專利名稱：二氮芳辛－二酮衍生物及其作為類胰蛋白酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥物工業(yè)領(lǐng)域用于制備藥物的新的類胰蛋白酶抑制劑背景技術(shù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO95/32945、WO96/09297、WO98/04537、WO99/12918和WO99/24395記載了用作類胰蛋白酶抑制劑的低分子量化合物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物(將在下文作更詳細(xì)地描述)具有出人意外的和特別有益的性質(zhì)。
本發(fā)明提供式I化合物 其中A1和A2相同或不同，其為-C(O)-、-NH-、-O-(氧)、-S-(硫)、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-(CO)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一個(gè)化學(xué)鍵。
A3和A4相同或不同，其為-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，或者其選自下列基團(tuán) 其中E為-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亞甲基)，G為-O-(氧)或-CH2-(亞甲基)，和T為-C(O)-基團(tuán)或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，其為-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一個(gè)化學(xué)鍵，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B7、B8、B9、B10、B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，m為0或1，p為0或1，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 其中R8為1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它們?yōu)楹兄辽僖粋€(gè)環(huán)氮原子的4-11C-雜芳基或2-7C-雜環(huán)烷基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?-12C-亞芳基、5-12C-亞雜芳基、3-8C-亞環(huán)烷基或3-8C-亞雜環(huán)烷基，其中各個(gè)亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以另外有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，這些取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，其中在末端氮原子20-40、優(yōu)選25-40的直達(dá)路徑上必須存在多個(gè)鍵，這些化合物的鹽以及含氮的雜芳基、雜環(huán)烷基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽，其中不包括這樣的化合物這些化合物中的一個(gè)或多個(gè)變量B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12為直接連接兩個(gè)雜原子或兩個(gè)羰基的鍵。
1-4C-烷基代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣的例子為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和氧原子的基團(tuán)?？梢耘e出的例子為丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基和優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基羰基表示上述1-4C-烷氧基連接有羰基。可以舉出的例子為甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]基團(tuán)。
1-4C-烷基羰基氧表示上述1-4C烷基連接有羰基氧基團(tuán)?？梢耘e出的一個(gè)例子為乙酰氧[CH3C(O)-O-]基團(tuán)。
在本發(fā)明中，鹵素為溴、氯和氟。
1-4C-亞烷基表示直鏈或支鏈1-4C-亞烷基，例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)、四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亞乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亞乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亞乙基[-CH2-C(CH3)2-]、亞異丙基[-C(CH3)2-]或1-甲基亞乙基[-CH(CH3)-CH2-]。
如果m為0，基團(tuán)-(C(O))m-為一個(gè)化學(xué)鍵。
如果p為0，基團(tuán)-(C(O))p-為一個(gè)化學(xué)鍵。
4-11C-雜芳基表示單環(huán)或雙環(huán)芳烴(如果需要，其可以被取代)，其含有4-11個(gè)碳原子和至少1個(gè)環(huán)氮原子；另外，其中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子取代。如果是雙環(huán)，至少其中的一個(gè)環(huán)為芳環(huán)?？梢耘e出的例子為吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、咪唑-1-基和苯并咪唑-5-基。
2-7C-雜環(huán)烷基表示單環(huán)飽和或部分飽和烴基(如果需要，其可以被取代)，其含有2-7個(gè)碳原子和至少一個(gè)環(huán)氮原子；另外，其中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子所取代?？梢耘e出的例子為哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基和嗎啉-2-基。
5-12C-亞芳基表示含5-12個(gè)碳原子的二價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳烴(如果需要，可以被取代)，其中的雙環(huán)芳烴中至少含有一個(gè)芳香環(huán)。其自由價(jià)可以都在芳基上、都在非芳基上或者其中的一個(gè)在芳基上而另一個(gè)在非芳環(huán)上?？梢蕴岬降睦訛?，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞萘基和2，6-亞萘基。
5-12C-亞雜芳基表示上述定義的亞芳基，其中有1-4個(gè)碳原子被選自O(shè)、N和S的雜原子所取代。可以提到的例子有2，5-亞呋喃基、2，5-亞吡咯基、4，2-亞吡啶基、5，2-亞吡啶基、2，5-亞吲哚基，2，6-亞吲哚基，3，5-亞吲哚基，3，6-亞吲哚基，3，5-亞吲唑基，3，6-亞吲唑基，2，5-亞苯并呋喃基，2，6-亞喹啉基和4，2-亞噻唑基。
3-8C-亞環(huán)烷基表示含有3-8個(gè)碳原子的雙價(jià)的飽和或者部分飽和的單環(huán)烴基(如果需要，可以被取代)?？梢耘e出的例子為1，3-亞環(huán)戊基、1，3-亞環(huán)己基和優(yōu)選的1，4-亞環(huán)己基。
3-8C-亞雜環(huán)烷基表示上述定義的亞環(huán)烷基，其中的1-3個(gè)碳原子被選自O(shè)、N和S的雜原子所取代?？梢耘e出的例子為1，4-亞哌啶基、1，4-亞哌嗪基、2，5-亞吡咯烷基、4，2-亞咪唑烷基、和優(yōu)選的4，1-亞哌啶基。
基團(tuán)X1和X2的優(yōu)選意義為氨基、氨基羰基、脒基和胍基。
根據(jù)定義，基團(tuán)Z1和Z2分別位于基團(tuán)B9和B11之間(-B9-Z1-B11-)以及B10和B12之間(-B10-Z2-B12-)。因此，在上述舉例提到的雙價(jià)基團(tuán)中，(例如2，6-亞吲哚基)，第1個(gè)數(shù)分別表示基團(tuán)B9和B10的連接點(diǎn)，第2個(gè)數(shù)分別表示基團(tuán)B11和B12的連接點(diǎn)。
M、A3、A4、X1和X2的定義含有化學(xué)式，例如 其中，有一端未連接的鍵表示該骨架通過(guò)該部位連接于分子的其余部分；兩端均未連接的鍵表示該骨架通過(guò)多個(gè)連接部位連接于分子的其余部分。
在本申請(qǐng)的上下文中，各種情況中，術(shù)語(yǔ)“末端氮原子”指定基團(tuán)X1、X2、Y1和Y2中的氮原子。
如果基團(tuán)X1或X2只含有一個(gè)氮原子，則該氮原子為末端氮原子。
如果基團(tuán)X1或X2含有多個(gè)氮原子，則離連接于基團(tuán)B9(B11)或B10(B12)的原子最遠(yuǎn)的氮原子為末端氮原子。
