專利名稱：一種離子液體中酶促選擇性水解制備帕羅西汀中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種離子液體中酶促選擇性水解制備帕羅西汀中間體的新方法，尤其是一種離 子液體中酶促選擇性水解制備(4R，5S)-5-甲酸乙酯-4-(4-氟苯基)-l-R-2，6-二氧哌 啶-3-羧酸的方法，屬于生物催化技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著社會的進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，抑郁癥這種新型病癥正困擾著現(xiàn)代人的生活，嚴(yán) 重影響人們的健康水平。目前抑郁癥患者全球已達(dá)3. 4億人之多，為世界第四大疾病，預(yù) 測到2020年其將上升為全球第二大疾病(僅次于心腦血管疾病)。世界衛(wèi)生組織、世界銀 行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，抑郁癥已經(jīng)成為中國疾病負(fù)擔(dān)的第二大病，但僅有約 10%的患者得到了有效的治療。帕羅西汀最早由美國Smith-Kline Beecham公司開發(fā)，并 于1992年作為抗抑郁藥推出，其是第一個同時(shí)治療抑郁和焦慮的5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs)藥物，也是目前全球應(yīng)用最為普遍的抗抑郁藥之一。帕羅西汀作為一種強(qiáng)5-羥色 胺再攝取抑制劑，在抑郁藥治療方面具有療效肯定，副反應(yīng)少等有優(yōu)點(diǎn)，且近年來其國內(nèi)醫(yī) 院用藥金額逐年增加，排在各類抗抑郁藥之首，因此開發(fā)帕羅西汀及其中間體將會帶來良 好的經(jīng)濟(jì)和社會效益。(4R，5S)-5-甲酸乙酯_4-(4_氟苯基)-l-R_2，6-二氧哌啶_3_羧酸(I)是合成 (3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-I-R-哌啶(III)的重要中間體，(3S，4R)-4-(4-氟苯 基)-3-羥甲基-I-R-哌啶(III)又稱為左旋帕羅醇，是合成抗抑郁藥帕羅西汀的重要中間 體。中國專利CN200910101041. 9報(bào)道了手性4-取代_2，6_ 二氧哌啶_3，5-二甲酸單酰胺
類化合物的制備方法，如下式所示
權(quán)利要求
一種離子液體中酶促選擇性水解制備帕羅西汀中間體的方法，其特征在于所述的方法是以式(II)所示的4 (4 氟苯基) 1 R 2，6 二氧哌啶 3，5 二甲酸二乙酯為原料，在離子液體和緩沖液的混合體系中以生物酶為催化劑，15 60℃，搖床轉(zhuǎn)速100 250rpm條件下選擇性水解制備式(I)所示的(4R，5S) 5 甲酸乙酯 4 (4 氟苯基) 1 R 2，6 二氧哌啶 3 羧酸，其反應(yīng)方程式為其中，R為H、C1 C6的烷烴基、C2 C6烯烴基、C2 C6炔烴基或叔丁氧羰基、芐氧羰基、烯丙氧羰基、芴甲氧羰基或三甲基硅乙氧羰基。FDA0000031731500000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述生物酶選自南極假絲酵母脂肪酶A， 南極假絲酵母脂肪酶B，豬胰脂肪酶，皺褶假絲酵母脂肪酶，洋蔥伯克霍爾德菌脂肪酶，黑曲 霉脂肪酶，嗜熱真菌脂肪酶，米黑毛霉脂肪酶，豬肝酯酶，兔肝酯酶，優(yōu)選南極假絲酵母脂肪 酶A，南極假絲酵母脂肪酶B，豬肝酯酶或兔肝酯酶。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的式(II)化合物濃度為 10mmOl/L-150mmOl/L，所述的式(II)化合物與生物酶的質(zhì)量之比為1 0.01-0. 1，優(yōu)選 1 0.02-0.03。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的緩沖液為pH6. 0-8.0，0.05-0. 5M 的磷酸鹽緩沖液或pH 7. 0-8. 5,0. 05-0. 5M的Tris-HCl緩沖液。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的離子液體選自[BMIm][PF6]、 [BMPy] [PF6]、[NMIm] [PF6]、[BMIm] [BF4]、[HMIm] [BF4]、[EMIm] [BF4]、[PMIm] [BF4]或[BMIm] [NTf2]，優(yōu)選[BMIm] [PF6]、[BMPy] [PF6]或[BMIm] [BF4]。
6.如權(quán)利要求1、4或5所述的制備方法，其特征在于所述的離子液體與緩沖液之比為 1 1-5(ff/V, g/ml)。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)條件為溫度15-60°C，優(yōu)選 300C ；轉(zhuǎn)速 100-250rpm ；反應(yīng)時(shí)間 12_72h，優(yōu)選 18 30h。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法可以通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度， 展開劑為乙酸乙酯與石油醚體積比為1-2 1的混合溶劑，顯色劑為溴甲酚綠溶液。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法可以通過氣相色譜檢測反應(yīng) 轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物純度。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)是按照以下步驟進(jìn)行的
全文摘要
本發(fā)明一種離子液體中酶促選擇性水解制備帕羅西汀中間體的方法，涉及一種基于生物酶催化制備手性藥物中間體的方法，尤其是一種生物催化法制備(4R，5S)-5-甲酸乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3-羧酸(I)的方法。所述的方法以4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸二乙酯(II)為原料，在含有助溶劑的緩沖液體系中以生物酶為催化劑，15-60℃，搖床轉(zhuǎn)速100-250rpm條件下制備(4R，5S)-5-甲酰乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3-羧酸(I)。本發(fā)明提供的制備方法反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)98％，純度最高可達(dá)96％，并且原子利用度高，符合綠色化學(xué)的要求，生產(chǎn)成本大大下降。式(I)化合物可通過脫羧、還原等步驟得到帕羅西汀重要中間體(3R，4S)-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-R-哌啶(III)。
文檔編號C12P17/12GK101974579SQ20101054034
公開日2011年2月16日 申請日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者劉維明, 沈文和, 胡燚, 車大慶, 鄒彬, 黃和 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司