單獨口內(nèi)或GI釋放相比，實現(xiàn)了顯著更高的抗發(fā)紅效果。 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種單位劑量形式，其含有用于口內(nèi)釋放的一部分 阿司匹林以及用于GI釋放的另一部分阿司匹林。
[0024] A.定義 除非另有說明，本文所用的術(shù)語是要具有它們在本領(lǐng)域通常具有的涵義。
[0025] 所有數(shù)字標示，例如pH、溫度、時間、濃度和重量，包括范圍值，都是近似值，通?？?適當?shù)馗淖儯?)或（-)〇. 1、1. 〇、1〇. 0或100. 0的增量。要理解的是，雖然并非總是明確表 述，但所有數(shù)字標示之前都具有術(shù)語"約"。
[0026] 本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解"約"，并且根據(jù)其所使用的上下文，它會有某種程度上的 變化。如果對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，基于其所使用的上下文，該術(shù)語的使用不清楚，那么 "約，，的涵義是指特定術(shù)語的加或減10%、或5%、或2%或1%或0· 5%。
[0027] 如本文所使用的，術(shù)語"包含"是指任何所引用的元素都必然被包括，并且其他元 素可任選地被包括。"實質(zhì)上由…組成"是指任何所引用的元素都必然被包括，排除會實質(zhì) 性影響所列舉元素的基本和新穎特征的元素，其他元素可任選地被包括。"由…組成"是指 排除所列舉的元素之外的所有元素。由這些術(shù)語中的任一個所定義的實施方式都在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
[0028] 除非文中明確以相反方式指明，否則如說明書和權(quán)利要求書所使用的，單數(shù)形式 的"一個"和"該"包括復(fù)數(shù)引用。
[0029] 向患者"施用"藥物（以及該表達的語法上的等同表達)是指直接施用和/或間接施 用，前者可為由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士施用給患者或可為自己施用，后者可為開處方的行為。例如， 醫(yī)生告知患者自己施用藥物和/或給患者提供藥物處方，都是在給患者施用藥物。
[0030] 如文本所使用的，"壓縮"劑量形式(例如，"壓縮部分"）是指包含壓縮粉末的劑量 形式。例如，壓縮部分可利用旋轉(zhuǎn)式壓片機或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他類似機器來形成。
[0031] 如本文所使用的，"在口內(nèi)分解或溶解"是指組合物的大部分或組合物的一部分在 口內(nèi)破碎成較小的顆粒，所述組合物例如是片劑或膠囊。在一個方面，所述大部分是指至少 約 50%，或者約 60%、或 70%、或 80%、或 90%、或 95%、或 98%、或 99%。
[0032] 如本文所使用的，"雙層"壓縮劑量形式(例如，"雙層片"）是指包含兩層的單個壓 縮劑量形式。雙層壓縮劑量形式可在單個壓縮步驟中制成。類似地，"三層"壓縮劑量形式 (例如，"三層片"）是指包含三層的單個壓縮劑量形式。
[0033] 如本文所使用的，"濕法制粒"是指藥物領(lǐng)域已知的一種工藝，其包括通過添加液 體形成顆粒，所述液體例如是純凈水、醇類或粘合劑溶液。
[0034] "控釋形式"是指煙酸被包括在基質(zhì)中的制劑，所述基質(zhì)可為不溶性的、可溶性的 或部分可溶性的。不溶性類型的控釋基質(zhì)制劑根據(jù)構(gòu)成基質(zhì)的成分也稱作不溶性聚合物基 質(zhì)、可膨脹基質(zhì)或脂質(zhì)基質(zhì)?？扇苄灶愋偷目蒯尰|(zhì)制劑也稱作親水膠體基質(zhì)、易侵蝕基質(zhì) 或儲庫系統(tǒng)。本發(fā)明的控釋制劑是指包含不溶性基質(zhì)、可溶性基質(zhì)或不溶性基質(zhì)與可溶性 基質(zhì)的組合的制劑，其中釋放的速率慢于未包覆的非基質(zhì)制劑或立即釋放基質(zhì)，或未包覆 的正常釋放基質(zhì)制劑?？蒯屩苿┛杀话部蒯屚繉右赃M一步減慢煙酸從控釋基質(zhì)制劑中的 釋放。這種包覆的控釋基質(zhì)制劑可表現(xiàn)出煙酸的改變的釋放、控制的釋放、持續(xù)的釋放、延 長的釋放、持久的釋放、延遲的釋放或它們的組合。煙酸的控釋形式的例子包括可從Upsher Smith Laboratories, Inc. (Maple Grove, MN)獲得的 Slo_Niacin?〇
[0035] "控釋涂層"是指一種功能涂層，其可以例如包括至少一種pH非依賴性或pH依賴 性(例如腸溶型或反向腸溶型）聚合物、可溶性或不溶性聚合物、脂質(zhì)或脂類材料、或它們的 組合，當應(yīng)用至制劑時可減慢(例如，當應(yīng)用至立即釋放制劑或正常釋放基質(zhì)制劑時)、進一 步減慢(例如當應(yīng)用至控釋基質(zhì)制劑時)、或改變煙酸的釋放速度。
[0036] "賦形劑"是指與藥品或制劑的活性劑或藥物一起使用的藥理學(xué)上無活性的物質(zhì)。 賦形劑有時也用于脹大含有非常有效的活性成分的制劑，以實現(xiàn)方便且精確的劑量配制。 除了它們在單位劑量形式方面的應(yīng)用外，賦形劑可在制造過程中用來輔助處理涉及到的活 性物質(zhì)。根據(jù)給藥途徑和藥品形式，可使用不同的賦形劑。賦形劑的例子包括，但不限于， 以下的一種或多種：添加劑、消泡劑、粘合劑、化學(xué)穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、 填料、增味劑、助流劑、潤滑劑、pH調(diào)節(jié)劑、塑化劑、增溶劑、膨脹劑、球化助劑、穩(wěn)定性增強劑 或懸浮劑。
[0037] "立即釋放制劑"是指藥物的釋放沒有任何實質(zhì)性的延遲并且實質(zhì)上一次性釋放 的制劑。
[0038] "患者"或"對象"是指需要服用煙酸的哺乳動物，包括人和動物，例如猴、牛、馬、 狗、貓、和嚙齒類動物。
[0039] "藥學(xué)上可接受的鹽"是指來源于本領(lǐng)域熟知的各種有機和無機抗衡離子的藥學(xué) 上可接受的鹽，并且當分子中含有堿性官能性時，是指有機酸的鹽或無機酸的鹽，所述抗衡 離子包括，但不限于，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、和四烷基銨，所述有機酸或無機酸例如是鹽酸、氫溴 酸、酒石酸、甲磺酸、乙酸、馬來酸、和草酸。合適的鹽包括在P. Heinrich Stahl, Camille G. ffermuth (Eds. ), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use，2002中描述的那些鹽，通過引用將該手冊合并至本文中。
