專利名稱：人抗il-23抗體、組合物、方法和用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及至少一種IL-23蛋白或其片段的特異性抗體，其包括特定的部分或變體，以及抗獨特型抗體，和編碼抗IL-23pl9抗體的核酸，其互補核酸，載體，宿主細胞，及其制備和使用方法，包括治療制劑，給藥和設備。
背景技術(shù)：
白細胞介素(IL)-12是一種分泌的異二聚體細胞因子，由兩個二硫化物連接的糖基化蛋白亞基組成，由于它們近似的分子量命名為P35與p40。IL-12主要由抗原呈遞細胞 生產(chǎn)，并通過與表達于T細胞或天然殺傷(NK)細胞表面的兩條鏈的受體復合物結(jié)合，來驅(qū)動細胞介導的免疫。IL-12受體i3-l(IL-12RM)鏈與IL-12的p40亞基結(jié)合，提供IL-12與它的受體之間的一級相互作用。但是，二級受體鏈，即IL-12Ri3 2的IL-12p35連接，賦予了細胞內(nèi)信號傳遞(例如STAT4磷酸化)與帶有受體的細胞的激活(Presky等，1996)。IL-12信號傳遞與抗原呈遞同時發(fā)生，被認為引起T細胞向T輔助細胞I (Thl)表型分化，其特征為干擾素Y (IFNy)產(chǎn)生(Trinchieri，2003)。Thl細胞被認為能提升對一些細胞內(nèi)病原體的免疫性，產(chǎn)生補體結(jié)合抗體同種型，并有助于腫瘤免疫監(jiān)視。因此，IL-12被認為是一種對宿主防御免疫機理重要的組分。人們發(fā)現(xiàn)IL-12的p40蛋白亞基還可以與一種命名為pl9的分離的蛋白亞基連接，形成一種新的細胞因子，即IL-23 (Oppman等人,2000)。IL-23也通過兩條鏈的受體復合物進行信號傳遞。因為P40亞基是IL-12與IL-23之間共有的，從而IL-12R0 I鏈也是IL-12與IL-23之間共有的。但是，IL-23受體復合物的第二組分，即IL-23R的IL_23p_19連接，賦予了 IL-23特異性的細胞內(nèi)信號傳遞(例如，STAT3磷酸化)以及隨后的由T細胞產(chǎn)生IL-17 (Parham等人，2002 ；Aggarwal等人.2003)。最近的研究證明，IL-23的生物學功能不同于IL-12，盡管兩個細胞因子之間具有結(jié)構(gòu)相似性(Langrish等人，2005)。IL-12與Thl細胞群的異常調(diào)節(jié)與許多免疫介導的疾病相關(guān)，因為抗體對IL-12的中和在治療牛皮癬，多發(fā)性硬化(MS)，類風濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，胰島素依賴的(I型)糖尿病和葡萄膜炎的動物模型中是有效的(Leonard等人，1995，-Hong等人，1999 ；MaIfait等人，1998 ；Davidson等人，1998)。但是，因為這些研究靶向共有的p40亞基，所以IL 12與IL-23在體內(nèi)都被中和。因此，IL-12或IL-23是否正在介導疾病，或者兩個細胞因子是否都需要抑制以獲得疾病抑制，是不清楚的。最新研究已經(jīng)證實，通過IL-23pl9缺陷小鼠或IL-23的特異性抗體中和，IL-23抑制可以提供與抗IL_12p40策略相當?shù)囊嫣?Cua等人，2003，Murphy等人，2003，Benson等人2004)。因此，存在IL-23在免疫介導的疾病中的特異性作用的增加的證據(jù)。中和IL-23而不抑制IL-12途徑，因此能提供免疫介導的疾病的有效治療，同時對重要的宿主防御免疫機理具有有限的影響。這將代表對目前的治療選擇的一種顯著的改進。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了與IL-23的pl9亞基結(jié)合的分離的哺乳動物抗體，包括但不限于人抗體，即抗IL-23pl9抗體(也稱為IL-23pl9抗體)，免疫球蛋白，其片段，裂解產(chǎn)物及其他特定的部分和變體，以及抗IL-23pl9抗體組合物，IL-23pl9抗獨特型抗體，其編碼或互補核酸，載體，宿主細胞，組合物，聯(lián)合，制劑，設備，轉(zhuǎn)基因動物，轉(zhuǎn)基因植物及其制備和使用方法。一個方面，本發(fā)明提供了分離的核酸分子，它包括與編碼特異性的抗IL_23pl9抗體或抗獨特型抗體的多核苷酸互補或雜交的多核苷酸，該抗體包括至少一種其特定序列，功能域，部分或變體。本發(fā)明更進一步提供了包括所述抗IL_23pl9抗體核酸分子的重組載體,包含這種核酸和/或重組載體的宿主細胞，以及這種抗體核酸,載體和/或宿主細胞的制備和/或使用方法。本發(fā)明還提供了至少一種在宿主細胞中表達至少一種抗IL-23P19抗體或IL-23pl9抗獨特型抗體的方法，包括按照這里所述，在其中至少一種抗IL-23pl9抗體以可 檢測的和/或可回收的量表達的條件下培養(yǎng)宿主細胞。本發(fā)明還提供了至少一種組合物，其包括(a)編碼如這里描述的核酸和/或抗體的分離的抗IL-23pl9抗體，和(b)合適的和/或藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明更進一步提供了至少一種抗IL_23pl9抗體的方法或組合物，用于在本領域已知的和/或這里所描述的相關(guān)狀況之前，之后或期間，以治療有效量施用，以便調(diào)節(jié)或治療細胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23pl9相關(guān)狀況。本發(fā)明還提供了至少一種遞送治療或預防有效量的至少一種本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體的組合物，設備和/或方法。本發(fā)明更進一步提供了至少一種抗IL_23pl9抗體的方法或組合物，用于在本領域已知的和/或這里所描述的相關(guān)狀況之前，之后或期間，診斷細胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)狀況。本發(fā)明還提供了至少一種遞送用于診斷至少一種本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體的組合物，設備和/或方法。還提供了一種醫(yī)學設備，包括至少一種本發(fā)明的分離的哺乳動物抗IL_23pl9抗體，其中該設備適于接觸或施用至少一種抗IL-23pl9抗體，IL-23pl9抗獨特型抗體,核酸分子，化合物，蛋白和/或組合物。還提供了一種用于人類藥物或診斷應用的制品，包括包裝材料和容器，該容器含有溶液或凍干形式的至少一種本發(fā)明的分離的抗IL-23pl9抗體。該制品可以任選地具有容器，作為遞送設備或系統(tǒng)的組件。本發(fā)明更進一步提供了這里描述的任何發(fā)明。附圖簡述圖IA表示與hrIL-23而非hrIL-12或hrp40單體特異性結(jié)合的IL23pl9抗體。抗IL12/IL23 p40抗體顯示與IL-23，IL-12和p40單體結(jié)合。圖IB顯示人IL-23pl9抗體與人IL-23結(jié)合，但不與鼠IL-23或其亞基結(jié)合。圖2顯示IL-23與平板上固定的本發(fā)明的IL_23pl9抗體結(jié)合。圖3A顯示抗體M0R04083和M0R04190阻斷正常的IL-23/IL-23R結(jié)合。
圖3B顯示抗體M0R04083和M0R04190不阻斷正常的IL-23/IL-12R β I結(jié)合。圖 3C 顯示抗體 M0R04083、M0R04190 和 M0R04217 不抑制 IL-12 與 IL-12R β I-Fc
彡口口 圖4顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體M0R04083和M0R04190抑制hrIL_23介導的STAT3磷酸化。圖5A顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體M0R04083和M0R04190抑制重組hrIL-23介導IL-17產(chǎn)生。圖5B顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體M0R04083和M0R04190抑制天然hrIL-23介導IL-17產(chǎn)生。圖5C顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體M0R04083和M0R04190抑制天然獼猴IL-23介·導的IL-17產(chǎn)生。圖6顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體M0R04083和M0R04190不抑制hrIL_12介導的IFNy產(chǎn)生。圖7A-C 顯示本發(fā)明的 IL-23pl9 抗體 M0R04083、M0R04190 和 M0R04217 彼此交叉競爭結(jié)合huIL-23。圖8 顯示本發(fā)明的 IL-23p 19 抗體 M0R05028，05038，05040，05042，05045，05049 和05053抑制重組hrIL-23介導的IL-17產(chǎn)生。圖9 顯示本發(fā)明的 IL-23p 19 抗體 M0R05028，05038，05040，05042，05045，05049 和05053阻斷正常IL-23/IL-23R結(jié)合。

圖10顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS特異性結(jié)合于hrIL_23，而不結(jié)合于hrIL-12或hrp40單體，與抗_IL_23pl9鼠單克隆抗體即mAb23A類似。顯示了抗-IL-12/IL-23p40 抗體 mAbl2A 與 IL-23，IL-12 和 p40 單體結(jié)合。圖IlA 顯示本發(fā)明的 IL-23pl9 抗體 5040Q/EV 和 3759EQ/QS 阻斷正常 IL-23/IL-23R
彡口口 圖IlB顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS不阻斷正常IL-23/IL-12R^ I 結(jié)合。圖IlC 顯示本發(fā)明的 IL-23pl9 抗體 5040Q/EV 和 3759EQ/QS 不抑制 IL-12 與 IL-12Rβ I Fe結(jié)合。圖12顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040*^和3759EQ/QS不抑制NK92MI細胞的IL-12誘導的INFy產(chǎn)生。圖13顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS抑制重組hrIL-23介導的IL-17生產(chǎn)。圖14顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS抑制天然hrIL-23介導的IL-17生產(chǎn)。圖15顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS抑制天然獼猴hrIL-23介導的IL-17生產(chǎn)。圖16A顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS以及mAb23A競爭IL-23與固定的mAb23A的結(jié)合。圖16B顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS以及mAb23A(程度較低)競爭IL-23與固定的5040Q/EV mAb的結(jié)合。圖16C顯示本發(fā)明的IL-23pl9抗體5040Q/EV和3759EQ/QS以及mAb23A競爭IL-23與固定的3759EQ/QS mAb的結(jié)合。發(fā)明描述本發(fā)明提供了分離的，重組的和/或合成的抗IL_23pl9抗體，所述抗體包括，但不限于，哺乳動物(例如，人抗體)和其IL-23pl9抗獨特型抗體，以及包括至少一種編碼至少一種抗IL-23pl9抗體或抗獨特型抗體的多核苷酸的組合物和編碼核酸分子。本發(fā)明還包括，但不限于，這種核酸和抗體以及抗獨特型抗體的制備和使用方法，包括診斷和治療組合物，方法和設備。這里用到的“抗IL-23pl9抗體”，“IL_23pl9抗體”，“抗IL_23pl9抗體部分”，或“抗IL-23pl9抗體片段”和/或“抗IL-23pl9抗體變體”等包括任何含有一種分子的蛋白 或肽，該分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，如但不限于，重鏈或輕鏈的至少一個互補決定區(qū)(CDR)或其配體結(jié)合部分，重鏈或輕鏈可變區(qū)，重鏈或輕鏈恒定區(qū)，構(gòu)架區(qū)或其任何部分，或可以摻入本發(fā)明的抗體中的IL-23受體或結(jié)合蛋白的至少一部分。這種抗體任選進一步影響特異性配體，例如，但不限于，這些抗體在體外、原位和/或體內(nèi)調(diào)節(jié)、減少、增力口、拮抗、激動、減輕、緩解、阻斷、抑制、消除和/或干擾至少一種IL-23活性或結(jié)合，或具有IL-23受體活性或結(jié)合。作為非限制性的例子，本發(fā)明的適當抗IL-23pl9抗體、特定部分或變體可以結(jié)合至少一種IL-23分子、或其特定部分、變體或結(jié)構(gòu)域。適當?shù)目笽L-23pl9抗體、特定部分或變體也可以任選影響至少一種IL-23pl9活性或功能，例如，但不限于，RNA、DNA或蛋白合成，IL-23釋放，IL-23受體信號傳遞、膜IL-23裂解、IL-23活性、IL-23產(chǎn)生和/或合成。術(shù)語“抗體”進一步包含抗體、其消化片段、特定部分和變體，包括，但不限于，抗體模擬物或包括模擬抗體或其特定片段或部分的結(jié)構(gòu)和/或功能的抗體部分，包括，但不限于，單鏈抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體及其片段。功能性片段包括與人IL-23pl9結(jié)合的抗原結(jié)合片段。例如，本發(fā)明也包括能夠與IL-23pl9或其部分結(jié)合的抗體片段，包括但不限于Fab (例如通過木瓜蛋白酶消化)，F(xiàn)ab'(如通過胃蛋白酶消化和部分還原)和F(ab' )2(如通過胃蛋白酶消化)，facb (如通過纖溶酶消化)，pFc'(如通過胃蛋白酶或纖溶酶消化)，F(xiàn)d(如通過胃蛋白酶消化、部分還原和再聚集)，F(xiàn)v或scFv (如通過分子生物學技術(shù))片段(見例如，Colligan, Immunology,同上)。這些片段可以通過如本領域公知的和/或這里描述的酶促裂解、合成或重組技術(shù)而產(chǎn)生。也可以用抗體基因產(chǎn)生各種截短形式的抗體，在這些基因中天然終止位點的上游導入了一個或多個終止密碼子。例如可以設計一種編碼F (ab' )2重鏈部分的組合基因，使其包含編碼重鏈CH1結(jié)構(gòu)域和/或鉸鏈區(qū)的DNA序列。可以通過常規(guī)技術(shù)將抗體的各部分以化學方式連接在一起，或用基因工程技術(shù)制備為連續(xù)蛋白。這里用到的術(shù)語“人抗體”意欲包括這樣的抗體，其具有來源于人種系免疫球蛋白序列的或與人種系免疫球蛋白序列緊密匹配的可變和恒定區(qū)。本發(fā)明的人抗體可包括不由人種系免疫球蛋白序列編碼的氨基酸殘基(例如，通過體外隨機或位點特異性的誘變或通過體內(nèi)體細胞突變引入的突變)。因此，這里用到的術(shù)語“人抗體”是指這樣一種抗體，其中該蛋白的基本每個部分(如CDR，構(gòu)架區(qū)，Cl，Ch結(jié)構(gòu)域(如CH1，Ch2，Ch3)，鉸鏈區(qū)，％，Vh))與人種系抗體基本相似?；谒鼈兊陌被嵝蛄邢嗨菩裕丝贵w已經(jīng)被劃分為幾個組，參見，例如，http://people. cryst. bbk. ac. uk/ ubcg07s/。因此,使用序列相似性搜索,具有相似的線性序列的抗體可以選作模板，以產(chǎn)生“人源化抗體”?！叭嗽椿?也稱作改造(reshaping)或⑶R-嫁接)目前是一種用于降低異種來源(通常是嚙齒類動物)的單克隆抗體(mAbs)的免疫原性，和用于提高效應物功能(ADCC，補體激活，Clq結(jié)合)的大家公認的技術(shù)。使用分子生物學技術(shù)對工程化的mAb進行工程化，但是把嚙齒類動物的互補決定區(qū)(CDRs)簡單地CDR嫁接到人構(gòu)架區(qū)中，常常導致原始mAb的結(jié)合親和力和/或特異性的損失。為了對抗體進行人源化，人源化抗體的設計包括變異如CDR殘基中的保守氨基酸取代，和把嚙齒類動物mAb的殘基取代回復到人構(gòu)架區(qū)(回復突變)?？梢酝ㄟ^用于結(jié)構(gòu)分析的序列比較或通過可變區(qū)的三維結(jié)構(gòu)的同源模型分析，來辨別或鑒定這些位置。親和力成熟的方法最近已經(jīng)使用噬菌體文庫來在選擇的位置改變氨基酸。類似地，許多方法已經(jīng)用于選擇嫁接嚙齒類動物CDR到其中的最合適的人構(gòu)架區(qū)。由于用于抗體結(jié)構(gòu)的已知參數(shù)的數(shù)據(jù)集增加，這些技術(shù)的完善度和精致度也增加了?？梢允褂脕碜詭追N不同的人mAb的單個抗體或每條輕鏈或重鏈可變區(qū)內(nèi)部的構(gòu)架區(qū)序列片段的共有序列或種系序列。人源化的另一種方法是只用在人mAb中發(fā)現(xiàn)的最常見的殘基對 嚙齒類動物序列的表面殘基進行修飾，稱為“表面重塑”或“飾面”。已知的人Ig序列描述于，例如，WWW. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/query, fcgi ；www. ncbi. nih. gov/igblast ；www.atcc.org/phage/hdb. html ；www.kabatdatabase. com/top. html ；www. antibodyresource,com/onlinecomp. html ；www. appliedbiosystems, com ；www. biodesign, com ；antibody,bath. ac. uk ；www. unizh. ch ；www. cryst. bbk. ac. uk/ ubcg07s ；Kabat 等，Sequences ofProteins of Immunological Interest, U. S. Dept. Health (1983),每個都以其全部內(nèi)容引入這里作為參考。經(jīng)常，人或人源化抗體在人類中基本上是非免疫原性的。類似地，稱作靈長類(猴、狒狒、猩猩等)、嚙齒類(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、倉鼠等)和其它哺乳動物抗體的抗體是指這種物種、亞屬、屬、亞科、科特異性抗體。此外，嵌合抗體可以包括上述抗體的任意組合。這種改變或變異相對于未修飾抗體任選并優(yōu)選保留或減少在人類或其它物種中的免疫原性。因此，人抗體與嵌合或人源化抗體不同。已經(jīng)指出，人抗體可以由能夠表達功能性重排的人免疫球蛋白(如重鏈和/或輕鏈)基因的非人動物或原核或真核細胞產(chǎn)生。此外，當人抗體是單鏈或單結(jié)構(gòu)域抗體時，它可以包含在天然人抗體中不存在的連接肽。例如，F(xiàn)v可以包含連接肽，例如大約2-8個甘氨酸或其它氨基酸殘基，它們連接重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)。這種連接肽被認為是來源于人的。也可以使用雙特異性、異特異性、異綴合物或類似的抗體，它們是對至少兩種不同抗原具有結(jié)合特異性的單克隆，優(yōu)選，人或人源化的抗體。在本申請中，一種結(jié)合特異性是針對至少一種IL-23pl9蛋白亞基，另一種是針對任意其它抗原。制備雙特異性抗體的方法是本領域中公知的。一般地，雙特異性抗體的重組產(chǎn)生是基于兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的共表達，其中兩條重鏈具有不同的特異性(Milstein and Cuello, Nature305:537(1983))。由于免疫球蛋白重鏈和輕鏈的隨機分配，這些雜交瘤(四源雜交瘤(quadromas)產(chǎn)生10種不同抗體分子的可能混合物,其中只有一種具有正確的雙特異性結(jié)構(gòu)。通常通過親和層析步驟進行正確分子的純化。相似的程序公開于，例如W093/08829，US專利，6210668，6193967，6132992，6106833，6060285，6037453，6010902，5989530，5959084，5959083, 5932448, 5833985,5821333,5807706,5643759,5601819,5582996,5496549,4676980, W091/00360, WO 92/00373，EP 03089，Traunecker 等人，EMBO J. 10:3655(1991)，Suresh等人，Methods in Enzymology 121 :210 (1986),在此引入其全部內(nèi)容作為參考。用于本發(fā)明的方法和組合物中的抗IL-23pl9抗體的特征可任選在于與IL_23pl9高親和力結(jié)合，并且任選并優(yōu)選具有低毒性。具體地，本發(fā)明中使用其中各個成分，如可變區(qū)、恒定區(qū)和構(gòu)架區(qū)，單獨地和/或集合地任選和優(yōu)選具有低免疫原性的本發(fā)明的抗體、特定片段或變體。本發(fā)明中使用的抗體的特征任選在于它們能夠在很長時間中治療患者，具有可測量的癥狀緩解和低的和/或可接受的毒性。低或可接受的免疫原性和/或高親和力，以及其它適當?shù)奶匦钥梢杂糜谶_到治療結(jié)果。此處定義的“低免疫原性”是在用抗IL_23pl9抗體治療的患者中，針對抗IL-23pl9抗體的可滴定水平的抗體的出現(xiàn)，發(fā)生在治療階段期間用推薦劑量治療了推薦療程的患者的25%以下，優(yōu)選，發(fā)生在10%以下的所述患者中。本發(fā)明的分離核酸可以用于產(chǎn)生至少一種抗IL_23pl9抗體或其特定變體，所述抗體或其特定變體可以用于在細胞、組織、器官或動物(包括哺乳動物和人)中測量或起作用，用于診斷、監(jiān)測、調(diào)節(jié)、治療、緩解至少一種IL-23相關(guān)狀況，幫助預防該狀況的發(fā)生，或減輕其癥狀，所述狀況選自，但不限于，以下狀況中的至少一種免疫病癥或疾病、心血管病癥或疾病、感染性、惡性和/或神經(jīng)病癥或疾病或其它已知的或特定的IL-23相關(guān)狀況。這種方法可以包括將有效量的含有至少一種抗IL_23pl9抗體的組合物或藥物組合物給予需要這種調(diào)節(jié)、治療、緩解、預防或減輕該癥狀、作用或機制的細胞、組織、器官、動物或患者。有效量可以包括每單次(如快速濃注(bolus))、多次或連續(xù)給藥時約O. 001-500mg/kg的量，或每單次(如快速濃注)、多次或連續(xù)給藥時達到O. 01-5000 μ g/ml的血清濃度，或用此處描述的或相關(guān)領域中已知的方法完成和測定的任意有效范圍或值。本發(fā)明的抗體-產(chǎn)生和建立本發(fā)明的至少一種抗IL_23pl9抗體可以任選通過本領域公知的細胞系、混合細胞系、永生化細胞或永生化細胞的克隆群產(chǎn)生。見，例如，Ausubel等，ed. , CurrentProtocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY(1987-2001)；Sambrook,等人，Molecular Cloning. -A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold SpringHarbor, NY(1989) ；Harlow and Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold SpringHarbor, NY (1989) ;Colligan,等人，eds. , Current Protocols in Immunology, John Wiley& Sons, Inc. , NY(1994-2001) ;Colligan 等人，Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sohs, NY, NY, (1997-2001)?？梢杂眠m當?shù)目乖绶蛛x的IL_23pl9蛋白和/或其部分(包括合成分子，如合成肽)，從重組的人抗體文庫獲得人IL-23pl9蛋白或其片段的特異性抗體?？梢杂孟嗨频姆椒óa(chǎn)生其它特異性或普通抗體，包括，但不限于，哺乳動物抗體?？梢杂萌魏芜m當?shù)募夹g(shù)制備抗原和從人文庫分離抗體。在一種方法中，重組抗體是通過采用抗體文庫的噬菌體展示獲得的(HoogenboomHR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methodsin Molecular Biology. 178 :1-37，2002)。在優(yōu)選方法中，從 MorphoSys，AG 開發(fā)的 HuCalGold 文庫(Kretzschmar，2002)分離重組人Fab，并且隨后通過⑶R盒多樣化(Knappik等人，2000 ；Krebs等人，2001)改進其活性。從噬菌體展示文庫回收的重組人抗體可以進行工程化，用于替代某些具有相應于共有序列或特異性人抗體序列的特異性氨基酸的殘基。這些序列可以通過與已知人種系或重排抗體的數(shù)據(jù)庫進行比較而鑒定。已知的人 IgG 序列公開于，例如，www. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/query, fcgi ；www. ncbi. nih. gov/igblast ；www. atcc. org/phage/hdb. html ；www.mrc-cpe. cam. ac. uk/ALIGNMENTS, php ；www.kabatdatabase. com/top. html ；ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat ；www. imgt. cines. fr. 8104/ ；www. biochem. unizh. ch/antibody/index, html ；www. sClquest. com ；www.abeam, com ；www.antibodyresource, com/onlinecomp. html ；www.public.iastate.edu/ pedro/research_tools. html ；www. whfreeman. com/immunology/CH05/kuby05. htm ；www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab ；www.path. cam. ac. uk/ mrc7/mikeimages, html ；mcb. harvard. edu/BioLinks/Immunology.html ；www. immunol ogyl i nk. com ；pathbox.wustl.edu/ hcenter/index.html ；www.appliedbiosystems, com ；www. nal.usda.gov/awic/pubs/antibody ；www.m.ehime-u. ac. j p/ yasuhito/Elisa. html ；www. biodesign, com ；www.cancerresearchuk. org ；www.biotech, uf I. edu ；www. isac-net. org ；baserv. uci. kun. nl/ jraats/links I. html ；www. recab. uni-hd. de/immuno. bme. nwu. edu ；www. mrc-cpe. cam. ac. uk ；www. ibt. unam.mx/vir/V_mice. html ；http://www. bioinf. org. uk/abs ；antibody. bath. ac. uk ；www.unizh. ch ；www. cryst. bbk. ac. uk/ ubcg07s ；www. nimr. mrc. ac. uk/CC/ccaewg/ccaewg.html ；www. path. cam. ac. uk/ mrc7/humanisation/TAHHP. html ；www. ibt. unam. mx/vir/structure/stat_aim. html ；www.biosci. missouri. edu/smithgp/index, html ；www.jerini. de ；Kabat 等，Sequences of Proteins of Immunological Interest, U. S. Dept.Health(1983)，在此全文引入作為參考。這些替代的氨基酸可以用于減少免疫原性，或用于減少、增強或修飾結(jié)合、親和力、締合速率(on-rate)、解離速率(off-rate)、抗體親抗原性、特異性、半衰期或任意其它適當?shù)奶卣?，如本領域所公知的。一般，CDR殘基直接而且最實質(zhì)地涉及影響抗原結(jié)合。任選對人抗體工程操作，并且保留對抗原的高親和力和其它有利的生物學特性。為了達到這一目的，通過采用母體，工程化和人序列的三維模型分析母體序列和各種構(gòu)思的工程產(chǎn)物的過程任選制備人抗體。通?？