專利名稱：制備胺鉑配合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鉑藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種鉑配合物的改進(jìn)的制備方法，該鉑配合物具有通式(Ia)或(Ib)的結(jié)構(gòu) 其中，L和L′可以相同或不同，如果L′是NH3，L不可以是NH3；L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或雜環(huán)芳族胺，或者它們由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″獨(dú)立選自氫，取代的或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或雜環(huán)芳族基團(tuán)， L較佳是取代胺，其取代基在空間上阻礙了Pt原子接近細(xì)胞DNA鏈，該細(xì)胞較佳是腫瘤細(xì)胞；A可以相同或不同地是鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，也可以相同或不同或形成二齒配位基羧化物、膦?；然?、二膦酸酯或硫酸酯；Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利4329299號(hào)和5665771號(hào)描述了鉑化合物及其抗腫瘤的用途。這兩個(gè)專利公開了包含順式-[PtA2(L′)(L)]和c，t，c-[PtA2Y2(L′)(L)]的配合物的鉑化合物，其中，A是離去基團(tuán)，如鹵素、羥基或羧化物，L是通過氮原子進(jìn)行配位的胺，L′是銨或取代胺。制備這些化合物的方法公開在本領(lǐng)域周知的專利中〔Hydes，P.C.，美國(guó)專利4329299號(hào)(1982)；Murrer，B.A.，美國(guó)專利5665771號(hào)(1997)；Braddock，P.D.，Connors，T.A.Jones，M.，Khokhar，A.R.；Melzak，D.H.，Tobe，M.L.，Chem.Biol.Interactions，1975，11，145-161；和Giandomenico，C.M.；Abrams，M.J.；Murrer，B.A.；Vollano，J.F.；Rheinheimer，M.I.；Wyer，S.B.；Bossard，G.E.；Higgins(III)，J.D.，Inorg.Chem.，1995，34，1015-1021)。

圖1以順式-[PtCl2(NH3)(L)]和c，t，c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)]為例闡明了該方法。以可易于獲得和通常使用的K2[PtCl4]為原料，順式-[PtCl2(NH3)(L)]的合成涉及四個(gè)步驟，c，t，c-[PtCl2Y2(NH3)(L)]的合成需要五個(gè)步驟。使用本領(lǐng)域周知的方法合成這些配合物，其合成總收率低。美國(guó)專利4329299號(hào)公開的從K2[PtCl2]出發(fā)的總收率少于8％，而在美國(guó)專利5665771號(hào)和文獻(xiàn)中(Khokhar等人和Giandomenico等人)報(bào)道的總收率為20-30％?？偸章实褪且?yàn)樵诤铣蛇^程中涉及許多階段，并且由于[PtCl2(NH3)2]轉(zhuǎn)化成[PtCl3(NH3)]-有困難，收率低，這需要使用昂貴的Pt催化劑。從[PtCl2(NH3)2]到K[PtCl3(NH3)]的合成也不是特別穩(wěn)定，大范圍K[PtCl3(NH3)]合成的一致品質(zhì)也難于獲得。上述方法還需要銀和碘化物離子(iodide ion)，產(chǎn)生銀和碘化物污染的廢棄物。
美國(guó)專利4533502號(hào)和英國(guó)專利2137198A號(hào)公開了一種制備[PtX2(L)(L′)]的合成方法，其中，L和L′是通過胺氮結(jié)合的配體，且L≠L′〔Rochon，F(xiàn).D.，Kong，P.-C.，英國(guó)專利GB 2137198A(1984)和Rochon，F(xiàn).D.，Kong，P.-C.，美國(guó)專利4533502號(hào)(1985)〕。該方法在本領(lǐng)域中是周知的，并且已出版了該合成方法的細(xì)節(jié)(Courtot，P.；Rumin，R.；Peron，A.；Girault，J.P.J.，Organometallic Chem.，1978，145，343-357和Rochon，F(xiàn).D.；Kong，P.-C.，Can.J.Chem.，1986，64，1894-1896)。圖2以[PtCl2(L)(L′)]為例闡明了方法。以K2[PtCl4]為原料，美國(guó)專利4533502號(hào)和英國(guó)專利GB 2137198A號(hào)公開的方法涉及4個(gè)步驟和3種中間產(chǎn)物的分離。低聚物中間產(chǎn)物用[PtLI2]x表示，其中，X＝2-4；多種低聚物是可能的。在該專利中沒有公開從K2[PtCl4]得到的總收率。在該方法中使用了銀和碘化物離子并產(chǎn)生了相應(yīng)的銀和碘化物污染的廢棄物。
-表示本發(fā)明的一種中間產(chǎn)物，其中，L是胺而不是NH3。已報(bào)道從稀釋的K2[PtCl4]的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中制備[PtCl3L]-(Rochon，F(xiàn).D.，Kong，P.-C.，Can，J.Chem.，1978，56，441-445和Rochon，F(xiàn).D.，Beauchamp，A.L.，Bensimon，C.，Can.J.Chem.，1996，74，2121-2130)，其中，L是吡啶及其衍生物。沒有報(bào)道過在非DMF或水溶液中，或者用胺而非吡啶及其衍生物來制備[PtCl3L]-。文獻(xiàn)中報(bào)道的DMF中K[PtCl3L]的合成溫度為65℃-80℃，并且，取決于吡啶衍生物，分離到的產(chǎn)物的收率為40％到90％。DMF中[PtCl3L]-的合成能產(chǎn)生反應(yīng)性的或不穩(wěn)定的Pt DMF配合物，該配合物會(huì)妨礙接下來的反應(yīng)，或者分解成不溶的黑色Pt雜質(zhì)。例如，在Can.J.Chem.，1978，56，441中，Rochon等人報(bào)道當(dāng)將K[PtCl3(2，6-二甲基吡啶)]溶解在水溶液中時(shí)有不溶黑色雜質(zhì)沉淀。還報(bào)道了在K[PtCl3(4-甲基吡啶)]和K[PtCl3(吡啶)]的分離過程中獲得一種含有[PtCl2(DMF)(吡啶衍生物)]和其他雜質(zhì)的油性糊狀物。[PtCl2(DMF)L]配合物的例子已有報(bào)道(Kong，P.-C.，Rochon，F(xiàn).D.，Can.J.Chem.，1979，57，682-684；Rochon，F(xiàn).D.，Kong，P.-C.，Melanson，R.，Can.J.Chem.，1980，58，97-101；和Rochon，F(xiàn).D.，Melanson，R.，Doyon，M.，Butler，I.S.，Inorg.Chem.，1994，33，4485-4493)。
上述文獻(xiàn)的引用并不是想承認(rèn)上述任何文獻(xiàn)就是有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。對(duì)于這些文獻(xiàn)的日期聲明或者其內(nèi)容的陳述是以申請(qǐng)者可獲得的信息為基礎(chǔ)的，并不組成申請(qǐng)者對(duì)這些文獻(xiàn)的日期或內(nèi)容的正確性的任何許諾，本申請(qǐng)中涉及到的所有的文獻(xiàn)都被完整地引用作為參考。特別是，本申請(qǐng)要求1999年4月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/128939的優(yōu)先權(quán)，并且該臨時(shí)專利申請(qǐng)被完整地引入本申請(qǐng)作為參考。
發(fā)明的公開本發(fā)明描述了一種直接從便宜和易于獲得的鉑原料，較佳是四鹵化鉑如[PtCl4]2-或[PtBr4]2-中更有效和經(jīng)濟(jì)地制備順式-[PtA2(L′)(L)](式Ia)和c，t，c-[PtA2Y2(L′)(L)](式Ib)形式的Pt配合物的方法。
其中，L和L′可以相同或不同，L′可以是NH3，L不可以是NH3；L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或雜環(huán)芳族胺，或者它們由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″獨(dú)立選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或雜環(huán)芳族基團(tuán)，L較佳為取代胺，其取代基在空間上阻礙了Pt原子接近細(xì)胞DNA鏈，該細(xì)胞較佳是腫瘤細(xì)胞；A可以相同或不同地是鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，也可以相同或不同或形成二齒配位基羧化物、膦?；然?、二膦酸酯或硫酸酯；Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明方法制備式Ia化合物較佳。