如果基團(tuán)Y1或Y2僅僅含有一個(gè)環(huán)氮原子，則該環(huán)氮原子為末端氮原子。
如果基團(tuán)Y1或Y2含有多個(gè)環(huán)氮原子，則離連接有B9或B10的原子最遠(yuǎn)的環(huán)氮原子為末端氮原子。
根據(jù)本發(fā)明，作為X1(Y1)或X2(Y2)基團(tuán)中的末端氮原子之間的直達(dá)路徑被認(rèn)為是鍵的數(shù)目，該數(shù)目通過(guò)計(jì)算末端氮原子之間可能的最短連接的化學(xué)鍵而獲得的。
下列例子舉例說(shuō)明兩個(gè)末端氮原子間直達(dá)路徑的化學(xué)鍵數(shù)目的確定。 此處，直達(dá)路徑含有34個(gè)鍵。
合適的式I化合物鹽為所有的酸加成鹽或所有與堿形成的鹽(根據(jù)情況而定)。特別可以提及的為通常用于藥物領(lǐng)域中的可藥用無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。一方面，這些合適的鹽為與酸形成的水可溶性酸加成鹽或水不溶性酸加成鹽。其中所述的酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸。在鹽的制備中，這些酸以一個(gè)等摩爾當(dāng)量比或其它摩爾比應(yīng)用(具體用量取決于所涉及的是一元酸還是多元酸，并且取決于需要什么鹽)。
另一方面，與堿形成的鹽也是合適的。與堿形成的鹽的例子可以提到的有堿金屬(鋰、鈉、鉀)鹽或鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺或胍鹽，其中在鹽制備中，同樣以等摩爾比或其它摩爾比應(yīng)用這些堿。
可藥用鹽起初可作為待加工產(chǎn)物的形式獲得，例如在工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物中得到的形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)已知的方法可以將其轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道本發(fā)明的化合物及其鹽可以含有各種含量的溶劑，例如將其從結(jié)晶形式中分離時(shí)可以含有各種量的溶劑。
因此，本發(fā)明還涉及式I化合物的各種溶劑合物，特別是其各種水合物；以及其鹽的各種溶劑合物，特別是其各種水合物。
在著重強(qiáng)調(diào)的式I化合物中，各基團(tuán)意義如下A1和A2相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-O-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，或者它們選自 其中E為-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亞甲基)和T為-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一個(gè)化學(xué)鍵，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2為-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B7，B8，B9，B10，B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，m為0或1，p為0或1，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 其中R8為1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它們?yōu)檫哙?4-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、嗎啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、2-咪唑啉-3-基、2-咪唑啉-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-4-基或苯并咪唑-5-基，
Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞萘基、2，6-亞萘基、1，4-亞環(huán)己基、1，3-亞環(huán)己基、1，3-亞環(huán)戊基、1，4-亞哌嗪基、4，1-亞哌啶基、1，4-亞哌啶基、2，5-亞吡咯烷基、4，2-亞咪唑烷基、2，5-亞呋喃基、2，5-亞吡咯基、4，2-亞吡啶基、5，2-亞吡啶基、2，5-亞吲哚基、2，6-亞吲哚基、3，5-亞吲哚基、3，6-亞吲哚基、3，5-亞吲唑基、3，6-亞吲唑基、2，6-亞喹啉基、2，5-亞苯并呋喃基或4，2-亞噻唑基；其中各個(gè)亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基還可以另外被1、2或3個(gè)取代基所取代，其中的取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基；其中末端碳原子20-40、優(yōu)選25-40的直達(dá)路徑上必須存在化學(xué)鍵；在這些化合物的鹽和含氮的雜芳基、雜環(huán)烷基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽中，如果其滿足下列條件，則這些化合物不在本發(fā)明范圍之內(nèi)，在這些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一個(gè)或多個(gè)變量為一個(gè)化學(xué)鍵，從而使兩個(gè)雜原子或羰基之間直接連接。
在式I化合物的一個(gè)方案中，可以著重強(qiáng)調(diào)的是這樣的一些化合物，在這些化合物中A1和A2相同或不同，它們是-C(O)-NH-、-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，它們選自下列基團(tuán) 其中T為-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，它們?yōu)?O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1和B2相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，B3、B4、B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-3C-亞烷基，B7、B8、B9和B10相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，m為0，p為0，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 Y1和Y2為咪唑-1-基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，2-亞吡啶基、6-甲基-5，2-亞吡啶基、4，1-亞哌啶基、3，6-亞吲唑基、3，6-亞吲哚基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，3-亞環(huán)己基或1，4-亞環(huán)己基，其中末端氮原子20-40、優(yōu)選25-40之間必須存在化學(xué)鍵，在這些化合物的鹽和含氮的雜芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽中，如果其滿足下列條件，則這些化合物不在本發(fā)明范圍之內(nèi)在這些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一個(gè)或多個(gè)變量為一個(gè)化學(xué)鍵，從而使兩個(gè)雜原子或羰基之間直接連接。
在式I化合物的另外實(shí)施方案中，著重強(qiáng)調(diào)的是這樣一些化合物，在這些化合物中A1和A2相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，它們?yōu)?，4-亞哌嗪基、1，4-亞哌啶基、1，4-亞環(huán)己基、1，3-亞苯基或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1K2為B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1和B2相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，B3，B4，B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-3C-亞烷基，B7，B8，B9和B10相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，m為0，p為0，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 Y1和Y2為咪唑-1-基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，2-亞吡啶基、6-甲基-5，2-亞吡啶基、4，1-亞哌啶基、3，6-亞吲唑基、3，6-亞吲哚基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，3-亞環(huán)己基或1，4-亞環(huán)己基，其中末端氮原子20-40、優(yōu)選25-40之間必須存在化學(xué)鍵。
