專利名稱：阿片樣受體拮抗劑用于胃腸道疾病的用途的制作方法
阿片樣受體拮抗劑用于胃腸道疾病的用途I.對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)按照35U. S. C. § 119(e)要求2009年9月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/243,616的權(quán)益，將其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
2.
背景技術(shù)：
疼痛是人們就醫(yī)的最普遍的原因。通常利用對(duì)こ酰氨基酚及非留體抗炎藥治療輕度至中度疼痛。中度至重度急性及慢性疼痛的處方為阿片類鎮(zhèn)痛劑(Opioid analgesics),主要作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中內(nèi)源性μ-、δ-和/或K-阿片樣受體的激動(dòng)劑。長(zhǎng) 期使用阿片類鎮(zhèn)痛劑會(huì)導(dǎo)致身體依賴性且具有副作用(諸如鎮(zhèn)靜作用、精神恍惚、惡心、嘔吐、便秘及瘙癢)。阿片樣物質(zhì)引起的便秘(“0IC”)及稱為阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙(“0BD”)的相關(guān)病癥是服用阿片樣物質(zhì)數(shù)天以上的患者中的普遍副作用。腸道及CNS中的μ_阿片樣受體的激動(dòng)劑抑制腸內(nèi)推進(jìn)活動(dòng)，其導(dǎo)致便秘。OIC或OBD的其它癥狀包括不完全排泄(incomplete evacuation)、腹脹、胃氣脹(bloating)、腹部不適及胃食管返流。后續(xù)并發(fā)癥包括假性腸梗阻、食欲缺乏、惡心、嘔吐及干擾ロ服給藥與吸收。參見P. Holzer (2009)Regulatory Peptides 155:11—17。OIC或OBD可利用聯(lián)合給藥緩瀉劑進(jìn)行治療，但是此方法通常具有有限的效カ且需要經(jīng)常調(diào)整劑量及變換緩瀉劑。其它治療包括聯(lián)合給藥選擇性阿片樣受體拮抗劑(諸如納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)及N-甲基納曲酮)。為了有效治療阿片樣物質(zhì)引起的胃腸疾病且不降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生不適及潛在危險(xiǎn)的中樞阿片類戒斷癥狀，關(guān)鍵在于CNS中不可達(dá)到阿片類拮抗劑的藥理上相關(guān)的閾濃度。迄今通過謹(jǐn)慎滴定低劑量中樞活性拮抗劑(例如，納洛酮)，配制具有低全身生物利用率的拮抗劑(例如，控制釋放納洛酮)，或通過使用限制在外周(即，限制進(jìn)入CNS)的阿片類拮抗劑(例如，N-甲基納曲酮)，使CNS中的阿片類拮抗劑低于藥理閾濃度。歐洲已批準(zhǔn)以控制釋放納洛酮及控制釋放羥考酮(TARGlWRi)的固定比率組合制劑作為降低OIC嚴(yán)重度的方法。美國(guó)已批準(zhǔn)出售liNILRHG# (愛維漠潘(alvimopan))，且用在大腸或小腸部分切除手術(shù)與初期吻合術(shù)后，可加速上部及下部胃腸道恢復(fù)的時(shí)間。此用法限于在18歲或以上住院患者腸道切除后，短期治療術(shù)后腸梗阻。據(jù)信外源性阿片類鎮(zhèn)痛劑至少會(huì)部分導(dǎo)致或加重術(shù)后腸梗阻。美國(guó)已批準(zhǔn)RLL1STOR私(N-甲基納曲酮)(通過皮下注射給藥的產(chǎn)品)，用于在患有末期疾病且接受姑息性護(hù)理(palliative care)的患者中治療對(duì)緩瀉劑治療響應(yīng)不足時(shí)的0IC。因此需要不會(huì)損害鎮(zhèn)痛效果或在患者中出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀的更有效的OIC或OBD ロ服給藥治療方法。3.

