專利名稱：佛波雙酯大容量注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及一種臨床上應(yīng)用的新藥品，特別是一種佛波雙酯大容量注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
佛波雙酯英文簡(jiǎn)稱TPA(12-0-TetradecanoylPhorbol-13-Acetate)或稱PMA(Phorbol-12-Myristate-13-ACETATE)，中文譯名佛醇-12-肉豆蔻-13-乙酸酯。本品是從巴豆油中分離，提純出來(lái)的一種具有很強(qiáng)生物活性的天然單體成份，結(jié)構(gòu)上屬四環(huán)二萜類化合物。分子式為C36H56O8；分子量為618.8，純度≥99％。本品為白色或淡黃色樹(shù)脂狀物，可溶于甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，不溶于水，但可溶于適當(dāng)比例的醇、水溶液。
佛波雙酯廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，但作為醫(yī)藥用于人體達(dá)到治病目的并不多見(jiàn)，現(xiàn)經(jīng)研究證明，佛波雙酯(TPA)能有效地促進(jìn)骨髓造血，升高白細(xì)胞。還發(fā)現(xiàn)，本品對(duì)粒細(xì)胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等有明顯的抗腫瘤作用。和常規(guī)抗癌物不同，佛波雙酯的抗腫瘤作用是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增值，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡實(shí)現(xiàn)的。由于佛波雙酯特殊的理化及生物學(xué)性質(zhì)，臨床應(yīng)用只能通過(guò)靜脈滴注方式給藥。盡管以往的佛波雙酯小針劑可用于靜脈滴注，如申請(qǐng)?zhí)枮?7123318.7的TPA注射液及其生產(chǎn)工藝所記載的，但小針劑中乙醇，1.2-丙二醇比例較高，佛波雙酯溶解量受小容量限制。另外佛波雙酯使用時(shí)需將藥液注入輸液劑充分混容后靜脈滴注，這就需要考慮藥物溶解度、穩(wěn)定性、安全性等因素。由于不能直接用于注射，特別是大容量注射液，其使用受到限制，而且麻煩。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明之目的就是提供一種佛波雙酯大容量注射液及其制備方法，可有效解決直接用于靜脈滴注的大容量注射液的問(wèn)題，其解決的技術(shù)方案是，該注射液由佛波雙酯、無(wú)水乙醇、注射用水、丙二醇或丙三醇、氯化鈉或葡萄糖制成，其制備方法是，先將佛波雙酯用無(wú)水乙醇進(jìn)行溶解，然后再加入丙二醇或丙三醇，常溫下攪拌溶解，同時(shí)將氯化鈉或葡萄糖用注射用水溶解加活性炭，過(guò)濾脫碳后，加入以溶解好的佛波雙酯溶液中，室溫下攪拌溶解均勻，再加注射用水至全量，調(diào)PH值，精濾后灌裝容器內(nèi)，沖氮?dú)?，封蓋高壓滅菌即可，本發(fā)明使用方便，工藝先進(jìn)，用于醫(yī)療和商業(yè)化生產(chǎn)佛波雙酯大容量注射液，有效克服了小容量的注射液使用的局限性，拓寬了使用面，提高了醫(yī)學(xué)價(jià)值，是對(duì)佛波雙酯注射液開(kāi)拓創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)。
四、具體實(shí)事方式以下結(jié)合具體實(shí)施情況和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說(shuō)明。由前技術(shù)方案所述，本發(fā)明注射液是由以體積百分比為佛波雙酯0.05-2.0％，藥用無(wú)水乙醇0.3-1.5％，藥用1.2-丙二醇或丙三醇5-30％，藥用氯化鈉0.9％或葡萄糖5-10％和注射用水70-95％制成，總體積為100％。無(wú)需氯化鈉或葡萄糖時(shí)，也可省去，構(gòu)成無(wú)鈉無(wú)糖注射液。需要說(shuō)明的是佛波雙酯0.05-2.0％是指在100ml的注射液中含有0.05-2.0克佛波雙酯，藥用氯化鈉0.9％是指每100ml的注射液中含0.9克氯化鈉，葡萄糖5-10％是指每100ml的注射液中含5-10克的葡萄糖。本發(fā)明可制成大容量50-500ml規(guī)格的佛波雙酯注射液，例如1、無(wú)水乙醇，1.2-丙二醇，0.9％氯化鈉溶媒系統(tǒng)150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml2、無(wú)水乙醇，1.2-丙二醇，5-10％葡萄糖溶媒系統(tǒng)150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml。
