專利名稱：吡啶并吡喃并吖庚因衍生物、其制備及其治療應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中R1是氫原子、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羥基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基或者呋喃基羥基(C1-C4)烷基，R2是氫原子或鹵原子或三氟甲基、氰基、羥基、硝基、乙?；?C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或通式NR4R5基團，其中R4是氫原子或(C1-C4)烷基或(C1-C4)鏈烷?；⑶襌5是氫原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R5與和它們相連的氮原子一起形成C4-C7環(huán)、或是苯基或萘基，所述苯基或萘基可以任選地被鹵原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、乙?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、連在苯環(huán)2和3位或3和4位的亞甲基二氧基或苯基取代，并且R3是氫或鹵原子或(C1-C4)烷基。
通式(I)化合物可以以其堿或其與酸的加成鹽的形式存在。此外，5a和10a位上的原子是不對稱的，化合物可以以純的幾何異構體和旋光異構體或旋光異構體的混合物形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，可以采用下列反應方案說明的方法制備通式(I)的化合物。反應方案 將其中R2和R3如上所定義的通式(II)的2-甲基吡啶-3-醇與烷基鋰反應，然后在低溫和非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，使這樣所得中間體與式(III)的1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮縮合，得到通式(IV)化合物，如果需要，可以按照本領域?qū)I(yè)人員已知的任何方法，在通式(IV)化合物中引入或修飾取代基R2和R3。
然后在酸性介質(zhì)例如甲磺酸或硫酸中、在高溫下，使通式(IV)化合物脫水，同時伴隨有重排反應，得到通式(Ia)化合物，如果需要，可以按照本領域?qū)I(yè)人員已知的任何方法，在通式(Ia)化合物中修飾R2和R3取代基和/或引入R1取代基。
式(II)和(III)的起始化合物是市售的(R2＝R3＝H)，或者可以按照已知方法制備。
下列實施例將說明某些本發(fā)明化合物的制備方法。在某些情況下，微量元素分析、紅外(I.R.)和核磁共振(R.M.N)圖譜以及X-射線衍射圖譜證實了所制備化合物的結構。
實施例標題后的括號中給出的編號與后面表中第1欄給出的編號相應。在化合物名稱中，破折號“-”是所述詞的一部分，而下劃線“_”則表示分行的中斷；下劃線在不分行時是禁止使用的，并且不可用正常的破折號和空格代替。
1.1.3-[(3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇。
在氬氣氛下，將溶解在1300ml四氫呋喃中的52.9g(484mmol)2-甲基-3-羥基吡啶加至2000ml三頸瓶中。使該溶液冷卻至-56℃，用3小時滴加750ml(975mmol)1.3M1-甲基丙基鋰在環(huán)己烷中的溶液，保持溫度低于-50℃。添加結束時，用45分鐘使溫度升至-4℃，然后再將該混合物冷卻至-58℃，用40分鐘滴加溶解在250 ml四氫呋喃中的60.6g(484mmol)1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮的溶液。使溫度升至室溫并攪拌20小時。將反應混合物冷卻至4℃，加入110ml 36％鹽酸水溶液使其水解。加入400ml水，使兩相分離，有機相用水萃取。合并水相，使該混合物冷卻至4℃，并加入濃氫氧化鈉水溶液至pH 8.4。將所得沉淀過濾并在80℃真空干燥。
這樣得到62.5g產(chǎn)品。
熔點270-272℃。
1.2.鹽酸(反)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
