專利名稱：：原花青素類化合物用于制備抗血管性癡呆產(chǎn)品的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥、食品和飲料
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說(shuō)是涉及中藥提取物的用途，更具體地說(shuō)是涉及原花青素類化合物用于制備抗血管性癡呆產(chǎn)品的用途。
背景技術(shù)：
：(一)原花青素類化合物的研究概況1、概述原花青素類化合物(OligomericProanthoCyanidins，簡(jiǎn)稱OPCs或OPC)，又稱濃縮基因(Pycnjogenols)，是一種有著特殊分子結(jié)構(gòu)的生物類黃酮，是高效的輔助因子，是目甜國(guó)際上公認(rèn)的、活性最強(qiáng)的、清除人體內(nèi)自山基最有效的天然抗氧化劑、清除自由基以及其抗衰老作用的物質(zhì)。一般為紅棕色粉末，氣微、味澀，溶于水和大多有機(jī)溶劑。一般為葡萄籽提取物或法國(guó)海岸松樹(shù)皮提取物。原花青素類化合物是一種新型高效抗氧化劑，是目前為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效的自由基清除劑，具有非常強(qiáng)的體內(nèi)活性。實(shí)驗(yàn)證明，OPCs的抗自由基氧化能力是維生素E的50倍，維生素C的20倍，并吸收迅速完全，口服20分鐘即可達(dá)到最高血液濃度，代謝半衰期達(dá)7小時(shí)之久?；ㄇ嗨?Anthocyanins)是一種水溶性色素，可以隨著細(xì)胞液的酸堿改變顏色。細(xì)胞液呈酸性則偏紅，細(xì)胞液呈堿性則偏藍(lán)。花青素是構(gòu)成花瓣和果實(shí)顏色的主要色素之一。經(jīng)由苯基丙酸類合成路徑(phenylpropanoidpathway)和類黃酮生合成途徑(flavonoidsbiosyntheticpathway)生成。影響花青素呈色的因子包括花青素的構(gòu)造、pH値、共色作用(copigmentation)等。果皮呈色受內(nèi)在、外在因子和栽培技術(shù)的影響。光可增加花青素含量；高溫會(huì)使花青素降解。花青素為植物二級(jí)代謝產(chǎn)物，在生理上扮演重要的角色?；ò旰凸麑?shí)的顏色可吸引動(dòng)物進(jìn)行授粉和種子傳播(StintzingandCarle,2004)。常見(jiàn)於花、果實(shí)的組織中及莖葉的表皮細(xì)胞與下表皮層。部分果實(shí)以顏色深淺決定果實(shí)市場(chǎng)價(jià)格?；ㄇ嗨貙凫斗宇惢衔镏械念慄S酮類(flavoix)ids)。基本結(jié)構(gòu)包含二個(gè)苯環(huán)，并由一3碳的單位連結(jié)(C6-C3-C6)?；ㄇ嗨亟?jīng)由苯基丙酸路徑和類黃酮生合成途徑生成，由許多酵素調(diào)控催化。以天竺葵色素(pelargonidin)、矢車菊素(cyanidin)、花翠素(delphinidin)、芍藥花苷配基(peonidin)、矮牽牛苷配基(petunidin)及錦葵色素(malvidin)六種非配醣體(aglycone)為主?；ㄇ嗨匾蛩鶐Яu基數(shù)(-OH)、甲基化(methylation)、醣基化(glycosylation)數(shù)目、醣種類和連接位置等因素而呈現(xiàn)不同顏色(.范和邱，1998)。顏色的表現(xiàn)因生化環(huán)境條件的改變，如受花青素濃度、共色作用、液胞中pH値的影響(Clifford,2000)。橙色和黃色是胡蘿卜素的作用。1910年在胡蘿卜中發(fā)現(xiàn)了e-胡蘿卜素，以后共發(fā)現(xiàn)另外2種胡蘿卜素異構(gòu)體，分別是a、p、Y三種異構(gòu)體。1958年e-胡蘿卜素獲得專利(US2849495,1958年8月26閂，專利權(quán)人HoffmannLaRoche)，目甜主要從海洋中提取，也可人工合成。2、來(lái)源原花青素類化合物，一般為葡萄籽提取物，其富含對(duì)人體最有益的植物類黃酮物質(zhì)(flavonoids)-原花色素苷(Proanthocyanidin)或稱原花青素(Procyanidin)。在葡萄籽提取物中存在兩種最基本的原花青素單體，一種為兒茶素，另一為表兒茶素，這兩種單體通過(guò)聚合可形成寡聚體或多聚體，按聚合度的大小通常將二四聚體稱為低聚體，英文為Oligomericprocyanidins(簡(jiǎn)稱PCO)，五聚體以上貝ll稱為高聚體Procyanidolicpolymers(簡(jiǎn)稱PPC)。雖然原花青素類化合物有如此神奇的功效，但人體卻無(wú)法產(chǎn)生原花青素類化合物，原花青素類化合物多集中在植物的皮、殼、籽、葉、桿上等部位，如葡萄籽、皮等；而最好的資源采自蓮科植物的果實(shí)和葉，用蓮科植物提取的OPC純度可高于98y。以上(一般葡萄籽、皮中提取的最多只能達(dá)到90%)。