梢缘玫饺S免疫球蛋白模型，并且是本領域技術(shù)人員公知的。說明和演示所選的候選免疫球蛋白序列的可能三維構(gòu)象結(jié)構(gòu)的計算機程序是可得到的。檢查這些演示結(jié)果可以分析候選免疫球蛋白序列功能中殘基的可能作用，即，分析影響候選免疫球蛋白與其抗原的結(jié)合能力的殘基。以這種方式，可以從母體和參照人序列中選擇和組合殘基，從而得到需要的抗體特征，如對靶抗原的親和力。替代上述方法，或在上述方法之外，可以通過CDR盒多樣化和所需活性的選擇，經(jīng)驗上實現(xiàn)工程化，例如針對 MorphoSys HuCAL 系統(tǒng)的描述(Knappik 等，2000 ；Krebs 等人，2001).另外，本發(fā)明的IL_23pl9抗體可包括人種系輕鏈構(gòu)架區(qū)。在特定的實施方案中，輕鏈種系序列選自人VK序列包括，但不限于，A1，A10，A11，A14，A17，A18，A19，A2，A20，A23，A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, LI, L10, Lll, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22,L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, 01，011，012，014，018，02，04 和 08。在某些實施方案中，該輕鏈人種系構(gòu)架區(qū)選自 Vl-11，Vl-13, Vl-16, Vl-17, Vl-18, Vl-19, Vl-2，V1-20，Vl-22，Vl-3，Vl-4，Vl-5,Vl-7,Vl-9,V2-1,V2-11,V2-13,V2-14,V2-15,V2-17,V2-19,V2-6,V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 和 V5-6。不同種系序列的描述參見PCT WO 2005/005604。在其他的實施方案中，本發(fā)明的IL-23抗體可包括人種系重鏈構(gòu)架區(qū)。在特定的實施方案中，該重鏈人種系構(gòu)架區(qū)選自VH1-18，VH1-2，VH1-24，VH1-3，VH1-45，VH1-46，VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20,VH3-21,VH3-23,VH3-30,VH3-33,VH3-35,VH3-38,VH3-43,VH3-48,VH3-49,VH3-53,VH3-64,VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-3 1, VH4-34, VH4-39, VH4-4,乂!14-59，￥!14-61，￥冊-51，￥冊-1和￥!17-81。不同種系序列的描述參見PCT WO 2005/005604。在特定的實施方案中，輕鏈可變區(qū)和/或重鏈可變區(qū)包括構(gòu)架區(qū)或構(gòu)架區(qū)的至少一部分(例如，包含2個或3個亞區(qū)，如FR2和FR3)。在某些實施方案中，至少FRL1，F(xiàn)RL2，F(xiàn)RL3或FRL4完全是人的。在其他的實施方案中，至少FRHl，F(xiàn)RH2，F(xiàn)RH3或FRH4完全是人的。在一些實施方案中，至少FRL1，F(xiàn)RL2，F(xiàn)RL3或FRL4是種系序列(例如，人種系)，或包括用于特定的構(gòu)架區(qū)的人共有序列(在如上所述的已知人Ig序列來源中可輕易地獲得)。在其他的實施方案中，至少FRH1，F(xiàn)RH2，F(xiàn)RH3或FRH4是種系序列(例如，人種系)，或包括用于特定構(gòu)架區(qū)的人共有序列。在優(yōu)選的實施方案中，構(gòu)架區(qū)是人構(gòu)架區(qū)。本發(fā)明抗體的人源化或工程化可以采用任意已知的方法進行，例如，但不限于，以下文獻中描述的方法，Winter (Jones 等人,Nature321 :522 (1986) ；Riechmann 等人,Nature332 323 (1988) ;Verhoeyen 等人，Science 239 :1534 (1988))，Sims 等人，J. Immunol. 151 2296(1993) ；Chothia and Lesk, J. MoI. Biol. 196 :901(1987), Carter 等人，Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A. 89 :4285 (1992) ；Presta 等人，J. Immunol. 151 :2623 (1993)，US 專利5723323，5976862，5824514，5817483，5814476，5763192，5723323，5，766886，5714352，6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539 ；4816567, PCT/ US98/16280,US96/18978,US91/09630,US91/05939,US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755 ；W090/14443，W090/14424，W090/14430，EP229246，每個都以其全部內(nèi)容引入這里作為參考，包括這里引用的文獻。在某些實施方案中，抗體包括改變的(例如，突變的)Fc區(qū)。例如，在一些實施方案中，已經(jīng)對Fe區(qū)進行改變以降低或增強抗體的效應物功能。在一些實施方案中，F(xiàn)e區(qū)是選自IgM, IgA, IgG, IgE的同種型，或其他的同種型。做為選擇或另外，它可用于組合氨基酸修飾與一種或多種更進一步的氨基酸修飾，其改變IL_23pl9結(jié)合分子的Fe區(qū)的Clq結(jié)合和/或補體依賴性細胞毒性(CDC)功能。特別關(guān)注的結(jié)合多肽可以是結(jié)合Clq并顯示補體依賴性細胞毒性的多肽。具有已存在的Clq結(jié)合活性，任選更進一步能介導CDC的多肽，可以進行修飾以便增強這些活性的一種或兩種。改變Clq和/或修飾它的補體依賴性細胞毒性功能的氨基酸修飾描述于，例如，W0/0042072，其引入這里作為參考。如上面公開的，可以設計具有改變的效應物功能的本發(fā)明的IL_23pl9抗體的Fe區(qū)，例如，通過修飾Clq結(jié)合和/或Fe Y R結(jié)合，從從而改變⑶C活性和/或ADCC活性?！靶锕δ堋必撠熂せ罨蛳魅跎飳W活性(例如，在受試者中)。效應物功能的例子包括，但不限于Clq結(jié)合；補體依賴性細胞毒性(CDC)，F(xiàn)e受體結(jié)合；抗體依賴性的細胞介導的細胞毒性(ADCC);吞噬作用；細胞表面受體(例如，B細胞受體；BCR)的下調(diào)，等等。這種效應物功能可能需要Fe區(qū)與結(jié)合域(例如，抗體可變域)組合，而且可以使用各種分析(例如，F(xiàn)e結(jié)合分析，ADCC分析，CDC分析，等等)確定。例如，可以建立具有改進的Clq結(jié)合和改進的Fe YRIII結(jié)合的IL_23pl9抗體的變體Fe區(qū)(例如，同時具有改進的ADCC活性和改進的CDC活性)。做為選擇，如果期望降低或除去效應物功能，可以對變體Fe區(qū)進行工程操作，以具有降低的CDC活性和/或降低的ADCC活性。在其他的實施方案中，這些活性中僅僅一種被增強，而且任選地，同時另一種活性降低(例如，以建立具有改進的ADCC活性，但是降低的CDC活性的Fe區(qū)變體，反之亦然)。Fe突變也可以引入，并且進行工程操作，以改變它們與新生Fe受體(FcRn)的相互作用，并改進它們的藥代動力學特性。已經(jīng)描述了具有改進的與FcRn的結(jié)合的人Fe變體的集合(Shields 等人，(2001) High resolution mapping of the binding site on humanIgGl fbr Fe γ RI, Fe γ RH, Fe γ RIII, and FcRn and design of IgGl variants with improved binding to the Fe γ R, J. Biol. Chem. 276 :6591-6604).另一種氨基酸取代用于改變IL_23pl9抗體的Fe區(qū)的糖基化模式。Fe區(qū)的糖基化一般是N-連接的或者O-連接的。N-連接的指碳水化合物部分與天門冬酰胺殘基的側(cè)鏈連接。O-連接的糖基化指糖N-乙?；肴樘前罚肴樘腔蚰咎侵慌c羥基氨基酸，最常見的是絲氨酸或蘇氨酸連接。5-羥脯氨酸或5-羥賴氨酸也可以使用。用于碳水化合物部分與天門冬酰胺側(cè)鏈肽序列的酶促連接的識別序列是天門冬酰胺-X-絲氨酸和天門冬酰胺-X-蘇氨酸，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸。因此，多肽中這些肽序列中的任何一個的存在產(chǎn)生了可能的糖基化位點。糖基化模式可以改變，例如，通過去除多肽中存在的一個或多個糖基化位點，和/或添加多肽中不存在的一個或多個糖基化位點。通過改變氨基酸序列以便它含有一個或多個以上所述的三肽序列(用于N-連接的糖基化位點)，可以方便地完成添加糖基化位點到IL-23pl9抗體的Fe區(qū)。示例性的糖基化變體具有重鏈的殘基Asn 297的氨基酸取代。該改變也可通過添加或取代一個或多個絲氨酸或蘇氨酸殘基到原始多肽的序列中進行(用于O-連接的糖基化位點)。另外，Asn 297改變?yōu)锳la可以除去一個糖基化位點。在某些實施方案中，本發(fā)明的IL_23pl9抗體在表達β (1,4)-N-乙酰基半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶III (GnT III)的細胞中表達，以便GnT III添加GlcNAc到IL_23pl9抗體上。用于以這種方式生產(chǎn)抗體的方法提供于W0/9954342，W0/03011878,專利公開20030003097A1，和 Umana 等，Nature Biotechnology, 17 176-180, Feb. 1999?？梢酝ㄟ^肽展示文庫方便地完成篩選特異性與相似蛋白或片段結(jié)合的抗體。該方法包括篩選大的肽集合中具有所需功能或結(jié)構(gòu)的各個成員。肽展示文庫的抗體篩選是本領域公知的。展示的肽序列長度可以為3-5000個或更多氨基酸，通常長度為5-100個氨基酸，一般長度為約8-25個氨基酸。除了產(chǎn)生肽文庫的直接化學合成方法，也描述了幾種重組DNA法。一種類型包括在噬菌體或細胞的表面展示肽序列。每種噬菌體或細胞含有具體展示的肽序列的編碼核苷酸序列。這些方法描述于PCT專利公開91/17271,91/18980，91/19818 和 93/08278。
用于產(chǎn)生肽文庫的其它系統(tǒng)同時具有體外化學合成和重組方法的各方面。見PCT專利公開 92/05258,92/14843 和 96/19256。也見美國專利 5，658，754 和 5，643，768。肽展示文庫、載體和篩選試劑盒可以從Invitrogen(Carlsbad, CA)和Cambridge AntibodyTechnologies (Cambridgeshire, UK)等供應商購得。見，例如授予Enzon的美國專利4704692, 4939666,4946778,5260203,5455030,5518889,5534621,5656730,5763733,5767260，5856456 ；Dyax 的美國專利 5223409，5403484，5571698，5837500 ；授予 Affymax的美國專利 5427908, 5580717 ；授予 Cambridge Antibody Technologies 的美國專利5885793 ;授予 Genentech 的美國專利 5750373 ;授予 Xoma 的美國專利 5618920,5595898,5576195，5698435，5693493，5698417 ；Colligan,同上；Ausubel,同上；Sambrook,同上。也可以使用至少一種抗IL_23pl9抗體編碼核酸提供轉(zhuǎn)基因動物或哺乳動物，從而制備本發(fā)明的抗體，所述動物如山羊、牛、馬、綿羊，兔等，它們在其乳汁中產(chǎn)生這些抗體。這些動物可以通過已知的方法提供，見，例如，但不限于美國專利5，827，690 ;5，849，992 ；4，873，316 ;5，849，992 ;5，994，616 ;5，565，362 ;5，304，489 等，在此全文引入作為參考。 還可以使用至少一種抗IL_23pl9抗體編碼核酸提供在植物部分或由其培養(yǎng)的細胞中產(chǎn)生所述抗體、特定部分或變體的轉(zhuǎn)基因植物和培養(yǎng)的植物細胞(例如，但不限于煙草和玉米)，從而制備本發(fā)明的抗體。作為非限制性的實例，已經(jīng)成功使用表達重組蛋白的轉(zhuǎn)基因煙葉提供大量重組蛋白，如，使用誘導型啟動子。見，例如，Cramer等人，Curr. Top.Microbol. Immunol. 240 :95-118 (1999)及其中引用的文獻。同樣，已經(jīng)米用轉(zhuǎn)基因玉米以商業(yè)生產(chǎn)水平表達哺乳動物蛋白，其生物活性等于在其它重組系統(tǒng)產(chǎn)生或從天然來源純化的蛋白。見，例如Hood等人，Adv. Exp. Med. Biol. 464 :127-147(1999)及其中引用的文獻。也已經(jīng)從轉(zhuǎn)基因植物種子，包括煙草種子和馬鈴薯塊根中大量產(chǎn)生了抗體，包括抗體片段，例如單鏈抗體(scFv, s)。見,例如Conrad等人,Plant Mol. Biol. 38 :101109 (1998)及其中引用的文獻。這樣，也可以根據(jù)已知方法采用轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)生本發(fā)明的抗體。也見Fischer等人，Biotechnol. Appl. Biochem. 30 :99-108 (Oct.，1999)，Ma 等人，Trends Biotechnol. 13 522-7(1995) ;Ma 等人，Plant Physiol. 109 :341-6(1995) ;Whitelam 等人，Biochem. Soc.Trans. 22 :940-944(1994);及其中引用的文獻。本發(fā)明的抗體可以以寬范圍的親和力(Kd)結(jié)合人IL_23pl9。在一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的至少一種mAb可以任選以高親和力結(jié)合人IL-23P19。例如，人或其它mAb可以與人23pl9結(jié)合，其Kd等于或小于約IO-7M,例如，但不限于O. 1-9. 9 (或其中的任意范圍或任意值)X 10' 10_8、10_9、10,、IO-11UO-12UO-13或其中的任意范圍或任意值，這是如通過表面等離子體共振或Kinexa方法所測定的，如由本領域技術(shù)人員操作。在一個實施方案中，本發(fā)明的抗體結(jié)合人IL-23pl9，其Kd為大約4-大約4400pM?？贵w與抗原的親和力或抗體親抗原性可以采用任何適當?shù)姆椒ㄟM行實驗室測定。(見，例如，Berzofsky,等人，“Antibody-Antigen Interactions,，，In FundamentalImmunology,Paul,ff. E. ,Ed. ,Raven Press New York,NY(1984) ；Kuby,Janis Immunology,ff. H. Freeman and Company :New York, NY (1992);及此處描述的方法)。如果在不同的條件(如鹽濃度，PH)下測定，所測定的特定抗體-抗原相互作用的親和力可以不同。因此，優(yōu)選用標準化的抗體和抗原溶液和標準化緩沖液，如此處描述的緩沖液測量親和力和其它抗原_抗體結(jié)合參數(shù)(例如KD，K K解離)。
可以用本發(fā)明的抗體進行競爭性測定，以便確定哪些蛋白、抗體和其它拮抗劑與本發(fā)明的抗體競爭結(jié)合IL-23pl9和/或共有表位區(qū)。本領域普通技術(shù)人員容易了解的這些測定可以評估蛋白，如P19上的有限數(shù)目的結(jié)合位點的拮抗劑或配體之間的競爭。在競爭之前或之后，使蛋白和/或抗體固定或不溶解，從未結(jié)合的樣品分離與P19亞基結(jié)合的樣品，這是例如，通過傾倒(其中使蛋白/抗體預先不溶解)或通過離心(其中在競爭性反應后使蛋白/抗體沉淀)。同樣，根據(jù)抗體與蛋白結(jié)合或缺乏結(jié)合是否改變功能，例如抗體分子是抑制還是增強例如標記物的酶活性，可以確定競爭性結(jié)合。可以使用本領域公知的ELISA和其它功能測定。本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體的某些實施方案具有下面的序列表中所示的序列。例如，本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體具有SEQ ID NOS :46-51的輕鏈CDRl序列之一；SEQ ID NOS 52-57 的輕鏈 CDR2 序列之一 ；SEQ ID NOS :58-59 的輕鏈 CDR3 序列之一 ；SEQ ID NOS :1_6的重鏈⑶Rl序列之一；具有SEQ ID NOS :7_39和146的重鏈⑶R2序列之一；和/或SEQID NOS 40-45的重鏈CDR3序列之一。
核酸分子采用這里提供的信息，如編碼本發(fā)明抗體的至少一個輕鏈可變區(qū)(如SEQ ID NOS 136-138和142-144)和本發(fā)明抗體的至少一個重鏈可變區(qū)(如SEQ ID NOS =133-135和139-141)的連續(xù)氨基酸的至少70-100%的核苷酸序列，其特定片段，變體或共有序列，或包含這些序列中的至少一種的保藏載體，可以根據(jù)此處描述或本領域公知的方法獲得編碼至少一種抗IL-23pl9抗體的本發(fā)明的核酸分子。本發(fā)明的核酸分子可以是RNA形式，例如mRNA，hnRNA，tRNA或任意其它形式，或可以是DNA形式，包括，但不限于通過克隆或合成產(chǎn)生，或其任意組合而產(chǎn)生的cDNA和基因組DNA。DNA可以是三鏈、雙鏈或單鏈，或其任意組合。DNA或RNA的至少一條鏈的任意部分可以是編碼鏈，也稱作有義鏈，或可以是非編碼鏈，也稱作反義鏈。本發(fā)明的分離核酸分子可以包括含有可讀框(ORF)，任選具有一個或多個內(nèi)含子的核酸分子，例如，但不限于至少一條輕鏈(SEQ ID NOS :46-51，52-57或58-79)或至少一條重鏈(SEQ ID NOS : 1-6，7-39 或 40-45)的至少一個 CDRjn CDR1，CDR2 和 / 或 CDR3 的至少一個特定部分；包含抗IL-23pl9抗體或可變區(qū)(如SEQ ID NOS :82-85,93-98,100,102,113-116 和 128-132 的輕鏈可變區(qū)和 SEQ ID NOS :80，81，86-92，99，101，103-112，117-127和147的重鏈可變區(qū))的編碼序列的核酸分子；以及包含基本不同于上述那些的核苷酸序列的核酸分子，但由于遺傳密碼簡并性，它們?nèi)匀痪幋a此處描述和/或本領域公知的至少一種抗IL-23pl9抗體。當然，遺傳密碼是本領域公知的。因此，本領域技術(shù)人員制備這種編碼本發(fā)明的特異性抗IL_23pl9抗體的簡并核酸變體是常規(guī)的。見，例如，Ausubel，等人，同上，而且這些核酸變體包括在本發(fā)明中。如此處指出的，包含編碼抗IL_23pl9抗體的核酸的本發(fā)明的核酸分子可以包括，但不限于自身編碼抗體片段的氨基酸序列的核酸；完整抗體或其部分的編碼序列；抗體、片段或部分的編碼序列，以及其它的序列，例如至少一種信號前導肽或融合肽的編碼序列，它具有或不具有前面提到的其它編碼序列，如至少一個內(nèi)含子，同時具有其它的非編碼序列，包括，但不限于非編碼5’和3’序列，如在轉(zhuǎn)錄、mRNA加工，包括剪接和聚腺苷酸化信號中起作用(例如mRNA的核糖體結(jié)合和穩(wěn)定性)的轉(zhuǎn)錄的、未翻譯的序列；編碼其它氨基酸，如提供其它功能的氨基酸的其它編碼序列。因此，編碼抗體的序列可以與標記序列融合，例如與促進包含抗體片段或部分的融合抗體純化的肽的編碼序列融合。選擇性與此處描述的多核苷酸雜交的多核苷酸本發(fā)明提供了在選擇性雜交條件下與此處公開的多核苷酸雜交的分離核酸。因此，該實施方案中的多核苷酸可以用于分離、檢測和/或定量包含所述多核苷酸的核酸。例如，本發(fā)明的多核苷酸可以用于在保藏的文庫中鑒定、分離或擴增部分或全長克隆。在一些實施方案中，多核苷酸是分離的基因組或cDNA序列，或者互補于來自于人或哺乳動物核酸文庫的cDNA。優(yōu)選地，cDNA文庫包含全長序列的至少80%，優(yōu)選包含全長序列的至少85%或90%，更優(yōu)選包含全長序列的至少95%?？梢詫DNA文庫進行標準化，以增加稀有序列的代表性。低或中度嚴格雜交條件一般、但不是專門用于相對于互補序列具有較低的序列同一性的序列。中度和高度嚴格性條件任選用于具有更高同一性的序列。低嚴格性條件允許具有約70%的序列同一性的序列的選擇性雜交，并且可以用于鑒定直向同源序列或共生同·源序列。本發(fā)明的多核苷酸任選編碼由此處描述的多核苷酸編碼的抗體的至少一部分。本發(fā)明的多核苷酸包括可以用于與編碼本發(fā)明的抗體的多核苷酸選擇性雜交的核酸序列。見，例如Ausubel,同上；Colligan,同上,在此全文引入作為參考。核酸的構(gòu)建本發(fā)明的分離核酸可以利用本領域公知的(a)重組方法，(b)合成技術(shù)，(C)純化技術(shù)和/或(d)其組合進行制備。核酸可以方便地包含除本發(fā)明的多核苷酸以外的序列。例如，可以將包含一個或多個內(nèi)切核酸酶限制位點的多克隆位點插入核酸，以幫助多核苷酸的分離。也可以插入可翻譯的序列以幫助本發(fā)明的被翻譯的多核苷酸的分離。例如，六組氨酸標記序列提供了純化本發(fā)明的蛋白的方便方法。除編碼序列外，本發(fā)明的核酸任選為用于克隆和/或表達本發(fā)明的多核苷酸的載體、銜接子或接頭。在這種克隆和/或表達序列中也可以加入其它序列，用于優(yōu)化它們在克隆和/或表達中的功能，用于幫助多核苷酸的分離，用于改進多核苷酸向細胞中的導入?？寺≥d體、表達載體、銜接子和接頭的使用是本領域中公知的。(見，例如，Ausubel，同上；或Sambrook,同上)。構(gòu)建核酸的重組方法本發(fā)明的分離的核酸組合物，如RNA，cDNA，基因組DNA或其任意組合可以用本領域技術(shù)人員公知的任何克隆方法從生物來源中獲得。在一些實施方案中，在嚴格條件下選擇性與本發(fā)明的多核苷酸雜交的寡核苷酸探針被用于鑒定cDNA或基因組DNA文庫中的所需序列。RNA的分離和cDNA以及基因組文庫的構(gòu)建是本領域普通技術(shù)人員所公知的。(見，例如Ausubel,同上；或Sambrook,同上)。核酸篩選和分離方法可以采用基于本發(fā)明的多核苷酸序列的探針篩選cDNA或基因組文庫，如此處所公開?？梢杂锰结樑c基因組DNA或cDNA序列雜交，以分離相同或不同生物體中的同源基因。本領域技術(shù)人員將理解，在測定中可以使用雜交的不同嚴格性程度，雜交或洗滌介質(zhì)中的任意一個都可以是嚴格的。當雜交條件更嚴格時，探針和靶序列之間的互補性程度必須更高，這樣才能形成雙鏈體。嚴格性程度可以由溫度、離子強度、PH和甲酰胺等部分變性溶劑的存在中的一個或多個條件進行控制。例如，雜交的嚴格性可以通過改變反應物溶液的極性而方便地改變，反應物溶液的極性可以通過例如在0% -50%的范圍內(nèi)操作甲酰胺的濃度而改變?？蓹z測的結(jié)合所要求的互補性程度(序列同一性)將根據(jù)雜交介質(zhì)和/或洗滌介質(zhì)的嚴格性而改變。互補性程度最佳為100%或70-100%，或其中的任意范圍或任意值。然而，應該理解，探針和引物中的小量序列變異可以通過降低雜交和/或洗滌介質(zhì)的嚴格性而補償。擴增RNA或DNA的方法是本領域公知的，可以根據(jù)此處的教導和指導用于本發(fā)明，而不需要過多的實驗。已知的擴增RNA或DNA的方法包括，但不限于聚合酶鏈式反應(PCR)和相關(guān)的擴增方法(見，例如，Mullis 等的美國專利 4，683，195，4，683，202，4，800，159，4，965，188 ； Tabor 等的 4，795，699 和 4，921，794 ;Innis 的 5，142,033 ;Wilson 等的 5，122,464 ;Innis 的5，091，310 ;Gyllensten 等的 5，066，584 ;Gelfand等的 4，889，818 ;Silver 等的 4，994，370 ；Biswas的4，766, 067 ；Ringold的4，656, 134)和RNA介導的擴增，該擴增中使用革巴序列的反義RNA作為模板用于雙鏈DNA合成(Malek等的美國專利5，130，238，商品名為NASBA)，在此全文引入所有參考文獻作為參考。(見,例如Ausubel,同上；或Sambrook,同上。)例如，可以用聚合酶鏈式反應(PCR)技術(shù)從基因組DNA或cDNA文庫直接擴增本發(fā)明的多核苷酸序列和相關(guān)基因。例如，也可以用PCR和其它體外擴增方法克隆需要表達的蛋白的編碼核酸序列，制備用作檢測樣品中存在所需mRNA的探針的核酸，用于核酸測序，或其它目的。足夠指導技術(shù)人員使用體外擴增方法的技術(shù)的例子見，Berger，同上，Sambrook,同上，和Ausubel，同上，以及Mullis等的美國專利4, 683, 202(1987);以及Innis 等，PCR Protocols A Guide to Methods and Applications,Eds. ,Academic PressInc. , San Diego，CA(1990)。用于基因組PCR擴增的商品化試劑盒是本領域已知的。見，例如，Advantage-GC 基因組 PCR 試劑盒(Clontech)。此外，如 T4 基因32 蛋白(BoehringerMannheim)可以用于改進長PCR產(chǎn)物的產(chǎn)率。構(gòu)建核酸的合成方法本發(fā)明的分離核酸也可以根據(jù)已知方法通過直接化學合成而制備(見，例如Ausubel等，同上)?；瘜W合成一般產(chǎn)生單鏈寡核苷酸，其可以通過與互補序列雜交或通過用單鏈作為模板，采用DNA聚合酶進行聚合而轉(zhuǎn)化為雙鏈DNA。本領域技術(shù)人員了解，盡管DNA的化學合成可以限制在約100或更多堿基的序列，也可以通過較短序列的連接獲得較長的序列。重組表達盒本發(fā)明進一步提供了包含本發(fā)明的核酸的重組表達盒。本發(fā)明的核酸序列，例如，編碼本發(fā)明的抗體的cDNA或基因組序列可以用于構(gòu)建重組表達盒，該表達盒可以被導入至少一種需要的宿主細胞。重組表達盒一般包含本發(fā)明的多核苷酸，該多核苷酸可操作性連接于指導多核苷酸在目的宿主中轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄起始調(diào)節(jié)序列。異源性和非異源性(即內(nèi)源性)啟動子可以用于指導本發(fā)明的核酸分子的表達。在一些實施方案中，作為啟動子、增強子或其它元件的分離核酸可以導入本發(fā)明的多核苷酸的非異源形式中的適當位置(位于內(nèi)含子上游、下游或內(nèi)部)，以便上調(diào)或下調(diào)本發(fā)明的多核苷酸的表達。例如，可以通過突變、去除和/或取代而體內(nèi)或體外改變內(nèi)源性啟動子。載體和宿主細胞本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的分離核酸分子的載體，用重組載體基因工程化的宿主細胞，以及通過本領域公知的重組技術(shù)產(chǎn)生的至少一種抗IL-23pl9抗體。見，例如，Sambrook等，同上；Ausubel等，同上,在此全文引入作為參考。多核苷酸可以任選與含有可選擇標記的載體連接，用于在宿主中增殖。一般地，將質(zhì)粒載體導入一種沉淀，例如磷酸鈣沉淀，或?qū)刖哂袔щ娭|(zhì)的復合物。如果載體是病毒，可以用適當?shù)陌b細胞系將其體外包裝后轉(zhuǎn)導至宿主細胞。DNA插入物應當可操作性與適當啟動子連接。表達構(gòu)建體進一步包含轉(zhuǎn)錄起始位 點、終止位點，并且在轉(zhuǎn)錄的區(qū)域中包含用于翻譯的核糖體結(jié)合位點。由構(gòu)建體表達的成熟轉(zhuǎn)錄物的編碼部分將優(yōu)選包含位于起始處的翻譯起始密碼子和適當?shù)匚挥诒环g的mRNA末端的位置的終止密碼子(如UAA，UGA或UAG)，哺乳動物或真核細胞表達優(yōu)選采用UAA和UAG。表達載體優(yōu)選但任選包含至少一種可選擇標記。這些標記包括，例如，但不限于用于真核細胞培養(yǎng)物的氨甲喋呤(MTX)、二氫葉酸還原酶(0冊1美國專利4，399，216;4，634，665 ;4，656，134 ;4，956，288 ;5，149，636 ;5，179，017)、氨芐青霉素、新霉素(G418)、霉酚酸或谷氨酰胺合成酶(GS，美國專利5，122，464 ;5，770，359 ;5，827，739)抗性基因，以及用于培養(yǎng)大腸桿菌和其它細菌或原核生物的四環(huán)素或氨芐青霉素抗性基因(上述專利在此全文引入作為參考)。上述宿主細胞的適當培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件是本領域公知的。