本文所用的術(shù)語是以該領(lǐng)域所認(rèn)同的意思為基礎(chǔ)的，并且從目前的公開中普通技術(shù)人員應(yīng)能清楚地理解。為了清楚起見，術(shù)語還可以有具體的含意，這樣在文中它們的使用會(huì)更清楚。例如，配體是一種連接和被認(rèn)為是結(jié)合到金屬原子或離子的離子或分子。單齒指具有一個(gè)可與金屬形成共價(jià)鍵或配位鍵的位置。二齒指具有兩個(gè)可與金屬形成共價(jià)鍵或配位鍵的位置。較佳的是，本發(fā)明L和L′胺通過氮原子與Pt形成單齒配位作用。又，“空間阻礙”是根據(jù)本領(lǐng)域通常的用法使用的。因此“空間阻礙胺”指一種胺組分，它由于其尺寸或體積的原因阻礙或干涉本文公開的Pt配合物的其他任何組分的旋轉(zhuǎn)或其他功能或性能。本發(fā)明方法可較佳地用來制備美國(guó)專利5665771號(hào)描述的化合物(尤其是由該專利的式Ia衍生的空間阻礙胺)，本文完整地引入該專利作為參考，特別是在該文中公開的取代基的定義被引入本文作為參考。當(dāng)考慮到L和L′都是與氮連接的雜環(huán)胺或雜環(huán)芳族胺時(shí)，本文所用的術(shù)語“取代的”指一個(gè)取代基團(tuán)，它獨(dú)立地選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的脂肪族，芳基，非芳族的或雜環(huán)芳族基團(tuán)；而最好L是取代胺，因而，該取代基在空間上阻礙了Pt原子接近細(xì)胞的DNA鏈、較佳是腫瘤細(xì)胞的DNA鏈。這種取代的L或L′的例子包括但不限于可包括甲基胺、二甲基胺、三丁基胺、二異丙基胺的烷基胺；可包括苯胺、甲苯胺、氨基萘和氨基蒽的芳胺；可包括哌啶、哌嗪和吡咯烷的雜環(huán)胺；以及可包括吡啶、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑的雜環(huán)芳胺；嘧啶和吡嗪。對(duì)于那些易于理解其他取代基也可以與目前公開的方法一致的方式用于本發(fā)明的普通熟練技術(shù)人員來說，其他取代基也是可取的。
更具體而言，例如，對(duì)于取代環(huán)胺，其取代基可以是1到4個(gè)碳原子的低碳烷基或低碳烷氧基(具體是甲基或甲氧基)、鹵素(具體是氯和溴)或芳基(具體是苯基)。該取代基可自身被低碳烷基或鹵素取代。術(shù)語“低碳烷基”指具有1到6個(gè)碳原子的烷基。環(huán)胺可以攜帶其他的接近配位氮原子或存在于環(huán)上的取代基。其他取代基包括吸電子取代基或給電子取代基，如硝基和烷氧基(如甲氧基)。如果環(huán)胺是稠環(huán)系統(tǒng)，其被稠合的環(huán)是該環(huán)胺2位和3位上的芳環(huán)，雖然可以還有別的取代基，但是已經(jīng)不再需要了。還可以打算使用本發(fā)明來制備反式異構(gòu)體。在較佳的實(shí)施例中，本發(fā)明被用來制備順式異構(gòu)體。
為闡述本發(fā)明，以由[PtCl4]2-合成順式-[PtCl2(NH3)(L)]和c，t，c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)]為例。同類的順式-[PtBr2(NH3)(L)]和c，t，c-[PtBr2(OH)2(NH3)(L)]也可以以同樣的方式由[PtBr4]2-制得。
對(duì)于順式-[PtCl2(NH3)(L)]的制備，該改進(jìn)的方法涉及2個(gè)步驟，第一步是在非質(zhì)子溶劑中將[PtCl4]2-的懸浮液或濃縮液轉(zhuǎn)化成[PtCl3L]-。第二步是在氫氧化銨溶液中將[PtCl3L]-的懸浮液或濃縮液轉(zhuǎn)化成順式-[PtCl2(NH3)(L)]。與本領(lǐng)域目前使用的合成方法相比，該改進(jìn)的方法有較少的合成步驟和較少的分離產(chǎn)物，需要較少體積的生態(tài)上有害的溶劑，產(chǎn)生較少的金屬污染廢棄物，順式-[PtCl2(NH3)(L)]的總收率較高。該方法還不使用銀和碘化物離子，也不產(chǎn)生銀和碘化物污染的廢棄物。本方法所有的步驟都是穩(wěn)定、可反復(fù)生產(chǎn)的，可一致地產(chǎn)生質(zhì)量相同的產(chǎn)品。
該改進(jìn)步驟的第一步是在適當(dāng)?shù)臈l件下在第一種溶劑中使[PtCl4]2-與胺L反應(yīng)，生成[ptCl3L]-。通常使用最容易獲得的[PtCl4]2-的鉀鹽。然而，[PtCl4]2-的其他鹽也能用。適當(dāng)?shù)臈l件指促進(jìn)和推動(dòng)所公開和權(quán)利要求書中的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的反應(yīng)條件。特別是，本發(fā)明提供的這些條件包括但不限于溫度、pH、反應(yīng)物的濃度、攪拌的程度、反應(yīng)物的篩目尺寸和其他促進(jìn)公開的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的條件。然而，其他適當(dāng)?shù)臈l件是普通技術(shù)人員所熟悉的在所公開的化學(xué)反應(yīng)中產(chǎn)生的條件。為幫助K2[PtCl4]溶解，較佳是使用經(jīng)細(xì)微研磨的K2[PtCl4]粉末。較佳的是，K2[PtCl4]的尺寸不大于大約240μM。更佳的是，K2[PtCl4]的尺寸不大于大約100μM。在反應(yīng)中，1-1.3當(dāng)量的胺和1當(dāng)量的K2[PtCl4]反應(yīng)。更佳的是，使用1-1.2當(dāng)量的胺。最佳的是，使用1.05-1.15當(dāng)量的胺與1當(dāng)量的K2[PtCl4]反應(yīng)。使用高當(dāng)量的胺增加了反應(yīng)的速率，但也增加了副產(chǎn)物的形成，降低了反應(yīng)的收率。另外，胺L在一段時(shí)間里以一小部分逐漸加到反應(yīng)混合物中。較佳的是，該胺是以兩份以上的等量被進(jìn)入，更佳的是以4份以上的等量加入。
反應(yīng)能在30-100℃的溫度下進(jìn)行，但更佳的反應(yīng)溫度是40-70℃，最佳是50-65℃。通常，反應(yīng)溫度越高，[PtCl4]2-與胺的反應(yīng)速率越大。然而，高的反應(yīng)溫度會(huì)增加副產(chǎn)物的形成或允許反應(yīng)性的和不穩(wěn)定的Pt雜質(zhì)的形成。在能與金屬原子配位的溶劑(如DMF)中，不小于大約60℃的反應(yīng)溫度可促進(jìn)Pt溶劑配合物的形成，該配合物會(huì)分解或干涉該方法的下一步。
該反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。較佳的是該溶劑是含有少于大約25％的水的無水溶劑，較佳是含水量少于大約10％。更佳的是，含水量少于3％。該反應(yīng)可在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，如丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。N-甲基吡咯烷酮是最佳的溶劑。
第一反應(yīng)步驟在比例少于15ml溶劑/1mmol鉑的條件下進(jìn)行。在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，所使用的溶劑(ml)與Pt(mmol)的比例是3-6∶1。然而，在本發(fā)明一個(gè)更佳的實(shí)施例中，第一反應(yīng)步驟溶劑與Pt的比例是1-2∶1。
有文獻(xiàn)已描述了[PtCl3L]-在DMF中的合成，其中，L是吡啶或其衍生物(Rochon，F(xiàn).D.，Kong，P.-C.，Can.J.Chem.，1978，56，441-445；Rochon，F(xiàn).D.，Beauchamp，A.L，Bensimon，C.，Can.J.Chem.，1996，74，2121-2130)。對(duì)于K[PtCl3(L)]的合成，以K[PtCl3(2-甲基吡啶)]為說明性的例子來比較已發(fā)表的方法與本發(fā)明公開的方法。在已發(fā)表的方法中，K[PtCl3(2-甲基吡啶)]的分離需要兩個(gè)步驟，在各步驟中，均需減壓下蒸發(fā)溶劑。減壓下蒸發(fā)DMF需要加熱到40℃。在大范圍的工業(yè)合成中，減壓下溶劑的蒸發(fā)，特別是需要加熱的蒸發(fā)是一個(gè)昂貴的和浪費(fèi)時(shí)間的過程。在我們的較佳方法中，K[PtCl3(2-甲基吡啶)]的合成和分離不需蒸發(fā)溶劑，也不需將物料從一種溶劑轉(zhuǎn)移到另一溶劑。本發(fā)明公開的方法更有效，它能更好地適用于該化合物的大范圍工業(yè)制備。兩種生產(chǎn)K[PtCl3(2-甲基吡啶)]的方法具有可比較的收率和質(zhì)量。使用本領(lǐng)域熟知的方法和使用本發(fā)明公開的方法制得的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]的紅外光譜和NMR光譜數(shù)據(jù)列在圖4和圖5中。本發(fā)明闡明了[PtCl3L]-在其他溶劑如丙酮、氯仿、二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮中的合成。
溶劑分子與Pt的配位作用引起了反應(yīng)性的或不穩(wěn)定的Pt物種的形成，這就對(duì)本發(fā)明所描述的方法提出了問題。在已發(fā)表的方法中(Rochon，F(xiàn).D.，Kong，P.-C.，Can.J.Chem.，1978，56，441-445)已報(bào)道了[PtCl3(吡啶衍生物)]合成中的[PtCl2(DMF)(吡啶衍生物)]和其他雜質(zhì)。本發(fā)明中，我們公開了一個(gè)溫度范圍，在該范圍內(nèi)不想要的物種如[PtCl2(DMF)(吡啶衍生物)]的形成被降至最小。產(chǎn)物分離過程中黑色沉淀的形成表明了反應(yīng)性的Pt雜質(zhì)的存在。以K[PtCl3(2-甲基吡啶)]在二甲基甲酰胺中的合成為例，當(dāng)合成溫度低于60℃時(shí)，觀察不到不溶的黑色沉淀。在我們的最佳方法中，第一步反應(yīng)中所用的溫度大約是50-65℃。然而，使不想要的物種或反應(yīng)產(chǎn)物中的雜質(zhì)如[PtCl2(DMF)(吡啶衍生物)]的形成最小化(＜10％)或消除的任何溫度都在本發(fā)明的考慮范圍之內(nèi)。
以氫氧化銨水溶液中[PtCl3L]-轉(zhuǎn)化成[PtCl2(NH3)L]來闡明本發(fā)明的步驟2。步驟2是[PtCl3L]-的懸浮液或濃縮液與NH3在另一溶劑中的反應(yīng)，制得[PtCl2(NH3)L]。在大約30-60℃的氫氧化銨溶液中進(jìn)行[PtCl2(NH3)L]的合成。更佳的是，反應(yīng)溫度為35-55℃，最佳為40-50℃。通常，較高反應(yīng)溫度縮短了反應(yīng)的時(shí)間，但也會(huì)促進(jìn)Pt多氨合物/胺副產(chǎn)物的形成。大量的副產(chǎn)物的形成減少了該反應(yīng)的收率。