在這些化合物的鹽和含氮的雜芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽中，如果其滿足下列條件，則這些化合物不在本發(fā)明范圍之內(nèi)，在這些化合物中B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一個(gè)或多個(gè)變量為一個(gè)化學(xué)鍵，從而使兩個(gè)雜原子或羰基之間直接連接。
優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，在這些化合物中，-B1-A1-B3-A3-B5-A5-和-B2-A2-B4-A4-B6-A6-相同或不同，它們選自 M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B7，B8，B9和B10相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，B11和B12為亞甲基，m為0，p為0，X1和X2為氨基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，3-亞苯基或1，4-亞苯基，和這些化合物的鹽。
特別優(yōu)選的式I化合物為
1，5-雙-{2-[4-[(4-氨甲基芐基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因(diazocin)-2，6-二酮；1，5-雙-{2-[4-(3-(4-氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，5-二酮；1，5-雙-{2-[4-(3-(3-氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮；1，5-雙-{2-[4-(2-(4-氨甲基苯氧基)乙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮；和這些化合物的鹽。
式I化合物是有許多雙價(jià)結(jié)構(gòu)(即M、A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、Z1和Z2)組成。通常來(lái)說(shuō)，它們可以用任意的上述結(jié)構(gòu)合成得到。如果式I化合物主要為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，則有利的是由中樞結(jié)構(gòu)M開(kāi)始合成；如果式I化合物主要為不對(duì)稱化合物，則其從末端基團(tuán)K1或K2開(kāi)始合成是有利的。
在此，總是利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相同模式連接這些結(jié)構(gòu)片斷。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解式I化合物可以把各個(gè)結(jié)構(gòu)片斷一個(gè)接一個(gè)地合成，或者也可以首先合成相對(duì)大的片斷，這些片斷含有若干結(jié)構(gòu)片斷，然后再將其連接得到整個(gè)分子。
根據(jù)式I化合物的結(jié)構(gòu)片斷所具有的意義，式I化合物中存在有氨基[-NH-]、醚[-O-]、硫醚[-S-]、酮基[-C(O)-]、磺?；鵞-S(O)2-]、酯[-O-C(O)-、-C(O)-O-]、酰胺[-C(O)-NH-、-NH-C(O)-]、磺酰胺[-SO2-NH-，-NH-SO2-]、氨基甲酸酯[-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-]、脲[-NH-C(O)-NH-]或碳酸酯橋[-O-C(O)-O-]。
如果制備這些橋?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的；例如，在March，Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructure第3版，1985年，John Wily&Sons中記載了合適的制備方法和制備原料。
例如，可以通過(guò)Williamson方法制備醚和硫醚橋。
例如，可以引入酮橋作為較大結(jié)構(gòu)片斷的成分，例如1，3-二氯丙酮。
例如，可以通過(guò)氧化硫代醚橋制備得到磺?；鶚?。
已知制備酯橋存在許多方法。此處可以提到的一個(gè)例子是酸與醇的反應(yīng)，優(yōu)選地應(yīng)用硫酸或?qū)妆交撬嶙鳛榇呋瘎?；或者還加入脫水劑例如分子篩或碳二亞胺。另外，還可以提到的反應(yīng)有酰氯和醇的反應(yīng)。
同樣存在大量已知方法制備酰胺橋。這里可以提到的一個(gè)例子為酰氯與伯胺或仲胺的反應(yīng)。另外，還可以參照所有開(kāi)發(fā)用于肽類化學(xué)的方法。因此，可以從磺酰氯和伯胺或仲胺反應(yīng)得到磺酰胺橋。
例如，可以通過(guò)氯甲酸酯與胺類反應(yīng)制備得到氨基甲酸酯。可以從醇類和光氣合成得到氯甲酸酯部分。合成氨基甲酸酯的另一種方法是把醇類加入到異氰酸酯中進(jìn)行反應(yīng)。
與氨基甲酸酯橋相類似，可以從氯甲酸酯和醇類(代替胺類)反應(yīng)合成得到碳酸酯橋。
例如，可以通過(guò)異氰酸酯和胺類反應(yīng)制備得到脲橋。
可以通過(guò)下列反應(yīng)方案以實(shí)施例方式制備式I化合物?？梢酝ㄟ^(guò)類似的方式制備式I其它化合物，或者應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的上述方法制備式I的其它化合物。反應(yīng)方案1 反應(yīng)方案1顯示式I化合物的合成例子。
也可以把式I化合物衍生變成式I的其它化合物。因此，那些具有含氮的雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基的式I化合物可以被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似方式進(jìn)行N-氧化，例如應(yīng)用過(guò)氧化氫的甲醇或間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)他們自己的專業(yè)知識(shí)知道在進(jìn)行該方法時(shí)按照具體情況選擇具體的反應(yīng)條件。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道如果在起始原料和中間產(chǎn)物中存在多個(gè)活性中心，為了使反應(yīng)在需要的活性中心進(jìn)行反應(yīng)，可能需要用保護(hù)基團(tuán)臨時(shí)封閉一個(gè)或多個(gè)活性中心。例如，T.W.Greene在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中詳細(xì)描述了大量已知保護(hù)性基團(tuán)的應(yīng)用。
按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行本發(fā)明物質(zhì)的分離和純化，例如通過(guò)減壓蒸餾溶劑，或者用合適的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，或者應(yīng)用常規(guī)的純化方法，例如在合適的載體物質(zhì)上進(jìn)行柱色譜純化。
把游離的化合物溶解于含所需酸或堿的合適溶劑(例如酮類如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚類例如乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)；鹵代烴類例如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇例如乙醇或異丙醇)中得到鹽，或者也可以把所需酸或堿隨后加入到所述溶劑中。經(jīng)過(guò)濾、用不溶解所述鹽的溶劑沉淀、再沉淀得到鹽，或者通過(guò)蒸發(fā)溶劑得到鹽。得到的鹽可以通過(guò)堿化或酸化轉(zhuǎn)變成游離化合物，其同樣又可以轉(zhuǎn)變成鹽。通過(guò)此方式，可以把不能藥用的鹽轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。
下列實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明，其并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。類似地，對(duì)于那些沒(méi)有詳細(xì)描述制備方法的式I其它化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以應(yīng)用常規(guī)方法技術(shù)以熟知的方式或類似的方式進(jìn)行制備。