適當?shù)妮d體是本領域技術(shù)人員容易理解的?？梢酝ㄟ^磷酸鈣轉(zhuǎn)染、DEAE-右旋糖苷介導的轉(zhuǎn)染、陰離子脂質(zhì)介導的轉(zhuǎn)染、電穿孔、轉(zhuǎn)導、感染或其它已知方法將載體構(gòu)建體導入宿主細胞。這些方法在本領域有描述，例如Sambrook,同上，1-4和16-18章；Ausubel,同上，1,9,13,15,16章。本發(fā)明的至少一種抗體可以以修飾的形式，例如以融合蛋白的形式表達，并且可以不僅包括分泌信號，也包括其它異源功能區(qū)。例如，其它的氨基酸區(qū)域，特別是帶電氨基酸區(qū)域可以添加至抗體的N-端以改進純化或隨后的加工和儲存過程中在宿主細胞中的穩(wěn)定性和耐受性。也可以將肽部分添加至本發(fā)明的抗體，以便于純化。這些區(qū)域可以在抗體或其至少一個片段的最終制備之前去除。這些方法描述于許多實驗室手冊，例如Sambrook，同上，17. 29-17. 42 和 18. 1-18. 74 章；Ausubel,同上，16，17 和 18 章。本領域普通技術(shù)人員了解，許多表達系統(tǒng)都可以用于表達編碼本發(fā)明的蛋白的核酸。作為選擇，本發(fā)明的核酸可以通過在包含編碼本發(fā)明的抗體的內(nèi)源性DNA的宿主細胞中打開(turning on)(通過操作)而在宿主細胞中表達。這些方法是本領域公知的，如描述于美國專利5，580，734，5，641，670，5，733，746，和5，733，761，在此全文引入作為參考。用于產(chǎn)生抗體、其特定部分或變體的示例性的細胞培養(yǎng)物為哺乳動物細胞。哺乳動物細胞系統(tǒng)一般是單層細胞的形式，但也可以使用哺乳動物細胞懸浮液或生物反應器。本領域中已經(jīng)開發(fā)了許多能夠表達完整糖基化蛋白的適當宿主細胞系，包括cos-ι (如ATCC CRL1650), C0S-7 (如 ATCC CRL1651)，HEK293, BHK21(如 ATCCCRL-10)，CHO (如ATCC CRL 1610)和 BSC-1 (如 ATCC CRL-26)細胞系，Cos_7 細胞，CHO 細胞，hep G2 細胞，P3X63Ag8. 653，SP2/0_Agl4，293細胞，HeLa細胞等，它們可以容易從例如美國典型培養(yǎng)物保藏中心Manassas, Va(www. atcc. org)獲得。優(yōu)選的宿主細胞包括淋巴來源的細胞，如骨髓瘤和淋巴瘤細胞。特別優(yōu)選的宿主細胞是P3X63Ag8. 653細胞(ATCC保藏號CRL-1580)和SP2/0-Agl4細胞(ATCC保藏號CRL-1851)。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，重組細胞是P3X63Ab8. 653 或 SP2/0_Agl4 細胞。這些細胞的表達載體可以包含一種或多種以下表達調(diào)控序列，例如，但不限于復制起點；啟動子(如晚期或早期SV40啟動子，CMV啟動子(美國專利5，168,062 ；5，385，839)、HSV tk、pgk(磷酸甘油酸激酶)啟動子、EF-I α啟動子(美國專利5，266，491)、至少一種人類免疫球蛋白啟動子；增強子和/或加工信號位點，例如核糖體結(jié)合位點，RNA剪接位點、聚腺苷酸化位點(如SV40大T Ag聚腺苷酸添加位點)和轉(zhuǎn)錄終止子序列。見,例如Ausubel等，同上；Sambrook,等，同上。其它用于產(chǎn)生本發(fā)明的核酸或蛋白的細胞是已知的和/或可得到的，例如從美國典型培養(yǎng)物保藏中心細胞系和雜交瘤目錄 (www. atcc. org)或其它已知的或商業(yè)來源得到。當使用真核宿主細胞時，一般將聚腺苷酸化或轉(zhuǎn)錄終止子序列摻入到載體中。終止子序列的一個例子是來自于牛生長激素基因的聚腺苷酸化序列。也可以包括用于準確剪接轉(zhuǎn)錄物的序列。剪接序列的一個例子是SV40的VPl內(nèi)含子(Sprague,等人,J. Virol. 45 773-781 (1983))。此外，用于控制宿主細胞中復制的基因序列可以摻入本領域公知的載體中?？贵w的純化可以通過公知的方法從重組細胞培養(yǎng)物中回收并純化抗IL_23pl9抗體，所述方法包括，但不限于，蛋白A純化、硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、陰離子或陰離子交換層析、磷酸纖維素層析、疏水相互作用層析、親和層析、羥基磷灰石層析和凝集素層析。也可以采用高效液相層析(“HPLC”)進行純化。見，例如，Colligan, Current Protocols inImmunology,或 Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY,(1997-2001)，例如1，4，6，8，9，10章，在此全文引入作為參考。本發(fā)明的抗體包括天然純化產(chǎn)物，化學合成程序產(chǎn)物，以及通過重組技術(shù)從包括例如酵母、高等植物、昆蟲和哺乳動物細胞的真核宿主產(chǎn)生的產(chǎn)物。根據(jù)在重組產(chǎn)生程序中使用的宿主，本發(fā)明的抗體可以被糖基化或可以未糖基化，優(yōu)選被糖基化。這些方法描述于許多標準實驗室手冊，例如Sambrook,同上，17. 37-17. 42部分；Ausubel,同上，10，12，13，16,18和20章；Colligan, Protein Science,同上，12-14章，在此全文引入作為參考。抗IL_23pl9 抗體本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體包括任何含有一種分子的蛋白或肽，該分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，如但不限于，至少一個配體結(jié)合部分(LBP)，如但不限于，重鏈或輕鏈的互補決定區(qū)(CDR)或其配體結(jié)合部分，重鏈或輕鏈可變區(qū)，構(gòu)架區(qū)(例如FR1，F(xiàn)R2，F(xiàn)R3，F(xiàn)R4或其片段，更進一步地任選包括至少一個取代，插入或缺失)，重鏈或輕鏈恒定區(qū)，(例如，包括至少一個CHl，鉸鏈1，鉸鏈2，鉸鏈3，鉸鏈4，CH2，或CH3或其片段，更進一步地任選包括至少一個取代，插入或缺失)，或其任何部分，其可以摻入本發(fā)明的抗體。本發(fā)明的抗體可包括或源自于任何哺乳動物，例如但是不限于，人類，小鼠，兔，大鼠，嚙齒類動物，靈長類動物，或其任何組合，等等。本發(fā)明的分離抗體包含由任意適當?shù)亩嗪塑账峋幋a的此處公開的抗體氨基酸序列，或任意分離的或制備的抗體。人抗體或抗原結(jié)合片段優(yōu)選結(jié)合人IL-23pl9，并因此部分或基本上中和該蛋白的至少一種生物活性。部分或優(yōu)選基本上中和至少一種IL-23蛋白或其片段的至少一種生物活性的抗體或其特定部分或變體可以結(jié)合該蛋白或片段，從而抑制由IL-23與受體的結(jié)合或其它IL-23依賴的或介導的機制所介導的活性。此處用到的術(shù)語“中和抗體”是指根據(jù)所采用的測定，可以抑制約20-120%，優(yōu)選至少約10，20，30，40，50，55，60，65，70，75，80，85，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100% 或更多的 IL-23 依賴性活性的抗體。抗IL-23pl9抗體抑制IL-23依賴性活性的能力優(yōu)選通過至少一種適當?shù)腎L-23蛋白或受體測定方法進行評估，如此處的描述和/或本領域公知。本發(fā)明的人抗體可以是任意類型(IgG，IgA, IgM, IgE, IgD等)或同種型，可以包含κ或λ輕鏈。在一種實施方案中，人抗體包含IgG重鏈或限定的片段，例如，同種型IgGl，IgG2，IgG3或IgG4中的至少一種(如Y 1，Y 2，Y 3，Y 4)。這種類型的抗體可以通過使用如此處的描述和/或本領域所公知的含有至少一種人輕鏈(如IgG，IgA和IgM)轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠或其它轉(zhuǎn)基因非人哺乳動物制備。在另一種實施方案中，抗人IL-23pl9抗體包含IgG I重鏈和IgGl 輕鏈。本發(fā)明的至少一種抗體結(jié)合至少一種特異于至少一種IL_23pl9蛋白、其亞基、片段、部分或其任意組合的至少一種特定表位。所述至少一種表位包含至少一個抗體結(jié)合區(qū)，該區(qū)包含所述蛋白的至少一個部分，該表位優(yōu)選由所述蛋白的至少一個細胞外、可溶性、親水性、外部或細胞質(zhì)部分組成。所述至少一種特定表位可以包含SEQ ID NO :145(其含有P19蛋白亞基的起始19個氨基酸信號序列)的氨基酸殘基93-105的至少1_3個氨基酸組成的至少一個氨基酸序列至SEQ ID NO :145的氨基酸殘基93-105的連續(xù)氨基酸的完整特定部分的任意組合(或P 19序列的氨基酸殘基74-86，不包括信號序列)，例如，SEQ ID NO:145的氨基酸殘基93，93-94，93-95，93-96，97-99，100-102等，其包括這些序列的任何部分或組合。本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段一般將包含抗原結(jié)合區(qū)，該區(qū)包含至少一個重鏈可變區(qū)的至少一個互補決定區(qū)(⑶R1，⑶R2和⑶R3)或變體和至少一個輕鏈可變區(qū)的至少一個互補決定區(qū)(CDR1，CDR2和CDR3)或變體。任選地，CDR序列可以來源于人種系序列或密切地與該種系序列匹配。例如，可以使用來源于原始的小鼠CDR的合成文庫的CDR。作為非限制性的實例，抗體或抗原結(jié)合部分或變體可以包含至少一個重鏈⑶R3，例如，選自SEQID NOS 1-6, 7-39 146，或 40-45，和 / 或輕鏈 CDR3，例如，選自 SEQ ID NOS :SEQ ID NOS 46-51，52-57或58-79。在一種特定的實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段可以具有抗原結(jié)合區(qū)，該區(qū)包含至少一個重鏈⑶R(即⑶R1，⑶R2和/或⑶R3)的至少一部分(例如，這里公開的那些)。在另一種特定的實施方案中，抗體或抗原結(jié)合部分或變體可以具有抗原結(jié)合區(qū)，該區(qū)包含具有至少一個輕鏈⑶R(即⑶R1，⑶R2和/或⑶R3)的至少一部分(例如，這里公開的那些)。在一種優(yōu)選實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段的三種重鏈⑶R和三種輕鏈⑶R，可以使用常規(guī)技術(shù)通過將抗體的各種部分(如⑶R、構(gòu)架區(qū))化學連接在一起來制備，也可以通過常規(guī)重組DNA技術(shù)或任何其它適當方法制備和表達一種(即一種或多種)編碼抗體的核酸分子來制備?？笽L_23pl9抗體可以包含至少一種具有確定氨基酸序列的重鏈或輕鏈可變區(qū)。例如，在一種優(yōu)選實施方案中，抗IL-23pl9抗體包含至少一種任選選自SEQ ID NOS :80，81，86-92，99，101，103-112，117-127和147的至少一個重鏈可變區(qū)，和/或至少一種任選選自 SEQ ID NOS :82-85，93-98，100，102，113-116 和 128-132 的至少一個輕鏈可變區(qū)。結(jié)合于人IL-23pl9的抗體和包含確定的重鏈或輕鏈可變區(qū)的抗體可以用適當方法制備。可以在適當宿主細胞中用編碼核酸或其部分表達抗體、其特定部分或變體。氨基酸代碼組成本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體的氨基酸通常以縮寫表示。氨基酸命名可以通過它的單字母代碼、它的三字母代碼、名稱或三核苷酸密碼子命名來表示氨基酸，這是本領域公知的(見 Alberts, B.，等人，Molecular Biology of The Cell, Third Ed.，GarlandPublishing, Inc. ,New York, 1994)。本發(fā)明的IL_23pl9抗體可以包括這里所指出的通過天然突變或人工操作導致的一個或多個氨基酸取代、去除或添加?？梢酝ㄟ^本領域公知的方 法鑒定對功能必需的本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體中的氨基酸，如定點誘變或丙氨酸掃描誘變(如 Ausubel,同上，8,15 章；Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085(1989))。后一種程序在分子中每個殘基處導入單個丙氨酸突變。然后檢測得到的突變分子的生物活性，例如，但不限于至少一種IL-23中和活性。也可以通過諸如結(jié)晶、核磁共振或光親和力標記等結(jié)構(gòu)分析鑒定抗體結(jié)合的關(guān)鍵位點(Smith，等人，J. Mol. Biol. 224 =899-904(1992)和 de Vos，等人，Science255 :306-312 (1992))。本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體可以包括，但不限于選自SEQ ID NOS =82-85,93-98,100，102，113-116和 128-132與SEQ ID NOS =80,81,86-92,99,101，103-112，117-127和 147的可變區(qū)序列的5個至所有連續(xù)氨基酸的至少一部分、序列或組合。增強或保持至少一種所列的活性的非限制性變體包括，但不限于，任何上述的多肽，還包括至少一種突變，其相當于在公開的變體氨基酸序列中變化的殘基中的至少一種取代。抗IL_23pl9抗體任選可還包括一種多肽，該多肽具有不同于此處公開的序列的氨基酸序列(例如，來自這里提供的序列的一種和多種保守性取代)。而且，更具體地，本發(fā)明包括SEQ ID NOS =82-85,93-98,100，102，113-116和128-132的輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列，或 SEQ ID NOS :80，81，86-92，99，101，103-112，117-127 和 147 的重鏈可變區(qū)的氨基酸序列的變體。如技術(shù)人員應當理解的，本發(fā)明包括本發(fā)明的至少一種生物活性抗體。生物活性抗體具有天然(非合成)、內(nèi)源或相關(guān)和已知抗體比活性的至少20%、30%或40%，且優(yōu)選至少50 %、60 %或70 %，且最優(yōu)選至少80 %、90 %或95 % -1000 %的比活性。測定和定量測量酶活性和底物特異性的方法是本領域技術(shù)人員眾所周知的且在本文中得到描述。在另一方面，本發(fā)明涉及通過共價附著有機部分進行修飾的如本文描述的人抗體和抗原結(jié)合片段。此類修飾可以產(chǎn)生具有改善的藥代動力學特征(例如增加的體內(nèi)血清半衰期)的抗體或抗原結(jié)合片段。有機部分可以是線性或分支的親水聚合基團、脂肪酸基團、或脂肪酸酯基團。在具體實施方案中，親水聚合基團可以具有約800-約120，000道爾頓的分子量，且可以是聚鏈烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，且脂肪酸或脂肪酸酯基團可以包含約8-約40個碳原子。本發(fā)明的修飾抗體和抗原結(jié)合片段可以包含與抗體直接或間接共價鍵合的一個或多個有機部分。與本發(fā)明的抗體和抗原結(jié)合片段鍵合的每個有機部分可以獨立地是親水聚合基團、脂肪酸基團或脂肪酸酯基團。如本文使用的，術(shù)語“脂肪酸”包含單羧酸和二羧酸。“親水聚合基團”，如該術(shù)語在本文使用的，指在水中比在辛烷中更易溶的有機聚合物。例如，聚賴氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，通過共價附著聚賴氨酸修飾的抗體由本發(fā)明包含。適合于修飾本發(fā)明抗體的親水聚合物可以是線性或分支的，且包括例如聚鏈烷二醇(例如PEG、單甲氧基-聚乙二醇(mPEG)、PPG等)、碳水化合物(例如葡聚糖、纖維素、寡糖、多糖等)、親水性氨基酸聚合物(例如聚賴氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚環(huán)氧鏈烷(例如，聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選地，修飾本發(fā)明抗體的親水聚合物作為單獨的分子實體具有約800-約150，000道爾頓的分子量。例如可以使用PEG5_和PEG2(i，_，其中下標是以道爾頓表示的聚合物的平均分子量。親水聚合基團可以由I-約6個烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基團取代。由脂肪酸或脂肪酸酯基團取代的親水聚合物可以通過使用合適方法進行制備。例如，包含胺基團的聚合物可以與脂肪酸或脂肪酸酯的羧基綴合，且脂肪酸或脂肪酸酯上的活化(例如用N，N-羰基二咪唑活化的)可以與聚合物上的羥·基偶聯(lián)。適合于修飾本發(fā)明抗體的脂肪酸和脂肪酸酯可以是飽和的或可以包含一個或多個不飽和單位。適合于修飾本發(fā)明抗體的脂肪酸包括，例如正十二烷酸(C12，月桂酸)、正十四烷酸(C14，肉豆蘧酸)、正十八烷酸(C18，硬脂酸)、正二十烷酸(C2tl，花生酸)、正二十二烷酸(C22，山崳酸)、正三十烷酸(C3tl)、正四十烷酸(C4tl)、順式-Λ 9-十八烷酸(C18，油酸)、全順式- Δ5,8,11,14- 二十碳四烯酸(eicosatetraenoate) (C20,花生四烯酸)、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等。合適的脂肪酸酯包括包含線性或分支低級烷基的二羧酸單酯。低級烷基可以包含I-約12個，優(yōu)選I-約6個碳原子。修飾的人抗體和抗原結(jié)合片段可以使用合適方法，例如通過與一種或多種修飾劑反應進行制備?！靶揎梽比缭撔g(shù)語在本文中使用的，指包含活化基團的合適有機基團(例如親水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)?！盎罨鶊F”是化學部分或官能團，它們在合適條件下可與第二種化學基團反應，由此在修飾劑和第二種化學基團之間形成共價鍵。例如，胺反應性活化基團包括親電基團，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、鹵素(氯、溴、氟、碘)、N-羥基琥珀酰亞胺基酯(NHS)等。可以與硫醇反應的活化基團包括例如馬來酰亞胺、碘乙酰基、丙烯酰(acrylolyl)、吡啶基二硫化物、5-硫醇-2-硝基苯甲酸硫醇(TNB-硫醇)等。醛官能團可以與含胺或酰肼的分子偶聯(lián)，且疊氮基可以與三價含磷基團反應以形成氨基磷酸酯或亞氨基磷酸酯(phosphorimide)鍵。將活化基團引入分子的合適方法是本領域已知的(參見例如 Hermanson, G T. , Bioconjugate Techniques, Academic Press San Diego,CA(1996))0活化基團可以直接或通過接頭部分與有機基團(例如親水聚合物、脂肪酸、月旨肪酸酯)鍵合，所述接頭部分例如二價C1-C12基團，其中一個或多個碳原子可以由雜原子例如氧、氮或硫置換。合適的接頭部分包括例如四甘醇、-(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH-和-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-ch-nh-。包含接頭部分的修飾劑可以通過下述產(chǎn)生例如在I-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)的存在下，使單-Boc-燒基二胺(例如單-Boc-乙二胺、單-Boc- 二氨基己烷)與脂肪酸反應，以在游離胺和脂肪酸羧基之間形成酰胺鍵。Boc保護基團可以通過用三氟乙酸(TFA)處理從產(chǎn)物中去除，以暴露伯胺，所述伯胺如所述地可以與另一種羧基偶聯(lián)，或可以與馬來酐反應，且所得到的產(chǎn)物環(huán)化以產(chǎn)生脂肪酸的活化馬來酰亞胺基(maleimido)衍生物(參見,例如Thompson等人，WO 92/16221,其完整教導引入本文作為參考)。本發(fā)明的修飾抗體可以通過使人抗體或抗原結(jié)合片段與修飾劑反應來產(chǎn)生。例如，有機部分可以通過使用胺反應性修飾劑例如PEG的NHS酯以非位點特異性方式與抗體鍵合。修飾的人抗體或抗原結(jié)合片段還可以通過使抗體或抗原結(jié)合片段的二硫鍵(例如鏈內(nèi)二硫鍵)還原來制備。還原的抗體或抗原結(jié)合片段隨后可以與硫醇反應性修飾劑反應以產(chǎn)生本發(fā)明的修飾抗體。包含有機部分的修飾的人抗體或抗原結(jié)合片段可以使用合適方法進行制備，所述有機部分與本發(fā)明抗體的特定位點結(jié)合，所述方法例如反向蛋白質(zhì)水解(Fisch 等人，Bioconjugate Chem. ,3 :147-153 (1992) ；fferlen 等人，BioconjugateChem.，5 :411-417(1994) ;Kumaran 等人，Protein Sci. 6(10) :2233-2241(1997) ;Itoh 等人，Bioorg. Chem. , 24 (I) :59-68(1996) ；Capellas 等人，Biotechnol. Bioeng. , 56 (4)456-463 (1997)),以及 Hermanson, G T. , Bioconjugate Techniques, Academic Press SanDiego, CA(1996)中描述的方法。 抗IL_23pl9抗體組合物的抗獨特型抗體除單克隆抗IL_23pl9抗體外,本發(fā)明還涉及特異于本發(fā)明的這些抗體的抗獨特型(抗Id)抗體?？笽d抗體是識別獨特決定簇的抗體，所述決定簇一般與另一種抗體的抗原結(jié)合區(qū)相關(guān)?？梢杂每贵w或其含CDR的區(qū)域免疫與作為Id抗體來源的相同物種的動物和基因型(如小鼠株)的動物，從而制備抗Id。被免疫的動物將識別免疫抗體的獨特型決定簇并對其產(chǎn)生應答，并且產(chǎn)生抗Id抗體?？笽d抗體也可以用作“免疫原”以誘導另一動物的免疫應答，產(chǎn)生所謂的抗-抗-Id抗體。本發(fā)明也提供至少一種以非天然存在的組合物、混合物或形式提供的抗IL_23pl9抗體組合物，其中包含此處描述的和/或本領域公知的至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種或更多抗IL-23pl9抗體。這些組合物包括非天然存在的組合物，其包括抗IL_23pl9抗體氨基酸序列的至少一種或兩種全長的序列、C和/或N端去除的變體、結(jié)構(gòu)域、片段、或特定變體，該抗IL_23pl9抗體氨基酸序列選自SEQ ID NOS =1-132,146和147的70-100%的連續(xù)氨基酸或其特定片段、結(jié)構(gòu)域或變體。優(yōu)選的抗IL_23pl9抗體組合物包括這里描述的抗IL-23pl9抗體序列的至少一種含⑶R或LBR的部分的至少一種或兩種全長的序列、片段、結(jié)構(gòu)域或變體，例如，SEQ ID NOS :1-132、146和14的70-100%或其特定片段、結(jié)構(gòu)域或變體。更優(yōu)選的組合物包含，例如，SEQ ID NOS : 1-132、146和147的70-100%中至少一種的40-99%，或其特定片段、結(jié)構(gòu)域或變體。這些組分百分比是液體或干溶液、混合物、懸浮液、乳狀液、顆粒、粉末或膠體的重量、體積、濃度、體積克分子濃度或重量克分子濃度百分比，如本領域所公知或此處的描述。包括另外的治療活性組分的抗體組合物本發(fā)明的抗體組合物可任選進一步包含有效量的至少一種化合物或蛋白，其選自以下物質(zhì)的至少一種抗感染藥物,心血管(CV)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物，呼吸道藥物，胃腸(GI)道藥物，激素藥物，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液系統(tǒng)藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)藥物，眼，耳或鼻的藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥物等等。這些藥物是本領域公知的，包括這里提供的每種藥物的制劑，適應癥，劑量和給藥(參見，例如，Nursing 200IHandbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp.，Springhouse, PA,2001 ；Health Professional ' s Drug Guide 2001, ed. , Shannon,Wilson,Stang,Prentice-HalI,Inc,Upper Saddle River,NJ ；Pharmcotherapy Handbook,Wells 等人，ed.，Appleton & Lange, Stamford, CT,在此全文引入作為參考)?？垢腥舅幬锟梢允沁x自下組的至少一種抗阿米巴藥或以下物質(zhì)的至少一種抗原生動物藥，驅(qū)蟲劑，抗真菌藥，抗瘧藥，抗結(jié)核藥或至少一種抗麻風藥，氨基糖苷類，青霉素，頭孢菌素，四環(huán)素，氨磺酰，氟代2-羥基喹啉，抗病毒藥，大環(huán)內(nèi)酯抗感染藥和混雜的抗感染藥。CV藥物可以是選自下組的至少一種變肌力藥，抗心律失常藥，抗心絞痛藥，抗高血壓藥，抗血脂藥和混雜的心血管藥。CNS藥物可以是選自下組的至少一種非麻醉的鎮(zhèn)痛藥，或選自下組的至少一種清熱藥，非留族抗炎藥，麻醉藥或至少一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜劑-安眠藥，抗驚厥劑，抗抑郁藥，抗焦慮藥，抗精神病藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，抗帕金森神經(jīng)機能障礙藥和混雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥。ANS藥可以是選自下組的至少一種膽堿能藥 物(擬副交感神經(jīng)藥)，抗膽堿能藥，腎上腺素能藥物(擬交感神經(jīng)藥)，腎上腺素能阻滯劑(交感神經(jīng)阻滯劑)，骨骼肌松弛藥和神經(jīng)肌肉阻滯劑。呼吸道藥物可以是選自下組的至少一種抗組胺劑，支氣管擴張劑，祛痰藥或至少一種止咳藥和混雜的呼吸系統(tǒng)藥物。胃腸道藥物可以是選自下組的至少一種抗酸藥或至少一種吸附劑或至少一種抗氣脹藥，消化酶或至少一種膽結(jié)石溶解劑，止瀉藥，通便劑，止吐藥和抗?jié)?。激素藥物可以是選自下組的至少一種皮質(zhì)類固醇，雄激素或至少一種合成代謝類固醇，雌激素或至少一種孕酮，促性腺激素，抗糖尿病藥或至少一種胰高血糖素，甲狀腺激素，甲狀腺激素拮抗劑，垂體激素和類甲狀旁腺藥。用于液體和電解質(zhì)平衡的藥可以是下組的至少一種利尿劑，電解質(zhì)或至少一種替代溶液，酸化劑或至少一種堿化劑。血液系統(tǒng)藥物可以是選自下組的至少一種補血藥,抗凝血藥,血液衍生物和溶解血栓的酶?？鼓[瘤藥物可以是選自下組的至少一種烷化劑，抗代謝物，抗生素抗腫瘤藥，能改變激素平衡的抗腫瘤藥和混雜的抗腫瘤藥。免疫調(diào)節(jié)藥物可以是選自下組的至少一種免疫抑制劑，疫苗或至少一種類毒素，抗毒素或至少一種抗蛇毒素，免疫血清和生物反應調(diào)節(jié)劑。眼，耳和鼻的藥物可以是選自下組的至少一種眼抗感染藥，眼抗炎藥，縮瞳藥，散瞳藥，眼血管收縮劑，混雜的眼，耳和鼻的藥物。局部藥物可以是選自下組的至少一種局部抗感染藥，殺疥螨藥或至少一種滅虱藥或局部的皮質(zhì)類固醇。營養(yǎng)藥物可以是選自下組的至少一種維生素，礦物質(zhì)或熱量物質(zhì)。參見，例如，contents of Nursing 200IDrug Handbook,同上。至少一種殺阿米巴藥或抗原蟲藥可以是選自阿托伐醌、鹽酸氯喹、磷酸氯喹、甲硝唑、鹽酸甲硝唑和羥乙磺酸戊氧苯脒的至少一種。至少一種抗蠕蟲藥可以是選自甲苯咪唑、雙羥萘酸喹嘧啶和噻苯咪唑的至少一種。至少一種抗真菌藥可以是選自兩性霉素B、兩性霉素B硫酸膽留醇酯復合物、兩性霉素B脂質(zhì)體復合物、兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素微粒、超微粉化灰黃霉素、依曲康唑、酮康唑、制霉素和鹽酸特比萘芬的至少一種。至少一種抗瘧藥可以是選自鹽酸氯喹、磷酸氯喹、脫氧土霉素、硫酸羥氯喹、鹽酸甲氟喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶和乙胺嘧啶-磺胺多辛的至少一種。至少一種抗結(jié)核藥或抗麻風藥可以是選自氯苯吩嗪、環(huán)絲氨酸、氨苯砜、鹽酸乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利福布丁、利福平、利福噴丁和硫酸鏈霉素的至少一種。至少一種氨基糖苷類藥物可以是選自硫酸丁胺卡那霉素、硫fe雙生霉素、硫fe新霉素、硫fe鏈霉素以及硫Ife妥布霉素的至少一種。