[0040] "塑化劑"是指能夠塑化或軟化聚合物或粘合劑的化合物。塑化劑可擴大包含它們 的聚合物的平均分子量，從而降低其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點。塑化劑還可降低聚合物的 粘度。塑化劑的使用是任選的，但它們可被包括在制劑中以調(diào)節(jié)用在制劑的涂層或核部中 的聚合物的性質(zhì)和特性，從而在制造制劑的涂層和/或核部時方便處理。當制造好涂層和/ 或核部后，某些塑化劑可用來在使用環(huán)境中增加制劑的涂層和/或核部的親水性。在制造 涂層和/或核部時，塑化劑可降低聚合物或粘合劑的熔化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(軟化點 溫度)。
[0041] "固體制劑"是指非液體或氣體制劑。固體制劑包括片劑、粉末、微顆粒、膠囊、基質(zhì) 形式、栓劑、香包、錠劑、貼劑和糖錠劑。膠囊形式的固體制劑含有在膠囊內(nèi)的固體成分，膠 囊可由明膠或其他包封材料制成。液體制劑包括液體懸浮劑和酏劑。
[0042] "膨脹劑"是指快速膨脹導(dǎo)致片劑的尺寸增加的賦形劑。在較低濃度時，這些賦形 劑可用作超級崩解劑；但在較高濃度時，例如高于約5% w/w的濃度時，這些賦形劑起膨脹 劑的作用并且增加基質(zhì)制劑的尺寸。
[0043] "治療有效量"是指當施用至患者是具有預(yù)期治療效果的藥物量，所述效果例如是 減輕、緩解、減少或消除患者的癌癥或其他超增生性疾病的一種或多種臨床表現(xiàn)。治療效果 并不必然在施用一次劑量后出現(xiàn)，可能僅在施用一系列劑量后才出現(xiàn)。通常，癌癥藥物以重 復(fù)多個系列的劑量施用，并且在某些情況下，每個系列都可被稱作一個治療"循環(huán)"。因此， 治療有效量可在一次或多次施用中施用。
[0044] 術(shù)語"亞治療量"或"協(xié)同治療量"通常是指少于藥物的標準治療量，意思是指達到 期望效果所需的量少于藥物單獨使用時的情況。在一個方面，亞治療量根據(jù)期望的效果變 化。因此，關(guān)于這點，對于一種期望的效果，藥物的亞治療量可實際上高于相同藥物對于另 一種期望效果的治療量。在一個方面，亞治療量為治療有效量的至少約20%、或30%、或40%、 或 50%、或 60%、或 70%、或 80%、或 90%。
[0045] "治療"病癥或患者是指采取步驟獲得有益或期望的結(jié)果，包括臨床結(jié)果。在本發(fā) 明中，有益或期望的臨床結(jié)果包括，但不限于，煙酸的預(yù)期治療目的，例如增加 HDL或降低 LDL或其他有益結(jié)果，包括降低副作用(例如發(fā)紅)。煙酸的其他有益結(jié)果包括改善煙酸缺乏 癥、降低血壓中的甘油三酯的水平、放緩動脈粥樣硬化斑塊進展及導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊 退化、降低心血管事件風險、和降低總體死因。
[0046] B. 口服劑量形式 如實施例1所示，IV期患者（500 mg煙酸+ 81 mg阿司匹林，一半吞服，一半經(jīng)黏膜 吸收）經(jīng)歷最不嚴重的發(fā)紅副作用，全身發(fā)紅嚴重程度標度（GFSS)平均分值：3. 94。將其 與III期（500 mg煙酸+ 81阿司匹林經(jīng)黏膜吸收/ GFSS: 5. 06)和II期（500 mg煙酸+ 81阿司匹林吞服/ GFSS: 6.88)患者進行比較。而且，在阿司匹林與煙酸同時施用的所有 期內(nèi)，與I期(僅500 mg煙酸/ GFSS: 8. 44)相比，患者經(jīng)歷較不嚴重的發(fā)紅。
[0047] 這些數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林的部分口內(nèi)釋放和部分GI釋放在降低煙酸的發(fā)紅副作 用方面起到了協(xié)同效果。預(yù)期GI吸收的阿司匹林具有不同于口內(nèi)吸收的阿司匹林的代謝 模式，后者直接進入血流。這可能是由于經(jīng)GI道吸收給藥的肝臟首過代謝引起的。
[0048] 具體而言，直接進入血流的阿司匹林導(dǎo)致血清阿司匹林濃度快速達到峰值，達到 峰值后立即開始下降。該立即下降是由于阿司匹林快速代謝成為其初級代謝物一水楊酸， 導(dǎo)致產(chǎn)生高血清濃度的水楊酸。因此，這種快速下降對于阿司匹林的抗發(fā)紅效果不利。
[0049] 而且，水楊酸是可逆性C0X抑制劑，已知其與阿司匹林(不可逆C0X抑制劑)本身具 有競爭作用。因此，進一步預(yù)期，直接吸收的阿司匹林(如IV期或口內(nèi)吸收那樣）不僅導(dǎo)致 有限時間的抗發(fā)紅作用，而且實際上阻礙了阿司匹林的抗發(fā)紅作用。
[0050] GI吸收的阿司匹林具有不同的代謝模式，阿司匹林血清水平在施用后約15-20分 鐘之前不會達到峰值。GI吸收的阿司匹林的代謝速度比直接進入血流的阿司匹林的代謝速 度慢得多。這使得阿司匹林在血小板及血管中具有更長的作用于C0X受體的可逆C0X抑制 作用。
[0051] 直接吸收的(例如口腔黏膜吸收的)阿司匹林尚未用來產(chǎn)生抗煙酸的發(fā)紅作用。但 是，本發(fā)明不僅揭示了直接吸收的阿司匹林在降低煙酸的發(fā)紅副作用方面是有效的，而且 與煙酸同時給藥的阿司匹林在部分經(jīng)口腔黏膜吸收（即更加直接地進入血流而沒有首過肝 代謝）且部分經(jīng)GI吸收（S卩，經(jīng)歷首過肝代謝）時具有更加顯著的抗發(fā)紅作用。
[0052] 因此，這些數(shù)據(jù)表明，直接吸收到血流中的阿司匹林相對快速地(數(shù)分鐘內(nèi)）達到 峰值血清濃度。另一方面，同時經(jīng)GI給藥的阿司匹林在約15-20分鐘后才達到血清峰值濃 度。因為前者比后者代謝得更快，所以在攝入后有約30-45分鐘的時間，前一方式給藥的血 清阿司匹林濃度低于后一方式給藥的阿司匹林濃度。
[0053] 因此，當只關(guān)注阿司匹林血清水平時，直接吸收和GI吸收的組合會使得阿司匹林 血清濃度在一段時間內(nèi)保持"平滑":直接吸收導(dǎo)致早期高血清濃度，GI吸收隨后保持高血 清濃度。這種更高和更寬的阿司匹林血清濃度導(dǎo)致產(chǎn)生更顯著的抗發(fā)紅作用。
[0054] 進一步預(yù)期，阿司匹林的釋放與煙酸的釋放之間的進一步的延遲可進一步幫助減 少發(fā)紅。因此，在一些實施方式中，預(yù)期煙酸的施用在患者剛用餐后(例如約餐后30分鐘內(nèi)） 進行。在另一個實施方式中，該延遲可通過在藥片的煙酸部分涂覆腸溶衣來實現(xiàn)。在這種 情況下，阿司匹林通過口腔黏膜的快速吸收導(dǎo)致C0X受體的早期阻斷，早得足以提供最理 想的30-120分鐘的延遲，導(dǎo)致產(chǎn)生理想的抗發(fā)紅作用。
[0055] 這些數(shù)據(jù)還表明，水楊酸從血清中的消除非?？?，大多數(shù)消除出現(xiàn)在20分鐘內(nèi)。 因此，GI吸收的阿司匹林的峰值濃度相對于口腔黏膜吸收的阿司匹林來說是延遲的。因此， 較預(yù)期發(fā)生的相比，前者水楊酸代謝物的競爭抑制較少。當藥物在患者剛用餐后施用給該 患者時，更可能是這樣。