將溶解在10ml甲磺酸中的2.34g(10mmol)3-[(3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇加至50ml燒瓶中，并在180℃加熱48小時。使反應混合物冷卻，倒入冰中。通過加入濃氫氧化鈉水溶液使其堿化，并用氯仿萃取。有機相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用90/10/1的氯仿、甲醇和氨的混合物洗脫。所得產(chǎn)物為堿的形式，通過加入鹽酸的乙醇溶液使其成鹽。分離得到1.55g鹽酸鹽。
熔點＞300℃。
2.1.(3R，5R)-(-)-0，0′-二苯甲酰-L-酒石酸(5aS，10aR)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(1∶2)。
將50ml乙酸乙酯中的15.335g(0.0709mol)(反)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因加至500ml燒瓶中。加入在50ml乙酸乙酯中的50.83g(0.142mol)(3R，5R)-(-)-O，0′-二苯甲酰-L-酒石酸，減壓蒸發(fā)溶劑，并在回流下、將殘余物溶解在885ml 7/3的水和乙醇混合物中、冷卻后，過濾收集所得結晶，并從50ml熱丙-2-醇中重結晶。冷卻后，得到13.7g結晶。
熔點145-148℃；[α]D20＝-104.3°(c＝0.5，MeOH)。
2.2.鹽酸(5aS，10aR)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
用碳酸鉀水溶液處理前一步驟制備的化合物，然后用二氯甲烷萃取，得到3.1g(0.0143mol)堿形式的化合物。
熔點69-71℃。D20＝-75.4°(c＝1，MeOH)。
在50ml燒瓶中，將該堿溶解在10ml乙醇中，加入6ml(0.030mol)6M的氫氯酸丙-2-醇溶液，將該混合物減壓濃縮至干，將殘余物再次溶解于40ml丙-2-醇中，將該混合物加熱回流，并加入5ml乙醇。冷卻后，過濾收集所得結晶，并減壓干燥。得到3.4g白色結晶。
熔點330℃；[α]D20＝-85.3°(c＝1，MeOH)。
3.1.3-[(6-溴-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇。
在室溫，將懸浮在500ml水中的52.23g(0.223mol)3-[(3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇加至1000ml燒瓶中。將26.7g(0.669mol)氫氧化鈉溶解在350ml水中，并加入26.5g(0.223mol)溴化鉀，接著，攪拌該混合物至完全溶解，然后用2小時滴加11.5ml(0.223mmol)溴。在室溫攪拌該混合物18小時，然后加入23ml乙酸以中和反應混合物。在冰浴中冷卻，并過濾所得沉淀。濃縮母液，將所得沉淀與丙-2-醇一起研制，過濾并淋洗。得到27.9g產(chǎn)物。
熔點215-221℃。
3.2.(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因。
將6.1g 3-[(6-溴-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇和50ml濃硫酸加至100ml燒瓶中。在130℃加熱該混合物72小時，然后冷卻至室溫，倒入冰中。通過加入濃氫氧化鈉水溶液使水相堿化至pH 10，并用氯仿萃取。有機相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用90/10/4的二氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脫。得到1.2g產(chǎn)物。
熔點157-159℃。實施例4(化合物編號28)
(反)-(-)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氫溴酸鹽(1∶1)。
4.1.(3R，5R)-(-)-O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸(5aS，10aR)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(1∶2)。
將溶解在10ml乙酸乙酯中的0.3g(1mmol)(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因加至50ml燒瓶中，加入溶解在3ml乙酸乙酯中的0.358g(1mmol)O，O′-(-)-二苯甲酰-L-酒石酸，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物從5ml熱丙-2-醇中重結晶。冷卻后，過濾收集所得結晶，并真空干燥。得到0.12g結晶。