至少一種青霉素類藥物可以是選自阿莫西林/克拉維酸鉀、三水阿莫西林、氨芐青霉素、氨芐青霉素鈉、三水芐青霉素、氨芐青霉素鈉/舒巴克坦鈉、氯唑西林鈉、雙氯西林鈉、美洛西林鈉、萘夫西林鈉、苯唑西林鈉、芐星青霉素G、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素G鈉、青霉素V鉀、哌拉西林鈉、氧哌嗪青霉素鈉/三唑巴坦鈉、替卡西林二鈉以及替卡西林二鈉/克拉維酸鉀的至少一種。至少一種頭孢菌素類藥物可以是選自頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢鈉素、頭孢地尼、鹽酸頭孢平、頭孢克肟、頭孢美唑鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢西丁鈉、頭孢西丁鈉、頭孢羅齊、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢唑肟鈉、頭孢曲松鈉、頭孢呋肟酯、頭孢呋肟鈉、頭孢呋肟鈉、一水頭孢力新、頭孢雷定和氯拉卡比的至少一種。至少一種四環(huán)素類藥物可以是選自鹽酸去甲金霉素、強力霉素鈣、鹽酸脫氧土霉素、鹽酸多西環(huán)素、一水強力霉素、鹽酸二甲胺四環(huán)素和鹽酸四環(huán)素的至少一種。至少一種磺胺類藥物可以是選自磺胺甲基異喝唑、磺胺嘧啶、磺胺甲基異喝唑、磺胺異喝唑和磺胺乙?；愡虻闹辽僖环N。至少一種氯喹諾酮類藥物可以是選自阿拉曲沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、萘啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、施帕沙星和甲磺酸曲伐沙星至少一種。至少一種氟喹諾酮類藥物可以是選自阿拉曲沙、環(huán)丙沙星星、依諾沙星、左氧氟沙 星、鹽酸洛美沙星、萘啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、施帕沙星和甲磺酸曲伐沙星的至少一種。至少一種抗病毒藥可以是選自硫酸阿巴卡韋、阿昔洛韋鈉、鹽酸金剛脘胺、安潑那韋、西多福韋、地拉韋定甲磺酸、地達諾新、依法韋侖、泛西洛維、福米韋生鈉、膦甲酸鈉、更昔洛韋、硫酸茚地那韋、拉米夫定、拉米夫定/齊多夫定、甲磺酸那非那韋、奈韋拉平、磷酸奧塞米韋、利巴韋林、鹽酸金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸噻喹努佛、司他夫定、鹽酸伐昔洛韋、扎西他賓、扎那米韋和齊多夫定的至少一種。至少一種大環(huán)內(nèi)酯抗感染藥可以是選自阿齊紅霉素、克拉紅霉素、地紅霉素、乙琥紅霉素堿、無味紅霉素、紅霉素丁二酸乙酯、乳糖紅霉素和紅霉素硬脂酸鹽的至少一種。至少一種混雜的抗感染藥可以是選自氨曲南、桿菌肽、丁二酸鈉氯霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸氯林可霉素棕櫚酸酯、氯林可霉素磷酸酯、亞胺培南鈉和西司他丁鈉、倍能、粗晶呋喃妥因、微晶呋喃妥因、奎奴普丁 /達福普汀、鹽酸壯觀霉素、鹽酸壯觀霉素和鹽酸萬古霉素的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第24-214 頁)。至少一種變肌力藥可以是選自乳酸氨利酮、地高辛和米力農(nóng)乳酸鹽的至少一種。至少一種抗心律不齊藥可以是選自阿糖腺苷、鹽酸胺碘酮、硫酸阿托品、溴芐銨、鹽酸地爾硫卓、吡二丙胺、磷酸雙異丙吡胺、鹽酸艾司洛爾、醋酸氟卡尼、延胡索酸伊布利特、鹽酸利多卡因、鹽酸美西律、鹽酸乙嗎噻嗪、苯妥英、苯妥英鈉、鹽酸普魯卡酰胺、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、奎尼丁重硫酸鹽、奎尼丁葡萄糖酸鹽、奎尼丁聚半乳糖醛酸鹽、硫酸奎尼丁、索他洛爾、鹽酸妥卡胺和鹽酸維拉帕米的至少一種。至少一種抗心絞痛藥可以是選自苯磺酸氨氯地平、亞硝戊酯、鹽酸芐普地爾、鹽酸地爾硫卓、硝酸異山梨酯、長效異樂定、納多洛爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、硝化甘油、鹽酸普萘洛爾、維拉帕米和鹽酸維拉帕米的至少一種。至少一種抗高血壓藥可以是選自鹽酸醋丁洛爾、阿羅地平磺酸鹽、阿替洛爾、鹽酸貝那普利、鹽酸倍他洛爾、富馬酸比索洛爾、坎地沙坦西酯、卡托普利、鹽酸卡替洛爾、卡維地洛、可樂寧、鹽酸可樂寧、二氮嗪、鹽酸地爾硫卓、甲磺酸多沙唑嗪、依那普利拉、恩萘普利、甲磺酸依普沙坦、非洛地平、甲磺酸非諾多巴、福辛普利鈉、醋酸氯壓胍、硫酸胍那決爾、鹽酸谷氨法新、鹽酸肼苯噠嗪、依貝沙坦、依拉地平、鹽酸拉貝洛爾、賴諾普利、洛沙坦鉀、甲基多巴、鹽酸甲基多巴乙酯、琥珀酸甲氧乙心安、酒石酸美多洛爾、米諾地爾、鹽酸莫西普利、納多洛爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、硝普鈉、硫酸噴布洛爾、哌道普利特丁胺、甲磺酸酚妥拉明、吲哚洛爾、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普萘洛爾、鹽酸喹那普利、雷米普利、替米沙坦、鹽酸特拉唑嗪、馬來酸噻嗎心安、群多普利、纈沙坦和鹽酸維拉帕米的至少一種。至少一種抗血脂藥可以是選自阿托伐他汀鈣、西立伐他汀鈉、消膽胺、鹽酸降膽寧、非諾貝特(微粉化的)、氟伐他汀鈉、吉非貝齊、洛伐他汀、煙酸、普伐他汀鈉和辛伐他汀的至少一種。至少一種混雜的心血管藥可以是選自阿昔單抗、前列腺素E1、鹽酸阿布他明、阿布他明、氯吡格雷酸式硫酸鹽、雙嘧哌胺醇、依替巴肽、鹽酸甲氧胺福林、己酮可可堿、鹽酸塞氯匹定和鹽酸替羅非班的至少一種。(參見如 Nursing 2001 Drug Handbook 的第 215-336 頁)。至少一種非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或解熱藥可以是選自撲熱息痛、阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、雙氟尼酸和水楊酸鎂的至少一種。至少一種非留類抗炎藥可以是選自塞來考昔、雙氯芬酸鉀、二氯苯胺苯乙酸鈉、依托度酸、非諾洛芬鈣、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛鈉三水化物、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、萘普酮、甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸鈉、嗔丙嗪、吡羅昔康、羅非考昔和舒林酸的至少一種。至少一種麻醉藥或鴉片鎮(zhèn)痛藥可以是選自鹽酸阿芬 他尼、鹽酸布本諾酚、酒石酸環(huán)丁甲二羥嗎喃、磷酸可待因、硫酸可待因、檸檬酸芬太尼、芬太尼透皮系統(tǒng)、轉(zhuǎn)化粘質(zhì)液的芬太尼、鹽酸氫化嗎啡酮、哌替啶鹽酸鹽、鹽酸美沙酮、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、酒石酸嗎啡、鹽酸納布啡、鹽酸氧可酮、果膠酸羥氫可待酮、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸噴他佐辛、鹽酸噴他佐辛和鹽酸納洛酮、乳酸噴他佐辛、鹽酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、鹽酸瑞芬太尼、檸檬酸舒芬太尼和鹽酸曲馬多的至少一種。至少一種鎮(zhèn)靜催眠藥可以是選自水合氯醛、艾司唑侖、鹽酸氟西泮、戊巴比妥、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、司可巴比妥鈉、羥基安定、三唑侖、扎來普隆和灑石酸佐比登的至少一種。至少一種抗驚厥劑可以是選自乙酰唑胺鈉、酰胺咪嗪、氯硝西泮、二鉀氯氮卓、地西泮、α-正丙基戊酸鈉二聚物、乙琥胺、磷苯妥英鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、硫酸鎂、苯巴比妥、苯巴比妥鈉、苯妥英、苯妥英鈉、苯妥英鈉(長期用的)、去氧苯比妥、鹽酸硫加賓、托吡酯、丙戊酸鈉和丙戊酸的至少一種。至少一種抗抑郁藥可以是選自鹽酸阿米替林、雙羥萘酸阿米替林、氯氧平、鹽酸丁氨苯丙酮、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氯米帕明、鹽酸去郁敏、鹽酸多慮平、鹽酸氟西汀、鹽酸丙咪嗪、雙羥萘酸丙咪嗪、米爾塔扎平、鹽酸萘法唑酮、鹽酸卡甲替林、鹽酸帕羅西汀、硫酸苯乙基肼、鹽酸舍曲林、硫酸反苯環(huán)丙胺、馬來酸曲米帕明和鹽酸文拉法辛的至少一種。至少一種抗焦慮藥可以是選自阿普唑侖、鹽酸丁螺旋酮、甲氨二氮卓、鹽酸氯氮卓、二鉀氯氮卓、地西泮、鹽酸多塞平、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、勞拉西泮、甲丙氨酯、鹽酸咪達唑侖和去甲羥安定的至少一種。至少一種抗精神病藥可以是選自鹽酸氯丙嗪、氯扎平、氟奮乃靜癸酸酯、庚酸氟奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、乳酸氟哌啶醇、鹽酸洛沙平、琥珀酸洛沙平、苯磺酸美索達嗪、鹽酸嗎啉啶醇、奧氮平、羥哌氯丙嗪、匹莫齊特、丙氯拉嗪、富馬酸喹硫平、利哌利酮、鹽酸甲硫噠嗪、氨砜噻噸、鹽酸氨砜噻噸和鹽酸三氟拉嗪的至少一種。至少一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑可以是選自硫酸苯丙胺、咖啡因、硫酸右旋苯異丙胺、鹽酸多沙普侖、鹽酸脫氧麻黃堿、哌甲酯、莫達非尼、匹莫林和鹽酸苯丁胺的至少一種。至少一種抗震顫麻痹藥可以是選自鹽酸金剛脘胺、甲磺酸芐托品、鹽酸安克痙、乳酸安克痙、甲磺酸溴隱亭、卡比多巴-左旋多巴、恩他卡朋、左旋多巴、甲磺酸硫丙麥角林、二鹽酸普拉克索、鹽酸羅匹尼羅、鹽酸司來吉蘭、托卡朋和鹽酸苯海索的至少一種。至少一種混雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥可以是選自鹽酸丁氨苯丙酮、鹽酸多奈培齊、達哌啶醇、馬來酸氟伏沙明、碳酸鋰、檸檬酸鋰、鹽酸那拉曲坦、尼古丁香糖、尼古丁透皮系統(tǒng)、異丙酚、苯甲酸利扎曲坦、鹽酸西布茶明一水合物、琥拍酸舒馬曲坦、鹽酸他克林和佐米曲坦的至少一種。(參見如Nursing 2001 DrugHandbook 的第 337-530 頁)。至少一種膽堿能藥(擬副交感神經(jīng)藥)可以是選自氯化氨甲酰甲膽堿、氯化滕喜龍、溴化新斯的明、甲硫酸新斯的明、水楊酸毒扁豆堿和溴吡斯的明的至少一種。至少一種抗膽堿能藥可以是選自硫酸阿托品、鹽酸雙環(huán)胺、胃長寧、莨菪堿、硫酸莨菪堿、溴化丙胺太林、東茛菪堿、丁溴東茛菪堿和氫溴酸東莨菪堿的至少一種。至少一種腎上腺素能藥(擬交感神經(jīng)藥)可以是選自鹽酸多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、酒石酸間羥胺、酒石酸降腎上腺素、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸假麻黃堿和硫酸假麻黃堿的至少一種。至少一種腎上腺素能阻斷劑(交感神經(jīng)阻滯藥)可以是選自雙氫麥角胺甲磺酸鹽、酒石酸麥角胺、馬來酸二甲麥角新堿和鹽酸普萘洛爾的至少一種。至少一種骨骼肌松弛藥可以是選自巴氯芬、肌安寧、氯羥
苯唑、鹽酸環(huán)苯扎林、丹曲洛林鈉鹽、美索巴莫和鹽酸替扎尼定的至少一種。至少一種神經(jīng)肌肉阻斷劑可以是選自卡肌寧、苯碳酸順阿曲庫胺、多沙氯銨、米庫氯銨、潘庫溴銨、哌庫溴銨、雷帕庫碘銨、羅庫溴銨、氯化琥珀膽堿、氯化筒箭毒堿和維庫羅寧的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook 的第 531-84 頁)。至少一種抗組胺藥可以是選自馬來酸溴苯那敏、鹽酸西替立嗪、馬來酸氯苯那敏、富馬酸氯苯節(jié)咯、鹽酸賽庚唳、鹽酸苯海拉明、鹽酸非索那定、氯雷他定、鹽酸異丙嗪、異丙嗪茶氯酸鹽和鹽酸曲普利啶的至少一種。至少一種支氣管擴張藥可以是選自沙丁胺醇、硫酸舒喘靈、氨茶堿、硫酸阿托品、硫酸麻黃堿、腎上腺素、重酒石酸腎上腺素、鹽酸腎上腺素、異丙阿托品、異丙腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸間羥異丙腎上腺素、膽茶堿、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯、硫酸叔丁腎上腺素和膽茶堿的至少一種。至少一種祛痰藥或鎮(zhèn)咳藥可以是選自苯佐那酯、磷酸可待因、硫酸可待因、氫溴酸右甲嗎喃、鹽酸苯海拉明、愈創(chuàng)木酚甘油醚和氫化嗎啡酮的至少一種。至少一種混雜的呼吸系統(tǒng)藥可以是選自乙酰半胱氨酸、二丙酸氯地米松、貝拉康坦、布地縮松、外源性肺泡表面活性劑(caifactant)、色甘酸鈉、阿法鏈道酶、依前列醇鈉、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、孟魯司特鈉、奈多羅米鈉、帕利珠單抗、丙炎松、扎魯司特和棄白通的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook 的第 585-642 頁)。至少一種抗酸劑、吸附劑或消脹藥可以是選自碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂鋁、氫氧化鎂、氧化鎂、二甲硅油和碳酸氫鈉的至少一種。至少一種消化酶或膽結(jié)石增溶劑可以是選自胰酶、胰脂酶和熊去氧膽酸的至少一種。至少一種止瀉劑可以是選自硅鎂土、堿式水楊酸鉍、聚卡波非鈣、鹽酸氰苯哌酯和硫酸阿托品、洛哌丁胺、醋酸奧曲肽、阿片酊以及阿片酊(含有樟腦的)的至少一種。至少一種輕瀉藥可以是選自比沙可啶(bisocodyl)、聚卡波非鈣、波希鼠李皮、波希鼠李皮芳香流浸膏、波希鼠李皮流浸膏、蓖麻油、多庫酯鈣、多庫酯鈉、甘油、乳果糖、梓檬酸鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、甲基纖維素、礦物油、聚乙二醇或電解質(zhì)溶液、車前草、番瀉葉和磷酸鈉的至少一種。至少一種止吐藥可以是選自鹽酸氯丙嗪、茶苯海明、甲磺酸多拉司瓊、屈大麻酚、鹽酸格拉司瓊、鹽酸氯苯芐嗪、鹽酸甲氧氯普胺、鹽酸昂丹司瓊、羥哌氯丙嗪、甲呱氯丙嗪、甲呱氯丙嗪乙二磺酸鹽、甲哌氯丙嗪順丁烯二酸鹽、鹽酸異丙嗪、東莨菪堿、馬來酸硫乙哌丙嗪和鹽酸曲美芐胺的至少一種。至少一種抗?jié)兯幙梢允沁x自西米替丁、鹽酸西咪替丁、法莫替丁、南索拉唑、膠體次檸檬酸鉍、尼扎替丁、奧美拉唑、雷貝拉唑鈉、雷尼替丁檸檬酸鉍、鹽酸雷尼替丁和硫糖鋁的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook 的第 643-95 頁)。至少一種皮質(zhì)類固醇可以是選自倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟氫可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、甲基氫化潑尼松、醋酸甲基氫化潑尼松、甲氫潑尼松琥珀酸鈉、強的松龍、醋酸強的松龍、強的松龍磷酸鈉、強的松龍叔丁乙酯、強的松、去炎松、丙炎松和雙醋去炎松的至少一種。至少一種雄激素或促蛋白合成留類可以是選自炔羥雄烯異唑、氟羥甲睪酮、甲基睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮和睪酮透皮系統(tǒng) 的至少一種。至少一種雌激素或黃體激素可以是選自酯化雌激素、雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌二醇/醋炔諾酮透皮系統(tǒng)、雌二醇戊酸酯、雌激素(綴合的)、哌嗪雌酮硫酯、炔雌醇、炔雌醇和地索高諾酮、炔雌醇和炔諾醇二醋酸酯、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和炔諾醇二醋酸酯、炔雌醇和左炔諾孕酮、炔雌醇和炔諾酮、炔雌醇和醋酸炔諾酮、炔雌醇和炔諾肟酯、炔雌醇和甲基炔諾酮、炔雌醇和醋酸炔諾酮以及富馬酸鐵、左炔諾孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔雌醇甲醚和炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、甲基炔諾酮和孕酮的至少一種。至少一種絨促性素可以是選自醋酸加尼瑞克、醋酸戈那瑞林、醋酸組氨瑞林和尿促性素的至少一種。至少一種抗糖尿病藥或高血糖素可以是選自抑葡萄糖甙酶、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、胰高血糖素、格列本脲、胰島素、鹽酸二甲雙胍、米格列醇、鹽酸匹格列酮、瑞格列奈、馬來酸羅格列酮和曲格列酮的至少一種。至少一種甲狀腺激素可以是選自左甲狀腺素鈉、碘塞羅寧鈉、復方甲狀腺素和甲狀腺粉的至少一種。至少一種甲狀腺激素拮抗劑可以是選自甲巰咪唑、碘化鉀、碘化鉀(飽和溶液)、丙基硫氧嘧啶、放射性碘(碘化鈉mI)和濃碘溶液的至少一種。至少一種垂體激素可以是選自促腎上腺皮質(zhì)激素、α 1-24促腎上腺皮質(zhì)激素、醋酸去氨加壓素、醋酸亮丙瑞林、長效促腎上腺皮質(zhì)激素、人蛋氨生長素、生長激素和后葉加壓素的至少一種。至少一種甲狀旁腺樣藥可以是選自骨化二醇、降鈣素(人)、降鈣素(鮭魚)、鈣三醇、二氫速留醇和輕乙二憐酸二鈉的至少一種。(參見如Nursing2001 Drug Handbook的第696-796頁)。至少一種利尿劑可以是選自乙酰唑胺、乙酰唑胺鈉、鹽酸阿米洛利、布美他尼、氯噻酮、利尿酸鈉、利尿酸、呋塞米、氫氯噻嗪、吲達胺、甘露糖醇、甲苯喹唑酮、螺內(nèi)酯、托塞米、氨苯蝶啶和尿素的至少一種。至少一種電解液或置換溶液可以是選自乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣(二價的)、磷酸鈣(三價的)、葡聚糖(高分子量)、葡聚糖(低分子量)、羥乙基淀粉、氯化鎂、硫酸鎂、乙酸鉀、碳酸氫鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、林格氏注射液、林格氏注射液(乳酸的)和氯化鈉的至少一種。至少一種酸化劑或堿化劑可以是選自碳酸氫鈉、乳酸鈉和氨基丁三醇的至少一種。(參見如 Nursing 2001 Drug Handbook 的第 797-833 頁)。至少一種補血藥可以是選自富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、硫酸亞鐵(干的)、右旋糖酐鐵、山梨醇鐵、多糖-鐵復合物和葡糖酸鐵鈉復合物的至少一種。至少一種抗凝血劑可以是選自阿地肝素鈉、達特肝素鈉、達那肝素鈉、依諾肝素鈉、肝素鈣、肝素鈉和芐酮香豆素鈉的至少一種。至少一種血液衍生物可以是選自5%白蛋白、25%白蛋白、抗血友病因子、抗抑制因子凝血劑復合物、抗纖維蛋白酶EU(人)、第IX因子(人)、第IX因子復合物和血漿蛋白部分的至少一種。至少一種血栓溶解酶類可以是選自阿替普酶、復合纖溶酶鏈激酶、瑞替普酶(重組體)、鏈激酶和尿激酶的至少一種。(參見如Nursing 2001 DrugHandbook 的第 834-66 頁)。至少一種烷化藥可以是選自白消安、碳鉬、卡氮芥、苯丁酸氮芥、頁鉬、環(huán)磷酰胺、異磷酰胺、羅莫司丁、鹽酸氮芥、美法侖、鹽酸美法侖、鏈唑霉素、替莫唑胺和塞替派的至少一種。至少一種抗代謝物可以是選自卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、5-氟去氧尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤鈉和硫鳥嘌呤的至少一種。至少一種抗生素抗瘤劑可以是選自硫酸博來霉素、更生霉素、檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿霉素脂質(zhì)體、鹽酸表柔比星、鹽酸伊達比星、絲裂霉素、噴司他丁、光輝霉素和阿魯比辛(alrubicin)的至少一種。至少一種改變激素平衡的抗瘤劑可以是選自阿納托(司)唑、比卡魯胺、雌氮芥磷酸鈉、依西美坦、氟他米特、醋酸高錫林、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、尼魯米特、檸檬酸他莫昔芬、睪內(nèi)酯和檸檬酸托瑞米芬的至少一種。至少一種混雜的抗瘤劑可以是選自天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)(膀胱內(nèi)有效的)、氮烯 唑胺、多西他奇、足葉乙甙、磷酸鬼白乙叉甙、鹽酸吉西他濱、鹽酸依立替康、鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、鹽酸米托蒽醌、紫杉醇、培加帕酶、葉吩姆鈉、鹽酸甲基芐肼、利妥昔單抗、鬼臼噻吩甙、鹽酸拓撲替康、曲妥單抗、維甲酸、硫酸長春堿、硫酸長春新堿和酒石酸長春瑞濱的至少一種。(參見如 Nursing 2001 Drug Handbook 的第 867-963 頁)。至少一種免疫抑制劑可以是選自硫唑嘌呤、巴利昔單抗、環(huán)孢霉素、達(克)珠單抗、淋巴細胞免疫球蛋白、莫羅單抗-CD3、麥考酚酸嗎乙酯、鹽酸麥考酚酸嗎乙酯、西羅莫司和他克莫司的至少一種。至少一種疫苗或類毒素可以是選自BCG疫苗、霍亂菌苗、白喉-破傷風類毒素(吸附的)、吸附的白喉-破傷風類毒素-無細胞的百日咳疫苗、白喉-破傷風類毒素-全細胞百日咳疫苗、乙型嗜血桿菌綴合物疫苗、甲型肝炎疫苗(滅活的)、乙型肝炎疫苗(重組的)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A & B (純化的表面抗原)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A &B (亞病毒粒子或純化的亞病毒粒子)、流感病毒疫苗1999-2000三價型A & B (全病毒粒子)、日本腦炎病毒疫苗(滅活的)、萊姆病疫苗(重組的OspA)、麻疹-流行性腮腺炎-風疹病毒疫苗(活的)、麻疹-流行性腮腺炎-風疹病毒疫苗(活的、減毒的)、麻疹病毒疫苗(活減毒的)、流行性腦膜炎多糖疫苗、流行性腮腺炎病毒疫苗(活的)、鼠疫疫苗、肺炎球菌疫苗(多價)、脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(滅活的)、脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(活的、口服、三價)、狂犬病疫苗(吸附的)、狂犬病疫苗(人二倍體細胞)、風疹-流行性腮腺炎病毒疫苗(活的)、風疹病毒疫苗(活的、減毒的)、破傷風類毒素(吸附的)、破傷風類毒素(液體的)、傷寒疫苗(口服的)、傷寒疫苗(腸胃外注射用的)、傷寒Vi多糖疫苗、水痘病毒疫苗和黃熱病疫苗的至少一種。至少一種抗毒素或抗蛇毒血清可以是選自黑寡婦蜘蛛毒抗毒血清、響尾蛇抗蛇毒血清(多價)、白喉抗毒素(馬)和小尾眼鏡蛇抗蛇毒血清的至少一種。至少一種免疫血清可以是選自巨細胞病毒免疫球蛋白(靜脈注射的)、乙型肝炎病毒免疫球蛋白(人)、肌內(nèi)注射的免疫球蛋白、靜脈注射的免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白(人)、靜脈注射的呼吸道合胞體病毒免疫球蛋白(人)、RhQ(D)免疫球蛋白(人)、靜脈注射的Rhtl(D)免疫球蛋白(人)、破傷風免疫球蛋白(人)和水痘帶狀皰疹免疫球蛋白的至少一種。至少一種生物學應答調(diào)節(jié)物可以是選自阿地白介素、重組人紅細胞生成素、非格司亭、用于注射的醋酸格拉默、復合α干擾素、干擾素a-2a(重組體)、干擾素a _2b (重組體)、干擾素β _la、干擾素β- Μ重組體)、干擾素Y _lb、鹽酸左旋咪唑、奧普瑞白介素和沙莫司亭的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第964-1040頁)。至少一種眼用抗感染藥物可以是選自桿菌肽、氯霉素、鹽酸環(huán)丙沙星、乙琥紅霉素、硫酸雙生霉素、O. 3%氧氟沙星、硫酸多粘菌素B、10%磺胺醋酰鈉、15%磺胺醋酰鈉、30%磺胺醋酰鈉、妥布霉素和阿糖腺苷的至少一種。至少一種眼用抗炎藥可以是選自地塞米松、地塞米松磷酸鈉、O. I %雙氯酚酸鈉、丙酮縮氟氫羥龍、氟比洛芬鈉、酮咯酸氨丁三醇、潑尼松龍(混懸液)和強的松龍磷酸鈉(溶液)的至少一種。至少一種縮瞳藥可以是選自氯化乙酰膽堿、碳酰膽堿(眼內(nèi)給藥)、碳酰膽堿(局部給藥)、二乙氧磷酰硫膽堿、匹魯卡品、鹽酸匹魯卡品和硝酸匹魯卡品的至少一種。至少一種擴瞳劑可以是選自硫酸阿托品、鹽酸環(huán)戊通、鹽酸腎上腺素、環(huán)硼腎上腺素、氫溴酸后馬托品、鹽酸苯腎上腺素、氫溴酸東莨菪堿和托品酰胺的至少一種。至少一種眼用血管收縮藥可以是選自鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥間唑啉和鹽酸四氫唑啉的至少一種。至少一種混雜的眼藥物可以是選自阿拉可樂定鹽酸鹽、鹽酸倍他洛爾、酒石酸溴莫尼定、鹽酸卡替洛爾、地匹福林鹽酸鹽、鹽酸多佐胺、二福馬酸依 美斯汀、熒光素鈉、酮替芬、拉坦前列素、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美替洛爾、氯化鈉(高滲的)和馬來酸噻嗎心安的至少一種。至少一種耳藥物可以是選自硼酸、過氧化氫脲、氯霉素和三乙醇胺多肽油酸冷凝物的至少一種。至少一種鼻藥物可以是選自二丙酸氯地米松、布地縮松、硫酸麻黃堿、鹽酸腎上腺素、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥間唑啉、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸四氫唑啉、丙炎松和鹽酸丁芐唑啉的至少一種(參見如Nursing 2001Drug Handbook 的第 1041-97 頁)。至少一種局部用抗感染藥物可以是選自阿昔洛維、兩性霉素B、壬二酸乳膏、桿菌肽、硝酸布康唑、氯林可霉素磷酸酯、克霉唑、益康唑、乙琥紅霉素、硫酸雙生霉素、酮康唑、醋酸甲磺滅膿、甲硝唑(局部用)、咪康唑硝酸鹽、莫匹羅星、鹽酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉素、磺胺嘧啶銀、鹽酸特比萘芬、特康唑、鹽酸四環(huán)素、噻康唑和發(fā)癬退的至少一種。至少一種殺芥螨藥或滅虱藥可以是選自克羅米通、林丹、撲滅司林和除蟲菊酯的至少一種。至少一種局部用皮質(zhì)留類可以是選自二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、雙醋二氟拉松、氟西奈德、氟輕松、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、哈西奈德(halcionide)、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松丁酸酯、戊酸氫化可的松、莫米松糠酸酯和曲安縮松的至少一種。(參見如Nursing 2001Drug Handbook 的第 1098-1136 頁)。至少一種維生素或礦物質(zhì)可以是選自維生素A、復合維生素B、氰鈷胺素、葉酸、羥鈷胺素、甲酰四氫葉酸鈣、煙酸、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、核黃素、維生素BI、維生素C、維生素D、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、維生素D類似物、度骨化醇、帕立骨化醇、維生素E、維生素K類似物、維生素K1、氟化鈉、氯化鈉(局部用)、痕量元素、鉻、銅、碘、錳、硒和鋅的至少一種。至少一種熱量物質(zhì)可以是選自氨基酸輸注劑(結(jié)晶的)、處于葡萄糖中的氨基酸輸注劑、帶有電解質(zhì)的氨基酸輸注劑、處于葡萄糖中的帶有電解質(zhì)的氨基酸輸注劑、用于肝衰竭的氨基酸輸注劑、用于高代謝應激的的氨基酸輸注劑、用于腎衰竭的氨基酸輸注劑、葡萄糖、脂肪乳池液和中鏈甘油三酯的至少一種。(參見如Nursing 2001 Drug Handbook的第1137-63頁)。本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體組合物可進一步包含至少一種任意適合且有效量的組合物或藥物組合物，所述組合物或藥物組合物包含接觸或施用于需要這樣的調(diào)節(jié)、處理或治療的細胞、組織、器官、動物或患者的至少一種抗IL-23pl9抗體，任選地進一步包含選自至少一種TNF拮抗劑(如但不限于TNF化學或蛋白拮抗劑、TNF單克隆或多克隆抗體或片段，可溶性TNF受體(如p55、p70或p85)或片段，它們的融合多肽，或小分子TNF拮抗劑，如TNF結(jié)合蛋白I或II (TBP-I或TBP-II)、奈瑞莫單抗、英夫利昔單抗、依那西普、CDP-571、⑶P-870、阿非莫單抗、來那西普等)、抗風濕藥(如氨甲蝶呤、金諾芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、依那西普、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥氯喹、來氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛藥、麻醉藥、非留體抗炎藥(NSAID)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、抗微生物劑(如氨基糖苷、抗真菌藥、抗寄生物藥、抗病毒藥、碳(雜)青霉烯、頭孢菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺胺、四環(huán)素、其他抗微生物劑)、抗牛皮癬劑、皮質(zhì)留類、促蛋白合成甾類、糖尿病有關(guān)的藥物、礦物質(zhì)、營養(yǎng)物、甲狀腺劑、維生素、鈣相關(guān)的激素、止瀉劑、鎮(zhèn)咳藥、止吐藥、抗?jié)兯?