近年來(lái)，世界各國(guó)學(xué)者對(duì)OPCs的理化特性和生物特性進(jìn)行了大量的研究工作，并取得突破性進(jìn)展，在葡萄籽提取物中，OPCs具有較高的含量，而低聚體的含量高保證了單位量的原花青素類化合物的高療效。而從葡萄籽中提取的生物類黃酮OPCs與大多數(shù)黃酮相比，結(jié)構(gòu)特殊，水溶性好，有效性高，生物利用度在90%以上，極易被人體吸收，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效純天然抗氧化劑。根據(jù)1951-1971年以及1972-1978年JacquesMasquelier的研究成果，葡萄籽是被認(rèn)為是最佳的OPCs的來(lái)源，富含92~95%的OPCs。同時(shí)科學(xué)研究結(jié)果表明，葡萄籽提取物OPCs是未來(lái)重要的抗衰老和抗癌的天然產(chǎn)物，葡萄籽提取物已在法國(guó)得到醫(yī)藥許可證。在現(xiàn)在市場(chǎng)，OPCs各種規(guī)格涌現(xiàn)出來(lái)，只具有單體10%以上，原花青素95%以上，多酚90%以上才是真正的葡萄籽提取物OPCs，如果單體低于3%，多酚60~70%甚至達(dá)到90%，一般則認(rèn)為是原花青素PPC。值得注意的是，自然界中的皮、殼、籽、葉、桿未經(jīng)提取加工，其中的OPC不能析取出來(lái)，自然人體不能吸收。3、原花青素類化合物的多種保健作用經(jīng)過(guò)多年的理論研究證明，原花青素類化合物具有多種保健功能，包括①通過(guò)三條途徑保護(hù)人體的血液循環(huán)系統(tǒng)清除血液中存在的氧自由基；幫助機(jī)體阻止氧自由基的生成；增強(qiáng)血管壁的完整性。②阻抑膠原酶和彈性蛋白酶對(duì)結(jié)締組織的降解作用，因而有利于保持皮膚的彈性，發(fā)揮抗皮膚衰老的功效。(D能增強(qiáng)眼底視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和四肢末梢毛細(xì)血管的微循環(huán)。④通過(guò)維持血管的健康和改善微循環(huán)，使各器官和組織獲得較充足的血液供應(yīng)。⑤能增強(qiáng)免疫功能，表現(xiàn)在花青素提高喂酒精的小白鼠和感染逆轉(zhuǎn)錄病毒的小白鼠細(xì)胞介素2的免疫應(yīng)答能力。(D原花青素類化合物還可增強(qiáng)維生素C的功效，延長(zhǎng)維生素C在人體內(nèi)發(fā)生功效的時(shí)間。⑦原花青素類化合物在水中的溶解性非常好，口服后吸收好，進(jìn)入人體內(nèi)起效快，而且作用時(shí)間持久。⑧作為保健食品，安全性非常重要。多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)研究的結(jié)果證明，原花青素類化合物無(wú)毒、無(wú)致突變性、無(wú)致癌性、無(wú)致畸胎性、無(wú)致敏性，因此花青素是安全的。具體闡述如下(1)血液循環(huán)在歐洲，為了改善血液循環(huán)、治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、減輕水腫和抑制靜脈曲張等，花青素己用于臨床治療幾十年?；ㄇ嗨乜梢詮?qiáng)化毛細(xì)血管、動(dòng)脈與靜脈血管，因此，它有消腫化淤的功效。毛細(xì)血管的阻力減少和滲透性改善，使細(xì)胞更容易吸收養(yǎng)分與排除廢物。輸送養(yǎng)分與運(yùn)出廢物這是血液循環(huán)系統(tǒng)的功能。心臟負(fù)責(zé)抽壓血液；動(dòng)脈與靜脈血管輸送血液；而負(fù)責(zé)運(yùn)送營(yíng)養(yǎng)給細(xì)胞，又運(yùn)出廢物的是毛細(xì)血管?；ㄇ嗨乜梢郧宄?xì)胞膜中水溶性和脂溶性的自由基，因此，抑制了釋放某些酶去傷害毛細(xì)血管壁的過(guò)程?；ㄇ嗨氐淖萄a(bǔ)功效可以在很短的時(shí)間內(nèi)觀察到。法國(guó)波爾多大學(xué)的HenriChoussat教授做了一次試驗(yàn)，試驗(yàn)者有47人，年齡從37歲到85歲，每人服用100毫克花青素。27小時(shí)后發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管的阻力減少了40%。(2)花青素——視力保護(hù)者糖尿病性視網(wǎng)膜病是糖尿病的征兆，它是眼睛毛細(xì)血管微出血引起的，是成年盲人的常見(jiàn)病因。法國(guó)允許用花青素治療該病已經(jīng)很多年了。這一方法顯著減少了眼睛毛細(xì)血管出血，改善了視力。花青素也已經(jīng)用來(lái)防止糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后的并發(fā)癥。1998年，專家們選擇了許多沒(méi)有眼病眼傷的人做試驗(yàn)，考察花青素是否可以緩解夜盲癥。參加者分成兩組，一組是晚上丌車的司機(jī)，一組是整天和電腦屏幕為伴的人。