熔點200℃。D20＝-106°(c＝0.5，MeOH)。
4.2.(反)-(-)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氫溴酸鹽(1∶1)。
用氫氧化鈉水溶液處理前一步驟制備的化合物，使其轉化為堿，然后用二氯甲烷萃取。在100ml燒瓶中，將0.3g(1mmol)堿溶解在30ml丙-2-醇中。加入0.36ml(2mmol)33％氫溴酸的乙酸溶液。冷卻至4℃后，過濾收集所得結晶，并真空干燥。得到0.25g白色結晶。
熔點350-352℃；[α]D20＝-76.3°(c＝0.5，MeOH)。實施例5(化合物編號24)鹽酸(反)-(-)-2-氯-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
將0.2 g(0.68mmol)(反)-(-)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因溶解在4ml濃鹽酸水溶液中，并在密封管中于180℃加熱48小時。蒸發(fā)水相，殘余物從丙-2-醇中重結晶。得到0.075g結晶。
熔點339-344℃；[α]D20＝-81°(c＝0.5，MeOH)。實施例6(化合物編號27)(反)-2-氰基-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氫溴酸鹽(1∶1)。
在50 ml燒瓶中，將0.45g(1.52mmol)(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因溶解在8ml吡啶中，加入0.205 g(2.29 mmol)氰化銅，并將該混合物加熱回流30小時。加入75ml二氯甲烷，有機相用45ml飽和氯化銨水溶液洗滌，然后用75ml水洗滌。干燥并減壓濃縮有機相后，得到0.22g預期的產(chǎn)物。將其溶解在丙-2-醇中，用溶解在33％乙酸中的1當量氫溴酸處理。冷卻后，過濾收集結晶并真空干燥，得到0.21g產(chǎn)物。
熔點329-332℃。實施例7(化合物編號10)氫溴酸(反)-2-(甲基苯基)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(2∶1)。
向10ml反應容器中加入在6ml甲苯中的0.3g(1mmol)(反)-2-溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因、0.193g(1.4mmol)4-甲基苯基硼酸、0.072g(0.06mmol)四(三苯基)膦鈀、1ml(2mmol)2M碳酸鈉水溶液和0.05ml乙醇，并將反應混合物加熱回流72小時。反應停止(décantation)后，將有機相置于硅膠上，用97/3/0.3二氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脫。得到0.31g產(chǎn)物，用2當量溶解在乙酸中的氫溴酸使其成鹽。
熔點355℃。
向100ml三頸瓶中加入在20ml無水四氫呋喃中的(反)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因，使反應混合物冷卻至-78℃，滴加1.2ml(3mmol)2.5M丁基鋰的己烷混合物，并在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘。加入0.19ml(3mmol)碘甲烷，使該混合物緩緩溫熱至室溫，然后加入100ml水，并用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用90/10/1二氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脫。所得產(chǎn)物用溶解在丙-2-醇中的2當量鹽酸處理，過濾分離得到0.15g結晶。
熔點＞330℃。
在實施例8所述條件下，用呋喃-3-甲醛處理0.43g(2mmol)(反)-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因。用在乙酸中的2當量氫溴酸成鹽后，得到0.3g化合物。
熔點69-73℃(分解)。實施例10(化合物編號26)(反)-2，4-二溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3′∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氫溴酸鹽(1∶1)。