3、無(wú)水乙醇，1.2-丙二醇，注射用水溶媒系統(tǒng)150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml。
4、無(wú)水乙醇，丙三醇，0.9％氯化鈉溶媒系統(tǒng)150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml5、無(wú)水乙醇，丙三醇，5-10％葡萄糖溶媒系統(tǒng)150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml。
6、無(wú)水乙醇，丙三醇，注射用水溶媒系統(tǒng)150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml。
其制備方法是，取體積百分比的佛波雙酯0.05-2.0％，用無(wú)水乙醇0.3-1.5％溶解后，加入1.2-丙二醇或丙三醇5-30％，室溫下攪拌溶解備用，同時(shí)取藥用氯化鈉0.9％或葡萄糖5-10％，加入注射用水70-95％，加熱至70-80℃攪拌溶解后，加入加水量的0.5％的活性碳，保溫30分鐘，過(guò)濾，降溫至室溫后，同已溶解備用的佛波雙酯混勻，再用質(zhì)量濃度為2％的氫氧化鈉及5％的鹽酸調(diào)PH值為5.0-7.5(PH5.0-7.5)，過(guò)濾，灌裝后沖氮?dú)猓呷?，軋蓋，高壓滅菌，檢驗(yàn)合格后，包裝，整個(gè)制備過(guò)程均在室溫、避光條件下進(jìn)行。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。根據(jù)組份要求，大容量50-500ml佛波雙酯注射液由以下配比制成(體積百分比)1、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、藥用1.2-丙二醇5-30％、藥用氯化鈉0.9％、注射用水70-95％、佛波雙酯0.05-2.0％；2、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、藥用1.2-丙二醇5-30％、藥用葡萄糖5-10％、注射用水70-95％、佛波雙酯0.05-2.0％；3、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、藥用1.2-丙二醇5-30％、注射用水70-95％、佛波雙酯0.05-2.0％；4、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、藥用丙三醇5-30％、藥用氯化鈉0.9％、注射用水70-95％、佛波雙酯0.05-2.0％；5、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、丙三醇5-30％、藥用葡萄糖5-10％、注射用水70-95％、佛波雙酯0.05-2.0％；4、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、丙三醇5-30％、注射用水70-95％、佛波雙酯0.05-2.0％。
以上體積總量均為100％。
按上述配方制備的大容量注射液，均應(yīng)調(diào)PH為5.0-7.5，并在灌封時(shí)通入高純度醫(yī)用氮?dú)狻?br> 現(xiàn)以制備150ug/50ml，配液量10000ml為例，說(shuō)明佛波雙酯(TPA)大容量注射液的制備工藝。
1、稱取佛波雙酯原料藥30mg置玻璃配料器內(nèi)，先加藥用無(wú)水乙醇30ml溶解，然后再加藥用1.2-丙二醇1000ml，室溫18-25℃(以下同)下攪拌溶解；稱取氯化鈉90g用8500ml注射用水溶解后加入42.5克的活性碳進(jìn)行脫碳，過(guò)濾之后加入配料器內(nèi)，同已溶解的佛波雙酯混合，室溫下攪拌溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，用氫氧化鈉及鹽酸調(diào)PH5.0-7.5，精濾，半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行注射液灌注，沖氮?dú)?，具塞，軋蓋，115℃/30分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝。