在下列實(shí)施例中，縮寫字母RT表示室溫，h表示小時(shí)，min表示分鐘，DMF表示二甲基甲酰胺，HBTU表示O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟硫酸鹽。這些實(shí)施例中提到的化合物及其鹽是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。
實(shí)施例終產(chǎn)物1、1，5-雙-{2-[4-(4-氨甲基芐基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽
把0.2g 1，5-雙-{2-[4-(4-叔丁基氧羰基氨甲基芐基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮(起始原料A1)懸浮于2ml二氯甲烷中，然后加入2ml三氟乙酸。將該化合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入2ml HCI的二氧六環(huán)溶液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將該混合物蒸發(fā)至干。用乙醚將該殘余物研磨兩次，然后傾出溶劑。再在真空下干燥該殘余物。得到0.17g標(biāo)題混合物，熔點(diǎn)90℃(分解)。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于719Da處。2、1.5-雙-{2-[4-(3-(4-氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氫代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽 以類似實(shí)施例1的方式，從0.08g 1，5-雙-{2-[4-(3-(4-叔丁氧基羰基氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮(起始原料B1)在2ml二氯甲烷/2ml三氟乙酸中的混合物制備得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.055g；質(zhì)譜顯示分子峰位于MH+717Da處。3、1，5-雙-{2-[4-(3-(3-氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽 按照實(shí)施例1中描述的方法，從0.083g 1，5-雙-{2-[4-(3-(3-叔丁氧基羰基氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮(起始原料C1)制備得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.063g；質(zhì)譜MH+＝717Da。4、1，5-雙-{2-[4-(2-(4-氨甲基苯氧基)乙?；?哌嗪-1-基]-2-氫代乙基}全氫化-1，5-二氯雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽 從0.142g 1，5-雙-{2-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基苯氧基)-乙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮(起始原料D1)按照實(shí)施例1所述方法，產(chǎn)量0.115g；質(zhì)譜MH+＝721Da。起始原料A1、1，5-雙-{2-[4-(4-叔丁基氧羰基氨甲基芐基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2氧代乙基}全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮在攪拌下，把0.538ml三乙胺在10ml DMF中的溶液依次與0.4g(5-羧甲基-2，6-二氧代全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-1-基)乙酸(起始原料A2)和1.23g HBTU混合。經(jīng)1小時(shí)后，加入1.13g 1-[4-(叔丁基氧羰基氨甲基)芐基氨基羰基]哌嗪(起始原料A4)，將該混合物攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后加入水。經(jīng)相分離后，有機(jī)相依次用1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌。濃縮該有機(jī)相，殘余物與丙酮/乙酸乙酯一起研磨。抽濾后用甲醇/乙醚重結(jié)晶。減壓干燥得到0.75g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)156-160℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于919Da處。A2、(5-羧甲基-2，6-二氧代全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-1-基)乙酸把1.4g叔丁基-(5-叔丁氧基羰基甲基-2，6-二氧代全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-1-基)乙酸酯(起始原料A3)溶解于6ml二氯甲烷中，然后加入6ml三氟乙酸。將該混合物攪拌過(guò)夜。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。殘余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)研磨。抽濾殘余物，減壓干燥。得到0.89g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)250℃(分解)。質(zhì)譜顯示分子峰MH+和MNH4+位于259和276Da處。A3、叔丁基(5-叔丁氧基羰基甲基-2，6-二氧代全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-1-基)乙酸酯把3.3g全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮懸浮于30ml無(wú)水DMF中，然后加入732mg氫化鈉(80％)。在室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后冷卻至0℃，再加入3.76ml溴乙酸叔丁基酯。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。然后再次冷卻至0℃，再加入732mg氫化鈉(80％)。15分鐘后，用移液管加入3.76ml溴乙酸叔丁酯，15分鐘后移開(kāi)冰浴，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用二氯甲烷稀釋該混合物，加入水，將水相和有機(jī)相分開(kāi)，用水洗滌有機(jī)相兩次。然后用MgSO4干燥有機(jī)相，濃縮，將殘余物在高真空下干燥，用正己烷重結(jié)晶。得到2.5g標(biāo)題混合物，熔點(diǎn)180℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+和MNH4+位于371和388Da處。A4、1-[4-(叔丁基氧羰基氨甲基)芐基氨基羰基]哌嗪將41.7g 4-[4-(叔丁基氧羰基氨基甲基)芐基氨基羰基]哌嗪-1-甲酸芐酯(起始原料A5)在1.01甲醇中的混合物用鈀/碳(5％)氫化4小時(shí)。過(guò)濾掉催化劑，除去溶劑，得到30.3g無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。A5、4-[4-(叔丁氧羰基氨甲基)芐基氨基羰基]哌嗪-1-甲酸芐酯在0℃下，把25.0g(106mmol)4-(叔丁氧羰基氨甲基)芐胺在150ml二氯甲烷中的化合物滴入到22.4g(111mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯溶解于200ml二氯甲烷的溶液中，將混合物攪拌10分鐘，然后滴入15.6ml(111mmol)三乙胺，將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在0℃下，首先滴入24.5g(111mmol)哌嗪-1-甲酸芐酯在80ml二氯甲烷中的混合物，然后滴入15.6ml(111mmol)三乙胺。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。從反應(yīng)混合物中除去溶劑，用硅膠色譜處理粗產(chǎn)物(甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)。用二異丙基醚結(jié)晶得到41.7g無(wú)色固體標(biāo)題混合物，熔點(diǎn)108-112C。B1、1，5-雙-{2-[4-(3-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮在攪拌下，將0.3ml乙基二異丙基胺在4ml DMF中的混合物依次與0.15g(5-羧甲基-2，6-二氧代全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-1-基)乙酸(起始原料A2)和0.463g HBTU混合。