10.1.3-[(4，6-二溴-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇。
將24g(0.426mol)氫氧化鉀在600ml水中的溶液加至2000ml燒瓶中，然后用40分鐘滴加50.0g(0.213mol)3-[(3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇，加入10.93ml(0.213mol)溴和152.4g(1.280mol)溴化鉀在600ml水中的溶液，并在室溫攪拌該混合物16小時。通過加入乙酸將該混合物調(diào)節(jié)至pH 7.5，并攪拌1小時。過濾后干燥得到的固體，將該固體置于1000ml乙醇中，加熱所得懸浮液2小時。冷卻后，過濾收集沉淀并干燥。得到21.24g固體。
熔點260-265℃。
10.2.(反)-2，4-二溴-5a，6，7，9，10，11-六氫-8，10a-橋亞甲基吡啶并[2′，3，∶5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因氫溴酸鹽(1∶1)。
將10g(25mmol)3-[(4，6-二溴-3-羥基吡啶-2-基)甲基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇加至500ml燒瓶中，加入150ml濃硫酸和3.6g(25mmol)五氧化二磷，并在150℃加熱該混合物48小時。使其冷卻，倒入300 g冰中，通過加入氨調(diào)節(jié)至pH 10，并用三氯甲烷萃取該混合物。有機相用硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用98/2/0.2的三氯甲烷、甲醇和氨的混合物洗脫。用在乙酸中的1當量氫溴酸使所得固體成鹽后，得到3.53g氫溴酸鹽。
熔點320℃(分解)。
下表說明了某些本發(fā)明化合物的化學結構和物理性質(zhì)。在各欄中，“R1”和“R2”、“C6H5”、“C6H4”和“C6H3”分別是指未取代的、一取代的或二取代的苯基。其中標明了取代基及其位置?！癈4H3O”是指呋喃-3-基?！?-C10H7”是指萘-2-基。“5a，10a”一欄表示手性中心5a和10a的構型，以及“+/-”是指外消旋體。在 “鹽”一欄中，“-”是指呈堿態(tài)的化合物，“HCl”是指鹽酸鹽，“HBr”是指氫溴酸鹽，“dbL”是指二苯甲酰-L-酒石酸鹽，和“dbD”是指二苯甲酰-D-酒石酸鹽。其中標明了酸堿的摩爾比。在“F(℃)”一欄中，“(d)”標明了有分解溫度的熔點。
表
本發(fā)明化合物已經(jīng)通過實驗證明了其治療性質(zhì)。
因此，按照Anderson和Arneric所述方法(Eur.J.Pharmacol(1994)253 261)以及按照Hall和Coll.所述方法(Brain Res.(1993)600 127)，已經(jīng)對這些化合物對含有α4β2亞單位的煙堿性受體的親合力進行了研究。
將150-200g Spraque Dawley雄性大鼠斷頭處死，并迅速取出所有的腦，在4℃于15倍體積的0.32M蔗糖溶液中制成勻漿，然后以1000g的轉速離心10分鐘。棄去沉淀物，上清液在4℃、以20,000g的轉速離心20分鐘。收集沉淀物，并用PolytronTM磨、在15倍體積的二次蒸水中制成勻漿，然后以8000g的轉速離心20分鐘。棄去沉淀物，上清液和“血沉棕黃層(la CouChe de peau)”以40,000g的轉速離心20分鐘，收集沉淀，在4℃將其再懸浮于15ml二次蒸水中，并以40,000g的轉速再離心一次，然后在-80℃貯存。
在實驗開始的這天，將組織緩緩解凍并懸浮于3倍體積的緩沖液中。在4℃，將150μl該膜懸浮液在100μl 1nM[3H]金雀花堿存在下、在終體積500μl的緩沖液中、在存在或不存在實驗化合物的條件下培養(yǎng)120分鐘。經(jīng)預先用聚乙烯亞胺處理的Whatman GF/BTM濾器過濾終止反應，濾器在4℃、用各5ml緩沖液淋洗兩次，并通過液體閃爍測量法測量保留在濾器上的放射活性。在10μM(-)-尼古丁存在下測定非特異性結合；非特異性結合表示在濾器上回收到75-85％總體結合。對于每一濃度的實驗化合物，測定[3H]金雀花堿特異性結合的抑制百分數(shù)，然后計算IC50值，即特異性結合50％抑制的化合物濃度。本發(fā)明大多數(shù)活性化合物的IC50值介于0.08-1μM之間。