2、稱取佛波雙酯原料藥30mg置玻璃配料器內(nèi)，先加藥用無(wú)水乙醇30ml溶解，然后再加藥用1.2-丙二醇1000ml，室溫下攪拌溶解；稱取藥用葡萄糖500g，用8500ml注射用水溶解后加入配料器內(nèi)，室溫下攪拌溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)PH5.0-7.5，精濾，半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行注射液灌注，沖氮?dú)?，具塞，軋蓋，115℃/30分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝。
3、取佛波雙酯原料藥30mg置玻璃配料器內(nèi)，先加藥用無(wú)水乙醇30mg溶解，然后再加藥用1.2-丙二醇1000ml，室溫下攪拌溶解；直接加注射用水8500ml于配料器內(nèi)，室溫下攪拌混溶，最后加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)PH5.0-7.5，精濾，半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行注射液灌注，沖氮?dú)猓呷?，軋蓋，115℃/30分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝。
4、稱取佛波雙酯原料藥30mg置玻璃配料器內(nèi)，先加藥用無(wú)水乙醇30ml溶解，然后再加藥用丙三醇1000ml，室溫18-25℃(以下同)下攪拌溶解；稱取氯化鈉90g用8500ml注射用水溶解后加入42.5克的活性碳進(jìn)行脫碳，過(guò)濾之后加入配料器內(nèi)，同已溶解的佛波雙酯混合室溫下攪拌溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，用氫氧化鈉及鹽酸調(diào)PH5.0-7.5精濾，半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行注射液灌注，沖氮?dú)猓呷?，軋蓋，115℃/30分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝。
5、稱取佛波雙酯原料藥30mg置玻璃配料器內(nèi)，先加藥用無(wú)水乙醇30ml溶解，然后再加藥用丙三醇1000ml，室溫下攪拌溶解；稱取藥用葡萄糖500g，用8500ml注射用水溶解后加入配料器內(nèi)，室溫下攪拌溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)PH5.0-7.5，精濾，半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行注射液灌注，沖氮?dú)?，具塞，軋蓋，115℃/30分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝。
6、稱取佛波雙酯原料藥30mg置玻璃配料器內(nèi)，先加藥用無(wú)水乙醇30mg溶解，然后再加藥用丙三醇1000ml，室溫下攪拌溶解；直接加注射用水8500ml于配料器內(nèi)，室溫下攪拌混溶，最后加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)PH5.0-7.5，精濾，半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行注射液灌注，沖氮?dú)?，具塞，軋蓋，115℃/30分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝。
工藝操作要點(diǎn)
1、無(wú)水乙醇，1.2-丙二醇，丙三醇使用前應(yīng)先蒸餾精制，以確保純度符合要求。
2、稱取處方量的氯化鈉，加入近全量的注射用水，加熱至70-80℃攪拌溶解，加入加水量的0.5％的活性碳，保溫30分鐘，過(guò)濾，降至室溫備用。
3、稱取處方量的氯化鈉，加入近全量的注射用水，加熱至70-80℃攪拌溶解，加入加水量的0.5％的活性碳，保溫30分鐘，過(guò)濾，降至室溫備用。