四個(gè)星期后，再檢査他們的耐盲能力，98%的試驗(yàn)者有了改善。(3)水腫水腫是血液中的水分、電解質(zhì)等滲進(jìn)了人體組織引起的，它通常是受傷部位腫脹。坐得過(guò)久的健康人會(huì)有水腫，婦女月經(jīng)前會(huì)有水腫，運(yùn)動(dòng)受傷經(jīng)常引起水腫，某些手術(shù)后可能有水腫，一些疾病也能導(dǎo)致水腫。研究表明，每天服用一次花青素，水腫可以明顯緩解。法國(guó)波爾多大學(xué)做過(guò)臨床試驗(yàn)，考察了平均年齡為60歲，有水腫病的40位患者。參加者分成兩組，患者是在60天內(nèi)每天服用300毫克的花青素，所有人的病癥減輕。30天后，26%患者的腫脹消失。60天后，63%的試驗(yàn)者腿部的水腫痊愈。(4)漂亮的皮膚歐洲人稱花青素為青春營(yíng)養(yǎng)品，皮膚維生素，口服化妝品。因?yàn)樗芑謴?fù)膠原蛋白活力，使皮膚平滑而有彈性。膠原蛋白是皮膚的基本成份，并且是一種使我們身體成為一個(gè)整體的膠狀物質(zhì)。維生素C是生化合成膠原蛋白必要的營(yíng)養(yǎng)品?；ㄇ嗨厥垢嗟木S生素C生效，這意味著，維生素c可以更容易地去完成它所有功能(包括膠原蛋白產(chǎn)生)?；ㄇ嗨剡B接在膠原蛋白上，可以阻止那些破壞膠原蛋白的酶的危害。花青素不僅幫助膠原蛋白纖維形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，而且可以幫助恢復(fù)因受傷和自由基所引起的過(guò)度交聯(lián)的損害。過(guò)度交聯(lián)會(huì)使結(jié)締組織窒息和硬化，從而使皮膚起皺紋和過(guò)早老化?；ㄇ嗨剡€保護(hù)人體免受陽(yáng)光傷害，促進(jìn)治愈牛皮癬和壽斑?；ㄇ嗨匾彩蔷植渴┯玫钠つw霜的極好添加劑。(5)膽固醇膽固醇是細(xì)胞膜的基本成份，對(duì)于產(chǎn)生荷爾蒙和促進(jìn)脂肪酸的輸送來(lái)講，它起了關(guān)鍵作用。但是，過(guò)多的膽固醇是一個(gè)潛在的壞兆頭?；ㄇ嗨睾途S生素c的組合可以使膽固醇分解，成為膽汁鹽，進(jìn)而排除體外。花青素加快了有害的膽固醇的分解和排除。這里，維生素c和花青素之間的協(xié)同關(guān)系再一次得到證實(shí)。(6)心臟保護(hù)劑花青素不僅幫助恢復(fù)皮膚彈性，而且也幫助關(guān)節(jié)、動(dòng)脈以及其它組織(如心臟)維持正常功能。血管系統(tǒng)負(fù)責(zé)血液流動(dòng)，把血液送到所有細(xì)胞和組織。因此，'不管是從長(zhǎng)期和短期效果來(lái)看，花青素都是至今發(fā)現(xiàn)的、最好的心臟保護(hù)劑?；ㄇ嗨匾惨种平M胺產(chǎn)生，因而可減輕炎癥，幫助動(dòng)脈抗拒那些引發(fā)心血管病的誘變因素的沖擊。盡管法國(guó)人通常吃高脂肪食物遠(yuǎn)多于美國(guó)人，但法國(guó)人死于心臟病的比例比美國(guó)人少很多，法國(guó)人以愛(ài)喝酒出名，通常是進(jìn)餐必飲。法國(guó)飲君子患冠心病的人數(shù)也比不沾酒的人群低30%到40%，這是因?yàn)榉▏?guó)紅葡萄酒中含有花青素。(7)過(guò)敏和發(fā)炎花青素不僅幫助減緩心血管發(fā)炎，且也幫助治療許多疾病，例如，過(guò)敏、氣喘、支氣管炎、花粉熱、類風(fēng)濕動(dòng)脈炎、運(yùn)動(dòng)受傷、壓力潰瘍等。人體發(fā)炎時(shí)要釋放出一種名叫組胺的化合物，它可誘發(fā)上述疾病的種種癥狀?；ㄇ嗨匾种飘a(chǎn)生組胺需要的酶，防止生成組胺，從而減輕發(fā)炎?；ㄇ嗨厥墙M胺的著名的抑制劑，但它并不阻礙其它的酶?，F(xiàn)在，我們身體過(guò)多地承受了來(lái)自食品、飲用水、空氣和動(dòng)植物(如花粉)的化學(xué)物質(zhì)及污染物，其結(jié)果，過(guò)敏便成了非常普遍的疾病。有關(guān)花青素抗過(guò)敏和抗炎癥的能力，許多文獻(xiàn)都有記載。運(yùn)動(dòng)員很賞識(shí)花青素，因?yàn)榛ㄇ嗨厥龟P(guān)節(jié)靈活、可以修復(fù)結(jié)締組織內(nèi)的膠原蛋白，以及減輕水腫。還有報(bào)道，花青素改善許多人的關(guān)節(jié)炎癥。(8)靜脈曲張靜脈曲張的病癥，可以包括疼痛、搔癢、燒傷、疲勞。嚴(yán)重的靜脈曲張能引起心臟病、中風(fēng)、血栓性靜脈炎、肺栓塞等。Haake博士在德國(guó)漢堡市做過(guò)臨床研究，發(fā)現(xiàn)花青素有益于靜脈曲張病患者。參加試驗(yàn)的患者有110人，其中41人有小腿痙攣癥。患者每天口服90毫克花青素，77%的試驗(yàn)者有重大改善。此外，93%的小腿痙攣患者的病癥消失。(9)大腦功能花青素可以幫助增進(jìn)記憶力，減緩衰老以及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。