專利名稱：多功能儲庫劑型藥物載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于外科植入型生物醫(yī)用藥物載體技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種多功能儲庫劑型藥物載體及制備方法。
背景技術(shù)：
在人口眾多的我國，因骨結(jié)核、骨腫瘤以及各種原因造成的骨感染等人體骨疾病均屬多發(fā)病，治療中通常采用手術(shù)切除病灶與傳統(tǒng)的口服、靜脈注射給藥等方法相結(jié)合，防止術(shù)后病灶的擴散和感染。然而，對于確有療效但副作用大的藥物采用傳統(tǒng)的給藥方法，在其藥物經(jīng)黏膜、腸道吸收或經(jīng)靜脈注射藥物進行治療的同時，藥物亦傳輸和擴散到身體的其他部位，這樣易引起人體血藥波動和因副作用造成的不良反應(yīng)，給患者帶來新的痛苦。所以，研究新的給藥方法和新的藥物控釋體系，開發(fā)出一種在骨病灶區(qū)內(nèi)除具有藥物治療功能外，在體內(nèi)能逐步降解和骨誘導(dǎo)作用的多功能藥物載體，具有深遠的現(xiàn)實社會意義和經(jīng)濟效益。
長期的臨床實驗和應(yīng)用研究表明聚乳酸(聚L，L乳酸、聚D，L乳酸)和磷灰石，都具有良好的生物相容性。

發(fā)明內(nèi)容
針對骨疾病的患者在清除病灶后的治療中(如骨腫瘤、骨結(jié)核的化療)，所用具有療效高但毒性較大或大量用后易產(chǎn)生肝、腎功能損害等副作用藥物問題，本發(fā)明的目的是提供一種生物相容性好、具有可吸收、可緩釋藥物和促進新骨生長的多功能儲庫劑型藥物載體其及制備方法。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是多功能儲庫劑型藥物載體，其特征是它由聚D，L乳酸和磷灰石組成復(fù)合材料，所述的聚D，L乳酸采用開環(huán)聚合法獲得分子量為10～50萬的聚乳酸，并加工成0.05～0.1mm的薄片，其重量占復(fù)合材料總重量的70～95％，磷灰石的粒度為15～85μm，其重量占復(fù)合材料總重量的5～30％，所述的藥物載體的孔徑為10-500μm。
磷灰石的為羥基磷灰石、磷酸三鈣中的任一種或二種的混合物，羥基磷灰石和磷酸三鈣的混合物中羥基磷灰石為1～95wt％。
多功能儲庫劑型藥物載體的制備方法1.藥物載體復(fù)合材料選取分子量為10～50萬，0.05～0.1mm的薄片，占復(fù)合材料總重量70～95wt％的片狀聚D，L乳酸和占復(fù)合材料總重量5～30wt％，粒經(jīng)為15～85μm的磷灰石(磷灰石包括羥基磷灰石、磷酸三鈣及羥基磷灰石和磷酸三鈣的混合物，羥基磷灰石和磷酸三鈣的混合物中羥基磷灰石為1～95wt％)。在無水乙醇中加入粒徑為15～85μm的磷灰石，無水乙醇與磷灰石的質(zhì)量比為20-50∶1，經(jīng)過超聲分散后加入聚D，L乳酸進行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥備用，機械混合制成磷灰石顆粒分散均勻的復(fù)合材料。
2.藥物載體的制備a.粒子溶出法(1)以鹽(NaCl)或蔗糖或碳酸氫氨等顆粒為造孔劑。
(2)在分析純?nèi)軇┲?如丙酮、或乙酸乙酯、或二氯甲烷等)加入復(fù)合材料和造孔劑，在室溫狀態(tài)下攪拌均勻并呈干黏稠狀，模壓成型后脫模取出定型的藥物載體，經(jīng)自然或真空干燥使溶劑完全揮發(fā)。溶劑與復(fù)合材料的比例為1∶1～20，造孔劑的用量是復(fù)合材料的1～20倍，造孔劑的粒徑約為10-500μm。
(3)將干燥的藥物載體置入去離子水中，每隔2小時加溫去離子水至50～80℃，加溫時間為20～30min，每隔2小時更換一次去離子水并攪拌，直至造孔劑完全溶出為止，最后經(jīng)真空干燥除去藥物載體材料上的吸附水。
b.熱致分相法(1)在溶劑1，4-二氧六環(huán)中加入濃度為5～50％的復(fù)合材料，在室溫和密封狀態(tài)下經(jīng)磁力攪拌成均勻的復(fù)合材料黏稠溶液。