反應(yīng)的pH大約為7-14。pH為7-12更佳，最佳是8-10。在pH大于10的條件下進(jìn)行反應(yīng)又會(huì)產(chǎn)生低的收率，這是由于Pt多胺副產(chǎn)物增加的緣故。
反應(yīng)濃度為1克K[PtCl3L]/3-10ml溶劑。1克K[PtCl3L]/4-8ml溶劑更佳，1克K[PtCl3L]/5-7ml溶劑最佳。意想不到的是，高濃度的反應(yīng)會(huì)有效地產(chǎn)生高收率的產(chǎn)物。該反應(yīng)能以更稀釋的濃度進(jìn)行，但是反應(yīng)的收率低，這是由于形成副產(chǎn)物的緣故。較大體積的溶劑和更稀釋的濃度也要求處理較大體積的對(duì)生態(tài)不利的溶劑和廢棄物。較佳的是，該反應(yīng)嚴(yán)格地在水溶液中進(jìn)行。然而，也可以使用有機(jī)溶劑和水溶劑的組合。特別是，本發(fā)明提供的第二反應(yīng)步驟1b)是在溶劑(ml)與鉑(mmol)的比例為不大于大約5∶1下進(jìn)行的。該過程第二個(gè)步驟進(jìn)行時(shí)NH3與Pt的比例范圍是約3-7，較佳是4-6，最佳是4.5-5.5。本發(fā)明所提供的第二反應(yīng)步驟1b)進(jìn)行時(shí)L′的游離基與Pt的摩爾比約為3∶l到1∶1。過量的NH3減少了反應(yīng)時(shí)間，但還會(huì)增加Pt多氨合物/胺副產(chǎn)物的形成。
從順式-[PtA2(NH3)(L)]開始，可通過順式-[PtA2(NH3)(L)]的懸浮液與過氧化氫反應(yīng)制得c，t，c-[PtA2(OH)2(NH3)(L)]。其他使用本領(lǐng)域周知方法制備的式c，t，c-[PtA2Y2(NH3)(L)]的Pt(IV)配合物可以由c，t，c-[PtA2(OH)2(NH3)(L)]制得，其中，Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯，而兩個(gè)Y都不同時(shí)是氫氧根。
用于闡述順式-[PtCl2(NH3)(L)]和c，t，c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)]的制備的例子也可以用于通式順式-[PtA2(L)(L′)]和c，t，c-[PtA2Y2(L)(L′)]的化合物的制備，其中，L和L′可以相同或不同，L′可以是NH3，L不可以是NH3；L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或雜環(huán)芳胺，或者它們由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″分別選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或雜環(huán)芳族基團(tuán)，L較佳是取代胺，其取代基在空間上阻礙了Pt原子接近細(xì)胞DNA鏈，該細(xì)胞較佳是腫瘤細(xì)胞；A可以相同或不同地是鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，或形成二齒配位基羧化物、膦?；然?、二膦酸酯或硫酸酯；Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
對(duì)于Ia或Ib的配合物，將配體A轉(zhuǎn)化成不同離去基團(tuán)(如鹵根、羥基、醇鹽，或單齒配位基羧化物，或二齒配位基羧化物，或二齒配位基膦?；然铮蚨X配位基膦酸酯，或二齒配位基硫酸酯)的方法在本領(lǐng)域是熟知的。這些轉(zhuǎn)化的例子在反應(yīng)式1和2中描述?？梢栽O(shè)想許多其他離去基團(tuán)轉(zhuǎn)化的排列和組合會(huì)產(chǎn)生有用的配合物。所公開的中間物的制備方法會(huì)對(duì)所有這些化合物的制備有用。
反應(yīng)式1.式Ia配合物的制備方法，其中，兩個(gè)離去基團(tuán)A是鹵根且各不相同。 反應(yīng)式2.兩個(gè)配體A的轉(zhuǎn)化(其中，A是能形成的新化合物的鹵根，兩個(gè)A相同時(shí)能形成二齒羧化物). 在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了一般的描述后，通過結(jié)合下面的實(shí)施例將能更容易理解本發(fā)明的同樣內(nèi)容，這些例子是闡述性的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，除非有特別的說明。
附圖的簡(jiǎn)短說明圖1.闡述了經(jīng)K[PtCl3(NH3)]合成順式-[PtCl2(NH3))L)]和c，t，c-[PtX2Y2(NH3)(L)]。
圖2.闡述了經(jīng)[PtI2(L)]x低聚物合成[PtCl2(L)L′]。
圖3.闡述了通過本發(fā)明方法合成[PtA2(L′)(L)]。
圖4.闡述了由本發(fā)明公開的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的紅外光譜和NMR光譜數(shù)據(jù)。圖4A.由本發(fā)明公開的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的紅外光譜。圖4B.由本發(fā)明公開的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的195PtNMR光譜。圖4C.由本發(fā)明公開的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的1H NMR光譜。
圖5.闡述了圖1闡述的本領(lǐng)域周知方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的紅外光譜和NMR光譜數(shù)據(jù)。圖5A.由圖1闡述的本領(lǐng)域周知方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的紅外光譜。圖5B.由圖1闡述的本領(lǐng)域周知方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的195Pt NMR光譜數(shù)據(jù)。圖5C.由圖1闡述的本領(lǐng)域周知方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的1H NMR光譜數(shù)據(jù)。
實(shí)施例在下面所闡述的實(shí)施例中，用1H NMR和195Pt NMR光譜學(xué)、元素分析和HPLC分析化合物。在DMF-d7中用Bruker Avance 300儀記錄NMR光譜(1H和195Pt NMR)，并與用本領(lǐng)域周知的技術(shù)合成的參比物的光譜做比較。用PerkinElmer 2400或Carlo Erba 1108分析器進(jìn)行元素分析(％C、％H、％N)。％Cl的含量由硝酸銀滴定確定。使用兩種HPLC方法(陰離子和陽離子HPLC方法)分析下述實(shí)施例描述的化合物。對(duì)于陰離子HPLC方法，K[PtCl3(2-甲基吡啶)]和[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的保留時(shí)間分別是21.9分鐘和4.2分鐘。對(duì)于陽離子方法，[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的保留時(shí)間是3分鐘。將合成的化合物的HPLC保留時(shí)間與經(jīng)本領(lǐng)域周知方法制得的參比物的保留時(shí)間做比較。陰離子和陽離子HPLC方法的操作條件如下陽離子HPLC方法柱Hichrom-RPB，5μm，100mm×4.6mm，100埃，系列號(hào)HIRPB3374移動(dòng)相A0.02M H3PO4(99.99％，Aldrich34524-5)，5mM己磺酸(Sigma39705-9)，用濃NaOH將pH調(diào)整到2.7B；甲醇(Fisher HPLC級(jí))梯度 0分鐘 95％A 5％B6分鐘 95％A 5％B20分鐘 50％A 50％B25分鐘 50％A 50％B25.01分鐘 95％A 5％B總操作時(shí)間35.01分鐘流速 1.0ml/分鐘溫度 25℃檢測(cè)器DAD@267nm注射器10μl陰離子HPLC方法柱Hichrom-RPB C8/C18，5μm，100mm×4.6mm，100埃，系列號(hào)HIRPB3265移動(dòng)相A0.02M H3PO4(99.999％，Aldrich45228-9)，5mM硫酸氫四丁基銨(Sigma39683-4)，用濃NaOH將pH調(diào)整到2.5B甲醇(Fisher HPLC級(jí))梯度 0分鐘95％A 5％B5分鐘95％A 5％B22分鐘 65％A 35％B23分鐘 50％A 50％B28分鐘 50％A 50％B30分鐘 95％A 5％B總操作時(shí)間 40分鐘流速 1.0ml/分鐘溫度 35℃檢測(cè)器 DAD@230nm注射器 15μl實(shí)施例1-9舉例說明本方法步驟1。
實(shí)施例1)K[PtCl3(2-甲基吡啶)]在N-甲基吡咯烷酮中的合成用研缽和杵將K2[PtCl4]研磨成非常細(xì)的粉末。在25mL圓底燒瓶中加入3.5047克(8.443mmol)K2[PtCl4]，然后加入6-7毫升無水NMP。在3-4毫升的NMP中加入0.8648克(9.286mmol)的2-甲基吡啶，并將其分成5等份。將第一等份的2-甲基吡啶加到Pt混合物中。將該混合物完全沉浸在60℃的油浴中，并以1200rpm的速率攪拌。余下的2-甲基吡啶等份以30-35分鐘的間隔分別加入，2-甲基吡啶的加入速率為每30-35分鐘20％。加完最后一份后，使反應(yīng)再進(jìn)行50-60分鐘。反應(yīng)溶液最終呈橙色。使反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度。環(huán)境溫度下將100mL的二氯甲烷加到該反應(yīng)物中。二氯甲烷的加入引起K[PtCl3(2-甲基吡啶)]和KCl沉淀。使用玻璃料的濾器真空過濾收集沉淀，并用二氯甲烷洗滌(3×5mL)，接著用二乙醚洗滌(3×5mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，稱重。產(chǎn)量為3.8440克(86.8％)。C6H7N1Cl3KPt·1.2K1Cl1計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，13.74(13.54)；H，1.35(1.39)；N，2.67(2.59)；Cl，28.51(28.32)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)9.12(d，1吡啶H)；7.90(t，1吡啶H)；7.61(d，1吡啶H)；7.40(t，1吡啶H)；3.40(s，3甲基H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與由本領(lǐng)域周知的方法制備的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]的195Pt NMR光譜一致。HPLC(陰離子HPLC方法)保留時(shí)間與參比物的保留時(shí)間一致。