[0056] 還預(yù)期的是，GI吸收的阿司匹林部分在仍為阿司匹林的那部分有時間阻斷血管 C0X之前轉(zhuǎn)變?yōu)樗畻钏?，因而比其抑制血小板C0X更加地部分競爭地抑制本身。關(guān)于這點， 較早的直接吸收的阿司匹林藥丸也具有經(jīng)血管C0X抑制的附加的抗發(fā)紅作用。
[0057] 本發(fā)明中提供的數(shù)據(jù)還顯示，通過部分地在口內(nèi)釋放阿司匹林并且部分地通過GI 釋放阿司匹林，該組合效果高于單獨施用達到的效果，因為血漿暴露模式被平滑化和拓寬。 因此，這種組合給藥還降低了口內(nèi)或GI制劑單獨給藥通常具有的副作用。因此，本發(fā)明的 一個實施方式提供了降低阿司匹林引起的副作用(例如GI潰瘍）的方法。
[0058] 如上所述，本發(fā)明的一個實施方式提供了一種藥物組合物，其包含具有第一亞治 療量阿司匹林的第一部分，和具有第二亞治療量阿司匹林的第二部分，其中當口服給對象 時，第一部分在口內(nèi)分解或溶解，提供所述第一部分的阿司匹林的快速釋放，第二部分比第 一部分實質(zhì)上更難以在口內(nèi)分解或溶解，但能夠在該對象的胃腸道內(nèi)被攝取和釋放。
[0059] 在一個方面，第一部分的阿司匹林為亞治療量，例如，但不限于，約10 mg至約1000 mg。在一個方面，第一部分的阿司匹林的量為至少約10 mg,或至少約20 mg、30 mg、40 mg、 50 mg、或100 mg。在另一個方面，第一部分的阿司匹林的量不超過約150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、400 mg、500 mg、600 mg 或 650 mg。在一個方面，第二部分的阿司匹林 為亞治療量，例如，但不限于，約10 mg至約1000 mg。在一個方面，第二部分的阿司匹林的 量為至少約10 mg,或至少約20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、或100 mg。在另一個方面，第二部 分的阿司匹林的量不超過約 150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、400 mg、500 mg、600 mg 或 650 mg〇
[0060] 在一個方面，第一部分的阿司匹林為治療有效量的至少約10%、或20%、或30%、或 40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一個方面，第一部分的阿司匹林最多為治療有 效量的約10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一個方面， 第二部分的阿司匹林為治療有效量的至少約10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或 70%、或80%、或80%。在一個方面，第二部分的阿司匹林最多為治療有效量的約10%、或20%、 或 30%、或 40%、或 50%、或 60%、或 70%、或 80%、或 80%。
[0061] 在一個方面，第一部分的阿司匹林占總阿司匹林的至少約10%。作為選擇，第一部 分的阿司匹林占總阿司匹林的至少約20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或 90%。但是，在一些方面，第一部分的阿司匹林可少于總阿司匹林的約20%、或30%、或40%、 或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。在特定的方面，第一部分占總阿司匹林的約40%至約 60%，或約45%至約55%。
[0062] 在一個方面，組合物中的阿司匹林總量少于約50 mg、或60 mg、或70 mg、或80 mg、 或 90 mg、或 100 mg、或 120 mg、或 140 mg、或 150 mg、或 160 mg、或 165 mg、或 170 mg、或 180 mg、或190 mg、或200 mg。在另一個方面，組合物中的阿司匹林總量大于約150 mg、160 mg、或 165 mg、或 170m g、或 180 mg、或 190 mg、或 200 mg、或 250 mg、或 300 mg、或 400 mg、 或 500 mg、或 600 mg、或 700 mg、或 800 mg、或 900 mg、或 1000 mg。
[0063] 在另一個方面，煙酸的治療有效量是約100 mg、或約200 mg、或約300 mg、或約400 mg、或約500 mg、或約600 mg、或約700 mg、或約800 mg、或約900 mg、或約1000 mg、或約 2000 mg、或約3000 mg。在一個方面，煙酸的治療有效量高于正常給予患者的量，例如高于 約 400 mg、約 500 mg、約 600 mg、約 700 mg、約 800 mg、約 900 mg、約 1000 mg、約 2000 mg、 或約 3000 mg。
[0064] 在一個方面，組合物中的總阿司匹林為至少約81 mg。在一個方面，第一部分含有 至少約40 mg阿司匹林，第二部分含有至少約40 mg阿司匹林。在一些方面，第二部分還含 有至少約500 mg煙酸。在另一個方面，組合物中的總阿司匹林為至少約162 mg。在一個 方面，第一部分含有至少81 mg阿司匹林，第二部分含有至少約81 mg阿司匹林。在一些方 面，第二部分還含有至少約1000 mg煙酸。
[0065] 在一個方面，組合物中的總阿司匹林為至少約121 mg。在一個方面，第一部分含有 至少約60 mg阿司匹林，第二部分含有至少約60 mg阿司匹林。在一些方面，第二部分還含 有至少約500 mg煙酸。在另一個方面，組合物中的總阿司匹林為至少約242 mg。在一個方 面，第一部分含有至少約121 mg阿司匹林，第二部分含有至少約121 mg阿司匹林。在一些 方面，第二部分還含有至少約1000 mg煙酸。
[0066] 在一個方面，組合物中的總阿司匹林為至少約203 mg。在一個方面，第一部分含有 至少約101 mg阿司匹林，第二部分含有至少約101 mg阿司匹林。在一些方面，第二部分還 含有至少約500 mg煙酸。在另一個方面，組合物中的總阿司匹林為至少約406 mg。在一個 方面，第一部分含有至少約203 mg阿司匹林，第二部分含有至少約203 mg阿司匹林。在一 些方面，第二部分還含有至少約1000 mg煙酸。
[0067] 在一個方面，組合物中總阿司匹林與煙酸的比率為約81/1000、81/500或 162/500。在另一個方面，組合物中總阿司匹林與煙酸的比率至少為約1/20、81/1000、1/10、 81/500、1/5、162/500、1/4、1/3、1/2、或1。在另一個方面，組合物中的總阿司匹林與煙酸的 比率不高于約 1/20、81/1000、1/10、81/500、1/5、162/500、1/4、1/3、1/2、或1。
[0068] 本發(fā)明的組合物與現(xiàn)有技術(shù)中公開僅使用一種類型的阿司匹林制劑的組合物(如 US 2010/0166810)區(qū)別明顯。另一方面，將US 2010/0166810的內(nèi)容作為參考合并至本文 中以更全面地描述組合物和適于制備本發(fā)明的組合物的方法。