按照Marks和Collins所述方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1982)22 554)以及按照Marks等人所述方法(Mol.Pharmacol.(1986)30 427)，還對本發(fā)明化合物對含有α7亞單位的煙堿性受體的親合力進行了研究。
將150-200g雄性0FA大鼠斷頭處死，并迅速取出所有的腦，在4℃，用PolytronTM磨、于15倍體積的0.32M蔗糖溶液中制成勻漿，然后以1000g的轉速離心10分鐘。棄去沉淀物，上清液在4℃、以8000g的轉速離心20分鐘。收集沉淀物，并用PolytronTM磨、在15倍體積的二次蒸水中制成勻漿，然后以8000g的轉速離心20分鐘。棄去沉淀物，上清液和“血沉棕黃層”以40,000g的轉速離心20分鐘。收集沉淀，在4℃將其再懸浮于15倍體積的二次蒸水中，并以40,000g的轉速再離心一次20分鐘，然后在-80℃貯存。
在實驗開始的這天，將組織緩緩解凍并懸浮于5倍體積的緩沖液中。在37℃，將150μl該膜懸浮液在黑暗條件下、在有或無實驗化合物存在下預培養(yǎng)30分鐘。然后在37℃，將該膜在黑暗條件下、在50μl 1nM[3H]α-金環(huán)蛇毒素存在下、在終體積250μl的含0.05％聚乙烯亞胺的20mM HEPES緩沖液中培養(yǎng)60分鐘。經(jīng)預先用0.5％聚乙烯亞胺處理3小時的Whatman GF/BTM濾器過濾終止反應。濾器在4℃、用各5ml緩沖液淋洗兩次，并通過液體閃爍測量法測量保留在濾器上的放射活性。在1μM終濃度α-金環(huán)蛇毒素存在下測定非特異性結合；非特異性結合表示在濾器上回收到約60％總體結合。對于每一濃度的實驗化合物，測定[3H]α-金環(huán)蛇毒素特異性結合的抑制百分數(shù)，然后計算IC50值，即特異性結合50％抑制的化合物濃度。本發(fā)明化合物的IC50值介于1-20μM之間。
同樣，按照Houghtling等人所述方法(Mol.Pharmacol.(1995)48 280-287)，已經(jīng)對本發(fā)明化合物對神經(jīng)節(jié)型外周煙堿性受體的親合力進行了研究。通過化合物置換牛腎上腺膜中[3H]-地棘蛙素(epibatidine)的能力測量其對該受體的親合力。
將在-80℃貯存的牛腎上腺解凍，然后在4℃、用PolytronTM磨、在20倍體積的50mM pH 7.4的Tris-HCl緩沖液中制成勻漿，之后以35,000g的轉速離心10分鐘。棄去上清液，于4℃、將沉淀物再懸浮于30倍體積的50mM的Tris-HCl緩沖液中，并再制成勻漿，然后以35,000g的轉速再離心10分鐘。在4℃，將最終的沉淀物置于10倍體積的Tris-HCl緩沖液中。在24℃，將100μl該膜或10mg新鮮的組織在50μl最終0.66nM[3H]-地棘蛙素存在下、在終體積250μl的緩沖液中、在有或無實驗化合物存在下培養(yǎng)3小時。在4℃，通過用50μMpH 7.4的Tris-HCl緩沖液稀釋樣品終止反應，然后經(jīng)預先用0.5％聚乙烯亞胺處理3小時的Whatman GF/BTM濾器過濾。濾器用各5ml緩沖液淋洗兩次，并通過液體閃爍測量法測量保留在濾器上的放射活性。在2mM終濃度(-)-尼古丁存在下測定非特異性結合；非特異性結合表示在濾器上回收到30-40％總體結合。對于每一濃度的實驗化合物，測定[3H]-地棘蛙素特異性結合的抑制百分數(shù)，然后計算IC50值，即特異性結合50％抑制的化合物濃度。
本發(fā)明大多數(shù)活性化合物的IC50值介于9-20μM之間。
上述實驗的結果表明某些本發(fā)明化合物是煙堿性受體α4β2亞單位的選擇性配體。
最終進行的體內(nèi)實驗證明了本發(fā)明化合物的治療性質(zhì)。
因此，例如，在依據(jù)Eddy和Leimbach，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1953)107 385-393的加熱板模型中測定本發(fā)明化合物，以評價并定量測定可能的止痛作用。將20-30g小鼠的爪子與通過恒溫水浴而保持在57.5℃恒定溫度的平板接觸，以對其進行熱刺激。測定對疼痛的反應時間，其中疼痛反應是通過舔爪子或跳躍表明的。因此，在通過皮下或口服途徑進行的預治療后(對于相同預治療，每組由8只小鼠組成)，將小鼠獨立地置于熱板上，并測定對疼痛的反應時間。表現(xiàn)成疼痛之后，立即將動物從熱板上移開。對刺激的最長暴露時間為30秒。對于每一組，以平均反應時間±平均標準誤差(e.s.m.)表示結果。對整個組進行非參數(shù)方差分析(Kruskal-Wallis)。進行Wilcoxon檢驗以比較各治療組與對照組。當閾值為5％時，則認為差異有統(tǒng)計學顯著性。