實(shí)施例2)K[PtCl3(2，6-二甲基吡啶)]在N-甲基吡咯酮中的合成用研缽和杵將K2[PtCl4]研磨成非常細(xì)的粉末。在15mL圓底燒瓶中加入1.9427克(4.68mmol)的K2[PtCl4]，然后加入4毫升無水NMP。在3-4ml的NMP中加入0.5501克(5.13mmol)2，6-二甲基吡啶，并分成5等份。將第一等份2-甲基吡啶加到Pt混合物中。將該混合物完全沉浸在60℃的油浴中，并以1200rpm的速率攪拌。余下的等份以30-35分鐘的時(shí)間間隔分別加入。以每30-35分鐘加入20％的速率加入2-甲基吡啶?？偡磻?yīng)時(shí)間是24小時(shí)。反應(yīng)溶液最后呈橙色。使反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度。環(huán)境溫度下將200mL二氯甲烷加到反應(yīng)物中。二氯甲烷的加入導(dǎo)致K[PtCl3(2-甲基吡啶)]和KCl沉淀。用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，用二氯甲烷洗滌3次，每次5mL，接著用二乙醚洗滌(3×5mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，稱重。產(chǎn)量為2.1415克(84.7％)。C7H9N1Cl3KPt·1.24K1Cl1計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，15.57(15.40)；H，1.68(1.72)；N，2.59(2.60)；Cl(27.83(27.70)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)7.6(t，1吡啶H)；7.28(d，2吡啶H)；3.51(s，3甲基H)；3.43(s，3甲基H)。
實(shí)施例3)50℃下K[PtCl3(2-甲基吡啶)]在二甲基甲酰胺中的合成用研缽和杵將K2[PtCl4]研磨成非常細(xì)的粉末。在25mL圓底燒瓶中加入2.6461克(6.375mmol)K2[PtCl4]，然后加入6mL無水DMF。在該P(yáng)t溶液中加入0.6233克(6.693mmol)的2-甲基吡啶。反應(yīng)在50℃的油浴中進(jìn)行大約120分鐘。反應(yīng)液最后呈橙色。使該反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度。環(huán)境溫度下將100mL氯仿加到該反應(yīng)物中。氯仿的加入導(dǎo)致K[PtCl3(2，6-二甲基吡啶)]和KCl沉淀。用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，用二氯甲烷洗滌3次，每次5mL，接著用二乙醚洗滌3次。每次5mL。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為2.8565克(84％)。C7H9N1Cl3KPt·1.3K1Cl1計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，13.58(13.65)；H，1.33(1.31)；N，2.67(2.64)；Cl(28.73(28.78)。1HNMR(300MHz，DMF-d6)9.12(d，1吡啶H)；7.90(t，1吡啶H)；7.61(d，1吡啶H)；7.40(t，1吡啶H)；3.40(s，3甲基H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與由本領(lǐng)域周知的方法制得的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]的195Pt NMR光譜一致。HPLC(陰離子HPLC方法)保留時(shí)間與參比物的保留時(shí)間一致。
實(shí)施例4)50℃下K[PtCl3(2，6-二甲基吡啶)]在二甲基甲酰胺中的合成用研缽和杵將K2[PtCl4]研磨成非常細(xì)的粉末。在15mL圓底燒瓶中加入1.0900克(2.62mmol)K2[PtCl4]，然后加入2-3mL無水DMF。在1-2ml的DMF中加入0.3078克(2.87mmol)的2，6-二甲基吡啶，并分成5等份。將第一等份2-甲基吡啶加到Pt混合物中。將該混合物完全沉浸在50℃的油浴中，并以1200rpm的速率攪拌。余下的等份以30-35分鐘的時(shí)間間隔分別加入。以每30-35分鐘加入20％的速率加入2-甲基吡啶?？偡磻?yīng)時(shí)間是72小時(shí)。反應(yīng)最后呈橙色。使反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度并過濾。環(huán)境溫度下將100mL二氯甲烷加到反應(yīng)物中。二氯甲烷的加入導(dǎo)致K[PtCl3(2，6-二甲基吡啶)]沉淀。用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，用二氯甲烷洗滌3次，每次5mL，接著用二乙醚洗滌(3×5mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，稱重。產(chǎn)量為0.6815克(53.1％)。C7H9N1Cl3KPt·0.1K2[PtCl4]計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，17.19(17.20)；H，1.85(1.90)；N，2.86(2.935)；Cl，24.64(24.61)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)7.6(t，1吡啶H)；7.28(d，2吡啶H)；3.51(s，3甲基H)；3.43(s，3甲基H)。
實(shí)施例5)在丙酮、二氯甲烷或氯仿中[PtCl3(2-甲基吡啶)]-的合成在25mL圓底燒瓶中加入1.0040克(2.419mmol)K2[PtCl4]和1mL丙酮。將0.67克(2.4mmol)四丁基銨氯溶解在2mL丙酮中，然后加到K2[PtCl4]溶液中。在2mL丙酮中溶解0.2783克(2.988mmol)2-甲基吡啶，并將其加到Pt溶液中。反應(yīng)溫度維持在60℃。K2[PtCl4]在1小時(shí)之內(nèi)慢慢溶解成可溶的[PtCl4]2-的四丁基銨鹽。反應(yīng)溶液在50℃攪拌16小時(shí)。過濾該反應(yīng)溶液以去除KCl，減壓下去除丙酮，得到橙色的油狀物，即[PtCl3(2-甲基吡啶)]-。1H NMR(300MHz，DMF-d6)9.0(d，1吡啶H)；7.8(t，1吡啶H)；7.45(d，1吡啶H)；7.25(t，1吡啶H)；3.20(s，3甲基H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與參比物一致。
采用同樣的方法以氯仿或二氯甲烷作為溶劑制備[PtCl3(2-甲基吡啶)]-。1HNMR與參比物一致。
為分離[PtCl3(2-甲基吡啶)]1-的鉀鹽，將該橙色油狀物溶解在2mL甲醇中。加入醋酸鉀的甲醇溶液，導(dǎo)致K[PtCl3(2-甲基吡啶)]沉淀。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為0.5762克(55％)。
實(shí)施例6)在丙酮中由四氯鉑酸四丁基銨合成[PtCl3(三丁基胺)]-將0.2715克(0.33mmol)四氯鉑酸四丁基銨溶解在丙酮中。在Pt溶液中加入0.1323克(0.7135mmol)三丁基胺。反應(yīng)溶液60℃加熱過夜。過濾該反應(yīng)溶液，去除KCl，減壓下去除丙酮，得到橙色油狀物，即相應(yīng)的[PtCl3(三丁基胺)]-產(chǎn)物。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與參比物一致。為分離[PtCl3(三丁基胺)]2-的鉀鹽，將該橙色油狀物溶解在2mL甲醇中。加入醋酸鉀的甲醇溶液，使K[PtCl3(三丁基胺)]沉淀。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為0.1577克(64％)。
實(shí)施例7)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中合成K[PtCl3(2，5-二甲基吡嗪)]用研缽和杵將K2PtCl4研磨成非常細(xì)的粉末。在10mL圓底燒瓶中加入1.0724克(2.58mmol)K2PtCl4和大約5mL的NMP。以大約700rpm的速率攪拌反應(yīng)容器，并將其沉浸在65℃的油浴中。將0.3196克(2.96mmol)的2，5-二甲基吡嗪和大約1mL的NMP混合。以30分鐘的間隔將大約4等份的2，5-二甲基吡嗪分別加到反應(yīng)混合物中。加入最后的等份后，使反應(yīng)再進(jìn)行60分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。將150mL二氯甲烷加到該反應(yīng)混合物中。二氯甲烷的加入引起產(chǎn)物的沉淀。使用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，用二氯甲烷洗滌3次，每次30mL，接著用二乙醚洗滌(3×10mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為1.0507克(66.3％)。C6H8N2Cl3KPt·2.2KCl計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，11.73(11.50)；H，1.31(1.50)；N，4.56(4.27)；Cl，30.14(29.86)。1H NMR(300Mhz，DMF-d7)9.11(s，1吡嗪H)；8.68(s，1吡嗪H)；3.31(s，3甲基H)；2.68(s，3甲基H)。