4、用質(zhì)量濃度為2％的氫氧化鈉及5％的鹽酸溶液調(diào)PH5.0-7.5。
5、投料順序稱取佛波雙酯原料藥，先用處方量的無(wú)水乙醇溶解，加1.2-丙二醇或丙三醇攪拌混溶，再按處方量加入已脫碳的氯化鈉或葡萄糖溶液，調(diào)PH5.0-7.5，過(guò)濾，得半成品。
6、半成品含量測(cè)定用HPLC法，固定相為C18填料，流動(dòng)相為甲醇/水，檢測(cè)波長(zhǎng)為232nm或254nm。
7、半成品檢驗(yàn)合格后即行罐裝，沖氮?dú)?，具塞，軋蓋，高壓滅菌，燈檢，包裝。
8、制備過(guò)程應(yīng)在室溫18-25℃、避光條件下進(jìn)行。
在上述成份中(1)無(wú)水乙醇(藥用)分子式CH3CH2OH；分子量46.07；純度≥99％；比重0.79(20℃)。在HPLC檢測(cè)條件下對(duì)佛波雙酯原料藥無(wú)干擾。在大容量注射液中作為助溶劑應(yīng)用，占總?cè)萘康?.3-1.5％。
(2)1.2-丙二醇(藥用)分子式CH2OHCHOHCH3；分子量76.10；比重1.039(20℃)。本溶劑使用前需進(jìn)行蒸餾除雜質(zhì)，在HPLC檢測(cè)時(shí)應(yīng)對(duì)佛波雙酯原料藥無(wú)干擾。在佛波雙酯大容量注射液中作為溶媒及穩(wěn)定劑應(yīng)用，其占溶媒系統(tǒng)的5-30％。
(3)丙三醇(藥用)分子式C3H8O3；分子量92.09；比重1.2569(20℃)。在HPLC檢測(cè)條件下對(duì)佛波雙酯原料藥無(wú)干擾。在佛波雙酯大容量注射液中作為溶媒及穩(wěn)定劑應(yīng)用，其占溶媒系統(tǒng)的5-30％。
(4)氯化鈉(藥用) 分子式NaCl；分子量58.44；純度＞99％。在佛波雙酯大容量注射液中作為滲透壓調(diào)節(jié)劑應(yīng)用，其含量為0.9％。
(5)葡萄糖(藥用)分子式C6H12O6·H2O分子量198.17。在佛波雙酯大容量注射液中作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑應(yīng)用，其含量為5-10％。
(6)注射用水，除符合有關(guān)注射用水質(zhì)量標(biāo)注外，在HPLC檢測(cè)條件下應(yīng)對(duì)佛波雙酯原料藥無(wú)干擾。在佛波雙酯大容量注射液為主要溶媒，其在溶媒系統(tǒng)占70-95％。
(7)其它，高純度醫(yī)用氮?dú)?，在灌注時(shí)通入輸液瓶中，以達(dá)到置換液面的空氣，穩(wěn)定貯存之目的。
上述佛波雙酯大容量注射液的適應(yīng)癥為升高腫瘤患者因放、化療引起的白細(xì)胞降低；治療白血癥和其它實(shí)體腫瘤，無(wú)不良反應(yīng)，并由實(shí)驗(yàn)得的證明。用大鼠100只，連續(xù)腹腔注射本品90天，劑量分別為250、125、62.5ug/kg，高劑量累積用藥量達(dá)20mg/kg以上。所有動(dòng)物一般情況良好，體重增長(zhǎng)，對(duì)照組與用藥組比較無(wú)明顯差異。給藥結(jié)束后處死動(dòng)物，剖取各主要臟器做病理組織學(xué)檢查。結(jié)果表明，佛波雙酯大鼠長(zhǎng)期腹腔給藥，血象，肝腎功能及各主要臟器的病理組織學(xué)均無(wú)明顯變化，與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)有任何腫瘤生成的跡象。腫瘤患者試用本品250ug/每人次(靜脈注射)，個(gè)別患者出現(xiàn)一過(guò)性寒戰(zhàn)和發(fā)熱反應(yīng)，不經(jīng)治療，寒戰(zhàn)持續(xù)5-10分鐘，發(fā)熱(38-39℃)持續(xù)2-4小時(shí)可自行消失。這些反應(yīng)和生物制劑GM-CSF相類似。試用150ug/每人次，則未見(jiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱反應(yīng)。如果將本品藥液滴漏在血管外，則將引起局部刺激反應(yīng)。佛波雙酯的上述反應(yīng)可用糖皮質(zhì)激素對(duì)抗。本品體外可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞及某些實(shí)體瘤細(xì)胞分化；促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增值、分化等。