(2)將均勻的復(fù)合材料黏稠溶液澆鑄于儲庫劑型模具中，并立即放入-20℃冷凍干燥，待藥物載體凍干成型后脫模，然后置入-15～20℃、80％乙醇水溶液中，進行攪拌并每隔4小時更換一次乙醇水溶液，約24小時可除去溶劑。
(3)將除去溶劑后的藥物載體置入4℃去離子水中，經(jīng)間斷攪拌和不斷更換去離子水約8小時，可除去殘存的溶劑及乙醇，最后經(jīng)真空干燥除去材料吸附水或在空氣中自然晾干。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明將可生物吸收高分子材料—聚D，L乳酸和具有骨誘導(dǎo)性的磷灰石多組分材料復(fù)合而制成具有多孔結(jié)構(gòu)的儲庫劑型結(jié)構(gòu)的藥物載體(簡稱藥物載體)該藥物載體具有可降解、緩釋藥物和促進新骨生長等多功能特性，是一種理想的骨科臨床藥物治療的載藥體。
本發(fā)明多功能儲庫劑型藥物載體的特點是1)由多組分材料復(fù)合組成的多孔載體，在裝入(或儲存)一定量的藥物后植入骨病灶區(qū)或感染部位，在體液的滲透作用下，藥物經(jīng)孔道釋放，起到局部治療效果，無需多次給藥；2)減輕藥物對全身的副作用；3)具有可生物吸收性，不需二次手術(shù)取出藥物載體；4)磷灰石的骨誘導(dǎo)性在骨病灶區(qū)或感染部位能促使新骨的生長；5)根據(jù)治療的需求，可設(shè)計不同載藥量、不同外形結(jié)構(gòu)、不同孔徑及釋藥速度的載體；6)由于聚D，L乳酸的降解產(chǎn)物顯酸性，在體內(nèi)易引起無菌性炎癥，而磷灰石在酸性環(huán)境中易溶解并顯堿性，這樣藥物載體在體內(nèi)降解中磷灰石的溶解起到一定的中和效應(yīng)和調(diào)節(jié)局部微環(huán)境的酸堿度，能避免引起無菌性炎癥，除此以外磷灰石還具有骨誘導(dǎo)性能；7)本發(fā)明的多功能儲庫劑型藥物載體，其加工成型設(shè)備簡單、易于成型、生產(chǎn)成本低廉、易于機械化批量生產(chǎn)。
本發(fā)明通過粒子溶出和熱致分相以及模壓或澆鑄成型等方法相結(jié)合，制備多功能儲庫劑型藥物載體，藥物載體具有10-500μm的孔徑，孔隙率為70％以上，儲存在內(nèi)的藥物通過載體的孔隙緩慢釋放，從而達到治療的效果。通過本發(fā)明可制備出不同容量的儲庫劑型藥物載體。
具體實施例方式
多功能儲庫劑型藥物載體是由聚D，L乳酸和磷灰石組成，所述的聚D，L乳酸的分子量為10～50萬，其重量占復(fù)合材料總重量的70～95％，磷灰石的粒度為15～85μm，其重量占復(fù)合材料總重量的5～30％，所述的藥物載體的孔徑為10-500μm。
多功能儲庫劑型藥物載體的制備方法為1.復(fù)合材料的原料本發(fā)明以聚D，L乳酸和磷灰石作為復(fù)合材料的原料。聚D，L乳酸采用開環(huán)聚合法獲得分子量為10～50萬的聚乳酸并加工成約0.05～0.1mm的薄片；磷灰石采用沉淀法、濕法、固相煅燒或水熱合成等方法制備，再經(jīng)干燥、氣流粉碎獲得粒度為15～85μm左右的磷灰石。
2.復(fù)合材料的制備選取占復(fù)合材料總重量70～95wt％、分子量為10～50萬的聚D，L乳酸和占復(fù)合材料總重量的5～30wt％、粒經(jīng)為15～85μm的磷灰石(磷灰石為羥基磷灰石、磷酸三鈣及羥基磷灰石和磷酸三鈣的混合物，羥基磷灰石和磷酸三鈣的混合物中羥基磷灰石為1～95wt％)。在無水乙醇中加入粒徑為15～85μm的磷灰石，無水乙醇與磷灰石的質(zhì)量比為20-50∶1，經(jīng)過超聲分散后加入聚D，L乳酸進行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥備用，機械混合制成磷灰石顆粒分散均勻的復(fù)合材料。
3.多功能儲庫劑型藥物載體的制備粒子溶出法(1)以鹽(NaCl)、蔗糖和碳酸氫氨等顆粒為造孔劑。在分析純?nèi)軇┲?如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等)加入復(fù)合材料(其溶劑與復(fù)合材料的比例為1∶1～20)，攪拌均勻后再添加20-300μm的造孔劑，其用量是復(fù)合材料的1～20倍，然后在室溫狀態(tài)下繼續(xù)攪拌至呈干黏稠狀物，再裝入儲庫劑型模具中，模壓成型后脫模取出定型的儲庫劑型藥物載體，經(jīng)自然或真空干燥使溶劑完全揮發(fā)。