發(fā)明內(nèi)容
本公開內(nèi)容提供一種治療或預(yù)防受試者(其可為動(dòng)物或人)中的OIC或OBD的方法，其通過將一定量5- (2-甲氧基-4- {[2-(四氫-吡喃-4-基)-こ基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者，以有效緩解OIC或OBD的癥狀，而不會(huì)降低阿片類鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀。本公開內(nèi)容進(jìn)一歩提供5- (2-甲氧基-4- {[2-(四氫-吡喃-4-基)-こ基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于制備可緩解OIC或OBD的癥狀而不會(huì)降低阿片類鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀的藥物。本文描述的發(fā)明部分基于發(fā)明人的驚人的發(fā)現(xiàn)與已知阿片樣受體拮抗劑納曲酮及愛維漠潘具有相當(dāng)效力的化合物I (阿片樣受體拮抗劑)充分作用在人體外周，且能夠有效治療OIC或OBD而不損害鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀。發(fā)明人在所設(shè)計(jì)的以確定阿片樣受體拮抗劑的效力及藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的已知?jiǎng)游锬Ｐ椭醒芯繉?shí)驗(yàn)的結(jié)果，并確定化合物I的數(shù)據(jù)與在低劑量下顯著作用在外周的強(qiáng)效阿片樣受體拮抗劑一致。具體而言，發(fā)明人自數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)化合物I作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片樣受體拮抗劑的效力比納曲酮低至少100倍(實(shí)施例1，圖I)。發(fā)明人亦發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嗎啡全身性給藥(即，作用在外周)吋，化合物I逆轉(zhuǎn)嗎啡所引起的減慢小鼠腸道活動(dòng)的效力比逆轉(zhuǎn)嗎啡直接給藥至CNS時(shí)的效力高20倍(實(shí)施例1，圖2)。發(fā)明人進(jìn)ー步研究了大鼠及小鼠體內(nèi)的化合物I的分布數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)血漿中的濃度比大腦中高(17倍以上)。缺少P-糖蛋白(“P-gp”)轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因敲除小鼠中的分布研究顯示，血-腦穿透率增加約7-至19倍(實(shí)施例I)。對(duì)于發(fā)明人而言，這些數(shù)據(jù)顯示化合物I通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體自CNS中轉(zhuǎn)運(yùn)，且該化合物在嚙齒動(dòng)物中明顯作用在外周。重要的是，發(fā)明人基于化合物I及高度作用在外周的阿片樣受體拮抗劑愛維漠潘的藥物動(dòng)力學(xué)及藥理學(xué)數(shù)據(jù)使用以下描述的多重理論，進(jìn)ー步確定用于治療人體OIC或OBD的化合物I的有效劑量。在所有情況中，出人意料的是，所計(jì)算的用于治療OIC或OBD的化合物I的有效劑量遠(yuǎn)低于其影響CNS的劑量(其通過測(cè)量對(duì)就CNS中阿片樣受體的拮抗作用而言的人體藥效學(xué)標(biāo)記物的作用確定)。因此，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)化合物I是強(qiáng)效阿片類拮抗劑，且在極低劑量下即可在人體內(nèi)充分作用在外周，適用于治療OIC或OBD及本文描述的其它極需要選擇性抑制外周中的阿片樣受體，但不希望同時(shí)抑制外周及CNS阿片樣受體的病癥。在患有由長(zhǎng)期阿片類治療引起的OIC患者中用化合物I進(jìn)行的I期多漸增劑量(multiple ascending dose)臨床研究的初步結(jié)果顯示,低至O. IOmg和O. 25mg的劑量是充分耐受的并產(chǎn)生了期望的藥理學(xué)作用。
4.