10分鐘后，加入0.404g1-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基-苯基)丙?；?哌嗪(起始原料B2)，然后將該混合物攪拌3小時(shí)，再用二氯甲烷稀釋該混合物，然后加入水。經(jīng)相分離后，用1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌有機(jī)相。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮該有機(jī)相溶液，殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。濃縮純的組份，真空干燥得到0.29g無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+和MNa+分別位于917和939Da處。B2、1-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙?；?哌嗪將溶解于100ml甲醇中的3.64g 1-芐氧基羰基-4-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙?；鵠哌嗪(起始原料B3)用鈀/碳(10％)進(jìn)行氫化反應(yīng)3小時(shí)。濾除催化劑，真空除去溶劑，得到2.55g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于348Da處。B3、1-芐氧基羰基-4-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙?；鵠-哌嗪攪拌下，將11.4ml乙基二異丙基胺在20ml DMF中的混合物依次與3.11g 3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸(起始原料B4)和4.64g HBTU混合。經(jīng)10分鐘后，加入2.45g 1-芐氧基羰基哌嗪，然后將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋該混合物。經(jīng)相分離后，用1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉溶液和水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥后，濃縮有機(jī)溶液，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯/丙酮4∶5∶1)。濃縮純組份，真空干燥得到3.91g淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于481.8Da處。B4、3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸將4.65g 3-(4-氨甲基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(起始原料B5)和6.17ml三乙胺在20ml二氯甲烷中混合。在0℃和攪拌下，把4.62g二碳酸二叔丁基酯在10ml二氯甲烷中的溶液緩緩地加入到上述混合物中。繼續(xù)在0℃下攪拌1小時(shí)和在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用1N鹽酸溶液洗滌兩次，再用碳酸鈉溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥后，除去溶劑，將殘余物(5.6g)溶解于50ml四氫呋喃中。加入13.4ml 2N氫氧化鈉水溶液，將該混合物攪拌過(guò)夜，用6.7ml 4N鹽酸溶液中和，蒸掉有機(jī)溶劑。抽濾白色沉淀，用水洗滌，干燥得到4.65g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MNH4+位于297Da處。B5、3-(4-氨甲基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽將5.6g 4-(羥基亞氨基-甲基)桂皮酸甲酯(起始原料B6)溶解于由170ml甲醇和50ml乙酸組成的混合物中，用0.5g鈀/碳(10％)氫化4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，然后除去溶劑。殘余物用乙醚攪拌，再加入氯化氫乙醚溶液。抽濾白色沉淀，真空干燥得到4.65g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于194Da處。B6、4-(羥基亞氨基-甲基)桂皮酸甲酯將4.0g 4-甲?；鹌に峒柞ト芙庥?0ml甲醇中，然后加入1.6g羥胺鹽酸和1.9g乙酸鈉。將該混合物攪拌過(guò)夜。然后用300ml水稀釋。抽濾沉淀物，真空干燥，用乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到3.56g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于206Da處。C1、1，5-雙-{2-[4-(3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮將0.358g 3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸(起始原料C2)、0.445ml三乙胺和0.485mg HBTU依次溶解于3ml DMF中。攪拌10分鐘后，加入0.3g 1，5-雙-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽(起始原料C5)，然后將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后加入水。經(jīng)相分離后，用1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉溶液和水洗滌有機(jī)相。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮該有機(jī)溶液，殘余物用硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇＝98∶2)處理，濃縮純組份，真空干燥得到0.1g無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+和MNa+分別位于917和939Da處。C2、3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸把14.8ml 1N氫氧化鈉水溶液加入到3.6g 3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸甲酯(C3)在36ml四氫呋喃中的混合物中，將該混合物在室溫下攪拌2天。經(jīng)14.8ml 1N鹽酸溶液中和并用水稀釋后，用乙酸乙酯提取該混合物3次。把提取物合并后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑得到3.5g棕色油狀標(biāo)題化合物，其在冰箱中放置后發(fā)生固化。質(zhì)譜顯示分子峰MNH4+位于297Da處。C3、3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸甲酯將6.9g 3-(3-氨甲基苯基)丙酸甲酯乙酸鹽(hydroacetate)(起始原料C4)和9.46ml三乙胺在75ml二氯甲烷中繼續(xù)混合物，然后在攪拌下把5.94g二碳酸二叔丁酯分次加入到該混合物中。繼續(xù)在室溫下攪拌5小時(shí)。然后用1N鹽酸溶液洗滌兩次，再用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。用硫酸鎂干燥后，除去溶劑，將殘余物用硅膠色譜處理(石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)。濃縮純組份，真空干燥得到3.93g油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MNH4+位于311Da處。C4、3-(3-氨甲基苯基)丙酸甲酯乙酸鹽(hydroacetate)在由80ml甲醇和5ml乙酸組成的混合物中，把8.22g 3-(3-氰基苯基)丙烯酸甲酯用0.8g鈀/碳(10％)進(jìn)行氫化20小時(shí)。過(guò)濾除掉催化劑，然后除去溶劑。將殘余物與甲苯共同蒸發(fā)3次。真空干燥得到7.5g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于194Da處。C5、1，5-雙-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽在攪拌下，把10ml三氟乙酸加入到2.95g 1，5-雙[2-氧代-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙基]全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮(起始原料C6)在10ml二氯甲烷中的混合物中。4天后，用乙醚稀釋該混合物，加入氯化氫的乙醚溶液使標(biāo)題化合物沉淀。