[0069] 本發(fā)明的另一個方面提供制備所公開的組合物的方法。在一些實施方式中，該方 法包括形成第一部分和第二部分，以及壓縮第一和第二部分以形成雙層或兩半的壓縮固體 口服劑量形式。每個部分的制備將在下文進一步描述。
[0070] 1.用于口內(nèi)釋放的第一部分阿司匹林 制備適于口內(nèi)釋放的組合物的方法在本領(lǐng)域是已知的。在一個方面，第一部分進一步 包括膜涂覆劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑或塑化劑。
[0071] 在一個方面，第一部分在口內(nèi)在約10分鐘內(nèi)分解或溶解。在其他方面，第一部分 在口內(nèi)在約9分鐘、或約8分鐘、或約7分鐘、或約6分鐘、或約5分鐘、或約4分鐘、或約3 分鐘、或約2分鐘、或約60秒、或約50秒、或約40秒、或約30秒、或約20秒、或約10秒、或 約5秒內(nèi)分解或溶解。
[0072] 在一些方面，第一部分是可咀嚼的。在一些方面，第一部分是模制研磨物（molded triturate)形式。
[0073] 在一個方面，第一部分進一步包括促進阿司匹林的口腔或面頰吸收的試劑。這種 試劑的非限制例子包括膽汁酸鹽、月桂基硫酸鈉、凝膠蛋白酸、水楊酸、5-甲氧基水楊酸、 3, 4-二羥基苯乙酸（D0PAC)和高香草酸及它們的鈉鹽。其他羥基芳基酸具有相似的效果， 例如1-羥基-2-萘酸、萘二羥基苯甲酸、阿魏酸、咖啡酸、二羥基苯甲酸和龍膽酸。
[0074] 羥基芳基或羥基芳烷基酸或其鹽、酰胺或酯衍生物形式可在很大范圍內(nèi)變化；通 常，羥基芳基或羥基芳烷基酸或其鹽、酰胺或酯衍生物的種類和量結(jié)合藥物使用，以有效增 強藥物進入血流的釋放速率。
[0075] 在另一個方面，第一部分進一步包括崩解劑。非限制性的崩解劑的例子包括交聯(lián) 聚維酮、晶體纖維素、具有低取代程度的羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素 鈣、羧基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、水稻淀粉、部分預(yù)膠凝淀 粉、和羥丙基淀粉。這些中的一種或兩種或更多種可混合使用。用崩解劑涂覆還起到改善 模壓性能的作用。
[0076] 2.用于GI釋放的第二部分阿司匹林和任選的第三部分煙酸 所述組合物的第二和第三部分可利用本領(lǐng)域已知的適于GI吸收的常見口服劑量形式 的方法來制備。類似于第一部分，第二部分也可包括膜涂覆劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑或塑 化劑。
[0077] 與第一部分相比，第二部分實質(zhì)上更難以在口內(nèi)分解或溶解。這可通過化學(xué)或物 理方法實現(xiàn)。例如，第二部分可為物理學(xué)上更硬的。在一個方面，第二部分是壓實的。在另 一個方面，第二部分的硬度為至少約10千帕（kp)，或約11、或12、或13、或14、或15、或20、 或25或30或40或50 kp。
[0078] 硬度可通過本領(lǐng)域常用的方法評價，例如利用可商業(yè)上獲得的通常用于評價藥物 劑量形式的硬度的硬度測試儀來評價。
[0079] 在一些方面，第二部分進一步包含不存在于第一部分中的藥學(xué)上可接受的增味 齊U。增味劑提供警告患者該部分不應(yīng)被咀嚼而需要吞服的香味，從而增加患者依從性。
[0080] 在一個方面，第二部分中的阿司匹林占總阿司匹林的至少約10%。作為選擇，第 二部分中的阿司匹林占總阿司匹林的至少約20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或 80%、或90%。但是，在一些方面，第二部分的阿司匹林可少于總阿司匹林的約20%、或30%、 或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。在特定的方面，第二部分的阿司匹林占總阿 司匹林的約40%至約60%，或者約45%至約55%。在一個方面，第一部分與第二部分之間的 阿司匹林比率為約1:1。作為選擇，該比率為至少約1:4、或1:3、或1:2或1:1. 5,或該比率 不超過約 4:1、3:1、2:1 或 1. 5:1。
[0081] 本發(fā)明的藥物組合物可為片劑或膠囊。當為片劑形式時，在一個方面，第二部分被 包封在第一部分內(nèi)，或者第二部分是部分地暴露的。
[0082] 當組合物是片劑形式時，該片劑可包括外部和內(nèi)部，外部含有第一部分，內(nèi)部含有 第二部分并且任選地含有第三部分。
[0083] 在一個方面，外部被配制成在對象的口腔內(nèi)溶解并在該對象的整個口腔黏膜上釋 放第一部分中的阿司匹林。在一個方面，內(nèi)部比外部更硬并且被配制成在胃中、腸道中或該 對象的胃腸道中的更遠端溶解。
[0084] 在一個方面，內(nèi)部包括在表面上的、能夠被對象的舌頭識別的結(jié)構(gòu)。在另一個方 面，外部包含水溶性糖或糖替代品。在另一個方面，外部被薄殼包裹以允許在外部中包封液 體、粉末或凝膠。
[0085] 在一個方面，外部是有香味的或有甜味的。在一個方面，該片劑進一步包含在外部 和內(nèi)部之間的中間層。在一個方面，該中間層包含腸溶性涂層。在一個方面，該內(nèi)部被配制 成吸收咀嚼沖擊但不破壞牙齒。在另一個方面，片劑包含在口中分解的一層阿司匹林，但該 層在其內(nèi)具有不會在口中完全分解的顆粒，而是保持完整的顆粒，因而存在部分的口內(nèi)釋 放，以及在顆粒被吞下時，部分的胃腸道釋放。
[0086] 上述實施方式的藥物組合物可進一步包括第三部分，該第三部分包含有效量的煙 酸。在一個方面，該第三部分是控釋形式。在另一個方面，第三部分進一步包含腸溶衣。在 另一個方面，第三部分被包封在第一部分或第二部分中。
[0087] 3.組合物的額外添加劑 在另一個方面，第一部分或第二部分或兩者都進一步包含賦形劑、潤滑劑、pH調(diào)節(jié)劑、 味道掩蓋劑、甜味劑、酸化劑、清涼劑、發(fā)泡劑、防腐劑、流化劑、抗氧劑、著色劑、穩(wěn)定劑、表 面活性劑、緩沖劑、增味劑、粘合劑或藥物增溶劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可立即列舉出這些添 加劑的具體例子。
[0088] 用于藥物制備的任何賦形劑都可被使用而沒有限制，但用于制備本發(fā)明的片劑的 賦形劑的例子可包括糖，例如赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇 (paratinit)、帕拉金糖（paratinose)、麥芽糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖、鹿糖、葡萄糖、寡 糖、果糖和麥芽糖等?？墒褂眠@些賦形劑中的一種或兩種或更多種。