實(shí)施例8)在NMP中合成K[PtCl3(4，6-二甲基嘧啶)]用研缽和杵將K2PtCl4研磨成非常細(xì)的粉末。在15mL圓底燒瓶中加入0.5277克(1.27mmol)K2PtCl4和大約3mL的NMP。劇烈地?cái)嚢璺磻?yīng)容器，同時(shí)將其沉浸在65℃的油浴中。將0.1549克(1.43mmol)的4，6-二甲基嘧啶和大約1mL的NMP混合。以30分鐘的間隔將大約4等份的4，6-二甲基嘧啶分別加到反應(yīng)混合物中。加入最后的等份后，使反應(yīng)再進(jìn)行60分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。用大約80mL二氯甲烷猝滅該反應(yīng)。這導(dǎo)致了固體的沉淀。使用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，用二氯甲烷洗滌3次，每次30mL，接著用二乙醚洗滌(3×10mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為0.4353克(76.3％)。1H NMR(300Mhz，DMF-d7)9.58(s，1嘧啶H)；7.65(s，1嘧啶H)；3.32(s，3甲基H)；2.65(s，3甲基H)。
實(shí)施例9)在丙酮中由四氯鉑酸四丁基銨合成[PtCl3(二異丙基胺)]-在25mL圓底燒瓶中加入0.7961克(0.9687mmol)的四氯鉑酸四丁基銨和8mL丙酮。將0.1699克(1.679mmol)的二異丙基胺溶解在2mL丙酮中，并將其加到Pt溶液中。該反應(yīng)沉浸在60℃的油浴中，并攪拌60小時(shí)。通過195Pt NMR光譜可確定紅色的[PtCl4]-轉(zhuǎn)化成橙色的[PtCl3(二異丙基胺)]-。不必分離出其鉀鹽或四丁基銨鹽而能直接用此[PtCl3(二異丙基胺)]-來制備[PtCl2(NH3)(二異丙基胺)]。195Pt NMR(300MHz，DMF-d7)與由本領(lǐng)域周知的方法制得的[PtCl3(二異丙基胺)]-的195Pt NMR光譜一致。
實(shí)施例10-18舉例說明該方法的步驟2實(shí)施例10)在水溶液中[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成在25mL圓底燒瓶中加入6.819克(12.50mmol)的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]·1.5KCl和10毫升2.5N的KCl溶液。將8.2688(63.12mmol)的醋酸銨三水合物溶解在25mL 2.5N的氫氧化銨中，并將該溶液加到攪拌著的Pt混合物中。反應(yīng)物總體積大約為35mL。在黑暗中，將橙色的混合物沉浸在45℃油浴中，并以＞1000rpm的速率攪拌。該橙色混合物逐漸變成黃色混合物。用玻璃料的濾器真空過濾收集該黃色沉淀，用水洗滌2次，每次5mL，接著用丙酮洗滌(3×5mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為3.8996克(83％)。C6H10N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，19.16(19.25)；H，2.68(2.72)；N，7.45(7.43)；Cl，18.85(18.81)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)9.19(d，1吡啶H)；8.03(t，1吡啶H)；7.15(d，1吡啶H)；7.51(t，1吡啶H)；4.39(bs，3 NH3的H)；3.34(s，3甲基的H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與由本領(lǐng)域周知的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的195Pt NMR光譜一致。HPLC(陽離子HPLC方法)保留時(shí)間與參比物的保留時(shí)間一致。
實(shí)施例11)在水溶液中[PtCl2(NH3)(2，6-二甲基吡啶)]的合成在25mL圓底燒瓶中加入1.7412克(3.224mmol)的K[PtCl3(2，6-二甲基吡啶)]·1.24KCl和3毫升2.5N的KCl溶液。將1.3478克(17.48mmol)的醋酸銨三水合物溶解在6.4毫升2.5N的氫氧化銨中，并將該溶液加到攪拌著的Pt混合物中。反應(yīng)物的總體積大約為9.5mL。在黑暗中，將橙色的混合物沉浸在45℃油浴中，并以＞1000rpm的速率攪拌40小時(shí)。該橙色混合物逐漸變成黃色混合物。用玻璃料的濾器真空過濾收集該黃色沉淀，用水洗滌2次，每次5mL，接著用丙酮洗滌(3×5mL)。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為0.9791克(78％)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)7.87(t，1二甲基吡啶H)；7.49(d，2二甲基吡啶H)；4.28(bs，3 NH3的H)；3.49(s，6甲基H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與參比物一致。C7H12N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，21.55(21.70)；H，3.10(3.13)；N，7.18(7.07)；Cl，18.17(18.28)。
實(shí)施例12)水溶液中[PtCl2(NH3)(2，5-二甲基吡嗪)]的合成在15mL圓底燒瓶中加入0.5325克(0.8665mmol)的K[PtCl3(2，5-二甲基吡嗪)]·2.2KCl和1.0毫升2.5M的KCl溶液。將0.335克(4.35mmol)的醋酸銨溶解在1.75毫升2.5M(4.38mmol)的氫氧化銨溶液中，并將該溶液加到攪拌著的反應(yīng)混合物中。反應(yīng)化合物沉浸在45℃的油浴中。15分鐘后，該化合物變成黃色。1小時(shí)后，將該化合物冷卻至環(huán)境溫度，使用玻璃料的濾器真空過濾收集該黃色沉淀。用水洗滌該沉淀2次，每次10mL，接著用丙酮洗滌(1×10mL)，并在真空中在環(huán)境溫度下干燥。1H NMR(300MHz，DMF-d7)9.16(s，1吡嗪H)；8.80(s，1吡嗪H)；4.70(bs，3 NH3的H)；3.26(s，3甲基H)；2.69(2，3甲基H)。
實(shí)施例13)N-甲基吡咯烷酮/水溶液中[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成將1.84克(14.0mmol)的醋酸銨三水合物溶解在4.63毫升2.9N的氫氧化銨中。將該水溶液加到含有2.68mmol的[PtCl3(2-甲基吡啶)]-的2.5毫升的N-甲基吡咯二酮中。在45℃攪拌該反應(yīng)溶液80分鐘。形成黃色沉淀。使用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，并用水(2×5mL)和丙酮(3×5mL)洗滌。真空中在環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)，然后稱重。產(chǎn)量為0.3391克(34％)。C6H10N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，19.16(19.22)；H，2.68(2.69)；N，7.45(7.23)；Cl，18.85(18.83)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)9.2(d，1吡啶H)；8.0(t，1吡啶H)；7.2(d，1吡啶H)；7.5(t，1吡啶H)；3.4(s，3甲基H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與由本領(lǐng)域周知的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的195Pt NMR光譜一致。HPLC(陽離子HPLC方法)保留時(shí)間與參比物的保留時(shí)間一致。
實(shí)施例14)二甲基甲酰胺/水溶液中[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成如實(shí)施例13)所述，[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]在二甲基甲酰胺/水溶液中制得。C6H10N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，19.16(19.30)；H，2.68(2.62)；N，7.45(7.18)；Cl，18.85(18.59)。1H NMR(300MHz，DMF-d6)9.1(d，1吡啶H)；8.1(t，1吡啶H)；7.3(d，1吡啶H)；7.4(t，1吡啶H)；3.4(s，3甲基H)。195Pt NMR(300MHz，DMF-d6)與由本領(lǐng)域周知的方法制得的[PtCl2(NH3)(2-甲基吡啶)]的195Pt NMR光譜一致。