抽濾該沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥得到產(chǎn)物2.2g。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于395Da處。C6、1，5-雙-[2-氧代-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基]-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮在攪拌下，把2.5ml乙基二異丙基胺和4.62g HBTU依次加入到1.5g(5-羧甲基-2，6-二氧代全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-1-基)乙酸(起始原料A2)在10ml二甲基甲酰胺的溶液中。15分鐘后加入2.27g 1-叔丁氧基羰基哌嗪，將該混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用乙酸乙酯和水稀釋后，分離有機(jī)相，用1N氫氧化鈉水溶液和1N鹽酸溶液洗滌兩次，最后用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后過(guò)濾，除去溶劑，減壓干燥得到3.1g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+和MNa+位于595和617Da處。D1、1，5-雙-2-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)-乙酰基)哌嗪-1-基-2-氧代乙基}-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮在攪拌下，把0.5ml三乙胺和0.485g HBTU依次加入到0.36g2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基苯氧基)乙酸(起始原料D2)溶于3ml二甲基甲酰胺的溶液中。15分鐘后加入0.3g 1，5-雙-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮二鹽酸鹽(起始原料C5)，然后將該化合物在室溫下攪拌48小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后加入水。經(jīng)相分離后，用1N氫氧化鈉水溶液和1N鹽酸溶液洗滌有機(jī)相，最后用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，濃縮該有機(jī)相溶液，將殘余物用硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇＝88∶12)處理。濃縮純組份，真空干燥得到0.175g粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+和MNa+分別位于921和943Da處。D2、2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基-苯氧基)乙酸按照上述記載起始原料C2所述的方法，用4.1ml 1N氫氧化鈉水溶液在10ml四氫呋喃中將1g 2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基-苯氧基)乙酸甲酯(起始原料D3)進(jìn)行皂化反應(yīng)。產(chǎn)量0.7g；質(zhì)譜顯示分子峰MNa+位于304Da處。D3、2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基-苯氧基)乙酸甲酯在攪拌下，將21.1ml三乙胺加入到14.1g 2-(4-氨甲基-苯氧基)-乙酸甲酯鹽酸鹽(起始原料D4)在150ml二氯甲烷中的懸浮液中，然后滴入13.93g二碳酸二叔丁基酯在30ml二氯甲烷中的溶液中，將該化合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后用1N氫氧化鈉水溶液和1N鹽酸溶液洗滌兩次，最后用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后過(guò)濾，除去溶劑，將殘余物減壓干燥得到16.7g標(biāo)題化合物，質(zhì)譜顯示分子峰MNH4+位于313Da處。D4.2-(4-氨甲基-苯氧基)乙酸甲酯鹽酸鹽將18.3g of 2-(4-羥基亞氨基甲基苯氧基)乙酸甲酯(起始原料D5)和45ml乙酸在150ml甲醇中的溶液用2g鈀/碳(10％)進(jìn)行氫化反應(yīng)5小時(shí)。濾除催化劑，然后除去溶劑。將殘余物和甲苯一起共蒸三次，然后用氯化氫的乙醚溶液研磨。抽濾形成的沉淀，用乙醚洗滌數(shù)次，減壓干燥得到15.9g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于196Da處。D5、2-(4-羥基亞氨基甲基苯氧基)乙酸甲酯將24.4g 2-(4-甲?；窖趸?乙酸甲酯溶解于300ml甲醇中，然后加入9.6g鹽酸羥胺和11.33g乙酸鈉。將該混合物攪拌過(guò)夜，用1.2L水稀釋，冷卻。抽濾產(chǎn)生的沉淀，用冷水洗滌，減壓干燥。得到18.43g標(biāo)題化合物，質(zhì)譜顯示分子峰MH+位于210Da處。
商業(yè)應(yīng)用作為類胰蛋白酶抑制劑，本發(fā)明化合物具有有用的藥理特性，從而使其具有商業(yè)應(yīng)用價(jià)值。人的類胰蛋白酶為絲氨酸蛋白酶，其屬于人肥大細(xì)胞中的主要蛋白。類胰蛋白酶含有8種密切相關(guān)的酶(α1、α2、β1a、β1b、β2、β3、mMCP-7-類-1、mMCP-7-類-2；85至99％序列同一性)(參見(jiàn)Miller等；J.Clin.Invest.84(1989)1188-1195；Miller等.，J.Clin.Invest.86(1990)864-870；Vanderslice等.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 87(1990)3811-3815；Pallaoro等.，J.Biol.Chem.274(1999)3355-3362)。然而，只有β-類胰蛋白酶(Schwartz et al.，J.Clin.Invest.96(1995)2702-2710；Sakai et al.，J.Clin.Invest.97(1996)988-995)在細(xì)胞內(nèi)活化，并在分泌粒中以催化活性形式儲(chǔ)存。與其它已知的絲氨酸蛋白酶例如胰蛋白酶或糜蛋白酶相比，類胰蛋白酶具有某些特別的性質(zhì)，(Schwartz等.，Methods Enzymol.244，(1994)，88-100；G.H.Caughey，″Mast cell proteases in immunology and biology″.Marcel Dekker，Inc.，紐約，1995)。人組織中的類胰蛋白酶具有非共價(jià)連接的四聚合體結(jié)構(gòu)，其必須被肝素或其它蛋白多糖進(jìn)行穩(wěn)定以便具有蛋白水解活性。當(dāng)人肥大細(xì)胞被活化時(shí)，類胰蛋白酶與其它炎癥介質(zhì)例如組胺和蛋白多糖一起釋放。因此，類胰蛋白酶被認(rèn)為參與了許多疾病特別是變應(yīng)性疾病和炎癥有重要作用，這首先是因?yàn)榉蚀蠹?xì)胞在這樣的疾病中非常重要，其次是因?yàn)樵谠S多這種類型疾病中觀察到類胰蛋白酶濃度增加。因此，類胰蛋白酶特別與下列疾病有關(guān)急性和慢性(特別是由炎癥和變應(yīng)性引起的)各種氣管疾病(例如支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、支氣管哮喘、COPD)；間質(zhì)性肺疾?。换谏喜繗夤?咽、鼻)及鄰近區(qū)域(例如鼻竇、結(jié)膜)變態(tài)反應(yīng)的疾病例如變應(yīng)性結(jié)膜炎和變應(yīng)性鼻炎；關(guān)節(jié)炎類疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；自身免疫疾病(例如多發(fā)性硬化)；還有牙周炎、過(guò)敏癥、間質(zhì)性膀胱炎、皮炎、牛皮癬、硬皮病/全身硬化癥、炎癥性腸疾病(節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)、炎性腸疾病)及其它疾病。具體地說(shuō)，類胰蛋白酶似乎與哮喘的發(fā)病機(jī)理有直接關(guān)系(Caughey，Am.J.Respir.CellMol.Biol.16(1997)，621-628；R.Tanaka，″類胰蛋白酶在變應(yīng)性炎癥中的作用″，Protease Inhibitors，IBC Library Series，1979，第3.3.1-3.3.23章)。
本發(fā)明的另一主題涉及用于治療和/或預(yù)防疾病特別是上述疾病的化合物。
本發(fā)明同樣涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)主題是用于預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物，其含有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的化合物。