圖I :大鼠福爾馬林測(cè)試的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)中樞活性的阿片樣受體拮抗劑納曲酮(皮下給藥)在逆轉(zhuǎn)大鼠中阿片類鎮(zhèn)痛效果中的效カ比化合物1 (2136231，ロ服給藥)高100倍以上；
圖2 ロ服給藥化合物I對(duì)通過腦室內(nèi)(直接CNS)給藥嗎啡所引起抑制小鼠胃腸道(GI)蠕動(dòng)的逆轉(zhuǎn)結(jié)果。開始逆轉(zhuǎn)經(jīng)中樞給藥嗎啡對(duì)GI蠕動(dòng)的抑制作用時(shí)，所需化合物I的最小有效劑量為約3. Omg/kg ；圖3 :建立ロ服給藥人體O. 15mg化合物I的游離藥物血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線的模型?！癕OR K/’ (水平實(shí)線)是針對(duì)人體μ -阿片樣受體測(cè)定的化合物I的Ki值；圖4 :測(cè)定在指定劑量下給藥人體的化合物I的游離藥物血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線(3mg及IOmg)且建立其模型(O. 15mg及O. 05mg)。“MOR Ki ”(水平實(shí)線)是針對(duì)人體μ -阿片樣受體測(cè)定的化合物I的Ki值；圖5 :(圖4中Y軸的延伸)測(cè)定在指定劑量下給藥人體的化合物I的游離藥物血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線(3mg及IOmg)且建立其模型(O. 15mg及O. 05mg)?！癕OR K/’(水平實(shí)線)是針對(duì)人體μ -阿片樣受體測(cè)定的化合物I的Ki值 '及圖6對(duì)于ロ服給藥O. 5mg(即，與臨床研究中的效カ相關(guān)的劑量)的人類OIC患者中的愛維漠潘游離藥物血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線(基于數(shù)據(jù)建模)。 圖7A-7C :在患有OIC受試者的I期臨床研究中在12小時(shí)的給藥間隔中化合物I的血衆(zhòng)濃度對(duì)時(shí)間曲線。測(cè)量了首次給藥后在15min、30min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h的血漿中化合物的水平。化合物I的所測(cè)量的MOR Ki由虛線表示。圖7A顯示就所測(cè)試的五個(gè)劑量中的每個(gè)而言受試者血漿中的化合物I的水平。圖7B顯示在給予
O.lmg、0. 25mg、0. 35mg和O. 50mg化合物I的受試者血漿中的化合物I的水平。圖7C顯示在給予O. Img和O. 25mg化合物I的受試者血漿中的化合物I的水平。
5.
具體實(shí)施例方式本公開內(nèi)容涉及ー種選擇性調(diào)節(jié)外周(與CNS相比)中μ _、δ -和/或K -阿片樣受體的活性的方法，其包括由μ-、S-和/或K-阿片樣受體與有效量的5-(2-甲氧基-4- {[2-(四氫-吡喃-4-基)-こ基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)接觸。過去曾將化合物I描述為強(qiáng)效中樞活性阿片類拮抗劑。參見美國(guó)專利第7，381,719號(hào)，其全文以引用的方式并入本文中。在各種實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防與活化外周中μ_、S-和/或K-阿片樣受體相關(guān)的病癥。在特定實(shí)施方案中，該公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防與活化外周中的μ-阿片樣受體相關(guān)的病癥。在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防胃腸疾病的方法，其將治療有效量的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者。更具體而言，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防因使用阿片類鎮(zhèn)痛劑而導(dǎo)致胃腸疾病的受試者的方法，其不會(huì)降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀，其包括將治療有效量的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者。在某些特定實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防受試者的Oic的方法，其不會(huì)降低通過阿片類激動(dòng)劑提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀，其包括將治療有效量的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者。在各種實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防受試者中OBD的方法，其不會(huì)降低通過阿片類激動(dòng)劑提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀，其包括將治療有效量的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者。在各種實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I用于制備可選擇性調(diào)節(jié)外周中μ _、S-和/或K-阿片樣受體(與CNS相比)的活性的藥物的用途。在各種實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I制備用于治療或預(yù)防與活化外周中μ_、δ-和/或K-阿片樣受體相關(guān)的病癥的藥物的用途。在特定實(shí)施方案中，該公開內(nèi)容涉及化合物I制備用于治療或預(yù)防與活化外周中μ-阿片樣受體相關(guān)的病癥的藥物的用途。在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及有效量的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其制備用于治療或預(yù)防受試者中胃腸疾病的藥物。更具體而言，本公開內(nèi)容涉及化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其制備用于治療或預(yù)防因使用阿片類鎮(zhèn)痛劑所引起受試者胃腸疾病的藥物，其不會(huì)降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。