、輕瀉藥、抗凝血劑、促紅細胞生成素(如重組人腎紅細胞生成素)、非格司亭(如G-CSF，Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF，Leukine)、免疫接種、免疫球蛋白、免疫抑·制劑(如巴利昔單抗、環(huán)孢霉素、達(克)珠單抗)、生長激素、激素置換藥、雌激素受體調(diào)節(jié)齊U、擴瞳劑、睫狀肌麻痹劑、烷化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、防輻射藥、抗抑郁藥、抗躁狂劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥、興奮劑、多奈哌齊、他克林、哮喘藥、β激動劑、吸入的留類、白細胞三烯抑制劑、甲基黃嘌呤、色甘酸、腎上腺素或類似物、α鏈道酶(Pulmozyme)、細胞因子或細胞因子拮抗劑的至少一種。這樣的細胞因子的非限制性的例子包括但不限于IL-I至IL-23的任何一種(如IL-l、IL-2等)。適合的劑量是本領域眾所周知的。參見如 Wells 等，編，Pharmacotherapy Handbook,第 2 版，Appleton and Lange,Stamfbrd,CT(2000) ；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe版，Tarascon Publishing, Loma Linda, CA(2000),各自在此完全并入作為參考。這樣的抗癌或抗感染藥還可包括與至少一種本發(fā)明的抗體締合、結(jié)合、共同配制或共同給藥的毒素分子。毒素可任選地起作用以選擇性殺死病理性細胞或組織。病理性細胞可以是癌細胞或其他細胞。這樣的毒素可以是但不限于純化的或重組的毒素或包含至少一個毒素的功能性細胞毒性結(jié)構(gòu)域的毒素片段，如選自蓖麻毒素、白喉毒素、蛇毒或細菌毒素的至少一種。術(shù)語毒素還包括任何天然存在的、突變的或重組的細菌或病毒所產(chǎn)生的內(nèi)毒素和外毒素，所述細菌或病毒可引起人或其他哺乳動物病理狀況，包括可導致死亡的毒素休克。這樣的毒素可包括但不限于產(chǎn)腸毒素的大腸桿菌不耐熱腸毒素(LT)、耐熱腸毒素(ST)、志賀氏菌細胞毒素、氣單胞菌腸毒素、毒性休克綜合征毒素-I (TSST-I)、葡萄球菌腸毒素A (SEA)、葡萄球菌腸毒素B (SEB)或葡萄球菌腸毒素C(SEC)、鏈球菌腸毒素等。這樣的細菌包括但不限于產(chǎn)腸毒素的大腸桿菌(ETEC)、腸出血的大腸桿菌(如0157 H7血清型菌株)、葡萄球菌種(如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、釀膿葡萄球菌(Staphylococcus pyogenes))、志賀氏菌種(如痢疾志賀氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀氏菌(Shigella flexneri)、波伊德志賀氏菌(Shigella boydii)和宋內(nèi)志賀氏菌(Shigella sonnei))、沙門氏菌種(如傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、豬霍亂沙門氏菌(Salmonella cholera-suis)、腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis))、梭狀芽孢桿菌種(如產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)、難辨梭狀芽抱桿菌(Clostridium dificile)、肉毒梭狀芽抱桿菌(Clostridium botulinum))、彎曲桿菌種(如空腸彎曲桿菌(Camphlobacter jejuni)、胚胎彎曲桿菌(Camphlobacterfetus))、螺桿菌(如幽門螺桿菌(Heliobacter pylori))、氣單胞菌種(如溫和氣單胞菌(Aeromonas sobria)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、豚鼠氣單胞菌(Aeromonascaviae))、類志賀鄰單胞菌(Pleisomonas shigelloides)、小腸結(jié)腸耶氏菌(Yersinaenterocolitica)、弧菌種(如霍亂弧菌(Vibrioscholerae)、副溶血性弧菌(Vibriosparahemolyticus))、克雷伯氏桿菌種、綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鏈球菌的菌株。參見如 Stein，編，INTERNAL MEDICINE,第 3 版,pp 1-13, Little, Brown andCo. , Boston, (1990) ;Evans 等，編，Bacterial Infections of Humans Epidemiology andControl,第 2 版，pp 239-254, Plenum Medical Book Co. , New York(1991) ；Mandell 等，Principles and Practice of Infectious Diseases,第 3版，Churchill Livingstone,New York(1990) ;Berkow 等，編，The Merck Manual,第 16 版，Merck and Co. , Rahway,NJ.,1992 ;Wood 等，F(xiàn)EMS Microbiology Immunology, 76 :121-134 (1991) ;Marrack 等，Science,248 :705-711 (1990)，各自內(nèi)容在此完全并入作為參考。 本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體化合物、組合物或其組合可以進一步包含任意適當輔助物質(zhì)，例如，但不限于稀釋液、粘合齊IJ、穩(wěn)定齊U、緩沖齊U、鹽、親脂溶劑、防腐齊U、佐劑等中的至少一種。優(yōu)選藥學可接受的輔助物質(zhì)。這些無菌溶液的非限制性的例子和制備方法是本領域公知的，例如，但不限于 Gennaro, Ed. , Remington' s Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990?？梢猿Ｒ?guī)選擇藥學可接受的載體,這些載體適于抗IL-23pl9抗體、片段或變體組合物的給藥方式、溶解度和/或穩(wěn)定性，如本領域公知或此處的描述。用于本發(fā)明組合物的藥用賦形劑和添加劑包括但不限于可單獨或組合存在的蛋白、肽、氨基酸、脂質(zhì)和碳水化合物(如糖類，包括單糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生的糖類，例如糖醇、醛糖酸、酯化的糖類等；以及多糖或糖聚合物)，按重量或體積計以1-99. 99 %單獨或組合包含。代表性的蛋白賦形劑包括血清白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)、重組人血清白蛋白(rHA)，明膠，酪蛋白等。代表性的還能起緩沖容量作用的氨基酸/抗體組分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜糖等。一種優(yōu)選的氨基酸為甘氨酸。適用于本發(fā)明的碳水化合物賦形劑包括，例如，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等的單糖；諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等的二糖；諸如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等的多糖；以及諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(山梨醇)、肌醇等的糖醇。優(yōu)選的用于本發(fā)明的碳水化合物賦形劑為甘露糖醇、海藻糖和棉子糖?？笽L_23pl9抗體組合物還可包括緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑；代表性地，緩沖劑為制備自有機酸或堿的鹽。代表性的緩沖劑包括有機酸鹽、例如檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽或酞酸鹽；Tris、氨基丁三醇鹽酸鹽或磷酸鹽緩沖劑。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的緩沖劑是有機酸鹽，例如檸檬酸鹽。
此外，本發(fā)明的抗IL_23pl9抗體組合物可以包含聚合物賦形劑/添加劑，例如聚乙烯批咯燒酮、菲柯爾(聚合糖)、葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)(如環(huán)糊精,例如2_輕丙基-β -環(huán)糊精)、聚乙二醇、調(diào)味劑、抗微生物劑、增甜劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(如聚山梨醇酯，例如“吐溫20”和“吐溫80”)、脂質(zhì)(如磷脂、脂肪酸)、類固醇(如膽固醇)和螯合劑(如EDTA)。適用于抗IL_23pl9抗體、部分或變體組合物的這些和其它已知藥物賦形劑和/或添加劑是本領域公知的，例如，列于"Remington :The Science& Practiceof Pharmacy " , 19th ed. , Williams & Williams, (1995),和"Physician ' s DeskReference" , 52nd ed. , Medical Economics, Montvale, NJ(1998),在此引入其完整公開內(nèi)容作為參考。優(yōu)選的載體或賦形劑物質(zhì)是碳水化合物(如糖類和糖醇)和緩沖劑(如檸檬酸鹽)或聚合物試劑。作例證的載體分子是可用于關(guān)節(jié)內(nèi)遞送的粘多糖、透明質(zhì)酸。制劑如前面所指出的，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的制劑，其優(yōu)選包含含有鹽或選擇的鹽的磷 酸緩沖液，以及含有防腐劑的儲存溶液和制劑，以及適于藥用或獸醫(yī)用途的多用途儲存制齊U，它包含置于藥學可接受制劑中的至少一種抗IL_23pl9抗體。儲存制劑包含至少一種已知的防腐劑或任選選自至少一種苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亞硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化鎂(如六水合物)、對羥基苯甲酸烷基酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯銨、苯索氯銨、脫氫乙酸鈉和乙基汞硫代水楊酸鈉，聚合物，或其在水性稀釋液中的混合物?？梢允褂帽绢I域公知的任何適當濃度或混合物，例如約0. 0015%,或其中的任意范圍或任意值或部分。非限制性實例包括，無防腐劑，約0. 1-2%間甲酚(如0.2、0. 3,0. 4,0. 5,0. 9,1. O % )，約 0. 1-3 % 苯甲醇(如 0. 5,0. 9,1. 1、1· 5,1. 9,2. 0,2. 5 % ),約 0. 001-0. 5% 乙基汞硫代水楊酸鈉(如 0. 005,0. 01),0. 001-2. 0% 苯酚(如 0. 05,0. 25、0. 28,0. 5,0. 9,1. 0% ),0. 0005-1. O %對羥基苯甲酸烷基酯(如 0. 00075,0. 0009,0. 001、0. 002、0. 005、0. 0075,0. 009、0· 0U0. 02,0. 05,0. 075,0. 09,0. U0. 2、0· 3、0· 5、0· 75,0. 9、1.0% )等。如前面所指出的，本發(fā)明提供了一種制品，包括包裝材料和至少一個管形瓶，其中包含至少一種抗IL-23pl9抗體的溶液和規(guī)定的緩沖劑和/或防腐劑，任選溶于水性稀釋液，其中所述包裝材料包括標簽，它指出所述溶液可以保留1、2、3、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、66、72小時或更長的時間。本發(fā)明進一步包括一種制品，包括包裝材料和含有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的第一個管形瓶，和含有規(guī)定的緩沖劑或防腐劑的水性稀釋液的第二個管形瓶，其中包裝材料包括標簽，它指導患者在水性稀釋液中重構(gòu)至少一種抗IL-23pl9抗體，以便形成可以保留24小時或更長時間的溶液。根據(jù)本發(fā)明而使用的至少一種抗IL_23pl9抗體可以通過重組方法產(chǎn)生，包括從哺乳動物細胞或轉(zhuǎn)基因制劑重組產(chǎn)生，或者從其它生物來源純化，如此處所描述或本領域公知。在本發(fā)明的產(chǎn)品中的至少一種抗IL_23pl9抗體的范圍包括在濕/干體系中重構(gòu)時,產(chǎn)生約I. O μ g/ml至約1000mg/ml的濃度的量，但更低和更高的濃度也是可行的，并且依賴于準備使用的遞送載體，例如，溶液制劑將不同于經(jīng)皮貼劑、肺、經(jīng)粘膜或滲透或微泵方法。
優(yōu)選地，水性稀釋液任選進一步包含藥學可接受的防腐劑，優(yōu)選的防腐劑包括選自苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸烷基酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯銨、苯索氯銨、脫氫乙酸鈉和乙基汞硫代水楊酸鈉，或其混合物的那些。用于制劑中的防腐劑的濃度為足以產(chǎn)生抗微生物作用的濃度。這些濃度取決于選擇的防腐齊U，并且本領域技術(shù)人員很容易確定。其他的賦形劑，如等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑和防腐增強劑，可任選且優(yōu)選地添加到稀釋劑中。諸如甘油的等滲劑通常在已知濃度下使用。優(yōu)選添加生理學耐受的緩沖劑以提供改善的PH控制。制劑可覆蓋廣泛的pH，例如從約pH 4-約pH 10，優(yōu)選的范圍為約pH5-約pH 9，最優(yōu)選的范圍為約6. O-約8. O。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑具有約6. 8-約7. 8的pH。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑，最優(yōu)選磷酸鈉，特別是磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。其他添加劑，例如藥學上可接受的增溶劑象吐溫20 (聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯)、吐溫40 (聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單棕酸酯)、吐溫80 (聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、Pluronic F68 (聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二 醇)或非離子型表面活性劑，例如聚山梨糖醇酯(polysorbate)20或80或泊洛沙姆184或188、PI u rO m C⑨聚合物、其他的嵌段共聚物，以及螯合劑，例如EDTA和EGTA，可任選地添加到制劑或組合物中以減少聚集。如果泵或塑料容器用于施用制劑，則這些添加劑特別有用。藥學上可接受的表面活性劑的存在緩解了蛋白聚集的傾向?？梢酝ㄟ^以下方法制備本發(fā)明的制劑，包括將至少一種抗IL_23pl9抗體和選自苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸烷基酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯銨、苯索氯銨、脫氫乙酸鈉和乙基汞硫代水楊酸鈉，或其混合物的防腐劑在水性稀釋液中混合。采用常規(guī)的溶解和混合步驟在水性稀釋液中混合所述至少一種抗IL-23pl9抗體和防腐劑。為了制備適當?shù)闹苿?，可以將測得量的溶于緩沖液中的至少一種抗IL-23pl9抗體在其量足以提供需要濃度的蛋白和防腐劑的緩沖液中混合。本領域技術(shù)人員可以了解該方法的變化。例如，加入各成分的順序、是否使用其它添加劑、制備該制劑的溫度和PH都是可以對使用的濃度和給藥方式進行優(yōu)化的因素?？梢詫⒈景l(fā)明的制劑以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給患者，雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形瓶，將其用含有水、防腐劑和/或賦形劑，優(yōu)選磷酸緩沖劑和/或鹽水和溶于水性稀釋液中的選擇的鹽的第二個管形瓶重構(gòu)。單一溶液的管形瓶或要求重構(gòu)的雙管形瓶可以重復使用多次，并且可以滿足患者治療的單個或多個周期，因此比當前存在的方法提供更方便的治療方案。本發(fā)明的制品可用于在24小時左右或更長的時間內(nèi)給藥。因此，本發(fā)明的制品為患者提供了顯著的優(yōu)勢。本發(fā)明的制劑任選可以在約2-40°C的溫度下安全地儲存，并且在長時間保持蛋白的生物活性，因此，包裝標簽指出，該溶液可以在超過6、12、18、24、36、48、72或96小時的時間內(nèi)保留和/或使用。如果使用了防腐稀釋液，該標簽指出，該溶液可以在1-12個月，半年，一年半和/或兩年的時間內(nèi)用完。本發(fā)明中的至少一種抗IL_23pl9抗體溶液可以通過包括在水性稀釋液中混合至少一種抗體的方法而制備。采用常規(guī)的溶解和混合步驟進行混合。為了制備適當?shù)南♂屢海?，可以將測得量的溶于水或緩沖液中的至少一種抗體以足以提供所需濃度的蛋白和任選的防腐劑或緩沖液的量混合。本領域技術(shù)人員可以了解該方法的變化。例如，加入各成分的順序、是否使用其它添加劑、制備該制劑的溫度和PH都是可以對使用的濃度和給藥方式進行優(yōu)化的因素。本發(fā)明的產(chǎn)品可以以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給患者，雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形瓶，將其用含有水性稀釋液的第二個管形瓶重構(gòu)。單一溶液的管形瓶或要求重構(gòu)的雙管形瓶可以重復使用多次，并且可以滿足患者治療的單個或多個周期，因此比當前存在的方法提供更方便的治療方案。本發(fā)明的產(chǎn)品可以以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給藥店、診所、或其它機構(gòu)和設施，從而間接提供給患者，其中雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形瓶，將其用含有水性稀釋液的第二個管形瓶重構(gòu)。此情況下的澄清溶液最多可最多達I升或甚至更多，提供于大的儲存容器，從中可以一次或多次取出至少一種抗體溶液的更小部分，將其轉(zhuǎn)移至更小的管形瓶中，由藥店或診所提供給它們的客戶和/或患者。
公認的包含單個管形瓶系統(tǒng)的裝置包括用于遞送溶液筆形注射器裝置，例如 BD Pens, BD Aut()jector , Humaject^* NovoPen , B-D Pcn, AutoI5C 和OptiPen , GenotropinPee , Genotronorm Pen , Humatro Pen*, Reco-Pen ,Roferon Pen , Biojector , Iject , J-tip Needle-Free Injector , Intraject ,Medi-Ject ，例如由以下公司生產(chǎn)或開發(fā)Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson. com)，Disetronic (Burgdorf，Switzerland, www. disetronic. com ；Bioject，Portland，Oregon (www. bioject. com) ；National Medical Products，WestonMedical(Peterborough, UK, www.weston_medical.com)， Medi-Ject Corp(Minneapolis,MN, www. medi ject. com)和類似的合適的設備。公認的包括雙管形瓶的設備包括用于在藥筒中遞送重構(gòu)的冷凍干燥藥物的筆式注射器系統(tǒng),例如HumatiOPeii .適合的其他設備的實例包括預先填充的注射器，自動注射器，無針頭注射器和無針頭IV輸注設備。當前要求保護的產(chǎn)品包括包裝材料。除了管理部門要求的信息，包裝材料提供了可以使用該產(chǎn)品的條件。本發(fā)明的包裝材料為患者提供了用兩個管形瓶中的濕/干產(chǎn)品在水性稀釋液中重構(gòu)至少一種抗IL-23pl9抗體，以形成溶液，并且在2-24小時或更長的時間內(nèi)使用該溶液的說明。對于單一管形瓶中的溶液產(chǎn)品，該標簽說明該溶液可以在2-24小時或更長的時間內(nèi)使用。當前要求保護的產(chǎn)品可以用于人類藥用產(chǎn)品用途。本發(fā)明的制劑可以通過以下方法制備包括混合至少一種抗IL_23pl9抗體和選定的緩沖液，優(yōu)選含有鹽水或選定的鹽的磷酸緩沖液。用常規(guī)溶解和混合步驟在水性緩沖液中混合至少一種抗IL-23pl9抗體和緩沖劑。為了制備適當?shù)闹苿?，例如，可以將測得量的溶于水或緩沖液中的至少一種抗體以足以提供所需濃度的蛋白和緩沖劑的量與所需緩沖劑在水中混合。本領域技術(shù)人員可以了解該方法的變化。例如，加入各成分的順序、是否使用其它添加劑、制備該制劑的溫度和PH都是可以對使用的濃度和給藥方式進行優(yōu)化的因素。要求保護的穩(wěn)定或儲存的制劑可以以澄清的溶液或作為雙管形瓶的形式提供給患者，雙管形瓶包含一個裝有至少一種冷凍干燥的抗IL-23pl9抗體的管形瓶,將其用含有溶于水性稀釋液的防腐劑或緩沖液和賦形劑的第二個管形瓶重構(gòu)。單一溶液的管形瓶或要求重構(gòu)的雙管形瓶可以重復使用多次，并且可以滿足病人治療的單個或多個周期，因此比當前存在的方法提供更方便的治療方案。除包含抗體的凍干粉末澄清溶液之外，可產(chǎn)生其他穩(wěn)定抗IL_23pl9抗體的制劑或方法。非澄清溶液包括了包含顆?；鞈乙旱闹苿鲱w粒為具有各種尺寸結(jié)構(gòu)的含有抗IL-23pl9抗體的組合物，已知的多種顆粒為微球、微粒(microparticle)、納米顆粒、納米球或脂質(zhì)體。按照U. S. 4，589，330中的教導，可通過將含有活性劑的水相和聚合物及非水相接觸，之后蒸發(fā)非水相以使來自水相的顆粒聚結(jié)，從而生成這樣的含有活性劑的相對均質(zhì)的、基本上球形的顆粒制劑。按照U. S. 4，818，542中的教導，可使用含有活性劑的第一相和分散于連續(xù)溶劑中的聚合物，并通過冷凍干燥或稀釋-萃取-沉淀從混懸液中除去所述溶劑，從而制備多孔微粒。優(yōu)選的用于這樣的制劑的聚合物為選自明膠、瓊脂、淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、膠原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(ε -己內(nèi)酯-CO-乳酸)、聚(ε -己內(nèi)酯-CO-乙醇酸)、聚(β _羥基丁酸)、聚環(huán)氧乙烯、聚乙烯、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚 (2-羥乙基DL-天冬酰胺)、聚(脲酯)、聚(L-苯丙氨酸/乙二醇/1，6_ 二異氰酸己烷)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的天然或合成的共聚物或聚合物。特別優(yōu)選的聚合物為聚酯，例如聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(ε-己內(nèi)酯-CO-乳酸)和聚(ε -己內(nèi)酯-CO-乙醇酸)。用于溶解聚合物和/或活性成分的溶劑包括水、六氟異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、己烷、苯或六氟丙酮倍半水合物。用第二相分散含有活性成分的相的方法可包括施壓所述第一相通過噴嘴孔以形成液滴。可使用不同于凍干的方法產(chǎn)生干粉制劑，例如通過噴霧干燥或蒸發(fā)溶劑萃取或沉淀結(jié)晶組合物，之后的一步或多步是除去水性或非水溶劑。在U. S. 6，019，968中教導了噴霧干燥的抗體制劑的制備。在提供可呼吸的干粉條件下，可通過噴霧干燥處于溶劑中的抗體和任選賦形劑的溶液或漿液產(chǎn)生基于抗體的干粉組合物。溶劑可包括極性化合物，例如能容易地干燥的水和乙醇?？赏ㄟ^進行無氧噴霧干燥操作增強抗體穩(wěn)定性，例如在氮氣層下或通過利用氮氣作為干燥氣體。另一種相對干燥的制劑是按照WO 9916419中的教導將大量多孔微結(jié)構(gòu)分散于通常包含氫氟代烷拋射劑的懸浮介質(zhì)中的分散物。利用計量吸入器可將該穩(wěn)定的分散物施用于患者的肺。Buchi Ltd.或Niro Corp制造了噴霧干燥藥物商業(yè)制備中所使用的裝備?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明通過各種遞送方法給予患者此處描述的至少一種抗IL_23pl9抗體的穩(wěn)定或防腐制劑或溶液；所述方法包括皮下或肌內(nèi)注射；經(jīng)皮、肺部、經(jīng)粘膜、植入、滲透泵、藥筒、微泵，或其它本領域公知的本領域技術(shù)人員了解的方法。治療用途本發(fā)明也提供了使用本發(fā)明的至少一種IL_23pl9抗體調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種本領域公知或此處描述的IL_23pl9相關(guān)疾病的方法。例如，施用治療有效量的IL_23pl9抗體給細胞，組織，器官，動物或患者，或使細胞，組織，器官，動物或患者與治療有效量的IL-23pl9抗體接觸。本發(fā)明也提供了一種調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種IL_23pl9相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括，但不限于，肥胖、免疫相關(guān)疾病、心血管疾病、感染性疾病、惡性疾病或神經(jīng)疾病中的至少一種。本發(fā)明也提供了一種調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)的免疫相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括，但不限于，以下疾病中的至少一種類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身發(fā)病的幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、胃潰瘍、血清陰性關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎、骨溶解、整形外科植入物無菌松開、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、特發(fā)性肺纖維化、系統(tǒng)性血管炎/韋格內(nèi)氏肉芽腫、肉樣瘤病、睪丸炎/輸精管切除逆轉(zhuǎn)程序、過敏性/特應性疾病、哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、全身炎癥反應綜合征、膿毒癥綜合征、革蘭氏陽性菌膿毒癥、革蘭氏陰性菌膿毒癥、培養(yǎng)陰性菌膿毒癥、真菌膿毒癥、中性粒細胞減少性發(fā)熱、尿毒癥、腦膜炎球菌血癥、創(chuàng)傷/出血、燒傷、電離輻射暴露、急性胰腺炎、成人呼吸窘迫綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎、酒精誘導的肝炎、慢性炎性病變、肉樣瘤病、克隆氏病、鐮狀細胞貧血、糖尿病、腎病、特應性疾病、過敏反應、過敏性鼻炎、枯草熱、終年性鼻炎、結(jié)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、哮喘、風疹、全身過敏、皮炎、惡性貧血、溶血性疾病、血小板減少癥、任何器官或組織的移植排斥、腎移植排斥、心臟移植排斥、肝移植排斥、胰腺移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、皮膚同種異體移植排斥、軟骨移植排斥、骨移植排斥、小腸移植排斥、胎兒胸腺移植排斥、甲狀旁腺移植排斥、任何器官或組織的異種移植排斥、同種異體 排斥、抗受體過敏反應、格雷夫斯病、雷諾氏病、B型胰島素抵抗糖尿病、哮喘、重癥肌無力、抗體介導的細胞毒性、III型過敏反應、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大、內(nèi)分泌病、單克隆Y球蛋白病和皮膚改變綜合征)、多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大、內(nèi)分泌病、單克隆Y球蛋白病、皮膚改變綜合征、抗磷脂綜合征、天皰瘡、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、特發(fā)性阿狄森氏病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、白癜風、血管炎、MI心臟切開后綜合征、IV型過敏、接觸性皮炎、過敏性肺炎、同種異體排斥、細胞內(nèi)生物引起的肉芽腫、藥物過敏、代謝性/特發(fā)性威爾遜氏病、血色素沉著病、α -I-抗胰島素缺陷、糖尿病腎病、橋本氏甲狀腺炎、骨質(zhì)疏松癥、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估、原發(fā)性膽汁性肝硬化、甲狀腺炎、腦脊髓炎、惡液質(zhì)、囊性纖維化、新生兒慢性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、家族性血巨噬細胞淋巴細胞組織細胞增多癥、皮膚病學狀況、牛皮癬、斑禿、腎病綜合征、腎炎、腎小球腎炎、急性腎衰竭、血液透析、尿毒癥、中毒、驚厥前狀態(tài)、okt3治療、抗cd3治療、細胞因子治療、化療、放療(如包括，但不限于衰弱、貧血、惡液質(zhì)等)、慢性水楊酸鹽中毒等。