這些藥物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。作為藥物，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)單獨(dú)應(yīng)用或者優(yōu)選地與合適藥用輔料聯(lián)合藥用，其形式為例如片劑、包衣片、膠囊、栓劑、貼劑、乳劑、混懸劑、凝膠劑或溶液劑，活性化合物的含量?jī)?yōu)選地為0.1-95％。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)懂得什么樣的輔料適合用于所需的可藥用制劑。除了應(yīng)用溶劑外，還可以應(yīng)用膠凝劑、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物載體，例如可以應(yīng)用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進(jìn)劑。
為了治療呼吸道疾病，本發(fā)明的化合物優(yōu)選經(jīng)吸入給藥。為此，將其作為粉末直接給藥(優(yōu)選微粉形式)或經(jīng)噴霧含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液給藥。關(guān)于制劑或給藥方式，在EP 163 965中有詳細(xì)記載。
為了治療皮膚病，本發(fā)明化合物特別用于適合局部給藥的那些藥物形式。為了制備這些藥物，優(yōu)選用本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)與合適的可藥用賦形劑混合，然后加工得到合適的藥物制劑?？梢蕴岬降暮线m藥物制劑為例如粉劑、乳劑、混懸劑、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、膏霜、糊劑、凝膠劑或溶液劑。
本發(fā)明的藥物通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。在全身治療(口服或靜脈注射)中的活性化合物劑量為0.1-10毫克/天。
生物學(xué)研究已經(jīng)有文獻(xiàn)記載認(rèn)為肥大細(xì)胞類胰蛋白酶的致病作用是由該蛋白酶的酶活性直接引起。因此，它們被抑制類蛋白酶酶活性的抑制劑降低或阻斷。可以通過(guò)測(cè)定酶-抑制劑復(fù)合物的平衡-分解常數(shù)Ki來(lái)評(píng)價(jià)可逆性抑制劑對(duì)靶蛋白酶的親和力。該Ki值可以通過(guò)抑制劑對(duì)該類蛋白酶-誘導(dǎo)的生色肽-對(duì)硝基N-?；桨返孜锘驘晒怆?氨甲基香豆素底物進(jìn)行類胰蛋白酶誘導(dǎo)的裂解反應(yīng)來(lái)測(cè)定Ki值。
方法學(xué)按照Bieth提出的方法(Bieth JG，蛋白酶抑制劑動(dòng)力常數(shù)的病理生理學(xué)解釋，Bull.Europ.Physiopath.Resp.16183-195，1980)和Sommerhoff等人提出的方法(Sommerhoff CP等.，人肥大細(xì)胞類胰蛋白酶的Kazal型抑制劑從醫(yī)用Leech Hirudo藥物、特性和序列分析中分離，Biol.Chem.Hoppe-Seyler 375685-694，1994)，在平衡條件下測(cè)定類胰蛋白酶-抑制劑的離解常數(shù)。
從肺組織中分離人類胰蛋白酶，或者經(jīng)重組制備；經(jīng)滴定法測(cè)定的蛋白酶特定活性通常大于理論值的85％。在穩(wěn)定蛋白酶的肝素(0.1-50μg/ml)存在下，用增加量的抑制劑與恒定量的類胰蛋白酶一起培養(yǎng)。當(dāng)反應(yīng)物之間形成平衡后，測(cè)定加入肽-對(duì)硝基苯胺底物tos-Gly-Pro-arg-pNA后剩余的酶活性，在405nm處監(jiān)測(cè)后者的裂解3分鐘?；蛘?，也可以應(yīng)用熒光底物測(cè)定剩余的酶活性，然后應(yīng)用非線性回歸通過(guò)調(diào)節(jié)酶的速率至可逆性抑制劑的通常平衡來(lái)測(cè)定該表觀離解常數(shù)Kiapp(Morrison JF，經(jīng)緊束縛型抑制劑抑制酶催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)，Biochim.Biophys.Acta 185，269-286，1969)V1/V0＝1-{Et+It+Kiapp-[(Et+It+Kiapp)2-4EtIt]1/2}/2EtV1和V0分別為存在或不存在抑制劑時(shí)的速率，Et和It分別為類胰蛋白酶和抑制劑的濃度。
下表A中顯示本發(fā)明化合物所測(cè)定的表觀離解常數(shù)，其中化合物的編號(hào)相應(yīng)于實(shí)施例中化合物的編號(hào)。
表A人類胰蛋白酶抑制劑

權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A1和A2相同或不同，其為-C(O)-、-NH-、-O-(氧)、-S-(硫)、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-(CO)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，其為-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，或者其選自下列基團(tuán) 其中E為-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亞甲基)，G為-O-(氧)或-CH2-(亞甲基)，和T為-C(O)-基團(tuán)或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，其為-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一個(gè)化學(xué)鍵，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B7、B8、B9、B10、B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，m為0或1，p為0或1，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 其中R8為1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它們?yōu)楹兄辽僖粋€(gè)環(huán)氮原子的4-11C-雜芳基或2-7C-雜環(huán)烷基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?-12C-亞芳基、5-12C-亞雜芳基、3-8C-亞環(huán)烷基或3-8C-亞雜環(huán)烷基，其中各個(gè)亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以另外含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，這些取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，其中在末端氮原子20-40的直達(dá)路經(jīng)上必須存在多個(gè)鍵，這些化合物的鹽以及含氮的雜芳基、雜環(huán)烷基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽，其中不包括這樣的化合物這些化合物中的一個(gè)或多個(gè)變量B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12為直接連接兩個(gè)雜原子或兩個(gè)羰基的鍵。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A1和A2相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-O-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，或者它們選自 其中E為-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亞甲基)和T為-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一個(gè)化學(xué)鍵，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B7，B8，B9，B10，B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，m為0或1，p為0或1，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 