實(shí)施例15)丙酮/水溶液中[PtCl2(NH3)(二異丙基胺)]的合成將6毫升2.5N氫氧化銨加到2.5mL含有[PtCl3(NH3)(2-甲基吡啶)]-(大約2.69mmol)的丙酮中。該溶液的pH為12。在45℃攪拌該溶液48小時(shí)。形成黃色沉淀。使用玻璃料的濾器真空過濾收集該沉淀，用水(2×5mL)和二乙醚(3×5mL)洗滌。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16-24小時(shí)。C6H18N2Cl2Pt·0.095C6H30N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，20.00(19.98)；H，4.90(4.89)；N，7.16(7.12)；Cl，18.11(17.93)。1H NMR(300MHz，DMF-d7)4.5(bs，1二異丙基胺的H)，3.9(bs，3 HN3的H)；3.3(m，2二異丙基中的次甲基H)；1.7(d，6異丙基胺中的甲基H)；1.5(d，6異丙基胺中的甲基H)。195PtNMR(300MHz，DMF-d6)與由本領(lǐng)域周知的方法制得的[PtCl2(NH3)(二異丙基胺)]的195Pt NMR一致。
實(shí)施例16)水溶液中[PtCl2(2-甲基吡啶)(NH2CH3)]的合成在15mL圓底燒瓶中加入0.5055克(1.17mmol)的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]和1毫升2.5M的KCl溶液。將該懸浮液沉浸在45℃油浴中，并以大約1000rpm的速率攪拌。5分鐘后，將由0.1704克40％的甲胺(2.19mmol)和1毫升水組成的溶液加到反應(yīng)混合物中。溶液的pH是12?？偡磻?yīng)時(shí)間1小時(shí)之后停止加熱。然后冷卻該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度。使用玻璃料的濾器真空過濾收集到淡黃色的沉淀，用水(2×20mL)和丙酮(3×20mL)洗滌。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16小時(shí)。C7H12N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，21.55(21.73)；H，3.10(3.09)；N，7.18(7.14)；Cl，18.17(18.20)。1H NMR(300MHz，DMF-d7)9.24(d，1吡啶H)；8.06(t，1吡啶H)；7.75(d，1吡啶H)；7.55(t，1吡啶H)；5.22(bs，2甲胺H)；3.35(s，3 2-甲基吡啶的甲基H)；2.45(t，3甲胺的甲基H)。
實(shí)施例17)水溶液中[PtCl2(2-甲基吡啶)(NH(CH3)2)]的合成在15mL圓底燒瓶中加入0.5459克(1.26mmol)的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]和1.5毫升2.5M的KCl溶液。將該懸浮液沉浸在45℃的油浴中，并劇烈地?cái)嚢琛?分鐘后，將由0.1426克40％的二甲胺(1.27mmol)和大約1毫升水組成的溶液加到反應(yīng)混合物中。該溶液的pH是12?？偡磻?yīng)時(shí)間1小時(shí)之后停止加熱。然后冷卻該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度。使用玻璃料的濾器真空過濾收集到黃色的沉淀，用水(2×20mL)和丙酮(2×10mL)洗滌。真空中環(huán)境溫度下干燥該沉淀16小時(shí)。C8H14N2Cl2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，23.77(24.00)；H，3.48(3.49)；N，6.93(6.80)；Cl，17.54(17.63)。1H NMR(300MHz，DMF-d7)9.31(d，1吡啶H)；8.09(t，1吡啶H)；7.78(d，1吡啶H)；7.58(t，1吡啶H)；6.06(bs，1 NH H)；3.37(s，3甲基吡啶的甲基H)；2.76(d，3二甲胺的甲基H)；2.70(d，3二甲胺的甲基H)。
實(shí)施例18)水溶液中[PtCl2(2-甲基吡啶)(NBu3)]的合成在15mL圓底燒瓶中加入0.6289克(1.45mmol)的K[PtCl3(2-甲基吡啶)]和1.0毫升2.5M的KCl溶液。將該反應(yīng)混合物沉浸在45℃的油浴中，并劇烈地?cái)嚢?分鐘。將0.2735克(1.47mmol)的三丁胺溶解在1.0毫升水中，并將該溶液加到橙色的反應(yīng)混合物中。溶液的pH是12。反應(yīng)1小時(shí)后停止加熱。冷卻該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度后，用玻璃料的濾器真空過濾收集沉淀。真空中環(huán)境溫度下干燥該收集得到的沉淀。1H NMR(300MHz，DMF-d7)9.14(d，1吡啶H)；7.90(t，1吡啶H)；7.60(d，1吡啶H)；7.42(t，1吡啶H)；3.41(s，3 2-甲基吡啶的甲基H)；3.28(d，2三丁胺的亞甲基H)；1.88(tt，2三丁胺的亞甲基H)；1.56(m，2三丁胺的的亞甲基H)；1.10(t，3三丁胺的甲基H)。
實(shí)施例19-23舉例說明該方法的額外步驟。
實(shí)施例19)c，t，c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成將5.0毫升水和5.0毫升30％的H2O2加到含有3.142克ZD0473的15-20毫升的庚烷懸浮液中。在大約80℃攪拌該混合物2小時(shí)。之后將該混合物冷卻至室溫，然后在冰浴中攪拌1小時(shí)。真空過濾收集該亮黃色的固體并用水和甲醇洗滌。真空中環(huán)境溫度下過夜干燥該產(chǎn)物。產(chǎn)量為2.975克(87％)。C6H12N2Cl2O2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，17.57(17.67)；H，2.95(2.93)；N，6.83(6.79)；Cl，17.29(17.38)。
實(shí)施例20)c，t，c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2，3-二甲基吡嗪]的合成將2.5毫升水和3.5毫升30％H2O2加到含有1.6731克順式-[PtCl2(NH3)(2，3-二甲基吡嗪)]的10毫升庚烷懸浮液中。攪拌該混合物并維持其溫度在大約80℃兩小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，然后在冰浴中攪拌1小時(shí)。真空過濾收集該亮黃色固體，并用水和甲醇洗滌。真空中環(huán)境溫度下過夜干燥該產(chǎn)物。產(chǎn)量為1.1341克(62％)。C6H13N3Cl2O2Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，16.95(16.81)；H，3.08(3.12)；N，9.88(9.66)；Cl，16.68(16.44)。
實(shí)施例21)[PtCl(OH)3(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成將0.246克LiOH·H2O溶解在5mL水中。2.402克的c，t，c-[PrCl2(OH)2(NH3)(2-甲基吡啶)]懸浮在該溶液中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。過夜時(shí)該黃色固體逐漸溶解。調(diào)整溶液的pH到7。減壓下去除溶劑，得到黃色固體。為了洗出產(chǎn)生的LiCl，將該固體放在10mL的乙醇中攪拌30分鐘。離心該混合物并將上清液傾析去除。重復(fù)該洗滌過程，直到LiCl被去除。真空中環(huán)境溫度下過夜干燥該產(chǎn)物。產(chǎn)量為1.209(50％)。C6H13N2ClO3Pt·2H2O)·0.12LiCl計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，16.65(16.45)；H，3.96(4.04)；N，6.47(6.75)；Cl，9.17(9.47)。
實(shí)施例22)[PtCl(OAc)3(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成在0℃時(shí)，將0.352克[PtCl(OH)3(NH3)(2-甲基吡啶)]以小部分的方式加到1.1毫升乙酐中。在環(huán)境溫度下劇烈地?cái)嚢柙摶旌衔铩?天后，該固體溶解在溶液中。減壓下去除溶劑，得到黃色固體。真空中環(huán)境溫度下過夜干燥該產(chǎn)物。產(chǎn)量為0.314(70％)。C12H19N2ClO6Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，27.83(27.93)；H，3.70(3.66)；N，5.41(5.34)；Cl，6.85(7.00)。
實(shí)施例23)[PtCl2(OAc)2(NH3)(2-甲基吡啶)]的合成
0℃時(shí)，將1.367克c，t，c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-甲基吡啶)]以小部分的方式加到3.1mL乙酐中。在室溫時(shí)劇烈地?cái)嚢柙摶旌衔铩?天后，真空過濾收集該固體，并用二乙醚洗滌。真空中環(huán)境溫度下過夜干燥該產(chǎn)物。產(chǎn)量為1.318克(96％)。C10H16N2Cl2O4Pt計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，24.30(24.32)；H，3.26(3.15)，H，5.67(5.66)；Cl，14.35(14.29)。
表1.形成式Ia中間物[PtA3(L)]1-的方法的步驟1的實(shí)施例的歸納
表2.形成通式Ia順鉑配合物的方法的步驟2的實(shí)施例的歸納