見，例如 the Merck Manual, 12th_17thEditions, Merck & Company, Rahway, NJ(1972,1977,1982,1987,1992,1999)，Pharmacotherapy Handbook, Wells 等人，eds.，Second Edition,Appleton and Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000),在此引入作為參考。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細胞、組織、器官、動物或患者中至少一種心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括但不限于以下疾病的至少一種心臟性眩暈綜合征(cardiac stun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中風、缺血性中風、出血、急性冠狀動脈綜合征、動脈硬化、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病粥樣硬化病、高血壓、動脈性高血壓、腎血管性高血壓、暈厥、休克，心血管系統(tǒng)梅毒、心力衰竭、肺心病、原發(fā)性肺動脈高壓、心律失常、心房異位性博動、心房撲動、心房纖顫(持續(xù)性或突發(fā)性)、灌注后綜合征、心肺分流術(shù)炎癥反應、混亂性或多源性房性心動過速、規(guī)律性窄QRS心動過速、特殊心律失常、心室纖顫、希氏束心律失常、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯、心肌局部缺血性病癥、冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、擴張性充血性心肌病、限制性心肌病、心臟瓣膜疾病、心內(nèi)膜炎、心包疾病、心臟腫瘤、主動脈和周圍動脈瘤、主動脈壁夾層形成、主動脈炎癥、腹主動脈及其分支閉塞、外周血管病、閉塞性動脈病、周圍動脈粥樣硬化疾病、血栓閉塞性脈管炎、機能性周圍動脈病、雷諾氏現(xiàn)象和疾病、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛、靜脈疾病、靜脈血栓、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫、脂肪水腫、不穩(wěn)定心絞痛、再灌注損傷、泵后綜合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注損傷等。這種方法可任選包括對需要這種調(diào)節(jié)，處理或治療的細胞，組織，器官，動物或患者，施用有效量的含有至少一種抗IL-23pl9抗體的組合物或藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種調(diào)節(jié)或治療細胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)的感染性疾病的方法，該感染性疾病包括，但不限于以下疾病中至少一種急性或慢性細菌感染、急性和慢性寄生蟲或感染過程、包括細菌、病毒和真菌感染、HIV感染/HIV神經(jīng)病、腦膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、膿毒性關(guān)節(jié)炎、腹膜炎、肺炎、會厭炎，如大腸桿菌0157 :h7、溶血性尿毒癥綜合征/溶栓性血小板減少性紫癜、瘧疾、登革出血熱、利什曼病、麻風病、中毒性休克綜合征、鏈球菌肌炎、氣性壞疽、結(jié)核分支桿菌、鳥分枝桿菌
胞內(nèi)寄生菌、卡氏肺囊蟲性肺炎、盆腔炎癥性疾病、睪丸炎/附睪炎、軍團桿菌、萊姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相關(guān)的噬血細胞綜合征、病毒性腦炎/無菌腦膜炎等。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)的惡性疾病的方法，該惡性疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一種白血病、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性淋巴細胞白血病、B-細胞、T-細胞或FAB ALL、急性髓細胞白血病(AML)、急性骨髓源白血病、慢性髓細胞白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、毛細胞白血病、骨髓異常增生綜合征(MDS)、淋巴瘤、何杰金氏病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、鼻咽癌、惡性組織細胞增多癥、副瘤綜合征/惡性高鈣血癥(特發(fā)性)、實體瘤、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭癌、頸癌、遺傳性非息肉癌、何杰金淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、腎細胞癌、睪丸癌、腺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、血管瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病，癌有關(guān)的骨重吸收、癌有關(guān)的骨痛等。本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)的神經(jīng)疾病的方法，該神經(jīng)疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一種神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化癥、偏頭痛、AIDS癡呆綜合征、脫髓鞘病，例如多發(fā)性硬化和急性橫貫性脊髓炎；錐體束外和小腦病癥，例如皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)損害；基底神經(jīng)節(jié)病癥；運動機能亢進的運動障礙，例如亨廷頓氏舞蹈病和老年性舞蹈??；藥物誘發(fā)的運動障礙，例如為阻斷CNS多巴胺受體的藥物所誘發(fā)的那些狀況；運動機能減退的運動障礙，例如帕金森病；進行性前核麻痹；小腦結(jié)構(gòu)損害；脊髓小腦變性，例如脊髓性共濟失調(diào)，弗里德賴希共濟失調(diào)，小腦皮質(zhì)變性，多系統(tǒng)變性病(Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager 和 Machado-Joseph);全身性狀況(雷弗素姆病，Αβ脂蛋白血癥，共濟失調(diào)，毛細血管擴張和線粒體多系統(tǒng)病癥)；脫髓鞘核心病癥(demyelinating core disorders),例如多發(fā)性硬化,急性橫貫性脊髓炎；以及運動單元病癥例如神經(jīng)性肌萎縮(前角細胞變性，例如肌萎縮性側(cè)索硬化、嬰兒型脊髓性肌萎縮和青少年脊髓性肌萎縮)；阿爾茨海默氏??；中年人中的唐氏綜合征；彌漫性Lewy體疾??；Lewy體型老年性癡呆；韋尼克_科爾薩科夫綜合征；慢性醇中毒；克羅伊茨費爾特-雅各布病；亞急性硬化性全腦炎、Hallerrorden-Spatz病；拳擊員癡呆；神經(jīng)損傷(如脊髓損傷、腦損傷、腦震蕩、重復性腦震蕩);疼痛；炎性痛；孤獨癥；抑郁癥；中風；認知障礙；癲癇等。這樣的方法可任選地包括施用有效量的包含至少一種TNF抗體或特定部分或變體的組合物或藥物組合物于需要這樣的調(diào)節(jié)、處理或治療的細胞、組織、器官、動物或患者。參見如 the Merck Manual,第 16 版，Merck & Company, Rahway, NJ(1992)。本發(fā)明還提供了一種調(diào)節(jié)或治療細胞，組織，器官，動物或患者中的至少一種IL-23相關(guān)的創(chuàng)傷，外傷或組織損傷或相關(guān)的慢性疾病的方法，該疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一種與包括牙周外科手術(shù)、拔牙、牙髓治療、牙齒植入物的插入、牙齒修復術(shù)的應用和使用的口腔外科手術(shù)有關(guān)的身體損傷或外傷；或其中創(chuàng)傷為選自無菌創(chuàng)傷、挫傷、割傷、裂傷、非穿透傷、開放性創(chuàng)傷、貫通創(chuàng)傷、穿破創(chuàng)傷、刺傷、染毒創(chuàng)傷、梗塞形成和皮下創(chuàng)傷；或其中創(chuàng)傷為選自缺血性潰瘍、缺血性潰瘍、瘺管、嚴重咬傷、熱灼傷和供體部位創(chuàng)傷；或其中創(chuàng)傷為口瘡創(chuàng)傷、外傷性創(chuàng)傷或皰疹有關(guān)的創(chuàng)傷。創(chuàng)傷和/或潰瘍通常見于皮膚突出部分或粘膜表面上或為器官梗塞形成(“中風”)之結(jié)果。創(chuàng)傷可以是軟組織缺損或損害或潛在狀況的結(jié)果。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“皮膚”涉及包括人的動物的身體的最外層表面，并包含完整的或幾乎完整的皮膚以及受損的皮膚表面。術(shù)語“粘膜”涉及未受損的或受損的諸如人的動物的粘膜，可以是口腔粘膜、 頰粘膜、耳粘膜、鼻粘膜、肺粘膜、眼粘膜、胃腸粘膜、陰道粘膜或直腸粘膜。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“創(chuàng)傷”指具有組織結(jié)構(gòu)正常完整性破壞的身體損傷。該術(shù)語還意在包含術(shù)語“瘡”、“病變”、“壞死”和“潰瘍”。一般地，術(shù)語“瘡”是幾乎所有皮膚或粘膜損害的通用術(shù)語，以及術(shù)語“潰瘍”是產(chǎn)生自壞死組織脫落的器官或組織表面的局部缺損或陷凹。損害通常與任何組織缺損有關(guān)。壞死與感染、損傷、炎癥或梗塞形成所產(chǎn)生的死亡組織有關(guān)。用于本發(fā)明上下文中的術(shù)語“創(chuàng)傷”指任何創(chuàng)傷(參見以下對創(chuàng)傷的分類)并在治愈過程中處于任何特定階段，包括在任何愈合開始之前的階段或甚至在產(chǎn)生特定的創(chuàng)傷象外科切口(預防性治療)之前的階段。根據(jù)本發(fā)明可被預防和/或治療的創(chuàng)傷的例子為，如無菌創(chuàng)傷、挫傷、割傷、裂傷、非穿透傷(即其中皮膚未受破壞，但其下結(jié)構(gòu)受損害的創(chuàng)傷)、開放性創(chuàng)傷、貫通創(chuàng)傷、穿破創(chuàng)傷、刺傷、染毒創(chuàng)傷、皮下創(chuàng)傷等。瘡的例子為褥瘡、口瘡、鉻毒性潰瘍、感冒瘡、壓瘡(pressure sores)等。潰瘍的例子為,如消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血壓缺血性潰瘍、淤積性潰瘍、小腿潰瘍(靜脈曲張性潰瘍)、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、癥狀性潰瘍、營養(yǎng)不良性潰瘍、熱帶潰瘍和如淋病(包括尿道炎、子宮頸內(nèi)膜炎和直腸炎)所引起的軟下疳。根據(jù)本發(fā)明可成功治療的與創(chuàng)傷或瘡有關(guān)的狀況為燒傷、炭疽、破傷風、氣性壞疽、猩紅熱、丹毒、尋常須瘡、毛囊炎、觸染性膿皰病或大皰性膿皰病等。在術(shù)語“創(chuàng)傷”和“潰瘍”以及“創(chuàng)傷”和“瘡”的使用之間，通常有一定程度的重疊，此外，這些術(shù)語通?？扇我馐褂?。因此，如上所述，在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“創(chuàng)傷”包括術(shù)語“潰瘍”、“病變”、“瘡”和“梗塞形成”，除非另有陳述，否則這些術(shù)語可無差別地使用。根據(jù)本發(fā)明被治療的創(chuàng)傷的種類還包括(i) 一般創(chuàng)傷，例如外科、外傷性、感染性、局部缺血性、熱、化學和大皰創(chuàng)傷；(ii) 口腔特有的創(chuàng)傷，例如拔牙后創(chuàng)傷，牙髓創(chuàng)傷尤其是與膿胞和膿腫、細菌、病毒或自身免疫源潰瘍和損傷、機械、化學、熱、感染和苔蘚樣傷口治療有關(guān)的創(chuàng)傷；皰疹潰瘍，口瘡性口炎，急性壞死性潰瘍性齦炎和口腔燒灼綜合征是具體的例子；和(iii)皮膚創(chuàng)傷，例如贅生物、燒傷(如化學燒傷、熱燒傷)、病變(細菌、病毒、自身免疫)、咬傷和外科切口。另一種創(chuàng)傷分類方式為(i)由于外科切口、較小的擦破和較小的咬傷所致的小的組織損失，或(ii)明顯的組織損失。后一組包括缺血性潰瘍、褥瘡、瘺管、裂傷、嚴重咬傷、熱灼傷和供體部位創(chuàng)傷(在軟組織和硬組織中)以及梗塞形成。其他與本發(fā)明有關(guān)的重要創(chuàng)傷為諸如缺血性潰瘍、壓瘡、瘺管、嚴重咬傷、熱灼傷和供體部位創(chuàng)傷的創(chuàng)傷。缺血性潰瘍和壓瘡是通常只愈合得非常緩慢的創(chuàng)傷且特別在這樣的情況下，改善的和更快速的愈合過程對于患者當然是非常重要的。此外，當愈合得以改善并且更加快速時，與患有這樣的創(chuàng)傷的患者治療有關(guān)花費就會顯著減少。供體部位創(chuàng)傷為例如在與從身體一部分移除硬組織到身體另一部分有關(guān)的所出現(xiàn)的創(chuàng)傷，如與移植有關(guān)的創(chuàng)傷。這樣的操作所產(chǎn)生的創(chuàng)傷非常疼痛，因此改善的愈合是最有價值的。術(shù)語“皮膚”以非常廣泛的含義使用，包括皮膚的表皮層和-在其中皮膚表面或多或少受損的那些情況下-還包括皮膚的真皮層。除角質(zhì)層之外，皮膚的表皮層是外(上皮)層，更深的皮膚結(jié)締組織層稱為真皮。

本發(fā)明還提供了一種用于調(diào)節(jié)或治療細胞，組織，器官，動物或患者中的牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，克隆氏病，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)炎，以及其它如上文列出的IL-23相關(guān)疾病的方法，這些疾病包括，但不限于，以下疾病的至少一種免疫相關(guān)疾病，心血管疾病，感染性疾病，惡性的和/或神經(jīng)疾病。這種方法可任選包括對需要這種調(diào)節(jié)，處理或治療的細胞，組織，器官，動物或患者，施用有效量的含有至少一種抗IL-23pl9抗體的至少一種組合物或藥物組合物。本發(fā)明的任何方法可包括對需要這種調(diào)節(jié)，處理或治療的細胞，組織，器官，動物或患者，施用有效量的含有至少一種抗IL-23p 19抗體的組合物或藥物組合物。這種方法可以任選還包括共同施用或聯(lián)合治療，用于治療這種疾病或病癥，其中所述至少一種抗IL-23pl9抗體，其特定部分或變體的施用，還包括在之前，同時和/或之后施用至少一種選自以下的藥物至少一種TNF拮抗劑(例如，但不限于TNF化學或蛋白拮抗劑，TNF單克隆或多克隆抗體或片段、可溶性TNF受體(例如，p55，p70或p85)或其片段、其融合多肽、或小分子TNF拮抗劑，例如TNF結(jié)合蛋白I或II (TBP-1或TBP-II)、nereIimonmab,因福利美(infliximab),依那西普(etanercept) (EnbreI ), adalimulab (Humira ), CDP-571,Q)P-870,阿非莫單抗(afelimomab),來那西普(Ienercept),等等)，抗風濕藥物(如氨甲喋呤、金諾芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥基氯喹、來氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛劑、麻醉藥、非留體類抗炎藥(NSAID)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗微生物劑(如氨基糖苷、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、抗病毒齊U、卡巴青(carbapenem)、頭孢菌素、氟代2-羥基喹啉、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺胺、四環(huán)素、其它抗微生物劑)、抗牛皮癬藥物、皮質(zhì)類固醇、促蛋白合成類固醇、糖尿病相關(guān)試劑、礦物質(zhì)、營養(yǎng)劑、甲狀腺制劑、維生素、鈣相關(guān)激素、抗腹瀉藥、止咳藥、抗嘔吐藥、抗?jié)兯帯⑼ū闼?、抗凝劑、促紅細胞生成素(如α依泊汀(epoetin α ))、非爾司唆(如G-CSF,Neupogen)、沙拉斯(GM-CSF，白細胞素)、免疫劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑(如舒萊(basiliximab)、環(huán)孢霉素、達昔單抗(daclizumab))、生長激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散瞳劑、睫狀肌麻痹劑、烷化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、放射性藥物、抗抑郁劑、抗精神病藥物、抗躁狂藥、抗精神病藥物、抗焦慮藥、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥物、刺激劑、多萘哌齊(donepezil)、他克林、抗哮喘藥、β激動劑、吸入性類固醇、白三烯抑制劑、甲基黃嘌呤、9-氨基四氫吖啶、腎上腺素或類似物、α鏈道酶(Pulmozyme)、細胞因子或細胞因子拮抗劑。適當?shù)膭┝渴潜绢I域公知的。見，例如，Wells 等人，eds.，Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition,Appleton and Lange, Stamfbrd, CT(2000) ；PDR Pharmacopoeia, Tarascon PocketPharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA(2000)；Nursing2001 Handbook of Drugs,21st edition, Springhouse Corp. , Springhouse,PA,2001 ；Health Professional 1 s Drug Guide 2001, ed. , Shannon, Wilson, Stang,Prentice-HalI, Inc, Upper Saddle River, NJ.在此全文引入作為參考。適用于本發(fā)明的組合物、聯(lián)合治療、共同給藥、設備和/或方法的TNF拮抗劑(進一步包括本發(fā)明的至少一種抗體、其特定片段和變體)包括，但不限于，抗TNF抗體(例如，至少一種如上限定的TNF拮抗劑)、其抗原結(jié)合片段、以及與TNF特異性結(jié)合的受體分子；防止和/或抑制TNF合成、TNF釋放或TNF作用于靶細胞的化合物，如酞胺哌啶酮、替尼達普、磷酸二酯酶抑制劑(如己酮可可堿、環(huán)戊苯吡酮)、A2b腺苷受體激動劑和A2b腺苷受體增強劑；阻斷和/或抑制TNF受體信號傳遞的化合物，如有絲分裂原激活的蛋白(MAP)激酶抑制劑；阻斷和/或抑制膜TNF裂解的化合物，如金屬蛋白酶抑制劑；阻斷和/或抑制TNF·活性的化合物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(如卡托普利)；和阻斷和/或抑制TNF活性產(chǎn)生和/或合成的化合物，如MAP激酶抑制劑。這里用到的“腫瘤壞死因子抗體”、“TNF抗體”、“TNF α抗體”或片段等在體外、原位和/或優(yōu)選體內(nèi)減少、阻斷、抑制、消除或干擾TNFa活性。例如，本發(fā)明的適當TNF人抗體可以結(jié)合TNFa并且包括特異性與TNF α結(jié)合的抗TNF抗體、其抗原結(jié)合片段、及其特定突變體或結(jié)構(gòu)域。適當?shù)腡NF抗體或片段也可以減少、阻斷、抑制、消除、干擾、防止和/或抑制TNF RNA、DNA或蛋白合成、TNF釋放、TNF受體信號傳遞、膜TNF裂解、TNF活性、TNF產(chǎn)生和/或合成。TNF抗體或拮抗劑的實例是嵌合抗體cA2。文獻中描述了可用于本發(fā)明的單克隆抗TNF抗體的其它的實例(參見，例如，美國專利5，231，024;1101161·，A.等人，Cytokine2(3) =162-169(1990);美國申請 07/943，852 (1992 年，9 月 11 日提交)；Rathjen 等人，國際公開 TO 91/02078(21，1991 年 2 月 21 日出版)；Rubin 等人，EPO 專利申請 0218868 (1987年4月22日出版)；Yone等人，EPO專利公開0288088(1988年10月26日)；Liang，等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 137 :847_854 (1986) ；Meager,等人，Hybridoma 6 305-311 (1987) ;Fendly 等人,Hybridoma 6:359-369(1987) ;Bringman,等人，Hybridoma6 :489-507 (1987);和 Hirai，等人，J. Immunol. Meth. 96 :51-62 (1987)。TNF受體分子用于本發(fā)明的優(yōu)選TNF受體分子是以高親和力與TNFa結(jié)合(見，例如Feldmann 等人，國際公開 WO 92/07076 (1992 年 4 月 30 日公開)；Schall 等人，Cell 61:361-370(1990);和 Loetscher 等人，Cell 61 :351-359 (1990)，在此全文引入作為參考)并且任選具有低免疫原性的受體。具體地，55kDa(p55TNF-R)和75kDa (p75TNF_R) TNF細胞表面受體可以用于本發(fā)明。這些受體的截短形式，包括受體的細胞外結(jié)構(gòu)域伍⑶)或其功能部分(見，例如Corcoran等人,Emir. J. Biochem. 223 :831-840 (1994))也可以用于本發(fā)明。已經(jīng)在尿和血清中檢測到了作為30kDa和40kDa的TNFa抑制性結(jié)合蛋白的截短形式的TNF 受體，其中包含 ECD(Engelmann，H.等人，J. Biol. Chem. 265 :1531-1536 (1990))。TNF 受體多聚分子和TNF免疫受體融合分子，及其衍生物和片段或部分是本發(fā)明的方法和組合物中可以使用的TNF受體分子的其它例子。用于本發(fā)明的TNF受體多聚分子包含兩種或多種TNF受體的ECD的所有或功能性部分，它們通過一種或多種多肽接頭，例如聚乙二醇(PEG)連接。這種TNF免疫受體融合分子的實例是TNF受體/IgG融合蛋白。TNF免疫受體融合分子和它們的生產(chǎn)方法在本領域中已有描述(Lesslauer 等人,Eur. J. Immunol. 22 :2883-2886 (1991) ； Ashkenazi等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 10535-10539 (1991) ；Peppel 等人，J. Exp. Med. 274 1483-1489(1991) ;Kolls 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:215-219(1994) ;Butler 等人，Cytokine 6(6) :616-623(1994) ；Baker 等人，Eur. J. Immunol. 24 :2040-2048(1994)；Beutler等人，美國專利5，447，851 ;美國申請08/442，133 (1995年5月16日提交)，每個以其全部內(nèi)容引入這里作為參考)。用于生產(chǎn)免疫受體融合分子的方法也可參見Capon 等，美國專利 5，116，964 ；Capon 等，美國專利 5，225，538 ;和 Capon 等人，Nature 337 525-531 (1989)，其以其全部內(nèi)容引入這里作為參考。細胞因子包括任何已知的細胞因子。見,例如CopewithCytokines. com。細胞因子拮抗劑包括，但不限于，任何抗體、其片段或模擬物、任何可溶性受體、其片段或模擬物、任何小分子拮抗劑或其任何組合。治療處理本發(fā)明的任何方法可以包括治療IL-23介導的病癥的方法，包括給予需要這種調(diào)節(jié)、處理或治療的細胞、組織、器官、動物或患者有效量的包含至少一種IL-23pl9抗體的組合物或藥物組合物。所述方法可以任選進一步包括用于治療這些疾病或病癥的共同給藥或聯(lián)合治療，其中給予所述至少一種抗IL-23pl9抗體、其特定部分或變體，進一步包括在之前、同時和/或之后，給予至少一種選自下組的藥物抗感染藥，心血管(CV)系統(tǒng)藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物，呼吸道藥物，胃腸(GI)道藥物，激素藥物，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液系統(tǒng)藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)藥物，眼，耳或鼻的藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥物等等，至少一種TNF拮抗劑(例如，但不限于TNF抗體或片段、可溶性TNF受體或其片段、其融合蛋白、或小分子TNF拮抗劑)、抗風濕藥物(如氨甲喋呤、金諾芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥基氯喹、來氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛劑、麻醉藥、非留體類抗炎藥(NSAID)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗微生物劑(如氨基糖苷、抗真菌藥、抗寄生物藥、抗病毒藥、碳雜青霉烯、頭孢菌素、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、磺胺、四環(huán)素、其他抗微生物劑)、抗牛皮癬藥物、皮質(zhì)類固醇、促蛋白合成類固醇、糖尿病相關(guān)試劑、礦物質(zhì)、營養(yǎng)劑、甲狀腺制劑、維生素、鈣相關(guān)激素、抗腹瀉藥、止咳藥、抗嘔吐藥、抗?jié)兯帯⑼ū闼?、抗凝劑、促紅細胞生成素(如重組人腎紅細胞生成素)、非格司亭(如G-CSF，Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF，Leukine)、免疫接種、免疫球蛋白、免疫抑制劑(如巴利昔單抗、環(huán)孢霉素、達克珠單抗)、生長激素、激素替代藥物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、散瞳劑、睫狀肌麻痹劑、烷化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、放射性藥物、抗抑郁劑、抗精神病藥物、抗躁狂藥、抗精神病藥物、抗焦慮藥、催眠藥、擬交感神經(jīng)藥物、刺激劑、多奈哌齊、他克林、抗哮喘藥、β激動劑、吸入性類固醇、白三烯抑制劑、甲基黃嘌呤、9-氨基四氫吖啶、腎上腺素或類似物、α鏈道酶(Pulmozyme)、細胞因子或細胞因子拮抗劑。這些藥是本領域公知的，包括這里提供的每種藥的制劑，說明，劑量和給藥(參見，例如 Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, SpringhouseCorp.,Springhouse,PA,2001 ；Health Professional' s Drug Guide 2001,ed., Shannon,Wilson,Stang,Prentice-HalI,Inc,Upper Saddle River,NJ ；Pharmcotherapy Handbook,Wells等人,ed. ,Appleton & Lange, Stamford, CT,每個以其全部內(nèi)容引入這里作為參考)。一般地，病理學狀況的治療是通過給予有效量或劑量的至少一種抗IL_23pl9抗體組合物而實現(xiàn)的，該組合物中平均總共含有至少約0. 01-500mg至少一種抗IL-23pl9抗體/千克患者體重/劑，優(yōu)選每單次或多次給藥約0. Ol-IOOmg抗體/千克患者體重,這取決于組合物中含有的活性劑的比活性。作為選擇，有效血清濃度可以包括每單次或多次給藥0. 1-5000 μ g/ml的血清濃度。適當?shù)膭┝渴轻t(yī)學從業(yè)者已知的，當然，取決于特定的疾病狀態(tài)、給予的組合物的比活性、以及患者正在進行的具體治療。在一些情況下，為獲得需要的治療量，必須提供重復給藥，即重復特定監(jiān)測或計量劑量的各次給藥，其中重復各次給藥，直到達到需要的每日劑量或效果。