由于主要具有中樞效應的止痛作用，反應時間顯著延長了。在該測試中，本發(fā)明化合物在3-30mg/kg劑量下(通過腹膜內(nèi)或口服途徑給藥)表現(xiàn)出活性。
這些結果證明了本發(fā)明化合物在治療或預防與煙堿性受體機能障礙有關的疾病中的應用，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道系統(tǒng)水平上的應用。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平上，這些疾病包括由下述疾病引起的認知損害，尤其是記憶損害，以及注意力損害阿耳茨海默氏病、病理性衰老(衰老所致的記憶損害，AAMI)、帕金森氏病、先天愚型(Down′s綜合征)、科爾薩科夫氏酒精綜合征、和血管性癡呆(多發(fā)梗塞性癡呆，MID)。
本發(fā)明化合物同樣可用于治療在下述疾病中觀察到的運動原性疾病帕金森氏病或其它神經(jīng)病學疾病例如杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏綜合征、遲發(fā)性運動障礙和運動過度。
本發(fā)明化合物還可以包括腦血管意外傷害和腦低氧發(fā)作的治愈性治療或癥狀治療。它們可用于下列精神病精神分裂癥、抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為疾病。它們可預防由于戒除煙、酒和各種引發(fā)依賴性的物質(zhì)例如可卡因、LSD、大麻和苯并二吖庚因而引起的癥狀。
最后，它們可用于治療疼痛。
對于胃腸體系，本發(fā)明化合物可用于治療節(jié)段性回腸炎(lamaladie de Crohn)、潰瘍性結腸炎、應激性腸綜合征和肥胖。
為此，本發(fā)明化合物可以以任何與適宜賦形劑結合的、適用于腸道、非腸道或透皮給藥的形式存在，例如片劑、糖衣片、硬和軟明膠膠囊、可飲用或注射懸浮液或溶液如糖漿或安瓿、透皮貼劑等，并且允許的日給藥劑量是0.01-20mg/kg。
權利要求
1.堿或與酸的加成鹽形式的通式(I)化合物、其純的幾何異構體或旋光異構體或這些異構體的混合物 其中R1是氫原子、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羥基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基或者呋喃基羥基(C1-C4)烷基，R2是氫原子或鹵原子或三氟甲基、氰基、羥基、硝基、乙?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或通式NR4R5基團，其中R4是氫原子或(C1-C4)烷基或(C1-C4)鏈烷?；⑶襌5是氫原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R5與和它們相連的氮原子一起形成C4-C7環(huán)、或是苯基或萘基，所述苯基或萘基可以任選地被鹵原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、乙?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、連接在苯基環(huán)2和3位或3和4位的亞甲基二氧基、或苯基取代，并且R3是氫或鹵原子或(C1-C4)烷基。
2.權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于在酸性介質(zhì)中使其中R2和R3如權利要求1所定義的通式(IV)化合物脫水，然后在高溫下重排，得到通式(Ia)的化合物， 其中，如果需要，修飾如權利要求1中所定義的取代基R2和R3和/或引入如權利要求1中所定義的取代基R1。
3.藥物，其特征在于由權利要求1的化合物組成。
4.藥物組合物，其特征在于含有與賦形劑結合的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物,其中R
文檔編號A61P25/32GK1343208SQ0080466
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月1日 優(yōu)先權日1999年3月5日
發(fā)明者F·加利, S·熱哈姆, A·洛克黑德, A·桑松 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司