表3.通式Ib的鉑配合物的實(shí)施例的歸納 本發(fā)明已通過直接的說明和實(shí)施例進(jìn)行了描述。如上所述，實(shí)施例僅是舉例說明，而不是在任何有意義方面對(duì)本發(fā)明做限制。另外，對(duì)于本領(lǐng)域的普通專業(yè)技術(shù)人員而言，他們?cè)诳v覽本說明書和下面的權(quán)利要求書之后會(huì)明白，存在著與本發(fā)明的權(quán)利要求相當(dāng)?shù)膬?nèi)容。本發(fā)明者試圖在本發(fā)明合理的權(quán)利要求范圍內(nèi)包括那些相當(dāng)?shù)膬?nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種制備通式Ia或Ib的鉑配合物的方法 其中，所述方法包括1a)第一步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtA4]2-在第一溶劑中與L反應(yīng)，形成[PtA3(L)]-；1b)第二步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtA3(L)]-在第二溶劑中與L′反應(yīng)，形成順式-[PtA2(L′)(L)]；1c)Y是鹵素或羥基的情況下的的第三步，其中，順式-[PtA2(L′)(L)]與H2O2、含有Y2或鹵素的氧化劑反應(yīng)，形成c，t，c-[PtA2Y2(L′)(L)]；在Y是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情況下的第四步，其中，Y為羥基的由步驟1c)形成的中間物用適當(dāng)?shù)孽；瘎┕倌芑?；?d)在A不是鹵根或者與原始鹵根不同的情況下，需要另外的步驟，在該步驟中，由步驟1a或1b、1c或1d形成的中間物的原始鹵根A被轉(zhuǎn)化為不同的鹵根或者新的離去基團(tuán)A，如單齒配位基羥基、烷氧基、羧化物或二齒配位基羧化物、膦?；然?、二膦酸酯或硫酸酯；其中，L和L′可以相同或不同，但L′可以是NH3，而L不可以是NH3；和L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或芳族的雜環(huán)胺，或者它們由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″獨(dú)立選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的雜環(huán)基團(tuán)；和A可以相同或不同，為鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，也可以相同或不同或形成二齒配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；和Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
2.一種制備通式Ia或Ib的鉑配合物的方法 其中，該方法包括2a)第一步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtX4]2-在第一溶劑中與L反應(yīng)，形成[PtX3(L)]-；2b)第二步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtX3(L)]-在第二溶劑中與L′反應(yīng)，形成順式-[PtX2(L′)(L)]；2c)Y是鹵素或羥基的情況下的第三步，其中，順式-[PtA2(L′)(L)]與H2O2、含有Y2或鹵素的氧化劑反應(yīng)，形成c，t，c-[PtA2Y2(L′)(L)]；2d)在Y是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情況下的第四步，其中，Y是羥基的由步驟2c)形成的中間物用適當(dāng)?shù)孽；瘎┕倌芑?；?e)在A不是鹵根或者與原始鹵根不同的情況下，需要此另外的步驟，在該步驟中，將由步驟2a或2b或2c或2d形成的中間物的原始鹵根A轉(zhuǎn)化為不同的鹵根或者新的離去基團(tuán)A，如單齒配位基羥基、烷氧基、羧化物或二齒配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；其中，L和L′可以相同或不同，但L′可以是NH3，而L不可以是NH3；和L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或芳族的雜環(huán)胺，或者它們由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″分別選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的雜環(huán)基團(tuán)；和X是鹵素；A可以相同或不同，為鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，也可以相同或不同或形成二齒配位基羧化物、膦?；然?、二膦酸酯或硫酸酯；和Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
3.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，在第一反應(yīng)步驟1a)中，鉑鹽在使用之前被磨成細(xì)粉狀。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述第一溶劑是非質(zhì)子溶劑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑選自丙酮、氯仿、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
7.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，所述第一溶劑是二甲基甲酰胺，所述第一步1a)形成的雜質(zhì)少于10％。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述雜質(zhì)包括[PtA2(DMF)(L)]。
9.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，在第一反應(yīng)步驟1a)中，反應(yīng)過程中胺L以小等份逐漸加入。
10.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，第一反應(yīng)步驟1a)的反應(yīng)溫度為30℃-100℃。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，第一步驟1a)的反應(yīng)溫度為40℃-70℃。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，第一步驟1a)的反應(yīng)溫度為50℃-65℃。
13.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，第一反應(yīng)步驟1a)的溶劑與鉑的比例少于大約3-6毫升溶劑1mmol鉑。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，第一反應(yīng)步驟1a)的溶劑與鉑的比例少于大約1-2毫升溶劑1mmol鉑。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，L是取代胺，其取代基在空間上阻礙了Pt原子接近細(xì)胞的DNA鏈。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，L是取代胺，其取代基在空間上阻礙了Pt原子接近腫瘤細(xì)胞的DNA鏈。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述第一溶劑含有少于10wt.％的水。
18.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，所述第二溶劑是水性溶劑。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述第二溶劑包括有機(jī)溶劑。
20.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，所述第二溶劑含有大約0.1N到6N的氯化物。
21.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟1b)在大約30-60℃進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述第二步驟1b)在大約40-50℃進(jìn)行。
23.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟1b)的pH為7-14。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟1b)的pH為7-12。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟1b)的pH為8-10。
26.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟1b)的溶劑與鉑的比例不大于大約5毫升溶劑1mmol鉑。
27.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟1b)的L′的游離堿與鉑的摩爾比為3∶1到1∶1。
28.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，A是氯根配體。
29.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，L是具有空間位阻的胺。
30.如權(quán)利要求1或67所述的方法，其中，L是2-甲基吡啶。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，L′由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″分別選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，L′是NH3。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中，A是氯根。