[0089] 組合物的多種實施方式可包括藥學(xué)上可接受的粘合劑(粘結(jié)劑)。粘合劑是通過 顆粒-顆粒結(jié)合作用而賦予粉末狀材料粘著性的試劑。合適的粘合劑的例子包括纖維素 和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、基質(zhì)粘合劑(干淀粉、干糖)、膜粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、淀 粉糊、纖維素、膨潤土、蔗糖)、和化學(xué)粘合劑(聚合纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、羥丙 基纖維素（HPC)和羥丙基甲基纖維素（HPMC);糖漿；玉米糖漿；水溶性多糖，例如阿拉伯膠、 黃苗膠、瓜爾豆膠（guar)和藻朊酸鹽（alginate);明膠；明膠水解物；瓊脂糖；鹿糖；右旋 葡萄糖；和非纖維素粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇（PEG)、乙烯基吡咯烷酮共聚 物、預(yù)膠凝淀粉、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纖維素(例如FMC BioPolymer的Avicel? PH101和 Avicel?PH102)和娃化的微晶纖維素(例如 Penwest Pharmaceutical 的 ProSolv SMCC?)。 在具體的實施方式中，粘合劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖 維素、和羥丙基纖維素。粘合劑可被包括在劑量形式的任何部分，例如第一和/或第二層的 顆粒內(nèi)部分和/或顆粒外部分。
[0090] 在一些實施方式中，組合物還包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑或填料。藥學(xué)上可接 受的稀釋劑包括，但不限于，乳糖(例如乳糖一水合物、無水乳糖、和DMV International 的Pharmatose?DCL21研磨的結(jié)晶α -水合乳糖)、甘露醇、滑石、硬脂酸鎂、氯化鈉、氯 化鉀、檸檬酸、噴霧干燥的乳糖、淀粉、水解了的淀粉、直接可壓縮淀粉、微晶纖維素(例如 AvicerPHlOl和AvicerPH102)、纖維素塑料、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、基于蔗糖的物質(zhì)、糖 類、硫酸興、二堿式磷酸興(例如Emcompress?)和右旋葡萄糖、和/或前述任何種類的混合 物。在特定的實施方式中，稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、右旋葡萄糖、可 壓縮糖、和具有微晶纖維素的噴霧干燥的乳糖。稀釋劑可被包括在劑量形式的任何部分，例 如在第一和/或第二部分的顆粒內(nèi)和/或顆粒外部分。
[0091] 在一些實施方式中，組合物包含硬脂酸鎂。在特定的實施方式中，基于該層的總重 量，硬脂酸鎂的存在量為約〇. 5%至2% w/w的范圍。
[0092] 在一些實施方式中，稀釋劑為微晶纖維素或microlac (具有微晶纖維素的噴霧干 燥的乳糖)。在特定的實施方式中，基于該層的總重量，微晶纖維素或microlac的存在量為 約20%至60% w/w的范圍。
[0093] 本發(fā)明的多種實施方式可包括藥學(xué)上可接受的抗粘劑（防粘劑、助流劑、流動 性促進劑、潤滑劑)，例如滑石、膠態(tài)二氧化硅(例如AerosiliOO)、硬脂酸鎂、煅制氧化硅 (Carbosil、Aerosil)、微粒化二氧化娃（Syloid No. FP 244，Grace U.S.A·)、聚乙二醇、 表面活性劑、蠟、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂酸衍生物、硬脂酸鈣、硅膠、淀粉、氫化植物油、苯甲 酸鈉、乙酸鈉、亮氨酸、PEG-4000、和十二烷基硫酸鎂。在特定的實施方式中，抗粘劑選自助 流劑和潤滑劑。合適的助流劑包括，但不限于，膠態(tài)二氧化硅（Aerosil?)、三硅酸鎂、滑石和 磷酸鈣。合適的潤滑劑包括，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅和滑石粉。 抗粘劑可被包括在劑量形式的任何部分中，例如第一和/或第二層的顆粒內(nèi)部分和/或顆 粒外部分。在特定的實施方式中，抗粘劑被包括在第一層的顆粒外部分和/或第二層的顆 粒外部分。
[0094] 在一些實施方式中，助流劑是滑石。在特定的實施方式中，基于每層的總重量，滑 石的存在量為約1%至7% w/w的范圍。
[0095] C.治療方法 本發(fā)明還提供治療方法。在一個方面，本發(fā)明提供一種施用煙酸至對象并具有減輕的 發(fā)紅作用的方法，該方法包括向該對象施用（a)有效量的煙酸，（b)包含第一亞治療量的阿 司匹林的第一組合物，和（c)包含第二亞治療量的阿司匹林的第二部分，其中第一組合物在 口內(nèi)分解或溶解，提供第一部分的阿司匹林的快速釋放，而第二組合物在該對象的胃腸道 中被攝取和釋放。
[0096] 在一個方面，第一部分在口內(nèi)在約10分鐘內(nèi)分解或溶解。在其他方面，第一部分 在口內(nèi)在約9分鐘、或約8分鐘、或約7分鐘、或約6分鐘、或約5分鐘、或約4分鐘、或約3 分鐘、或約2分鐘、或約60秒、或約50秒、或約40秒、或約30秒、或約20秒、或約10秒、或 約5秒內(nèi)分解或溶解。在另一個方面，第一部分在口腔內(nèi)在約10分鐘、或約9分鐘、或約8 分鐘、或約7分鐘、或約6分鐘、或約5分鐘、或約4分鐘、或約3分鐘、或約2分鐘、或約60 秒、或約50秒、或約40秒、或約30秒、或約20秒、或約10秒、或約5秒內(nèi)被經(jīng)黏膜吸收。
[0097] 在一個方面，（b)中的阿司匹林是亞治療量，例如但不限于，約10 mg至約1000 mg。在一個方面，（b)中的阿司匹林是至少約10 mg,或至少約20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、 或100 mg。在另一個方面，（b)中的阿司匹林不超過約150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、400 mg、500 mg、600 mg或650 mg。在一個方面，（c)中的阿司匹林是亞治療量的，例如 但不限于，約10 mg至約1000 mg。在一個方面，（c)中的阿司匹林為至少約10 mg,或至少 約20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、或100 mg。在另一個方面，（c)中的阿司匹林不超過約150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、400 mg、500 mg、600 mg 或 650 mg。在另一個方面，（b) 和（c)中的阿司匹林是亞治療量的，例如但不限于，約10 mg至約1000 mg,或至少約10 mg, 或至少約 20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、或 100 mg，不超過約 150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、 325 mg、400 mg、500 mg、600 mg 或650 mg。