優(yōu)選的劑量可以任選包括大約0. 1-99和/或100_500mg/kg/給藥，或其中的任何范圍，值或分數(shù)，或達到每單次或多次給藥大約0. 1-5000 μ g/ml血清濃度的血清濃度，或其中的任何范圍，值或分數(shù)。用于本發(fā)明的抗IL-23pl9抗體的優(yōu)選劑量范圍是大約lmg/kg患者體重，最多到大約3,大約6或大約12mg/kg患者體重。做為選擇，施用的劑量可以根據(jù)已知的因素改變，如特定試劑的藥代動力學特征，和它的給藥方式和途徑；接受者的年齡，健康，和體重；癥狀的特性和程度，同時進行的治療的類型，治療的頻率和要求的效果。通?；钚猿煞值膭┝靠梢詾榧s0. I到100毫克每公斤體重。通常0. I到50，優(yōu)選0. I到10毫克每次給藥每公斤，或以持續(xù)釋放的形式對于獲得要求的效果是有效的。作為非限制性實例，人或動物的治療可以通過一次或周期劑量的至少一種本發(fā)明的抗體而提供，其劑量為每天約0. I到100mg/kg或其任何范圍，值或分數(shù)，在第1-40天中至少一天給藥，或作為選擇或額外地在第1-52周的至少一周給藥，或作為選擇或額外地在第1-20年中的至少一年給藥，或其任意組合，其中采用單次輸注或重復劑量。適于內(nèi)部給藥的劑型(組合物)一般包含約0. Img-約500mg活性成分/單位或容器。在這些藥物組合物中，活性成分的量一般為組合物總重量的約0. 5-99. 999wt%。對于腸胃外給藥，可以將抗體配制為與藥學可接受的腸胃外載體結(jié)合或分別提供的溶液、懸浮液、乳狀液或冷凍干燥的粉末。這些載體的例子為水、鹽水、林格氏液、右旋糖溶液、和約1-10%的人血清白蛋白。也可以使用脂質(zhì)體和非水性載體如固定的油。載體或冷凍干燥的粉末可以含有維持等滲性(如氯化鈉、甘露醇)和化學穩(wěn)定性(如緩沖劑和防腐劑)的添加劑。該制劑可以通過已知或適當技術(shù)滅菌。適當?shù)乃幬镙d體描述于本領域的標準參考文獻Remington' s PharmaceuticalSciences, A. Osol 的最新版本。作為選擇的給藥可以根據(jù)本發(fā)明采用許多公知的和開發(fā)的方式給予藥學有效量的本發(fā)明的至少一種抗IL-23pl9抗體。盡管在以下說明書中使用了肺部給藥，根據(jù)本發(fā)明可以使用其它給藥方式，得到適當?shù)慕Y(jié)果。本發(fā)明的IL-23pl9抗體在載體中遞送，作為溶液、乳狀液、膠體或懸浮液、或作為干粉末遞送，其中采用適于通過此處描述的或本領域公知的吸入或其它方式進行給藥的任何設備和方法。腸胃外制劑和給藥腸胃外給藥的制劑可以包含作為常規(guī)賦形劑的無菌水或鹽水、聚亞烷基二醇如聚乙二醇、植物油、氫化萘等?？梢酝ㄟ^適當?shù)娜榛瘎┗驖櫇駝┖蛻腋└鶕?jù)已知方法制備用于注射的水性或油性懸浮液。用于注射的試劑可以是無毒的、非口服給藥的稀釋劑，如水溶液或無菌可注射溶液或溶劑中的懸浮液。作為可使用的載體或溶劑，可以使用水、林格氏液、等滲鹽水等；作為普通溶劑或懸浮溶劑，可以使用無菌的不揮發(fā)油。對于這些目的，可以使用任意類型的不揮發(fā)油和脂肪酸，包括天然或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然或合成的或半合成的甘油單酯或二酯或三酯。腸胃外給藥是本領域公知的，包括，但不限于，常規(guī)注射工具、描述于美國專利No. 5, 851, 198的氣加壓的無針頭注射設備，和描述于美國專利No. 5，839，446的激光穿孔器設備，在此全文引入上述專利作為參考。作為選擇的遞送 本發(fā)明進一步涉及通過腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病變內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮設備而給予至少一種抗IL-23pl9抗體?？梢灾苽渲辽僖环N抗IL-23pl9抗體的組合物，用于腸胃外(皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))或任意其它給藥，特別是以液體溶液或懸浮液形式給藥；用于陰道或直腸給藥，特別是以半固體形式給藥，例如，但不限于以霜和栓劑形式給藥；用于頰部或舌下給藥，例如，但不限于以片劑或膠囊形式給藥；或用于鼻內(nèi)給藥，例如，但不限于以粉末、鼻滴液或氣溶膠或某些制劑形式給藥；或用于經(jīng)皮給藥，例如，但不限于以凝膠、油膏、洗液、懸浮液或貼劑遞送系統(tǒng)給藥，同時用化學增強劑如二甲基亞砜修飾皮膚結(jié)構(gòu)或增加經(jīng)皮貼劑的藥物濃度(Junginger,等人，“Drug Permeation Enhancement” ；Hsieh, D. S. , Eds.,PP. 59-90 (Marcel Dekker，Inc. New York 1994，)在此全文引入作為參考)，或使用氧化劑以便將含有蛋白和肽的制劑應用于皮膚上(W0 98/53847)，或施加電場以便產(chǎn)生電穿孔等瞬時轉(zhuǎn)運途徑，或增加帶電藥物通過皮膚的遷移率，如離子電滲療法，或應用超聲，如超聲電滲療法(美國專利Nos. 4，309, 989和4，767，402)(上述文獻和專利在此全文引入作為參考)。肺部/鼻部給藥對于肺部給藥，至少一種抗IL_23pl9抗體組合物優(yōu)選以有效到達肺的下氣道或鼻竇的粒徑進行遞送。根據(jù)本發(fā)明，至少一種抗IL-23pl9抗體可以通過本領域公知的各種吸入或鼻設備遞送，用于通過吸入進行治療劑的給藥。這些設備可以將氣溶膠化的制劑沉積在患者的鼻竇腔或肺泡中，所述設備包括計量吸入器、霧化器、干粉產(chǎn)生器、噴霧器等。其它適于指導抗體的肺或鼻給藥的設備是本領域公知的。所有這些設備可以使用適于以氣溶膠形式給予分散抗體的制劑。這些氣溶膠可以由溶液(水性和非水性)或固體顆粒組成。計量吸入器如VenU山η__κ:計量吸入器，一般使用推進氣體并且在吸入時要求驅(qū)動(見，例如 WO 94/16970, WO 98/35888)。由 Inhale Therapeutics 出售的 Turbuhaler (Astra) >Rotahaler (Glaxo) >DlskuS (Glaxo)、Spiros 吸入器(Dura)等干粉吸入器以及Spinhaler 粉末吸入器(Fisons)使用呼吸驅(qū)動的混合粉末(US 4668218Astra，EP237507Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552Dura, US 5458135 Inhale, WO 94/06498Fisons,在此全文引入作為參考)。AERx Aradigm、Ultravent'K霧化器(Mallinckrodt)和Acorn I! 霧化器(Marquest Medical Products) ((US 5404871 Aradigm, WO 97/22376)，上述參考文獻在此全文引入作為參考)從溶液產(chǎn)生氣溶膠，而計量吸入器、干粉吸入器等產(chǎn)生小顆粒氣溶膠。這些商購吸入設備的具體例子是用于代表適于本發(fā)明的實施的具體設備，不準備限制本發(fā)明的范圍。包含至少一種抗IL_23pl9抗體的組合物優(yōu)選通過干粉吸入器或噴霧器遞送。用于本發(fā)明的至少一種抗體的給藥的吸入設備具有一些需要的特征。例如，通過吸入設備遞送是有利的，它可靠、可重復并且準確。吸入設備可以任選遞送小的干顆粒，例如小于約10 μ m,優(yōu)選約1-5 μ m,以便能夠較好地呼吸。作為噴霧給予IL_23pl9抗體組合物
可以迫使至少一種抗IL_23pl9抗體的懸浮液和溶液在壓力下通過噴嘴，從而產(chǎn)生包括IL-23pl9抗體組合物的噴霧。可以選擇噴嘴大小和構(gòu)型、施加的壓力和充入液體的速度而達到需要的輸出量和粒徑。例如，可以通過連接于毛細管或噴嘴的電場產(chǎn)生電噴霧。有利的是，由噴霧器遞送的至少一種抗IL-23pl9抗體組合物的粒徑小于約10 μ m，優(yōu)選約1-5 μ m,最優(yōu)選約2-3 μ m。適用于噴霧器的至少一種抗IL_23pl9抗體組合物的制劑一般包含溶于水性溶液中的抗體組合物，其濃度為約每毫升溶液約O. I-IOOmg至少一種抗IL-23抗體組合物或mg/gm，或其中的任意范圍或值或分數(shù)。該制劑可以包含賦形劑、緩沖劑、等滲試劑、防腐劑、表面活性劑和優(yōu)選鋅等試劑。該制劑也可以包含賦形劑或用于穩(wěn)定抗體組合物的試劑，例如緩沖劑、還原劑、大分子蛋白或碳水化合物。用于配制抗體組合物的大分子蛋白包括白蛋白、魚精蛋白等。用于配制抗體組合物的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等?？贵w組合物制劑也可以包含表面活性劑，它可以減少或防止由于溶液形成氣溶膠時的霧化導致的表面誘導的抗體組合物蛋白的聚集。可以使用各種常規(guī)的表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。其含量一般為制劑重量的約O. 001-14%。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的表面活性劑為聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯等。用于IL-23pl9抗體或其特定部分或變體的蛋白制劑的其它試劑是本領域公知的，也可以包含在制劑中。通過霧化器給予IL-12抗體組合物可以通過霧化器給予抗體組合物，例如噴射霧化器或超聲霧化器。一般地，在噴射霧化器中，用壓縮氣體源通過一個孔而產(chǎn)生高速氣體噴射。當氣體膨脹超過噴嘴時，產(chǎn)生低壓區(qū)，該區(qū)將抗體組合物溶液拉拽通過與液體儲存器連接的毛細管。通過毛細管的液體流出管時被剪切成不穩(wěn)定的細絲和微滴，產(chǎn)生氣溶膠。可以使用各種構(gòu)型、流速和閥門類型，以從給定的噴射噴灑達到需要的性能特征。在超聲霧化器中，采用高頻電能產(chǎn)生振動、機械能，一般采用壓電式換能器。該能量被直接或通過耦合流體轉(zhuǎn)移至抗體組合物制劑，產(chǎn)生包含抗體組合物的氣溶膠。有利地，由霧化器遞送的抗體組合物的粒徑小于約ΙΟμπι，優(yōu)選約I-約5 μ m,最優(yōu)選約2_約3 μ m。
噴射霧化器或超聲霧化器中適用的至少一種抗IL_23pl9抗體制劑的濃度一般為每毫升溶液約O. I-約IOOmg至少一種抗IL-23pl9抗體蛋白。該制劑可以包含賦形劑、緩沖齊U、等滲試劑、防腐劑、表面活性劑和優(yōu)選鋅等試劑。該制劑也可以包含賦形劑或用于穩(wěn)定至少一種抗IL_23pl9抗體組合物的試劑，例如緩沖劑、還原劑、大分子蛋白或碳水化合物。用于配制至少一種抗IL-23pl9抗體的大分子蛋白包括白蛋白、魚精蛋白等。用于配制至少一種抗IL-23pl9抗體的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。至少一種抗IL-23pl9抗體制劑也可以包含表面活性劑，它可以減少或防止由于溶液形成氣溶膠時的霧化導致的表面誘導的至少一種抗IL-23pl9抗體的聚集。可以使用各種常規(guī)的表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。其含量一般為制劑重量的約O. 001-4%。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯等。用于抗體蛋白等蛋白制劑的其它試劑是本領域公知的，也可以包含在制劑中。通過計量吸入器給予IL_23pl9抗體組合物在計量吸入器(MDI)中，在一個小罐中裝有作為包含液化的壓縮氣體的混合物的·推進劑、至少一種抗IL-23pl9抗體和任意賦形劑或其它添加劑。計量閥的驅(qū)動釋放作為氣溶膠的混合物，優(yōu)選含有大小小于約10 μ m,優(yōu)選約I-約5 μ m,最優(yōu)選約2-約3 μ m的顆粒。需要的氣溶膠粒徑可以通過使用由本領域技術(shù)人員公知的各種方法，包括噴射研磨、噴霧干燥、臨界點濃縮等方法產(chǎn)生的抗體組合物制劑而獲得。優(yōu)選的計量吸入器包括由3M或Glaxo制造并且使用氫氟碳推進劑的那些。計量吸入器設備中使用的至少一種抗IL-23pl9抗體一般包含精細分割的粉末，其中含有作為非水介質(zhì)中的懸浮物的至少一種抗IL-23pl9抗體例如，在表面活性劑的幫助下懸浮于推進劑中。用于此目的的推進劑可以是任何常規(guī)材料，如氯氟碳、氫氯氟碳、氫氟碳或烴，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷、HFA-134a (氫氟鏈烷-134a)、HFA-227(氫氟鏈烷-227)等。推進劑優(yōu)選是氫氟碳?？梢赃x擇表面活性劑以穩(wěn)定作為推進劑中的懸浮物的至少一種抗IL-23pl9抗體，從而保護活性試劑免受化學降解等。適當?shù)谋砻婊钚詣┌ㄉ嚼嫣谴既退狨?、大豆卵磷脂、油酸等。在一些情況下，溶液氣溶膠優(yōu)選使用乙醇等溶劑。本領域已知的用于蛋白制劑的其它試劑，也可以包含在制劑中。本領域的普通技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明的方法可以通過此處沒有描述的設備對至少一種抗IL-23pl9抗體組合物進行肺部給藥而達到?？诜苿┖徒o藥口服制劑依賴于佐劑(如間苯二酚和非離子型表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同給藥而人工增加腸壁的通透性，并且依賴于酶抑制劑(如胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟代硫酸酯(DFF)和抑肽酶)的共同給藥而抑制酶促降解。US6，309，663教導了用于遞送包括蛋白質(zhì)和抗體和至少兩種表面活性劑的親水性試劑的制齊U，設計用于口服，頰，粘膜，鼻，肺，陰道經(jīng)膜或直腸給藥。用于口服給藥的固態(tài)劑型的活性組成化合物可以與至少一種添加劑混合，所述添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素、甘露醇、海藻糖、棉籽糖、麥芽糖醇、右旋糖苷、淀粉、瓊脂、精氨酸鹽(arginates)、幾丁質(zhì)、脫乙酰殼聚糖、果膠、黃芪樹膠、阿拉伯樹膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物和甘油酯。這些劑型也可以包含其它類型的添加劑，如非活性稀釋劑、潤滑劑如硬脂酸鎂、對羥基苯甲酸酯、防腐劑如山梨酸、抗壞血酸、α生育酚、抗氧化劑如半胱氨酸、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑等。片劑和丸劑可以進一步加工成腸衣制劑。用于口服給藥的液體制劑包括允許醫(yī)學應用的乳狀液、糖漿、酏劑、懸浮液和溶液制劑。這些制劑可以含有所述領域常用的非活性稀釋劑，如水。也已經(jīng)描述將脂質(zhì)體用作胰島素和肝素的藥物遞送系統(tǒng)(美國專利No. 4，239，754)。最近，已經(jīng)使用混合氨基酸(類蛋白)的人工聚合物微球體來遞送藥物(美國專利No. 4，925，673)。此外，美國專利No. 5，879，681和美國專利No. 5，5，871，753中描述的載體化合物也已經(jīng)用于口服遞送生物活性試劑，這是本領域公知的。粘膜制劑和給藥用于口服生物活性劑的制劑包囊于一種或多種生物相容的聚合物或共聚物賦形劑中，優(yōu)選地，包囊于生物可降解聚合物或共聚物中，提供了微囊劑，由于所產(chǎn)生的微囊劑的合適的尺寸，使得該藥劑到達并為動物的濾泡淋巴聚集體，或者稱為“派伊爾氏淋巴集結(jié)”或“GALT”所攝取，而由于藥劑已通過胃腸道，因此療效沒有損失。類似的濾泡淋巴聚集體可見于支氣管(BALT)和大腸中。上述組織一般稱為粘膜相關(guān)的淋巴網(wǎng)狀組織(MALT)。對 于通過粘膜表面吸收，給予至少一種抗IL-23pl9抗體的組合物和方法包括含有多種亞微米顆粒、粘膜吸附性大分子、生物活性肽和水性連續(xù)相的乳狀液，它通過達到乳狀液顆粒的粘膜吸附而促進通過粘膜表面的吸收(美國專利Nos. 5，514，670)。適于施加本發(fā)明的乳狀液的粘膜表面可以包括角膜、結(jié)膜、頰、舌下、鼻、陰道、肺、胃、腸和直腸給藥途徑。用于陰道或直腸給藥的制劑，如栓劑，可以包含賦形劑，例如聚亞烷基二醇、凡士林、可可油等。用于鼻內(nèi)給藥的制劑可以是固體，包含賦形劑，例如乳糖，或可以是水性或油性的鼻滴液。對于頰部給藥，賦形劑包括糖、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預膠化淀粉等(美國專利Nos. 5，849，695)。經(jīng)皮制劑和給藥對于經(jīng)皮給藥，將至少一種抗IL_23pl9抗體包被于遞送載體，如脂質(zhì)體或聚合納米顆粒、微顆粒、微膠囊或微球體中(除非特別指出，統(tǒng)一稱作微顆粒)。已知有許多適當?shù)脑O備，包括由以下成分組成的微顆粒合成聚合物如多羥基酸，如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、聚原酸酯、聚酐和聚磷腈，以及天然聚合物如膠原、聚氨基酸、鋁和其它蛋白、藻酸鹽和其它多糖、及其組合(美國專利Nos. 5，814，599)。延長的給藥和制劑期望在持續(xù)很久的一段時間內(nèi)遞送本發(fā)明的化合物給受試者，例如，單次給藥持續(xù)一周到一年的時間?？衫枚喾N緩釋、長效或植入劑型。例如，劑型可含有藥學上可接受的在體液中具有低溶解度的化合物的無毒鹽類，例如，(a)具有諸如磷酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘單或二磺酸、多聚半乳糖醛酸等的多元酸的酸加成鹽；(b)具有諸如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘等的多價金屬陽離子，或具有如N，N' - 二芐基-乙二胺或乙二胺所形成的有機陽離子的鹽；或(C)上述(a)和(b)的組合，如鞣酸鋅鹽。此外，本發(fā)明的化合物或優(yōu)選地相對不溶解的鹽，例如剛才描述的那些鹽，可與如適于注射的芝麻油配制為凝膠例如單硬脂酸鋁凝膠。特別優(yōu)選的鹽類為鋅鹽、鞣酸鋅鹽、雙羥萘酸鹽等。另一種類型的用于注射的緩釋長效制劑應含有被分散用于包囊于緩慢降解的、無毒性的、非抗原性的聚合物中的化合物或鹽，所述聚合物例如聚乳酸/聚乙醇酸聚合物，如U. S.專利號3，773，919中所描述的。化合物或優(yōu)選地相對不溶解的鹽類，例如上述那些鹽類，還可配制為膽固醇基質(zhì)硅橡膠小團，特別是供動物使用的。額外的緩釋、長效或植入制劑，如氣體或液體脂質(zhì)體已知于文獻中(U.S.專利號5，770，222和"Sustainedand Controlled Release Drug Delivery Systems" ,J.R. Robinson編·，Marcel Dekker,Inc.，N. Y, 1978)。前面已經(jīng)一般性地描述了本發(fā)明，參考以下實施例可以更容易理解本發(fā)明，實施例是用于舉例說明，而不是限制性的。
實施例實施例I-通過噬菌體展示分離人抗-人IL-23特異性抗體已經(jīng)針對從在MorphoSys制備的HuCAL 文庫選擇抗原特異性抗體的一般方法(Knappik 等人,2000 ；Krebs 等人,2001 ；Rauchenberger 等人，2003)。將 HuCAL Gold Fab文庫(Kretzschmar & von Ruden, 2002)的Vh區(qū)特異性亞集合用于針對重組人
IL-23(hrIL-23)選擇抗體。采用了幾種不同的選擇策略，包括I.針對直接固定在塑料上的重組hIL-23蛋白進行選擇，其中有或沒有預先將文庫吸附在重組人IL-12蛋白(hrIL-12)，所述hrIL-12也直接吸附在塑料上。在Centocor生產(chǎn)重組hIL-23和hIL-12蛋白。2.在溶液中用重組人IL-23蛋白進行選擇，然后通過將hIL-23蛋白捕獲在固定的hrIL-12p40 mAb上而回收結(jié)合的噬菌體。在有或沒有預先將文庫吸附在用相同mAb捕獲的重組hr IL-12蛋白上的條件下進行選擇。3.在溶液中用化學生物素化的hrIL-23蛋白進行選擇，然后用SA包被的磁珠捕獲結(jié)合的噬菌體。用或不用摩爾過量的hrIL-12蛋白作為競爭劑，進行選擇。回收的噬菌粒DNA全部轉(zhuǎn)化為Fab表達載體，篩選轉(zhuǎn)化后的各個克隆與hrIL_23而不是與hrIL-12的結(jié)合。陽性克隆的測序鑒定了 76個獨特的Fabs。實施例2-Fabs的表征按照以前的描述生產(chǎn)和純化陽性Fabs (Knappik等人,2000 ;Krebs等人,2001 ；Rauchenberger等人,2003),并且在類似于下文實施例3描述的測定中證實與hrIL_23而不是與hrIL-12或hrIL-12的p40亞基(hrp40)的結(jié)合特異性。對證實的Fabs進行以下測試(I)抑制 hrIL-23 與人 IL-23 受體(hIL_23R)或與人 IL-12 受體 β I (hIL_12R0 I)的結(jié)合，(2)缺乏對hrIL-12結(jié)合于IL-12RIL β I的抑制，(3)抑制hrIL-23結(jié)合于天然表達IL-23R 和 IL-12R β I 的 TALL-104 細胞，和(4)與 hrIL_23、hrIL_12 和 hrp40 亞基的結(jié)合親和力。結(jié)合特異性和親和力概括于表1，hrIL-23與hIL_23R結(jié)合的抑制列于表2。表I中的Fab 12A是參照標準，其來源于IL-12p40特異性mAb。表2中的IL_23R_Fc是參照標準，相應于與人Fe融合的人IL-23R的細胞外結(jié)構(gòu)域。一般而言，受體抑制測定類似于下文實施例4中對這些Fabs的mAb衍生物描述的那些測定。一個額外的測定是測量rhIL-23與TALL104細胞的結(jié)合的抑制。這些細胞既表達人IL-23，也表達IL-12R β I受體。13個候選Fabs中的10個在所有測定中都具有與人IL-12或ρ40蛋白無反應性的所需活性譜，并且至少部分抑制hrIL-23與IL-23受體結(jié)合。Fabs中的6個(4083，4190，4205，4217，4649和4658)的CDR序列示于表4 (粗體)。這些Fab的完整V區(qū)域序列不于表8。生產(chǎn)人IgGl形式的Fabs
將候選Fabs克隆到人IgGl/κ或λ mAb形式的載體中，并且通過瞬時轉(zhuǎn)染到HEK293細胞中而生產(chǎn)，作為mAbs進行進一步分析。總體上，13個活性Fabs中的11個顯示了作為mAbs的需要的譜。它們對IL-23是特異性的，并且至少部分抑制人IL-23與人IL-23R-FC融合蛋白的結(jié)合(表3)。這些測定和結(jié)果在下面的實施例中提到。實施例3-來源于抗體噬菌體展示的hIL-23pl9mAbs的亞基特異性在細胞因子捕獲ELISA中評估純化的小鼠抗_hIL_23 mAbs,以確定它們的抗原亞基特異性。簡言之，將IL-23 mAbs包被在板上，分別用100ng/ml)hrIL-23、hrIL_12和hrp40溫育。用生物素化的抗P40mAb溫育后，用HRP綴合的鏈霉親和素檢測結(jié)合。具有已知特異性的抗 p40mAb 和抗 IL-12mAb(20C2,目錄號 555065，BD Pharmingen, San Diego, CA)用作對照。圖IA和IB證明了這些mAbs中的兩種，即M0R04083 (與4083相同)和M0R04190(與4190相同)的結(jié)合特異性。圖IA顯示所述mAbs特異性結(jié)合于hrIL-23而不 特異性結(jié)合于hrIL-12或hrp40單體。由于IL_23pl9亞基必須與p40共價締合才能從哺乳動物細胞分泌，不識別P40單體的IL-23mAbs必須結(jié)合單獨的IL_23pl9亞基或pl9_p40異二聚體的共同表位。因此，這些IL-23mAbs稱作IL-23pl9mAbs。相比較，所有三種蛋白(hrIL-23，hrIL-12和hrp40)都結(jié)合于mAb 12A，即一種中和性抗人p40特異性抗體。圖IB顯示相同的mAbs不結(jié)合鼠IL-23或鼠p40。以相反的形式，固定的mAbs與溶液中的hrIL-23具有相似的結(jié)合曲線(圖2)，這與它們與Fabs的相似結(jié)合親和力一致(表I)。這些和其它候選mAbs的結(jié)合特異性概括于表3。實施例4-通過IL-23pl9mAbs抑制IL-23受體結(jié)合為了證明IL-23pl9mAbs是抗pl9亞基的中和性抗體，測試mAbs對IL-23和IL-23R結(jié)合的抑制。在該實驗中，將人IL-23R-FC融合蛋白固定在平板上。這種融合蛋白由與人Fe區(qū)段融合的人IL-23受體的細胞外結(jié)構(gòu)域組成。將生物素化的hrIL-23單獨或在用各個IL-23pl9mAbs預先溫育后加入板中。將可溶性IL-23R(IL-23R-Fc)用作陽性對照。用HRP綴合的鏈霉親和素檢測IL-23結(jié)合。如圖3A所示，mAbs M0R04083和M0R04190以比可溶性IL-23R-FC弱大約3倍的效力阻止IL-23/IL-23R結(jié)合。B21M，即一種具有不相關(guān)特異性的mAb，沒有產(chǎn)生抑制。相反，當將IL-12R β I固定在板上時，這些mAbs不抑制IL-23/IL-12Ri3 I結(jié)合(圖3B)。如預期的，通過p40中和性mAb CNT01275 (與mAb 12A相同)抑制了 IL-23結(jié)合。類似地，這些mAbs不阻斷IL-12/IL-12R β I結(jié)合(圖3C)。CNTO 1275再次作為陽性對照。IL-23/IL-23R結(jié)合的選擇性抑制和IL-12或IL-23結(jié)合于IL-12R0 I的干擾，進一步證實了這些IL-23pl9 mAbs不結(jié)合于p40亞基，并且因此是中和性抗人IL_23pl9抗體。用這些mAbs進行的受體抑制研究概括于表3。實施例5-通過IL-23pl9mAbs中和IL-23生物功能已知IL-23誘導細胞內(nèi)STAT3磷酸化和T細胞產(chǎn)生IL-17。因此，檢驗了IL-23pl9mAbs抑制人IL-23的這些生物功能的能力。在一個實驗中，用單獨的hrIL-23或分別用20ug/ml和10ug/ml的M0R04083和M0R0190mAbs預先溫育后的hrIL-23刺激天然殺傷(NKL)細胞。MAb 12A(lug/ml)是陽性對照，08.3(10呢/1111)，即一種非中和性抗人？401^13，是陰性對照。用熒光染料綴合的抗磷酸STAT3抗體對處理的細胞染色，通過細胞內(nèi)流式細胞術(shù)分析(圖4)。這些mAbs完全抑制STAT3磷酸化，但效力比中和性抗p40mAb 12A低。IL-23pl9mAbs的較低效力很可能反映了它們相對弱的親和力。在另一實驗中，用滴定過的IL_23pl9mAbs或?qū)φ誱Abs預先溫育過的hrIL_23處理新分離的鼠脾細胞。沒有進行抗體預先溫育的hrIL-23用作陽性對照。培養(yǎng)3天后，收集細胞上清液，用雙組IL-17ELISA(R&D Systems)通過ELISA進行測定。如圖5A所示，IL-23pl9mAbs M0R04083 和 M0R04190 抑制 hfIL_23 介導的 IL-17 產(chǎn)生。這些 mAbs 也抑制人(圖5B)和獼猴(圖5C)PBMCs產(chǎn)生的天然IL-23誘導11-17產(chǎn)生。相比較，測試了 IL-23pl9mAbs抑制hrIL-12誘導的IFNy產(chǎn)生的能力。簡言之，用滴定過的IL-23pl9mAbs或?qū)φ誱Abs預先溫育過的IL-12處理NK92MI細胞(圖6)。沒有進行抗體預先溫育的IL-12用作陰性對照，CNTO 1275用作陽性對照。刺激后24小時進行的ELISA分析顯示IL-23pl9mAbs M0R04083和4190對IL-12誘導的IFN Y產(chǎn)生無效，證 明所述抗體不結(jié)合并中和IL-12和IL-23共有的p40亞基。這些測定的結(jié)果概括于表3。實施例6-IL-23pl9mAbs的表位鑒定進行了競爭結(jié)合分析，用于確定中和性IL-23pl9mAbs結(jié)合于相似的還是不同的IL-23pl9 表位。