甚至在中風(fēng)發(fā)生之后，花青素能幫助改善記憶力和大腦功能，這個(gè)事實(shí)已被臨床研究證明。例如，對(duì)于兒童的功能亢進(jìn)病(或多動(dòng)癥)，經(jīng)常是用叫做Ritilan的西藥醫(yī)治。這種西藥有妨礙小孩生長(zhǎng)的副作用，患者可能對(duì)它產(chǎn)生依賴性,一旦停止服用，患者就會(huì)產(chǎn)生食欲增加，抑郁和昏睡等病癥。一些報(bào)告建議，用花青素天然補(bǔ)品替代Ritilan既有效又安全。(10)改善缺氧缺氧就是指長(zhǎng)期缺少氧氣，這對(duì)身體有不可彌補(bǔ)的傷害。老年人缺氧，可能造成精神上和肉體上的問(wèn)題，如患Alzheimer(阿爾察默)病。上年紀(jì)的人，血液循環(huán)經(jīng)常不太好。花青素清除了自由基，抑制了毛細(xì)血管破裂和周圍組織的破壞?；ㄇ嗨剡€改善了毛細(xì)血管狀態(tài)，增強(qiáng)流向大腦的血液循環(huán)，因此，大腦可得到更多的氧。(11)經(jīng)前綜合癥臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，花青素能減輕折磨婦女的經(jīng)前(緊張)綜合癥。因?yàn)楹蔂柮墒テ胶?，心理上和身體上會(huì)出現(xiàn)許多種病癥。體液滯留影響了血液正常流動(dòng)，結(jié)果,大腦、卵巢與子宮得不到足夠的氧。低血糖也可能是一種誘發(fā)經(jīng)前綜合癥的因素。這種病可能表現(xiàn)為下面任何一種或全部病癥乳房腫脹與觸痛、腰酸背痛、腹部脹起、肌肉痙攣、性格變化(如發(fā)脾氣，勃然大怒，甚至想自殺)、抑郁、疲勞、暈厥、失眠、關(guān)節(jié)痛、頭痛、尿閉。在一次經(jīng)甜綜合癥的研究中，有165名婦女每天口服200毫克的花青素。兩個(gè)月后，60%的婦女身體疾病消失了。四個(gè)月后，80%的婦女的身體癥狀沒(méi)有了，一半婦女的心理方面的病癥也不存在了。還有很多關(guān)于花青素滋補(bǔ)身體，有益健康的研究報(bào)道，它包括以下(但不局限)這些方面改善了肝臟功能，降低了靜脈炎與癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，改善了多種硬化癥以及預(yù)防白內(nèi)障等。4、花青素的安全性Masquelier教授和許多科學(xué)家利用花青素，已經(jīng)做了多年的各種臨床、化驗(yàn)、毒性和藥物動(dòng)力學(xué)的研究。廣泛試驗(yàn)證明了花青素是無(wú)毒、不致癌、沒(méi)抗原性、不致胎兒畸形的滋補(bǔ)品。Masquelier教授指出，他用花青素治病防病有四十多年，從來(lái)沒(méi)有看到直接或間接的毒性。5、服用劑量在大數(shù)多臨床報(bào)告中，成年人每天服用100和200毫克之間的花青素。專家建議，最大劑量是按體重一磅每天一毫克的比例計(jì)算，療程為一到兩星期。然后劑量減少，每天維持在50和100毫克之間。當(dāng)生病或突然過(guò)敏的時(shí)候，有一個(gè)大致方法，每天口服150到300mg，直到危機(jī)過(guò)去。小孩的劑量通常是成年人的一半。(二)血管性癡呆的研究概況癡呆(Dementia)是由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性和持續(xù)性智能障礙綜合癥，包括不同程度的記憶、語(yǔ)言、視空間功能、人格異常及認(rèn)知能力降低。血管性癡呆是由腦血管性疾病引起的，主要由腦缺血缺氧導(dǎo)致。癡呆的主要類型是包括血管性癡呆癥(vasculardementia,簡(jiǎn)稱VD)、老年癡呆癥中的老年性癡呆癥(Alzheimer'sDisease,或稱阿爾茲海默癥，或稱阿爾茨海默癥，簡(jiǎn)稱AD)等。老年癡呆癥包括老年性癡呆癥、多重梗塞型癡呆癥(MultimfarctDementia)、酒精性癡呆癥(AlcoholicDementia)及正常腦壓水腦癥(NormalPressureHychocephalus)，其中老年性癡呆癥為老年癡呆癥中的主要類型。由于AD好發(fā)病于60歲以上老年人，所以習(xí)慣被稱為老年性癡呆癥或早老性癡呆癥。臨床上常見(jiàn)多梗死性癡呆、大面積腦梗死性癡呆、丘腦性癡呆及出血性腦血管并發(fā)癡呆及混合性癡呆等類型。臨床表現(xiàn)為抑郁、譫妄、失語(yǔ)等。病理改變?yōu)槎喟l(fā)性腔隙性病變或大面積梗死灶及動(dòng)脈粥樣硬化病變(參見(jiàn)神經(jīng)病學(xué)，第四版，人民衛(wèi)生出版社)。臨床治療可使用膽堿能抑制劑，擴(kuò)張血管、增加腦血流量，或者利用腦保護(hù)劑一抗氧化劑或自由基清除劑可以改善缺血、缺氧所引起的病理?yè)p傷減少腦細(xì)胞壞死和凋亡，保護(hù)腦組織。血管性癡呆者早期僅表現(xiàn)近記憶障礙，遠(yuǎn)記憶相對(duì)保持較好；隨病程的增加，遠(yuǎn)記憶能力逐漸喪失，智能衰退呈漸進(jìn)性加重。