在某些特定實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I的用途，其制備用于治療或預(yù)防受試者中OIC的藥物，其不會(huì)降低由阿片類激動(dòng)劑所提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。在某些特定實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I的用途，其制備用于治療或預(yù)防受試者中OBD的藥物，不會(huì)降低由阿片類激動(dòng)劑提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。術(shù)語“治療”及類似術(shù)語包括改善或中斷病癥或其癥狀，及加速疾病的痊愈。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療包括抑制(例如)降低病癥或其癥狀的整體發(fā)作頻率。 術(shù)語“預(yù)防”及類似術(shù)語包括避免病癥或其癥狀發(fā)作。 術(shù)語“受試者”包括(但不限于)人或非人類動(dòng)物，諸如(例如)牛、猴子、狒狒、黒猩猩、馬、羊、豬、雞、火雞、鶴_、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。如本文所使用的術(shù)語“阿片類(opioid) ”意指ー種疼痛治療物質(zhì)，其包括可以結(jié)合且激動(dòng)一或多種μ -、δ -和/或K -阿片樣受體的天然或合成化合物。5. I式I化合物在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防受試者中與活化外周阿片樣受體相關(guān)的病癥的方法，其包括將有效量的具有式(I)顯示的結(jié)構(gòu)的5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氫-吡喃-4-基)-こ基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者
權(quán)利要求
1.一種用于在受試者中治療或預(yù)防與外周阿片樣受體的活化相關(guān)的病癥的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予受試者
2.如權(quán)利要求I的方法，其中該治療有效量為每天約O.05mg至約O. 5mg之間。
3.如權(quán)利要求I的方法，其中該病癥選自手術(shù)后腸梗阻、手術(shù)后惡心及嘔吐、阿片樣物質(zhì)引起的惡心及嘔吐、阿片樣物質(zhì)引起的呼吸抑制、阿片樣物質(zhì)引起的便秘、阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙、慢性特發(fā)性便秘、便秘型腸易激綜合征、假性腸梗阻、胃排空延遲、腸道喂養(yǎng)不耐受、麻酔性腸梗阻、頑固性便秘、手術(shù)后胃腸恢復(fù)的加速及阿片樣物質(zhì)引起的胃氣脹。
4.如權(quán)利要求I的方法，其中該受試者為人類。
5.一種用于治療或預(yù)防人類的阿片樣物質(zhì)所引起便秘的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予人類
6.如權(quán)利要求5的方法，其中式(I)化合物的有效量為每天約O.05mg至約O. 5mg。
7.如權(quán)利要求5的方法，其中式(I)化合物與阿片類鎮(zhèn)痛劑一起給藥。
8.如權(quán)利要求5的方法，其中式(I)化合物呈選自以下的劑型給藥ロ服劑型、舌下劑型、靜脈內(nèi)劑型、肌肉內(nèi)劑型、皮下劑型及透皮劑型。
9.一種用于治療或預(yù)防人類阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予人類
10.如權(quán)利要求9的方法，其中式(I)化合物的有效量為每天約O.05至約O. 5mg。
11.如權(quán)利要求9的方法，其中該式(I)化合物與阿片類鎮(zhèn)痛劑一起給藥。
12.如權(quán)利要求9的方法，其中該式(I)化合物呈選自以下的劑型給藥ロ服劑型、舌下劑型、靜脈內(nèi)劑型、肌肉內(nèi)劑型、皮下劑型及透皮劑型。
13.治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在受試者中治療或預(yù)防與外周阿片樣受體的活化相關(guān)的病癥的藥物中的用途，
14.如權(quán)利要求13的用途，其中該治療有效量為每天約O.05mg至約O. 5mg。
15.治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防人類阿片樣物質(zhì)弓I起的便秘的藥物中的用途，
16.如權(quán)利要求15的用途，其中該治療有效量為每天約O.05mg至約O. 5mg。
17.治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防人類阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙的藥物中的用途，
18.如權(quán)利要求17的用途，其中該治療有效量為每天約O.05mg至約O. 5mg。
19.一種用于治療或預(yù)防人類阿片樣物質(zhì)引起的便秘的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予人類
20.一種用于治療人類阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予人類
全文摘要
本公開內(nèi)容涉及一種通過給藥有效量5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)在患者中治療或預(yù)防與外周阿片樣受體的活化相關(guān)的病癥的方法。具體而言，本公開內(nèi)容涉及一種通過給藥有效量的化合物(I)治療或預(yù)防人類患者中阿片樣物質(zhì)引起的便秘或阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙的方法，不會(huì)降低中樞介導(dǎo)的阿片樣鎮(zhèn)痛作用或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。本公開內(nèi)容進(jìn)一步涉及化合物(I)在制備用于在患者中治療或預(yù)防與外周阿片樣受體的活化相關(guān)的病癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P1/10GK102695508SQ201080052209
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者R.M.伍德沃德 申請(qǐng)人:阿得羅公司