mAbs，M0R04083，M0R04190 和 M0R04217 的結(jié)果示于圖 7。將 IL_23mAbs 單獨包被在ELISA板上。加入競爭性mAbs，然后加入生物素化的hrIL-23。對于陽性對照，用于包被的相同mAbs用作競爭性mAb( “自我競爭”)。用鏈霉親和素檢測IL-23結(jié)合。所有三種mAbs都顯示不同程度的交叉競爭，表明結(jié)合于空間上相關(guān)的位點。實施例7-候選中和性Fabs的親和力成熟基于上述Fab和mAb形式的表征，選擇Fabs M0R04083,04190,04649和04658的獨立親和力成熟。利用HuCal 系統(tǒng)(Knappik等人，2000)的盒特征，對每個Fab構(gòu)建兩個變體噬菌體文庫，其中一個用于輕鏈可變區(qū)(VL)的CDR3，另一個用于重鏈可變區(qū)(VH)的CDR2。在各種洗滌和抗原濃度的嚴格性條件下，針對溶液中的生物素化的hrIL-23選擇這些文庫?；厥?5個獨特的Fabs,每個顯示出相對于起始親本Fab的改進的結(jié)合活性。隨后，在第二輪篩選中選擇三個額外的Fabs (5267，5268和5269 ;都是4083的VL-CDR3變體)。親本Fabs的⑶R序列、來自VL-⑶R3或VH-⑶R2文庫的成熟衍生物，和這些序列的變體示于表4A和B。完整V區(qū)序列不于表8。實施例8-親和力成熟的Fabs的生產(chǎn)和表征基本按照上文實施例2-4的描述，生產(chǎn)、純化和表征38個選擇的Fabs。這些Fabs中的10個得到不佳產(chǎn)率，和/或在大小排阻層析中顯示異質(zhì)性模式，并且從進一步分析中排除。分析其余28個Fabs的結(jié)合特異性、親和力和受體結(jié)合的抑制。所有這些Fabs都對IL-23pl9是特異性的，并且對hrIL-23的親和力比相應的親本Fab高10-500倍(表5和6)。所有都顯示了抑制hrIL-23與IL-23R Fe融合蛋白結(jié)合的改進的IC50值，并且，同親本Fabs—樣，不抑制IL-23或IL-12結(jié)合于IL-12Rb I受體Fe融合蛋白(表5和6)。如從這些結(jié)果所預期的，通過流式細胞術(shù)測量出這些Fabs都不抑制hrIL-23結(jié)合于TALL-104細胞，這與親本Fabs相似的缺乏抑制一致。實施例9-以mAb形式生產(chǎn)和表征親和力成熟的Abs將35個選擇的Fabs中的34個克隆到人IgGl/ κ或λ mAb形式載體中，并且通過瞬時轉(zhuǎn)染到HEK293細胞中而生產(chǎn)為mAbs，以便進一步分析。按照上文實施例5的描述，評估了所有這些抗體對IL-17生產(chǎn)的抑制(表7)。在大多數(shù)情況下，成熟的衍生物的每一個都比其相應的親本更有效，IC50改進最多200倍。通過SDS-PAGE和大小排阻層析評估34個mAbs的生化特性，得到聚集、鏈異質(zhì)性、和重鏈和輕鏈之間以及鉸鏈區(qū)中不完整二硫鍵形成的指征。從組合的活性和生物化學分析，選擇了 7個mAbs進行更詳細分析，其中至少一個來自每個最初的親本抗體。來自M0R04649的VL CDR3多樣性文庫的抗體M0R05058和05059從該組中排除(參見實施例10和11)。所有選擇的候選物都抑制來自人(圖8)和獼猴PBMCs (未示出)的天然IL-23誘導的IL-17產(chǎn)生。如預期的，所有的都抑制hrIL-23結(jié)合于hrIL-23R Fe融合蛋白，效力高于對照mAb IL-23A的效力(圖9)。除M0R05053的可能的例外，這些選擇的mAbs不抑制天然IL-12生物活性(未示出)，這與作為Fabs可得到的那些缺乏與hrIL-12蛋白的結(jié)合一致。實施例10-交叉鏈組合mAbs的生產(chǎn)和表征親本Fabs M0R04190、04649和4658從VH CDR2和VL CDR3多樣性文庫產(chǎn)生改進的 Fabs。來源于M0R04649的Fabs是特別感興趣的，這是因為它們來自兩種類型文庫的相對有效活性。但是，親本M0R04649Fab含有預測的、但潛在不利的、VH⑶R2中的N-連接的糖基化位點，該位點不存在于來源于VH CDR2文庫的6種改進的Fabs中的任何一種中。為了消除該糖基化位點，并且測試潛在改進的活性，與M0R05058和5059的輕鏈一起在HEK293細胞中表達 M0R05042 和 05045 的重鏈(表 4C_mAbs 42-58，42-59，45-58，和 45-59)。這些組合都不是比各自的供體鏈mAbs更有效的拮抗劑(IL-17生產(chǎn)和抑制IL-23結(jié)合于IL-23R)，并且每一個都通過大小排阻層析顯示朝向聚集的更強趨勢(未示出)。實施例11-選擇的成熟mAbs的取代誘變和它們的表征將氨基酸取代導入選擇的mAbs，以去除預測的N-連接的糖基化位點和/或使可變區(qū)的氨基末端與它們最近的預測人種系V區(qū)序列符合。通過在第59位(直接編號)用精氨酸(4649r)或天冬氨酸(4649d)取代天冬酰胺，去除5058和5059的Vh中預測的N-連接的糖基化位點(CDR2中的“NYS”，與M0R04649的親本Vh中相同)。這些VH區(qū)的CDR序列示于表4A中，完整V區(qū)序列示于表8。通過在HEK 293細胞中瞬時表達而生產(chǎn)這些變體，通過蛋白A親和層析純化。這些mAbs顯示相對于親本抗體,在抑制IL-17生產(chǎn)方面改進的效力?；诨钚院蜕锘瘜W表征，M0R05059中的精氨酸取代具有最佳譜，并且命名為mAb3759(表 4C)?；诨钚院蜕锘瘜W表征，將mAbs5040和3759選擇為最上面的前導。導入氨基酸取代，以實現(xiàn)與人種系抗體序列的符合，并且在=5040VL區(qū)進行單個氨基酸取代，以將構(gòu)架區(qū)突變恢復為種系，在第86位用纈氨酸取代蘇氨酸。從原始mAb形式改變的氨基酸序列如下抗體VHVL5040E(3) — Q D(I) — Ε, Τ(86) — V3759Q(1)E(3)—EQD (I) 1(2)—QS在兩個抗體的VH中E3向Q的改變是在將Fab克隆到mAb形式的載體時導入的E取代的逆轉(zhuǎn)。在原始Fabs中Q存在于該位置，并且可以用作各種mAbs中E取代的變體。
這些變體命名為5040q/ev和3759^^50400-的組分V區(qū)是5040VH和4190EV VL (表4C)。3759eq/qs的組分V區(qū)是4649rE VH和5059QS VL (表4C)。兩種抗體的組分鏈的CDRs和完整V區(qū)的序列分別示于表4和8。可以通過與候選物的預測的人種系序列比較，鑒定任何候選物的相似取代。通過在HEK293細胞中瞬時表達而生產(chǎn)mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS，通過蛋白A親和層析純化。相對于IL-12和p40，這些mAbs保留對人IL-23的完整特異性，如圖10所示。這些mAbs抑制重組人IL-23與IL_23R_Fc的結(jié)合，并且比參照物，即mAb23A更有效(圖11A)。如從它們的特異性譜預測的，它們不抑制IL-23(圖11B)或IL_12(圖11C)結(jié)合于IL-12R^ I。與這種受體抑制模式一致，這些mAbs不抑制NK92M1細胞的IL-12誘導的IFNy產(chǎn)生(圖12)，但抑制重組(圖13)和天然(圖14)IL-23誘導的鼠脾細胞的IL-17產(chǎn)生。這些mAbs也顯示由來自獼猴的天然IL-23導致的IL-17誘導的非常強的抑制(圖15)，證明與來自獼猴的11-23的高度交叉反應性。這些mAbs也抑制重組人IL-13在人NK細胞中誘導的STST3磷酸化(未示出)。mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS識別IL-23上鄰近定位的表位，這是通過它們抑制 mAB23A結(jié)合(圖16A)和它們彼此互相競爭(圖16B和16C)而證明的。mAb23A的表位作圖于I93-G105周圍的區(qū)域中的人pl9上I93Hqglifyekllg105.競爭結(jié)果顯示mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS的表位位于相同區(qū)域。實施例12-mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS的編碼序列變體以及它們的表征將抗體可變區(qū)的編碼序列工程化為三個不同的編碼序列變體，以評估它們對這些蛋白表達的影響。第一個變體采用獲自原始文庫的密碼子，其中進行幾個核苷酸取代，以除去共有序列mRNA間接位點。通過以下方法設計第二個變體，即種系密碼子交換(GCE):將可變區(qū)氨基酸序列與種系基因比對，鑒定最密切匹配的種系基因，并且用種系基因中使用的同義密碼子取代原始編碼序列中的密碼子。在氨基酸殘基不具有與種系基因的匹配的位置，在高度表達的人蛋白中最高頻率使用的密碼子取代原始密碼子。通過用在高度表達的人蛋白中以最高頻率使用的密碼子取代初始抗體密碼子，設計第三種密碼子變體。通過在HEK 293細胞和CHO細胞中瞬時轉(zhuǎn)染，測定到每種密碼子變體確實表達。這種結(jié)果顯示，在這些細胞中，并且很可能在其它宿主細胞中可以建立穩(wěn)定細胞系轉(zhuǎn)染物，并且可以將最高表達的變體用于開發(fā)生產(chǎn)細胞系。按照實施例11的描述，以及其它功能和生物化學以及生物物理特性分析，評估這些mAbs。表9顯示5040q/ev和3759EQ/QS變體的可變重鏈和輕鏈核苷酸序列。為了本發(fā)明的目的，用本領域已知的合適的計算機算法確定70-100%的氨基酸或核苷酸同一性(即90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100或其中的任何范圍或值)。實施例13-牛皮癬小鼠模型中的抗IL23pl9抗體評估3759eq/qs mAb變體抑制人源化小鼠模型中牛皮癬各方面的能力。將來自牛皮癬患者的非病變皮膚移植到免疫缺陷小鼠上，接受移植物后，通過皮內(nèi)注射自體活化的T細胞觸發(fā)牛皮癬過程。通過施用表I :候選Fabs的結(jié)合特異性
權(quán)利要求
1.分離的IL-23P19抗體，其中所述抗體是從噬菌體展示制備的全人抗體，并且結(jié)合于人IL-23pl9或其片段。
2.權(quán)利要求I的分離的抗體，其中所述抗體在SEQID NO: 145的氨基酸殘基93 — 105中的一個或多個氨基酸殘基處與人IL-23pl9結(jié)合。
3.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括至少一個輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包括選自以下的至少一個成分 選自SEQ ID NOS:46 一 51的互補決定區(qū)輕鏈I (CDRLl)氨基酸序列； 選自SEQ ID N0S: 52 一 57的CDRL2氨基酸序列；和 選自SEQ ID N0S: 58 一 79的CDRL3氨基酸序列。
4.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括至少一個重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包括選自以下的至少一個成分 選自SEQ ID N0S:1 一 6的互補決定區(qū)重鏈I (⑶RHl)氨基酸序列； 選自SEQ ID N0S:7 - 39和146的CDRH2氨基酸序列；和 選自SEQ ID N0S: 40 一 45的CDRH3氨基酸序列。
5.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求3的輕鏈可變區(qū)和權(quán)利要求4的重鏈可變區(qū)。
6.權(quán)利要求5的分離的IL-23pl9抗體，所述抗體還包括與至少一個互補決定區(qū)相鄰的至少一個人構(gòu)架區(qū)。
7.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括至少一個輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包括 選自SEQ ID N0S:46 一 51的互補決定區(qū)輕鏈I (CDRLl)氨基酸序列； 選自SEQ ID N0S: 52 一 57的CDRL2氨基酸序列；和 選自SEQ ID N0S: 58 一 59的CDRL3氨基酸序列。
8.分離的IL-23pl9抗體,所述抗體包括至少一個重鏈可變區(qū),所述重鏈可變區(qū)包括 選自SEQ ID N0S:1 一 6的互補決定區(qū)重鏈I (⑶RHl)氨基酸序列； 選自SEQ ID N0S:7 - 39和146的CDRH2氨基酸序列；和 選自SEQ ID N0S: 40 一 45的CDRH3氨基酸序列。
9.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求7的輕鏈可變區(qū)和權(quán)利要求8的重鏈可變區(qū)。
10.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括選自 SEQ ID N0S:82 — 85、93 — 98、100、102、·113 — 116和128 - 132的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列。
11.分離的IL-23pl9 抗體，所述抗體包括選自 SEQ ID N0S:80、81、86 — 92、99、101、·103 - 112,117 - 127和147的重鏈可變區(qū)氨基酸序列。
12.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求10的輕鏈可變區(qū)和權(quán)利要求11的重鏈可變區(qū)。
13.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括與選自SEQID N0S:82 一 85,93 一 98、100、·102,113 - 116和128 — 132的任何氨基酸序列具有至少95%同一性的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列。
14.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括與選自SEQID N0S:80、81、86 — 92、99、101、·103 - 112、117 - 127和147的任何氨基酸序列具有至少95%同一性的重鏈可變區(qū)氨基酸序列。
15.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求13的輕鏈可變區(qū)和權(quán)利要求14的重鏈可變區(qū)。
16.與根據(jù)權(quán)利要求1-15的任何一項的分離的IL-23pl9抗體競爭結(jié)合IL_23pl9的抗體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16的任一項的IL-23pl9抗體，其中所述抗體以選自以下的至少一種親和力結(jié)合IL-23pl9 :至少IO-9M,至少1(Γ10Μ，至少1(Γη Μ，和至少1(Γ12 Μ，至少1(Γ13Μ，至少10_14 Μ，和至少10_15 Μ，所述親和力是通過表面等離子體共振或Kinexa方法確定的。
18.權(quán)利要求1-15中任一項的IL-23pl9抗體，其中所述抗體顯著調(diào)節(jié)至少一種IL-23多肽的至少一種活性。
19.分離的核酸分子，其編碼至少一種權(quán)利要求1-15中任一項的分離的IL-23pl9抗體。
20.分離的核酸分子，所述核酸分子包括以下中的至少一種 選自SEQ ID NOS: 136 — 138和142 — 144的輕鏈可變區(qū)核苷酸序列；和 選自SEQ ID N0S: 133 — 135和139 — 141的重鏈可變區(qū)核苷酸序列。
21.分尚的核酸載體，其含有權(quán)利要求19或20的分尚的核酸分子。
22.原核或真核宿主細胞,其含有權(quán)利要求19或20的分尚的核酸分子。
23.權(quán)利要求22的宿主細胞，其中所述的宿主細胞是選自C0S-1，COS-7,HEK293，BHK21，CHO，BSC-LHep G2，653，SP2/0, 293，HeLa,骨髓瘤，或淋巴瘤細胞，或其任何衍生物，永生化或轉(zhuǎn)化細胞中的至少一種。
24.生產(chǎn)至少一種IL-23pl9抗體的方法，所述方法包括在體外、體內(nèi)或原位條件下，翻譯權(quán)利要求19或20的核酸分子，以便IL-23pl9抗體以可檢測或可回收的量表達。
25.組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-15中任一項的分離的IL-23pl9抗體和至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑。
26.權(quán)利要求25的組合物，還包括至少一種選自以下的化合物或多肽可檢測標記或報道分子，TNF拮抗劑，抗感染藥物，心血管(CV)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物，呼吸道藥物，胃腸(GI)道藥物，激素藥物，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液系統(tǒng)藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)藥物，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥物，細胞因子和細胞因子拮抗劑。
27.抗獨特型抗體或片段，其特異性結(jié)合至少一種權(quán)利要求1-15中任一項的IL-23pl9抗體。
28.診斷或治療細胞、組織、器官或動物中的IL-23相關(guān)狀況的方法，所述方法包括使包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-15中任一項的抗體的組合物與所述細胞、組織、器官或動物接觸，或給予所述細胞、組織、器官或動物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-15中任一項的抗體的組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中IL-23相關(guān)狀況選自牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，克隆氏病，多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎和臨床上分離的綜合征。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述的有效量是約O.001-50 mg /千克所述細胞、組織、器官或動物。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述接觸或所述給予是通過選自以下的至少一種方式腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮。
32.權(quán)利要求29的方法，還包括在所述接觸或給予之前、同時或之后，給予至少一種包含有效量的至少一種選自以下的化合物或多肽的組合物可檢測標記或報道分子，抗感染藥物，心血管(CV)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物，呼吸道藥物，胃腸(GI)道藥物，激素藥物，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液系統(tǒng)藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)藥物，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥物，細胞因子和細胞因子拮抗劑。
33.醫(yī)學設備,其包括權(quán)利要求1-15中任一項的IL-23pl9抗體,其中所述設備適于所述IL-23pl9抗體的接觸或給予，該接觸和給予是通過至少一種選自以下的方式進行的腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮。
34.用于人藥物或診斷應用的制品，其包括包裝材料和容器，該容器含有溶液或冷凍干燥形式的權(quán)利要求1-15中任一項的IL-23pl9抗體。
35.權(quán)利要求34的制品，其中所述容器是腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮遞送設備或系統(tǒng)的組分。
36.生產(chǎn)權(quán)利要求1-15中任一項的分離的IL-23pl9抗體的方法，所述方法包括提供能以可回收的量表達所述抗體的宿主細胞或轉(zhuǎn)基因動物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細胞。
37.由權(quán)利要求36的方法生產(chǎn)的IL-23pl9抗體。
38.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括由選自SEQID NOS: 136 — 138和142 — 144的核苷酸序列編碼的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列。
39.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括由選自SEQID N0S: 133 — 135和139 — 141的核苷酸序列編碼的重鏈可變區(qū)氨基酸序列。
40.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求38的輕鏈可變區(qū)序列和權(quán)利要求39的重鏈可變區(qū)序列。
41.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括由與選自SEQID N0S: 136 — 138和142 —144的任何核苷酸序列具有至少95%同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈可變區(qū)序列。
42.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括由與選自SEQID N0S: 133 一 135和139 —141的任何核苷酸序列具有至少95%同一性的核苷酸序列編碼的重鏈可變區(qū)序列。
43.分離的IL-23pl9抗體，所述抗體包括權(quán)利要求41的輕鏈可變區(qū)序列和權(quán)利要求42的重鏈可變區(qū)序列。
44.與根據(jù)權(quán)利要求38-43中任何一項的分離的IL-23pl9抗體競爭結(jié)合IL_23pl9的抗體。
45.根據(jù)權(quán)利要求38-43中任一項的IL-23pl9抗體，其中所述抗體以選自以下的至少一種親和力結(jié)合IL-23pl9 :至少IO-9M,至少1(Γ10Μ，至少1(Γη Μ，和至少1(Γ12 Μ，至少1(Γ13Μ，至少10_14 Μ，和至少10_15 Μ，所述親和力是通過表面等離子體共振或Kinexa方法確定的。
46.權(quán)利要求38-43中任一項的IL-23pl9抗體，其中所述抗體顯著調(diào)節(jié)至少一種IL-23多肽的至少一種活性。
47.分離的核酸分子,其包含至少一種權(quán)利要求38、39、41和42的任一項的核苷酸序列。
48.分尚的核酸載體，其含有權(quán)利要求47的分尚的核酸分子。
49.原核或真核宿主細胞，其含有權(quán)利要求47的分離的核酸分子。
50.權(quán)利要求49的宿主細胞，其中所述的宿主細胞是選自COS-1，COS-7,HEK293，BHK21，CHO，BSC-LHep G2，653，SP2/0, 293，HeLa,骨髓瘤，或淋巴瘤細胞，或其任何衍生物，永生化或轉(zhuǎn)化細胞中的至少一種。
51.生產(chǎn)至少一種IL-23pl9抗體的方法，所述方法包括在體外、體內(nèi)或原位條件下，翻譯權(quán)利要求47的核酸分子，以便IL-23pl9抗體以可檢測或可回收的量表達。
52.組合物，其包含至少一種權(quán)利要求38-43中任一項的分離的IL-23pl9抗體和至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑。
53.權(quán)利要求52的組合物，所述組合物還包括至少一種選自以下的化合物或多肽可檢測標記或報道分子，TNF拮抗劑，抗感染藥物，心血管(CV)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物，呼吸道藥物，胃腸(GI)道藥物，激素藥物，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液系統(tǒng)藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)藥物，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥物，細胞因子和細胞因子拮抗劑。
54.抗獨特型抗體或片段，其特異性結(jié)合權(quán)利要求38-43中任一項的至少一種IL-23pl9 抗體。
55.診斷或治療細胞、組織、器官或動物中的IL-23相關(guān)狀況的方法，所述方法包括使包含有效量的至少一種權(quán)利要求38-43中任一項的抗體的組合物與所述細胞、組織、器官或動物接觸，或給予所述細胞、組織、器官或動物包含有效量的至少一種權(quán)利要求38-43中任一項的抗體的組合物。
56.權(quán)利要求55的方法，其中IL-23相關(guān)狀況選自牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，克隆氏病，多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎和臨床上分離的綜合征。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述的有效量是約O.001-50 mg /千克的所述細胞、組織、器官或動物。
58.權(quán)利要求55的方法，其中所述的接觸或所述的給予通過選自以下的至少一種方式進行腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮。
59.權(quán)利要求55的方法，還包括在所述接觸或施用之前、同時或之后，給予至少一種包含有效量的至少一種選自以下的化合物或多肽的組合物可檢測標記或報道分子，抗感染藥物，心血管(CV)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物，自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)藥物，呼吸道藥物，胃腸(GI)道藥物，激素藥物，用于流體或電解質(zhì)平衡的藥物，血液系統(tǒng)藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)藥物，眼、耳或鼻藥物，局部藥物，營養(yǎng)藥物，細胞因子和細胞因子拮抗劑。
60.醫(yī)學設備,其包括權(quán)利要求38— 43中任一項的IL_23pl9抗體,其中所述設備適于所述IL-23pl9抗體的接觸或給予，該接觸和給予是通過至少一種選自以下的方式進行的腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮。
61.用于人藥物或診斷應用的制品，其包括包裝材料和容器，該容器含有溶液或冷凍干燥形式的權(quán)利要求38-43中任一項的IL-23pl9抗體。
62.權(quán)利要求61的制品，其中所述容器是腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、子宮頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、盆腔內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、病灶內(nèi)、快速濃注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內(nèi)或經(jīng)皮遞送設備或系統(tǒng)的組分。
63.生產(chǎn)權(quán)利要求38-43中任一項的分離的IL-23pl9抗體的方法，所述方法包括提供能以可回收的量表達所述抗體的宿主細胞或轉(zhuǎn)基因動物或轉(zhuǎn)基因植物或植物細胞。
64.由權(quán)利要求63的方法生產(chǎn)的IL-23pl9抗體。
65.本文描述的任何發(fā)明。
全文摘要
人抗IL-23p19抗體，包括編碼至少一種抗IL-23p19抗體的分離的核酸，載體，宿主細胞，及其制備和使用方法，其可應用于診斷和/或治療組合物，方法和設備。
文檔編號C12N15/63GK102887954SQ20121029750
公開日2013年1月23日 申請日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者J.本森, J.卡頓, M.坎寧安, Y.I.奧爾洛夫斯基, R.勞亨伯格, R.斯維特 申請人:詹森生物科技公司