而老年性癡呆早期就表現(xiàn)出遠(yuǎn)近記憶障礙，智能衰退呈現(xiàn)出一種緩慢的進(jìn)展過(guò)程(郭明英，韓國(guó)玲，等.老年性癡呆與血管性癡呆智能障礙的比較研究.青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2007,28(2):125-127.)。血管性危險(xiǎn)因素在血管性癡呆和阿爾茨海默病的發(fā)病中均扮演著重要角色，所以有理論認(rèn)為阿爾茨海默病與血管性癡呆可能并非兩個(gè)獨(dú)立疾患。阿爾茨海默病與血管性癡呆的共性研究已經(jīng)在危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、病理生理、影像學(xué)改變等各個(gè)方面廣泛地開(kāi)展。血管性癡呆是由多次腦卒中或長(zhǎng)期慢性腦缺血所致的大腦皮層獲得性高級(jí)功能的進(jìn)行性衰退性疾病。在歐美調(diào)査表明，55歲以上的老人中癡呆發(fā)生率約1.1%，其中Alzheimer病占首要位置(發(fā)生率約7.7%。)，約為癡呆總?cè)藬?shù)的50%60%，而VD居次(發(fā)生率約1.5%。)，占10%20%，而隨著年齡增長(zhǎng)，VD所占比例顯著增加(①OttA，BretelerMMB,HarskampF,StijnenT，HofmanA.Incidenceandriskofdementia:theRotterdamstudy.Am.J.Epidemiol.,1998,147(6):574-580.;②DiCarloA，BaldereschiM,AmaducciL，etal.Incidenceofdementia,Alzheimer'sdisease,andvasculardementiainItaly.TheILSAStudy.J.Am.Geriatr.Soc.,2002;50:41-48.)。中國(guó)最近的研究也表明，65歲以上的老人中AD發(fā)生率約3.5%，VD發(fā)生率1.1%(ZhangZX,ZahnerGE,RomanGC,etal.DementiasubtypesinChina:prevalenceinBeijing,Xian,Shanghai,andChengdu.ArchNeurol.2005;62(3):447-453.)。由于目前還缺乏適用于診斷VD的認(rèn)知損害模式，對(duì)于AD和VD的診斷的鑒別以及"混合型"癡呆(AD+腦血管病，簡(jiǎn)稱AD+CVD)的診斷仍然具有一定的挑戰(zhàn)性(①丁素菊，李云霞.血管性癡呆的臨床診斷和治療.國(guó)外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊(cè).2005,13(9):676-680;②ErkinjunttiT:Vasculardementia:challengeofclinicaldiagnosis.IntPsychogeriatr.1997;9:51-58.)，所以有人認(rèn)為血管性癡呆可能是老年人中最為常見(jiàn)的癡呆類型，主要是因?yàn)楹芏?混合型"癡呆(AD+CVD)可能被診斷為AD(①Rom紐GC.Vasculardementiamaybethemostcommonformofdementiaintheelderly.JNeurolSci.2002,203-204:7-10;②丁素菊.血管性癡呆.中國(guó)老年學(xué)雜志.2003;23(4):200-202.)。VD的發(fā)生率在男女無(wú)明顯差異(AndersonK,LaunerLJ，DeweyME,etal.GenderdifferencesintheincidenceofADandvasculardementia:theEURODEMstudies.Neurology.1999;53:1992—1997.)，其最顯著的危險(xiǎn)因子是年齡[HebertR.,LindsayJ.,VerreaultR,,RockwoodK.,HillG"DuboisMF.Vasculardementia:incidenceandriskfactorsintheCanadianstudyofhealthandaging.Stroke,2000;31(7):1487-1493.]，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在大于60歲的人群中，年齡每增加5歲VD的發(fā)病率就增加1倍。引起VD的兩個(gè)主要原因是腦卒中和缺血性心臟病(ischemicheartdisease,簡(jiǎn)稱IHD)，而在老年人中這兩者都是常見(jiàn)病。僅就腦卒中而言，現(xiàn)在每年全球新增加卒中患者1000力'，其中中國(guó)就有200力'(①FeiginVL,LawesCMM,BennettDA,etal.Strokeepidemiology:areviewofpopulation-basedstudiesofincidence,prevalence,andcase-fatalityinthelate20thcentury.LancetNeurol.,2003,2(1):43-53;②吳兆蘇，姚崇華，趙冬.