[0098] 在一個方面，（b)中的阿司匹林為治療有效量的約10%、或20%、或30%、或40%、或 50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一個方面，（b)中的阿司匹林最多為治療有效量的約 10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一個方面，（c)中的阿 司匹林為治療有效量的至少約10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或 80%。在一個方面，（c)中的阿司匹林最多為治療有效量的約10%、或20%、或30%、或40%、 或 50%、或 60%、或 70%、或 80%、或 80%。
[0099] 在一個方面，（b)中的阿司匹林占總阿司匹林的至少約10%。作為選擇，（b)中的 阿司匹林占總阿司匹林的至少約20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。 但是，在一些方面，（b)中的阿司匹林可少于總阿司匹林的約20%、或30%、或40%、或50%、或 60%、或70%、或80%、或90%。在特定的方面，（b)中的阿司匹林占總阿司匹林的約40%至約 60%，或約45%至約55%。
[0100] 在一個方面，組合物中阿司匹林的總量少于約50 mg、或60 mg、或70 mg、或80 mg、 或 90 mg、或 100 mg、或 120 mg、或 140 mg、或 150 mg、或 160 mg、或 165 mg、或 170 mg、或 180 mg、或190 mg、或200 mg。在另一個方面，組合物中阿司匹林的總量大于約150 mg、160 mg、或 165 mg、或 170m g、或 180 mg、或 190 mg、或 200 mg、或 250 mg、或 300 mg、或 400 mg、或 500 mg、或 600 mg、或 700 mg、或 800 mg、或 900 mg、或 1000 mg。
[0101] 在另一個方面，煙酸的治療有效量是約100 mg、或約200 mg、或約300 mg、或約400 mg、或約500 mg、或約600 mg、或約700 mg、或約800 mg、或約900 mg、或約1000 mg、或約 2000 mg、或約3000 mg。在一個方面，煙酸的治療有效量高于通常給予患者的量，例如高于 約 400 mg、約 500 mg、約 600 mg、約 700 mg、約 800 mg、約 900 mg、約 1000 mg、約 2000 mg、 或約 3000 mg。
[0102] 在一個方面，煙酸（a)在施用（b)和（c)之后施用。在另一個方面，煙酸（a)與（b) 和（c)同時施用。在另一個方面，（b)和（c)在如上所述的單個劑量形式中。在另一個方 面，煙酸（a)也在與（b)和（c)相同的劑量形式中。在一些實施方式中，在餐后30分鐘內(nèi)施 用。在另一個方面，所述施用伴隨口服酸性飲料，該酸性飲料可輔助第一阿司匹林組合物的 經(jīng)黏膜吸收。
[0103] 在一個方面，煙酸在第一部分的阿司匹林的經(jīng)黏膜吸收的至少約10分鐘后在GI 道中被吸收。在另一個方面，煙酸在第一部分的阿司匹林的經(jīng)黏膜吸收的至少約11、12、13、 14、15、20、25、30、40、50 或 60 分鐘后被吸收。
[0104] 而且，本發(fā)明提供包括將本發(fā)明的任何組合物施用至對象的方法。這樣的方法可 用于降低煙酸的發(fā)紅副作用或阿司匹林引起的任何副作用(例如GI潰瘍)。
[0105] 因此，本發(fā)明還提供一種向?qū)ο笫┯冒⑺酒チ植⒕哂薪档偷母弊饔玫姆椒?，包?向該對象施用包含第一亞治療量的阿司匹林的第一組合物和包含第二亞治療量的阿司匹 林的第二組合物，其中第一組合物在口內(nèi)在10分鐘內(nèi)分解或溶解，提供第一部分的阿司匹 林的快速釋放，第二組合物在該對象的胃腸道中被攝取和釋放。
[0106] 還預(yù)期的是，阿司匹林的單個組合物也可被用來實現(xiàn)期望的效果(一部分阿司匹 林在口內(nèi)溶解，剩余的阿司匹林在GI道中釋放時)。這種阿司匹林組合物可于煙酸結(jié)合。在 一個方面，阿司匹林形成外層，煙酸位于內(nèi)層中。
[0107] 因此，本發(fā)明還提供一種施用阿司匹林至對象并具有減輕的副作用的方法，包括 向該對象施用治療有效量的阿司匹林，其中一部分阿司匹林在口內(nèi)于10分鐘內(nèi)分解或溶 解，使得該部分中的阿司匹林快速釋放，而剩余的阿司匹林在該對象的胃腸道中被攝取和 釋放。
[0108] 在其他方面，阿司匹林的第一組合物或部分在口內(nèi)在約9分鐘、或約8分鐘、或約 7分鐘、或約6分鐘、或約5分鐘、或約4分鐘、或約3分鐘、或約2分鐘、或約60秒、或約50 秒、或約40秒、或約30秒、或約20秒、或約10秒、或約5秒內(nèi)分解或溶解。
[0109] 在上述方法的任何實施方式中，該方法進一步包含向該對象施用有效量的煙酸。 [0110] 另一個實施方式提供一種治療對象的適合用煙酸治療的疾病或病癥并具有減輕 的發(fā)紅副作用的方法。這樣的疾病或病癥在本領(lǐng)域是已知的。例如，已知煙酸對于治療或 減輕血脂異常(例如，HDL、LDL、甘油三酯）方面是有效的。而且，煙酸幫助身體擊退細菌感 染，包括甲氧苯青霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。
[0111] 而且，煙酸增加患者的嗜中性粒細胞計數(shù)。這對于具有嗜中性粒細胞減少癥(低嗜 中性粒細胞）的患者來說是尤其重要的，嗜中性粒細胞減少通常是由化療引起的，這是化療 的多個致命的副作用之一。因此，本發(fā)明的組合物也可用作化療中的佐劑，用于預(yù)防嗜中性 粒細胞減少癥。本發(fā)明的組合物和方法是特別有用的，因為化療的通常的副作用可能使得 通常要服用大多數(shù)患者無法忍受的高劑量的煙酸。
[0112] 較新近的證據(jù)還表明，煙酸具有抗動脈粥樣硬化機制(減少導(dǎo)致心臟病發(fā)作和死 亡的動脈斑塊)，該機制區(qū)別于且獨立于煙酸在血脂異常上的作用。這與一些較早前的研究 結(jié)果一致，即，HDL、LDL、甘油三酯不會像用其他醫(yī)療方法治療那樣有大的變化，但斑塊有較 大的減少。而且，最近的動物證據(jù)顯示煙酸可導(dǎo)致肺中的炎癥降低，這可能在許多肺病中具 有治療用途(例如COPD、哮喘、ILD、ARDS、CF等)。因此，這些疾病和病癥的治療都在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