(2)將干燥的藥物載體置入去離子水中，每隔2小時加溫一次使去離子水至50～80℃，加溫時間為20～30min，每隔2小時更換一次去離子水并攪拌，直至粒子完全溶出為止，最后經(jīng)真空干燥除去藥物載體材料上的水分。
熱致分相法(1)在溶劑1，4-二氧六環(huán)中加入復(fù)合材料，復(fù)合材料的加入量為100ml溶劑中加入5-50克復(fù)合材料，并在室溫和密封狀態(tài)下經(jīng)磁力攪拌成均勻的復(fù)合材料黏稠溶液。
(2)將復(fù)合材料黏稠溶液澆鑄于儲庫劑型模具中，并立即放入-20℃冷凍干燥，待藥物載體凍干成型后脫模，然后置入-15～20℃、80％乙醇水溶液中，進行攪拌并每隔4小時更換一次乙醇水溶液，約24小時可除去溶劑。
(3)將除去溶劑后的藥物載體置入4℃去離子水中，經(jīng)間斷攪拌和不斷更換去離子水約8小時，可除去殘存的溶劑及乙醇，最后經(jīng)真空干燥或在空氣中自然晾干除去材料上的水分。
(2)在30ml分析純丙酮溶液中加入上述(1)中的復(fù)合材料12g，在室溫下攪拌至均勻后再加入20-300μm的鹽(NaCl)50g，并繼續(xù)攪拌至干黏稠狀，然后裝入儲庫劑型模具中，用小于2Mpa的壓力模壓成型后脫模取出定型的儲庫劑型藥物載體，經(jīng)自然或真空干燥使溶劑完全揮發(fā)。
(2)將干燥的藥物載體浸入去離子水中，每隔2小時加溫20min、溫度為50℃，在不斷攪拌和每隔3小時更換去離子水一次以除去造孔劑，直至溶出和除去造孔劑為止(約30小時左右)，然后在真空干燥箱中(真空度為-0.1MPa、溫度40℃)烘烤24小時除去水分。
(3)使用環(huán)氧乙烷蒸氣消毒儲庫劑型藥物載體3小時后儲存。
實例2(1)復(fù)合材料的制備在50ml無水乙醇中加入2g混合均勻的磷灰石(即粒徑為30～60μm的羥基磷灰石1.5g和磷酸三鈣0.5g混合物)，經(jīng)過10～20min的超聲分散后，再加入10g分子量為20萬的片狀聚D，L乳酸進行吸附，并取出自然晾干或真空干燥，然后再經(jīng)混練機混合2～5min即制備出復(fù)合材料。
(2)在30ml分析純乙酸乙酯溶液中添加上述(1)中所述的復(fù)合材料12g，在室溫下攪拌至均勻后再加入化學(xué)純碳酸氫氨36g，并繼續(xù)攪拌至干黏稠狀后，裝入模具中模壓成型，然后脫模取出定型的藥物載體，經(jīng)自然或真空干燥使溶劑完全揮發(fā)。
(2)將干燥的藥物載體浸入50℃去離子水中，不斷攪拌約8小時并每間隔2小時更換一次去離子水以除去碳酸氫氨，然后在真空干燥箱中(真空度為-0.1MPa、溫度40℃)烘烤24小時除去水分。
(3)使用環(huán)氧乙烷蒸氣消毒儲庫劑型藥物載體3小時后儲存。
實例3(1)復(fù)合材料的制備在50ml無水乙醇中加入粒徑為15～60μm的羥基磷灰石2g，經(jīng)過10～20min的超聲分散后，再加入13g分子量為20萬的片狀聚D，L乳酸進行吸附，并取出自然晾干或真空干燥。
(2)在100ml分析純1，4-二氧六環(huán)溶劑中加入上述(1)中所述的復(fù)合材料15g，在室溫和密封狀態(tài)下經(jīng)磁力攪拌成均勻后，澆鑄于儲庫劑型模具中，并立即置入-20℃冷凍約12小時凍干固化成型后，脫模并置入-20℃、80％乙醇水溶液中浸泡24小時除去溶劑。
(3)將浸泡后的藥物載體置入4℃去離子水中，經(jīng)間斷攪拌并不斷更換去離子水約5小時除去殘存的溶劑及乙醇，然后在真空干燥箱中(真空度為-0.1MPa、溫度40℃)烘烤24小時除去水分。
(4)使用環(huán)氧乙烷蒸氣消毒儲庫劑型藥物載體3小時后儲存。
權(quán)利要求