其中R8為1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它們?yōu)檫哙?4-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、嗎啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、2-咪唑啉-3-基、2-咪唑啉-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-4-基或苯并咪唑-5-基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞萘基、2，6-亞萘基、1，4-亞環(huán)己基、1，3-亞環(huán)己基、1，3-亞環(huán)戊基、1，4-亞哌嗪基、4，1-亞哌啶基、1，4-亞哌啶基、2，5-亞吡咯烷基、4，2-亞咪唑烷基、2，5-亞呋喃基、2，5-亞吡咯基、4，2-亞吡啶基、5，2-亞吡啶基、2，5-亞吲哚基、2，6-亞吲哚基、3，5-亞吲哚基、3，6-亞吲哚基、3，5-亞吲唑基、3，6-亞吲唑基、2，6-亞喹啉基、2，5-亞苯并呋喃基或4，2-亞噻唑基；其中各個(gè)亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基還可以另外被1、2或3個(gè)取代基所取代，其中的取代基選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基；其中末端碳原子20-40的直達(dá)路徑上必須存在化學(xué)鍵；這些化合物的鹽和含氮的雜芳基、雜環(huán)烷基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽，如果其滿足下列條件，則這些化合物不在本發(fā)明范圍之內(nèi)在這些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一個(gè)或多個(gè)變量為一個(gè)化學(xué)鍵，從而使兩個(gè)雜原子或羰基之間直接連接。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A1和A2相同或不同，它們是-C(O)-NH-、-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，它們選自下列基團(tuán) 其中T為-C(O)-或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，它們?yōu)?O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1和B2相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，B3、B4、B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-3C-亞烷基，B7、B8、B9和B10相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，m為0，p為0，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 Y1和Y2為咪唑-1-基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，2-亞吡啶基、6-甲基-5，2-亞吡啶基、4，1-亞哌啶基、3，6-亞吲唑基、3，6-亞吲哚基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，3-亞環(huán)己基或1，4-亞環(huán)己基，其中末端氮原子20-40之間必須存在化學(xué)鍵，這些化合物的鹽和含氮的雜芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽，如果其滿足下列條件，則這些化合物不在本發(fā)明范圍之內(nèi)在這些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一個(gè)或多個(gè)變量為一個(gè)化學(xué)鍵，從而使兩個(gè)雜原子或羰基之間直接連接。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A1和A2相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-或一個(gè)化學(xué)鍵，A3和A4相同或不同，它們?yōu)?，4-亞哌嗪基、1，4-亞哌啶基、1，4-亞環(huán)己基、1，3-亞苯基或一個(gè)化學(xué)鍵，A5和A6相同或不同，它們?yōu)?C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1K2為B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1和B2相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，B3，B4，B5和B6相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-3C-亞烷基，B7，B8，B9和B10相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或1-4C-亞烷基，B11和B12相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，m為0，p為0，X1和X2相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-NH2 Y1和Y2為咪唑-1-基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，2-亞吡啶基、6-甲基-5，2-亞吡啶基、4，1-亞哌啶基、3，6-亞吲唑基、3，6-亞吲哚基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，3-亞環(huán)己基或1，4-亞環(huán)己基，其中在末端氮原子20-40的直達(dá)路經(jīng)上必須存在多個(gè)鍵，這些化合物的鹽和含氮的雜芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基的N-氧化物及其鹽，如果其滿足下列條件，則這些化合物不在本發(fā)明范圍之內(nèi)，在這些化合物中B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一個(gè)或多個(gè)變量為一個(gè)化學(xué)鍵，從而使兩個(gè)雜原子或羰基之間直接連接。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中-B1-A1-B3-A3-B5-A5-和-B2-A2-B4-A4-B6-A6-相同或不同，它們選自 M為下列結(jié)構(gòu) K1為-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2為B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B7，B8，B9和B10相同或不同，它們?yōu)橐粋€(gè)化學(xué)鍵或亞甲基，B11和B12為亞甲基，m為0，p為0，X1和X2為氨基，Z1和Z2相同或不同，它們?yōu)?，3-亞苯基或1，4-亞苯基，和這些化合物的鹽。
6.權(quán)利要求1、2、3或4任意一項(xiàng)所述的式I化合物，其特征在于末端氮原子25-40之間的直接路徑必須存在化學(xué)鍵。
7.權(quán)利要求1的式I化合物選自1，5-雙-{2-[4-[(4-氨甲基芐基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮；1，5-雙-{2-[4-(3-(4-氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，5-二酮；1，5-雙-{2-[4-(3-(3-氨甲基苯基)丙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮；1，5-雙-{2-[4-(2-(4-氨甲基苯氧基)乙?；?哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氫化-1，5-二氮雜吖辛因-2，6-二酮；和這些化合物的鹽。
8.權(quán)利要求1的式I化合物用于治療疾病。
9.藥物，含有權(quán)利要求1中的一個(gè)或多個(gè)式I化合物和常規(guī)藥用輔料和/或賦形劑。
10.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療氣管疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)化合物是新的有效的類胰蛋白酶抑制劑,其中M表示下述結(jié)構(gòu)基團(tuán)(a)。
文檔編號(hào)A61K31/497GK1378538SQ00814104
公開(kāi)日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2000年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月10日
發(fā)明者T·貝爾, T·馬丁, J·施塔德?tīng)栱f澤, A·多米尼克, D·邦舒, K·策赫, C·索莫霍夫, W·-R·烏爾里希 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司