中國(guó)人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究.中華流行病學(xué)雜志，2003;24(3):236-239.)，在老年人中發(fā)病率尤高，從而造成很多患者并發(fā)VD。中國(guó)全國(guó)性癡呆流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料也顯示隨著人口的老齡化、飲食結(jié)構(gòu)的改變，VD的發(fā)病呈遞增趨勢(shì)。隨著人口老化，心腦血管病的發(fā)病率逐年升高，并發(fā)VD患者也逐漸增多。VD不僅嚴(yán)重?fù)p害患者健康，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期痛苦，影響患者的生命質(zhì)量，也給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，引起了世界各國(guó)的普遍關(guān)注，它是老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)重要課題。普遍認(rèn)為年齡對(duì)VD的作用是通過(guò)多方面來(lái)影響的，例如腦的自身調(diào)節(jié)、細(xì)胞的新陳代謝、血腦屏障及自主功能方面的老化改變使腦血管易于受到損害，而腦損害的累計(jì)效應(yīng)也是原因之癡呆的診斷必須符合三個(gè)條件①癡呆；②腦血管?。?D以上二者密切相關(guān)。癡呆和卒中在時(shí)間上密切聯(lián)系，通常卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生癡呆。主要癥狀為①腦組織病理形態(tài)改變；②記憶力下降。關(guān)于VD的治療，目前尚無(wú)肯定的治療方法可以改變整個(gè)病程，由于腦梗死后壞死的腦細(xì)胞不可能逆轉(zhuǎn)，主要是對(duì)供血不足的腦細(xì)胞的治療以緩解發(fā)作期癥狀、預(yù)防再損害等。常采用積極改善腦細(xì)胞供氧、改善微循環(huán)、預(yù)防新血栓與再梗死的方法等。改善腦循環(huán)治療常用的有雙氫麥角堿類、鈣離子拮抗劑、煙酸類、其他擴(kuò)血管藥物及抗血小板聚集藥物。膽堿酯酶抑制劑是近年發(fā)展較為迅速的癡呆治療藥物，如鹽酸多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀。臨床上還經(jīng)常應(yīng)用腦保護(hù)治療藥物如鈣離子拮抗劑(尼莫地平和西吡靈)；自由基清除劑(維生素E、維生素C以及銀杏葉制劑)等。但從上述藥物目前臨床的應(yīng)用效果來(lái)看，療效一般，并且大部分都僅僅是對(duì)癥處理，并不能改善死亡率。目甜一些中藥制劑如銀杏葉、燈盞花、刺五加等制劑大多存在活性成分不清、作用機(jī)制不明、質(zhì)量不穩(wěn)、毒副作用大等不足之處，難以滿足臨床需要。因此，目前世界各國(guó)對(duì)控制此病病程進(jìn)展尚無(wú)有效方法和藥物，VD的預(yù)防、治療和預(yù)后的藥物研究和開(kāi)發(fā)已成為各國(guó)非常重視的研究課題(①丁素菊.血管性癡呆.中國(guó)老年學(xué)雜志.2003;23(4):200-202;②陳春雷，邱智輝，蘇世鑫，鄭忠誠(chéng)，陳培芬，葉志平.血管性癡呆的治療進(jìn)展.中國(guó)新醫(yī)學(xué)論壇.2007,7(7):59-62.)。(三)老年性癡呆癥的研究進(jìn)展1、概述老年癡呆癥中最主要的疾病類型是AD。AD是一種慢性原發(fā)的、以腦老化為基礎(chǔ)的、進(jìn)行性腦變性的老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是發(fā)生于老年期或老年前期的一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，是進(jìn)入暮年后的一種常見(jiàn)病態(tài)反應(yīng)，屬于非正常衰老狀態(tài)的早老性癡呆病癥。AD是一種嚴(yán)重的、退行性腦疾患。AD以記憶減退、認(rèn)知障礙、人格改變，行為異常和語(yǔ)言能力喪失為特征，主要表現(xiàn)為大腦皮層獲得性高級(jí)功能的全面障礙和認(rèn)知功能明顯受損，腦功能退化衰亡，即記憶功能迅速衰減及識(shí)別能力障礙，并伴有行為或人格方面的改變。其臨床特征是進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，臨床表現(xiàn)為記憶衰退、認(rèn)知障礙、人格改變，其病理特征為神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)、細(xì)胞外老年斑沉積及神經(jīng)元數(shù)量減少。