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物為L(zhǎng)ACA小鼠，陽(yáng)性對(duì)照藥為進(jìn)口美國(guó)的rhGM-CSF。實(shí)驗(yàn)分模型對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照組，佛波雙酯用藥組。本品用藥劑量為100，75，50，25，12.5ug/kg，rhGM-CSF劑量為100ug/kg。小鼠一次腹腔注射環(huán)磷酰胺100mg/kg，每天一次，連續(xù)3次，然后隨機(jī)將小鼠分組，每組10只。陽(yáng)性藥及本品按上述劑量腹腔注射，每天一次，連續(xù)給藥2次。分別于化療前、后，實(shí)驗(yàn)用藥后不同時(shí)間采血，計(jì)數(shù)白細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品停藥后一天，白細(xì)胞升高值高于模型組和陽(yáng)性組，其中50ug/kg，12.5ug/kg組統(tǒng)計(jì)學(xué)上有明顯性差別，表明本品升白作用強(qiáng)于rhGM-CSF。佛波雙酯停藥后第5天白細(xì)胞數(shù)仍保持較高水平，與rhGM-CSF組產(chǎn)生的白細(xì)胞高峰值無(wú)明顯差別，表明比rhGM-CSF維持白細(xì)胞高峰期更持久。12.5/kg實(shí)驗(yàn)組雖在停藥后第三天，第5天白細(xì)胞值低于其它劑量組，但停藥后第8天仍明顯高于模型組，提示佛波雙酯低于12.5ug/kg對(duì)化療引起的白細(xì)胞恢復(fù)仍有一定的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，本品沒(méi)有明顯的量效依賴關(guān)系。
臨床實(shí)驗(yàn)52例放，化療后白細(xì)胞降低的腫瘤患者試用本品治療。給藥劑量為靜脈滴注125ug-250/每天/每人次，給藥一次或多次，停藥后不同時(shí)間采血計(jì)數(shù)白細(xì)胞。給藥前(放，化療后)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.55±0.13×109/L；給藥后平均計(jì)數(shù)為5.92±0.28×109/L，升高132％。給藥前(放，化療后)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.76±0.09×109/L；給藥后平均計(jì)數(shù)為4.76±0.28×109/L，升高170％。
上述結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有顯著性差別(P＜0.01)。給藥前(放，化療后)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞百分率分別為69％和31％，給藥后分別為80％和20％。本品升高中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞百分比統(tǒng)計(jì)學(xué)上有明顯差別(P＜0.01)。給藥后，77％的患者白細(xì)胞數(shù)升高到正常范圍(＞4.5×109/L)，84％的患者中性粒細(xì)胞數(shù)升高到正常范圍(＞3.0×109/L)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，放，化療后白細(xì)胞降低的腫瘤患者試用本品治療，白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞數(shù)迅速升高，有效率達(dá)到90％以上。部分臨床實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)佛波雙酯與維生素D3，小劑量Ara-C合用治療已對(duì)化療產(chǎn)生耐藥的，難治性白血病，例如慢粒轉(zhuǎn)急變患者有明顯的分化誘導(dǎo)治療作用。整個(gè)治療過(guò)程白血病細(xì)胞減少，正常白細(xì)胞及血小板水平增高，患者無(wú)需輸血等支持治療。一例急性粒細(xì)胞性白血病患者經(jīng)常規(guī)化療后，白細(xì)胞數(shù)顯著降低，應(yīng)用G-CSF升高白細(xì)胞治療，雖然白細(xì)胞總數(shù)明顯升高，但細(xì)胞分類70％以上是原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞。改用佛波雙酯治療，患者正常白細(xì)胞迅速升高，而白血病細(xì)胞則控制在較低水平。提示本品用于升高白血病患者的白細(xì)胞時(shí)，無(wú)引起癌細(xì)胞復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。