[0113] 實施例1 該實施例證實了同時施用口內(nèi)釋放和胃腸道（GI)釋放的阿司匹林的抗發(fā)紅作用。
[0114] 此研究招募了健康病人。每個患者沒有過敏癥或?qū)Π⑺酒チ只驘熕嵊蟹磻?yīng)，未診 斷出腎病或肝病，未懷孕或打算在接下來兩個月內(nèi)懷孕，未在前兩個月內(nèi)母乳哺育，并且在 7天之內(nèi)未使用過阿司匹林。
[0115] 在I期，每個患者口服給予500 mg煙酸。在發(fā)紅完全消退時，每個患者被 要求在全身發(fā)紅嚴重程度標度（GFSS)(參見圖1和Paolinieia 乂 J C/i/?. 62(6):896-904 (2008))上評價其發(fā)紅。全身發(fā)紅嚴重程度標度總體上測量在過去 24小時內(nèi)每個患者如何評價發(fā)紅癥狀，包括皮膚的紅色程度、發(fā)暖、刺痛和發(fā)癢。
[0116] I期完成后至少兩天再啟動II期。在II期，每個患者吞服81 mg阿司匹林，然后 吞服500 mg煙酸。在發(fā)紅完全消退后，每個患者記錄其GFSS發(fā)紅評價。
[0117] 至少兩天后再開始III期。在III期，每個患者被要求不吞下口服的阿司匹林（81 mg)而讓阿司匹林經(jīng)口腔黏膜吸收。阿司匹林為粉末形式，口中剩余的阿司匹林用水洗掉。 隨后，以一杯水吞服500 mg煙酸。同樣，在發(fā)紅消退后評價發(fā)紅（GFSS)。
[0118] 同樣，至少再過兩天，在IV期，指示患者口服可經(jīng)黏膜吸收的阿司匹林（81 mg)， 并部分地咀嚼，因而進入牙齦、嘴唇和口內(nèi)部，直到約一半溶解(約10秒)，隨后以一杯水吞 服剩余部分。隨后，每個患者以一杯水吞服一劑煙酸（500 mg)。發(fā)紅完全消退后，評價發(fā)紅 (GFSS)。
[0119] 如圖2所示，IV期的患者，與任何其他期相比，遭受的發(fā)紅最不嚴重（3. 94,比I期 降低了 53%)。在I至III期，III期中的發(fā)紅嚴重程度最低（5. 06,比I期降低40%)，II期 的發(fā)紅嚴重程度第二低（6. 88,比I期降低18%)，而I期最高（8. 44)。因為在II-IV期，阿 司匹林的總量是相同的，因此，這個實施例證實了口內(nèi)釋放的阿司匹林與GI釋放的阿司匹 林之間的協(xié)同作用。
[0120] 實施例2 該實施例評價了由煙酸和具有抗發(fā)紅作用的試劑(包括阿司匹林和柳樹皮）的幾種組 合引起的發(fā)紅的水平。
[0121] 研究設(shè)計 在進行篩選問卷后，本研究將招募符合入選標準的健康志愿者進行交叉研究，該交叉 研究被設(shè)計用來在攝取以下方案后在特定時間段測量GFSS。
[0122] 標準化劑量：[煙酸1000 mg]。
[0123] A組：[咀嚼阿司匹林162 mg] + [吞服安慰劑162 mg] + [煙酸1000 mg] B組：[咀嚼安慰劑162 mg] + [吞服阿司匹林162 mg] + [煙酸1000 mg] C組：[咀嚼阿司匹林81 mg +咀嚼安慰劑81 mg] + [吞服阿司匹林81 mg +吞服安 慰劑 81 mg] + [煙酸 1000 mg] D組：[咀嚼柳樹皮400 mg] + [吞服安慰劑162 mg] + [煙酸1000 mg]。
[0124] 每個患者首先被只給予1000 mg的單個立即釋放劑量的煙酸，（"校準劑量"）并要 求評價所形成的發(fā)紅，從而讓他們感覺煙酸造成發(fā)紅有多強烈，從而作為比較基礎(chǔ)。
[0125] 隨后，在至少24小時("沖刷期間"）過后，以雙盲形式給予對象上述給藥方案，并 要求他們利用改良版的GFSS (0-10評價分）每隔30分鐘評價一次發(fā)紅，直到發(fā)紅完全消 退，或進行三個小時。蘇打被用于可咀嚼藥片以提高黏膜吸收。給藥至少間隔2天，以讓阿 司匹林和柳樹皮消失。該研究每次給藥需約3小時，總共5次給藥彼此間隔至少兩天，以留 出沖刷期間?？傃芯繒r長約為一至兩周。
[0126] 入選標準：成人，年齡18歲以上。
[0127] 排除標準：已知對阿司匹林、煙酸或柳樹皮過敏；已知腎疾?。灰阎尾?；已知懷 孕；正母乳哺育；及在過去7天內(nèi)使用過阿司匹林。
[0128] 材料：所有對象接收相同的柜臺交易（over-the-counter)藥品，例如煙酸（B3) 1000 mg膠囊（Twinlab)、白柳皮400 mg片劑（Nature's Way,標準化的）、和阿司匹林 (Bayer可咀嚼低劑量81mg)。還給予類似81 mg阿司匹林的安慰劑。
[0129] 統(tǒng)計學(xué)分析：檢測約10%的發(fā)紅降低將需要約22個對象。假設(shè)有40%的退出率， 我們將招募44個對象。
[0130] 使用改良的GFSS，每個對象在發(fā)紅感覺期間每隔30分鐘報告一次發(fā)紅分數(shù)，分數(shù) 從1至1〇(無0,輕微1-3,中等4-6,嚴重7-9,極度嚴重10)，持續(xù)3小時。該研究將計算每 個患者在每個劑量方案下得總發(fā)紅分數(shù)，并記錄每次明顯發(fā)紅事件(分數(shù)為4或更高)。發(fā)紅 持續(xù)時間的長度也會被記錄。這些數(shù)據(jù)會再每個單個對象的每個劑量方案之間進行比較， 并且也會在所有對象之間進行比較。
[0131] 初級終點：當與單獨使用煙酸相比時，總發(fā)紅分數(shù)降低。
[0132] 次級終點：明顯發(fā)紅事件的數(shù)量降低，并代表發(fā)紅持續(xù)時間。
[0133] 預(yù)期包括咀嚼和吞服阿司匹林的C組導(dǎo)致最大的煙酸發(fā)紅減輕。
[0134] 實施例3 該實施例類似于實施例2,但使用不同量的阿司匹林和煙酸。在該實施例中，每個劑量 方案具有203 mg的總阿司匹林。一個劑量具有203 mg的可咀嚼阿司匹林、吞服的安慰劑、 和500 mg煙酸。另一個劑量具有203 mg吞服的阿司匹林、可咀嚼安慰劑、和500 mg煙酸。 第三劑量具有122 mg可咀嚼阿司匹林、81 mg吞服的阿司匹林、和500 mg煙酸。每個劑量 期內(nèi)的煙酸500 mg。除了與可咀嚼藥片一起使用外，蘇打還可用于沖洗。
[0135] 此外，不同于實施例2,用在此實施例中的藥片具有腸溶衣以進一步延遲釋放。要 注意的是，腸溶衣延遲了釋放，但不是延長釋放期間。預(yù)期，包括咀嚼的和吞服的阿司匹林 的劑量方案將導(dǎo)致最大的煙酸發(fā)紅減輕。
[0136] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可明顯看出，可對本發(fā)明的方法和組合物做出各種修改和變化而 不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，預(yù)期本發(fā)明覆蓋本發(fā)明的多種修改和變化及它們的等 同體，只要它們在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，包含具有第一亞治療量的阿司匹林的第一部分，和具有第二亞治 療量的阿司匹林的第二部分，其中，當口服給對象時，所述第一部分在口內(nèi)分解或溶解，提 供第一部分的阿司匹林的快速釋放，并且所述第二部分比所述第一部分實質(zhì)上更難以在口 內(nèi)分解或溶解，但能夠在所述對象的胃腸道中被攝取和釋放。