34.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，在第二反應(yīng)步驟2a)中，鉑鹽在使用之前被磨成細(xì)粉狀。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述第一溶劑是非質(zhì)子溶劑。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑選自丙酮、氯仿、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
38.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，所述第一溶劑是二甲基甲酰胺，所述第一步形成少于10％的雜質(zhì)。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述雜質(zhì)包括[PtX2(DMF)(L)]。
40.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，在第一反應(yīng)步驟2a)中，胺L以小量多份逐漸加入。
41.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，第一反應(yīng)步驟2a)的反應(yīng)溫度為30℃-100℃。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中，第一步驟2a)的反應(yīng)溫度為40℃-70℃。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中，第一步驟2a)的反應(yīng)溫度為50℃-65℃。
44.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，第一反應(yīng)步驟2a)的溶劑與鉑的比例少于大約15毫升溶劑1mmol鉑。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第一溶劑含有少于10wt.％的水。
46.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，所述第二溶劑是水性溶劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述第二溶劑包括有機(jī)溶劑。
48.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，所述第二溶劑含有大約0.1N到6N的氯化物。
49.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟2b)在大約30-60℃進(jìn)行。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述第二步驟2b)在大約40-50℃進(jìn)行。
51.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟2b)的pH為7-14。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟2b)pH為7-12。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟2b)pH為8-10。
54.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟2b)的溶劑與鉑的比例不大于大約5毫升溶劑1mmol鉑。
55.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，第二反應(yīng)步驟2b)的L′的游離堿與鉑的摩爾比為3∶1到1∶1。
56.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，A是氯根配體。
57.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，L是具有空間位阻的胺。
58.如權(quán)利要求2或68所述的方法，其中，L是2-甲基吡啶。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中，L′由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″分別選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中，L′是NH3。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中，A是氯化物。
62.如權(quán)利要求1、2、67或68所述的方法，其中，L和L′各是胺或取代胺，其中如果被取代了，L或L′或者兩者選自烷基胺、芳基胺、雜環(huán)胺和芳族的雜環(huán)胺。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述取代的L或L′或兩者獨(dú)立地選自苯胺、甲苯胺、氨基萘和氨基蒽。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述取代L或取代L′或兩者獨(dú)立地選自哌啶、哌嗪和吡咯烷。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述取代L或取代L′或兩者獨(dú)立選自吡啶、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、嘧啶和吡嗪。
66.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述取代L或取代L′或兩者獨(dú)立選自甲基胺、二甲基胺、三丁基胺和二異丙基胺。
67.一種制備通式Ia或Ib的鉑配合物的方法 其中，所述方法包括1a)第一步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtA4]2-在第一溶劑中與L反應(yīng)，形成[PtA3(L)]-；1b)第二步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtA3(L)]-在第二溶劑中與L′反應(yīng)，形成順式-[PtA2(L′)(L)]；1c)Y是鹵素或羥基的情況下的的第三步，其中，順式-[PtA2(L′)(L)]與H2O2、含有Y2或鹵素的氧化劑反應(yīng)，形成c，t，c-[PtA2Y2(L′)(L)]；在Y是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情況下的第四步，其中Y是羥基的由步驟1c)形成的中間物用適當(dāng)?shù)孽；瘎┕倌芑?；?d)在A不是鹵根或者與原始鹵根不同的情況下，需要此另外的步驟，在該步驟中，將由步驟1a或1b、1c或1d形成的中間物的原始鹵根A轉(zhuǎn)化為不同的鹵根或者新的離去基團(tuán)A，如單齒配位基羥基、烷氧基、羧化物或二齒配位基羧化物、膦?；然铩⒍⑺狨セ蛄蛩狨ィ黄渲?，L和L′可以相同或不同，但L′可以是NH3，而L不可以是NH3；和L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或芳族的雜環(huán)胺，或者它們由NRR′R″表示，其中，R、R′或R″獨(dú)立選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的雜環(huán)基團(tuán)；和A可以相同或不同，為鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，也可以相同或不同或形成二齒配位基羧化物、膦?；然铩⒍⑺狨セ蛄蛩狨?；和Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
68.一種制備通式Ia或Ib的鉑配合物的方法 其中，該方法包括2a)第一步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtX4]2-在第一溶劑中與L反應(yīng)，形成[PtX3(L)]-；2b)第二步，其中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，[PtX3(L)]-在第二溶劑中與L′反應(yīng)，形成順式-[PtX2(L′)(L)]；2c)Y是鹵素或羥基的情況下的的三步，其中，順式-[PtA2(L′)(L)]與H2O2、含有Y2或鹵素的氧化劑反應(yīng)，形成c，t，c-[PtA2Y2(L′)(L)]；在Y是羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯的情況下的第四步，其中Y是羥基的由步驟2c)形成的中間物用適當(dāng)?shù)孽；瘎┕倌芑?；?d)在A不是鹵根或者與原始鹵根不同的情況下，需要此另外的步驟，在該步驟中，將由步驟2a或2b或2c或2d形成的中間物的原始鹵根A轉(zhuǎn)化為不同的鹵根或者新的離去基團(tuán)A，如單齒配位基羥基、烷氧基、羧化物或二齒配位基羧化物、膦酰基羧化物、二膦酸酯或硫酸酯；其中，L和L′可以相同或不同，但L′可以是NH3，而L不可以是NH3；和L和L′各是通過氮原子與Pt原子配位的胺或取代胺，是雜環(huán)胺或芳族的雜環(huán)胺，或者它們由NRR′ R″表示，其中，R、R′或R″分別選自氫，取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪族，芳基，非芳族的或芳族的雜環(huán)基團(tuán)；和X是鹵素；A可以相同或不同，為鹵素或離去基團(tuán)，如羥基、醇鹽、羧化物，也可以相同或不同或形成二齒配位基羧化物、膦?；然?、二膦酸酯或硫酸酯；和Y是鹵素、羥基、羧化物、氨基甲酸酯或碳酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及鉑藥物領(lǐng)域。具體而言,本發(fā)明涉及一種制備通式(Ia)或(Ib)的鉑配合物的改進(jìn)方法,該方法包括:1a)第一步,其中,在適當(dāng)?shù)臈l件下,[PtA
文檔編號(hào)A61K31/7068GK1350540SQ00807635
公開日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月13日
發(fā)明者E·S·Y·翁, C·M·賈恩多米尼可 申請(qǐng)人:阿諾麥德股份有限公司