1.多功能儲庫劑型藥物載體，其特征是它由聚D，L乳酸和磷灰石組成復(fù)合材料，所述的聚D，L乳酸的分子量為10～50萬，并為0.05～0.1mm的薄片，其重量占復(fù)合材料總重量的70～95％，磷灰石的粒度為15～85μm，其重量占復(fù)合材料總重量的5～30％，所述的藥物載體的孔徑為10-500μm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多功能儲庫劑型藥物載體，其特征在于所述的磷灰石為羥基磷灰石、磷酸三鈣中的任一種或二種的混合物，羥基磷灰石和磷酸三鈣的混合物中羥基磷灰石所占重量為1～95％。
3.如權(quán)利要求1所述的多功能儲庫劑型藥物載體的制備方法，其特征在于采用粒子溶出法，按照下述步驟進行制備1)選取占復(fù)合材料總重量70～95wt％、分子量為10～50萬、0.05～0.1mm片狀聚D，L乳酸和占復(fù)合材料總重量的5～30wt％、粒經(jīng)為15～85μm的磷灰石，在無水乙醇中加入磷灰石，無水乙醇與磷灰石的質(zhì)量比為20-50∶1，經(jīng)過超聲分散后加入聚D，L乳酸進行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥備用，機械混合制成磷灰石顆粒分散均勻的復(fù)合材料；2)以鹽或蔗糖或碳酸氫氨顆粒為造孔劑，在分析純的丙酮或乙酸乙酯或二氯甲烷溶劑中，加入步驟1)中所述的復(fù)合材料，其溶劑與復(fù)合材料的比例為1∶1～20，攪拌均勻后再添加10-500μm的造孔劑，其用量是復(fù)合材料的1～20倍，然后在室溫狀態(tài)下繼續(xù)攪拌至呈干黏稠狀物，再裝入儲庫劑型模具中，模壓成型后脫模取出定型的儲庫劑型藥物載體，經(jīng)自然或真空干燥使溶劑完全揮發(fā)；3)將干燥的藥物載體浸入去離子水中，每隔2小時加溫去離子水至50～80℃，加溫時間為20～30min，每隔2小時更換一次去離子水并攪拌，直至粒子完全溶出為止，最后經(jīng)真空干燥除去藥物載體材料上的水分，得產(chǎn)品。
4.如權(quán)利要求1所述的多功能儲庫劑型藥物載體的制備方法，其特征在于采用熱致分相法，按照下述步驟進行制備1)選取占復(fù)合材料總重量70～95wt％、分子量為10～50萬、0.05～0.1mm片狀聚D，L乳酸和占復(fù)合材料總重量的5～30wt％、粒經(jīng)為15～85μm的磷灰石，在無水乙醇中加入磷灰石，無水乙醇與磷灰石的質(zhì)量比為20-50∶1，經(jīng)過超聲分散后加入聚D，L乳酸進行液相吸附，并取出自然晾干或真空干燥備用，機械混合制成磷灰石顆粒分散均勻的復(fù)合材料；2)在溶劑1，4-二氧六環(huán)中加入復(fù)合材料，復(fù)合材料的加入量為100ml溶劑中加入5-50克復(fù)合材料，并在室溫和密封狀態(tài)下經(jīng)磁力攪拌成均勻的復(fù)合材料黏稠溶液；3)將均勻的復(fù)合材料黏稠液澆鑄于儲庫劑型模具中，并立即放入-20℃冷凍干燥，待藥物載體凍干成型后脫模，然后浸入-15～20℃、80％乙醇水溶液中，進行攪拌并每隔4小時更換一次乙醇水溶液，直至除去溶劑；4)將除去溶劑后的藥物載體浸入4℃去離子水中，經(jīng)間斷攪拌和不斷更換去離子水直至除去殘存的溶劑及乙醇，最后經(jīng)自然晾干或真空干燥除去載體材料上的水分，得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多功能儲庫劑型藥物載體及制備方法。多功能儲庫劑型藥物載體，其特征是它由聚D，L乳酸和磷灰石組成復(fù)合材料，所述的聚D，L乳酸的分子量為10～50萬，并為0.05～0.1mm的薄片，其重量占復(fù)合材料總重量的70～95％，磷灰石的粒度為15～85μm，其重量占復(fù)合材料總重量的5～30％，所述的藥物載體的孔徑為10－500μm。本發(fā)明提供了一種生物相容性好、具有可吸收、可緩釋藥物和促進新骨生長的多功能儲庫劑型藥物載體其及制備方法。
文檔編號A61K47/34GK1628855SQ20041006073
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月17日
發(fā)明者萬濤, 李世普, 陳曉明, 閆玉華, 李建華, 賀建華, 王振林 申請人:武漢理工大學(xué)