由于人或其它動(dòng)物衰老時(shí)，機(jī)體本身會(huì)發(fā)生許多退行性變化，因此，AD作為老年性疾病，其發(fā)生與衰老有密切關(guān)系。隨著全球人口老齡化，老年性癡呆的發(fā)病率也隨之增加。根據(jù)Rotterdam!研究結(jié)果，6569歲老年人每年的發(fā)病率是1.4%，7074歲者是3.9%，7579歲者是16.7%。，到85歲時(shí)增至45.4%。。該病的發(fā)生機(jī)理有各種學(xué)說(shuō)，但確切病因尚無(wú)定論。目甜，全世界約有5000多萬(wàn)的老年人患有老年性癡呆，并且有不斷年輕化的趨勢(shì)，已成為不容忽視的社會(huì)問(wèn)題和家庭問(wèn)題(張均田.老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及防治藥物.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2002，21(8):469.471)。而老年癡呆病人的平均生存期為5.5年，使該病成為現(xiàn)代社會(huì)老年人的主要致死疾病之一。但由于AD的病因不完全明確，迄今尚無(wú)有效的防治藥物，目前該疾病仍是全球較為棘手的病癥之一，AD的防治已經(jīng)成為一個(gè)突出的、亟待解決的醫(yī)療和社會(huì)問(wèn)題，積極研究丌發(fā)新的治療方法是一件刻不容緩的事情。該類疾病病程一般較長(zhǎng)，約為320年。對(duì)AD患者常年的護(hù)理費(fèi)用是巨大的，不僅對(duì)整個(gè)社會(huì)的醫(yī)療保障系統(tǒng)有極大影響，對(duì)中國(guó)未來(lái)社會(huì)的小家庭模式也是極大的挑戰(zhàn)。因此，其發(fā)生給社會(huì)、家庭均帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)，也給患者自身帶來(lái)極大的痛苦。2、病理表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制AD的主要病理表現(xiàn)是在前腦基底、海馬和大腦皮層細(xì)胞外神經(jīng)炎斑的形成，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的出現(xiàn)以及神經(jīng)細(xì)胞和突觸數(shù)目的減少。斑點(diǎn)主要由淀粉樣前體蛋白(簡(jiǎn)稱APP)的蛋白水解產(chǎn)物e-淀粉樣蛋白(Beta-AmyloidProtein,簡(jiǎn)稱AP)聚集組成。在正常情況下，APP水解產(chǎn)物是可溶性的Ae4Q，而在病理?xiàng)l件下，APP水解產(chǎn)物是長(zhǎng)的易形成纖維的A^M2，它先以一種未成熟的、非纖維狀的分散的斑點(diǎn)形式存在，最終經(jīng)過(guò)構(gòu)象改變，聚合成一種有毒的纖維狀物質(zhì)，即形成斑點(diǎn)。神經(jīng)纖維纏結(jié)主要存在于錐狀神經(jīng)元的胞內(nèi)和異常的神經(jīng)軸突中，為一非水溶性結(jié)構(gòu)，其主要組成為直徑10nm的雙螺旋纖維結(jié)構(gòu)(簡(jiǎn)稱PHF)，主要成分是一種微管結(jié)合蛋白，即to"蛋白，正常的to"蛋白能穩(wěn)定微管蛋白的相互作用，而PHFs中的tow蛋白則以超磷酸化的形式存在。AD的病因?qū)W復(fù)雜，目前主要有兩種假說(shuō)tow蛋白假說(shuō)和淀粉樣蛋白假說(shuō)。to"蛋白假說(shuō)的主要論點(diǎn)是由于to"蛋白的超磷酸化導(dǎo)致微管蛋白的不穩(wěn)定，引起高爾基體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而影響APP的代謝，產(chǎn)生過(guò)量的AP。該假說(shuō)還未在細(xì)胞或者動(dòng)物個(gè)體水平得到證實(shí)。淀粉樣蛋白假說(shuō)的主要論點(diǎn)是在細(xì)胞外神經(jīng)病變發(fā)生的周圍淀粉樣蛋白的聚集，導(dǎo)致神經(jīng)炎斑的形成和隨后神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。因此，淀粉樣蛋白是AD病理鏈形成的起因。支持淀粉樣蛋白假說(shuō)的證據(jù)很廣泛。e-淀粉樣蛋白異常沉積形成的老年斑是AD典型的病理特征。斑塊周圍顯著的神經(jīng)退行性改變和膠質(zhì)細(xì)胞的活化提示AP可能是引起AD中神經(jīng)元丟失和炎癥反應(yīng)的原因。