2. -種藥物組合物，包含阿司匹林的第一部分和阿司匹林的第二部分，其中所述第一 部分包含阿司匹林治療有效量的至少約20%并且能夠在口內(nèi)被吸收，所述第二部分包含阿 司匹林治療有效量的至少約20%，并且不會在口內(nèi)分解或溶解，而在胃腸道中被吸收。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述第一部分占所述組合物的阿司匹 林總量的至少約20%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物為片劑或膠囊形 式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項所述的藥物組合物，其中所述第二部分被包封在所述第 一部分內(nèi)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項所述的藥物組合物，其中所述第一部分是能被咀嚼的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項所述的藥物組合物，其中所述第一部分是模制研磨物的 形式。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項所述的藥物組合物，其中所述第二部分是被壓縮的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項所述的藥物組合物，其中所述第二部分的硬度為至少約 10千帕斯卡（kp)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的任一項所述的藥物組合物，其中所述第二部分進一步包含不 存在于所述第一部分中的藥學(xué)上可接受的增味劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包括第三 部分，所述第三部分包含有效量的煙酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述第三部分是控釋形式。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述第三部分進一步包含腸溶衣。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11-13的任一項所述的藥物組合物，其中所述第三部分被包封在所 述第一部分或所述第二部分內(nèi)。
15. -種施用煙酸給對象并具有減輕的發(fā)紅作用的方法，所述方法包括向所述對象施 用（a)有效量的煙酸，（b)包含第一亞治療量的阿司匹林的第一組合物，和（c)包含第二亞 治療量的阿司匹林的第二組合物，其中所述第一組合物在口內(nèi)分解或溶解，提供第一部分 的阿司匹林的快速釋放，所述第二組合物在所述對象的胃腸道中被攝取和釋放。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第一組合物包含阿司匹林的治療有效量的 至少約20%，所述第二組合物包含阿司匹林的治療有效量的至少約20%。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述煙酸（a)在施用（b)和（c)之后施用。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述煙酸（a)與（b)和（c)同時施用。
19. 根據(jù)權(quán)要求18所述的方法，其中所述煙酸（a)被包封在還包含（b)和（c)的藥物 組合物中。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15-19的任一項所述的方法，其中所述施用在餐后30分鐘內(nèi)進行。
21. -種施用阿司匹林給對象并具有減輕的副作用的方法，所述方法包括向所述對象 施用包含第一亞治療量的阿司匹林的第一組合物和包含第二亞治療量的阿司匹林的第二 組合物，其中所述第一組合物在口內(nèi)于10分鐘內(nèi)分解或溶解，以快速釋放第一部分的阿司 匹林，所述第二組合物在所述對象的胃腸道中被攝取和釋放。
22. -種施用阿司匹林給對象并具有減輕的副作用的方法，所述方法包括向所述對象 施用治療有效量的阿司匹林，其中一部分阿司匹林在口內(nèi)于10分鐘內(nèi)分解或溶解，以快速 釋放該部分中的阿司匹林，剩余的阿司匹林在所述對象的胃腸道中被攝取和釋放。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，所述方法進一步包括向所述對象施用有效量的 煙酸。
24. -種片劑，包含： (a) 含有至少約40 mg阿司匹林的外部；和 (b) 含有至少約40 mg阿司匹林的內(nèi)部， 其中所述外部被配制成在對象的口腔內(nèi)溶解并釋放阿司匹林透過所述對象的口腔黏 膜，并且其中所述內(nèi)部比所述外部更硬并被配制用于在所述對象的胃中、腸中或胃腸道的 更遠端溶解。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的片劑，其中所述內(nèi)部包含在表面上的、能夠被對象的舌頭 識別的結(jié)構(gòu)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的片劑，其中所述外部是有香味或甜味的。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24-26的任一項所述的片劑，其中所述外部包含水溶性糖或糖替代 品。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24-27的任一項所述的片劑，其中所述外部被薄殼所包圍。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的片劑，其中所述外部包含液體、凝膠或粉末。
30. 根據(jù)權(quán)利要求24-29所述的片劑，所述片劑進一步包含在所述外部和所述內(nèi)部之 間的中間層。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的片劑，其中所述中間層包含腸溶衣。
32. 根據(jù)權(quán)利要求24-31的任一項所述的片劑，其中所述內(nèi)部能夠吸收咀嚼沖擊但不 破壞牙齒。
33. 根據(jù)權(quán)利要求24-32的任一項所述的片劑，其中所述內(nèi)部還包含煙酸。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的片劑，其中所述內(nèi)部包含至少約500 mg煙酸。
【文檔編號】A61K9/00GK104105478SQ201280062273
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】約瑟夫·皮特·哈波西 申請人:維塔利斯公司