總之，本發(fā)明可有效用于人體治療，升高白細(xì)胞，優(yōu)于生物制劑G-CSF，GM-CSF，且在治療劑量毒副反應(yīng)小，可逆，具有創(chuàng)新性，有廣闊的商業(yè)及治療開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景，造福于人類。
權(quán)利要求
1.一種佛波雙酯大容量注射液，其特征在于，是由以體積百分比為佛波雙酯0.05-2.0％、藥用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％、藥用1.2-丙二醇或丙三醇5-30％，藥用氯化鈉0.9％或葡萄糖5-10％和注射用水70-95％制成，總體積和為100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的佛波雙酯大容量注射液，其特征在于，由所說(shuō)的佛波雙酯、無(wú)水乙醇、1.2-丙二醇或丙三醇、氯化鈉或葡萄糖制成的注射液，其佛波雙酯含量為150ug，250ug/50ml；150ug，250ug/100ml；150，250ug/250ml；150ug，250ug/500ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的佛波雙酯大容量注射液的制備方法，其特征在于，將以體積百分比的佛波雙酯0.05-2.0％，用無(wú)水乙醇0.3％-1.5％溶解后，加入1.2-丙二醇或丙三醇5-30％，室溫下攪拌溶解備用，同時(shí)取藥用氯化鈉0.9％或葡萄糖5-10％，加入注射用水70-95％，加熱至70-80℃，攪拌溶解后，加入加水量的0.5％的活性碳，保溫30分鐘，過(guò)濾，降溫至室溫后，同已溶解備用的佛波雙酯混勻，再用質(zhì)量濃度為2％的氫氧化鈉及5％的鹽酸調(diào)PH值為5.0-7.5，過(guò)濾，灌裝后沖氮?dú)?，軋蓋，高壓滅菌，整個(gè)制備過(guò)程均在室溫、避光條件下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的佛波雙酯大容量注射液的制備方法，其特征在于，制備含量150ug/50ml的10000ml的佛波雙酯注射液，其制備方法是將30mg的佛波雙酯置于配料器內(nèi)，用無(wú)水乙醇30ml溶解，然后再加藥用1.2-丙二醇或丙三醇1000ml，室溫18-25℃下攪拌溶解備用，再取氯化鈉90g或葡萄糖500克或1000克，用8500ml注射用水溶解后，加入42.5克的活性碳，過(guò)濾脫碳后，加入配料器同已溶解的佛波雙酯混合，室溫下攪拌溶解，再加至10000ml，攪勻，用質(zhì)量濃度為2％的氫氧化鈉及5％的鹽酸調(diào)PH為5.0-7.5，過(guò)濾，裝灌，沖氮?dú)猓埳w，115℃下高壓滅菌30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明是一種佛波雙酯大容量注射液及其制備方法，可有效解決直接用于靜脈滴注的大容量注射液的問(wèn)題，該注射液由佛波雙酯、無(wú)水乙醇、注射用水、1.2－丙二醇或丙三醇，氯化鈉或葡萄糖制成，制備方法是，先將佛波雙酯用無(wú)水乙醇進(jìn)行溶解，再加入1.2－丙二醇或丙三醇，攪拌溶解，同時(shí)將氯化鈉或葡萄糖用注射用水溶解加入活性炭，過(guò)濾脫炭后，加入已溶解好的佛波雙酯溶液中，溶解均勻，再加注射用水，并調(diào)pH值，過(guò)濾后灌裝容器內(nèi)，充氮?dú)?，封蓋高壓滅菌，本發(fā)明使用方便，工藝先進(jìn)，用于醫(yī)療和商業(yè)化生產(chǎn)佛波雙酯大容量注射液，有效克服了小容量的注射液使用的局限性，拓寬了使用面，提高了醫(yī)學(xué)價(jià)值，是對(duì)佛波雙酯注射液開(kāi)拓創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K31/215GK1634016SQ200410060589
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者韓正濤, 趙九芝, 李寧, 孫中淼 申請(qǐng)人:韓正濤, 趙九芝, 李寧, 孫中淼