在神經(jīng)退行性病變中，膠質(zhì)細(xì)胞的活化與神經(jīng)元的死亡具有同等重要的作用，且兩者之間存在一定聯(lián)系(參見(jiàn)BalesKR,DuY,etal.TheNF-kappaB/RelfamilyofproteinsmediatesAbeta-inducedneurotoxicityandglialactivation.BrainResMolBrainRes.1998;57(1):63-72.)。通過(guò)免疫注射清除e-淀粉樣蛋白斑塊后，與AD相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變可以修復(fù)。這一事實(shí)為e-淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)提供了有力的證據(jù)。e-淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)的其他證據(jù)包括21三體綜合癥患者由于Ae產(chǎn)生過(guò)多，早期即可出現(xiàn)AD樣神經(jīng)系統(tǒng)病變，其年輕患者惟一的神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)閺浡訟P沉積，說(shuō)明淀粉樣蛋白沉積可能是最早的神經(jīng)病理學(xué)改變；通過(guò)一些措施清除淀粉樣蛋白后，神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缟窠?jīng)元皺縮、小膠質(zhì)細(xì)胞激活可以逆轉(zhuǎn)。這些證據(jù)說(shuō)明淀粉樣蛋白沉積是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)(參見(jiàn)周慧芳，薛冰，王曉民，Alzheimer病研究進(jìn)展一e-淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)與主要防治策略，自然科學(xué)進(jìn)展，2003，13(2):121-125.)。3、流行病學(xué)情況隨著發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家人均壽命的提高，患癡呆癥的老年人數(shù)迅速增加。在所有的癡呆癥中，以AD所占的比例最高(約50%~60%)。據(jù)資料報(bào)道，隨著年齡的增長(zhǎng)，在人體組織老化和基因的影響下，癡呆現(xiàn)象的發(fā)生率不斷升高；其中，AD隨年老急劇上升，從60歲起，每4年5年上升一倍；AD的發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10%,在85歲以上的老年人中約占47%，已經(jīng)成為人類的第四號(hào)殺手。過(guò)去學(xué)術(shù)界曾認(rèn)為中國(guó)是AD低危險(xiǎn)性國(guó)家，然而，早前于安徽屯溪召丌的第二屆中國(guó)老年人癡呆癥和抑郁癥學(xué)術(shù)研討會(huì)暨國(guó)際老年癡呆學(xué)術(shù)研討會(huì)上，這一觀點(diǎn)受到挑戰(zhàn)。有5份研究報(bào)告表明，中國(guó)也是AD高危國(guó)家。目甜全球的AD病人估計(jì)在1200萬(wàn)左右，中國(guó)現(xiàn)有老年癡呆患者大約為300萬(wàn)400萬(wàn)，且呈迅速上升趨勢(shì)，確診后一般約7年9年內(nèi)死亡。有資料表明，中國(guó)60歲以上人口早在1998年已達(dá)1.2億，并以年均3.2%的速度遞增，大大高于人口增長(zhǎng)速度。75歲以上的老人有2000萬(wàn)，80歲以上老人有800萬(wàn)，并以年均5.4%的速度增加，下世紀(jì)中葉可達(dá)4億左右，將成為世界上老齡人口最多的國(guó)家。1988年中美上海調(diào)査研究表明，中國(guó)65歲以上老年人的癡呆發(fā)生率為4.6%，其中AD的比重為63%，多發(fā)梗塞性癡呆為28%,腦組織損傷后遺癥、化學(xué)藥物中毒以及神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)或營(yíng)養(yǎng)缺乏導(dǎo)致的癡呆約占10%。上海的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)55歲、65歲以上癡呆的患病率分別為2.57%和4.6%。北京老年病醫(yī)療研究中心對(duì)北京地區(qū)2788名60歲以上老人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有208名老人患有癡呆癥，患病率達(dá)7.5%。其中女性病人139人，患病率達(dá)9.7%，顯著高于男性的5.8%。他們的研究還表明，高齡、低教育水平、居住在農(nóng)村是老年癡呆癥的高危因素。而解放軍總醫(yī)院對(duì)1728名離退休老干部的調(diào)查表明，有癡呆家庭史、"文革"中受迫害、電磁場(chǎng)暴露、腦外傷亦是老年癡呆癥的危險(xiǎn)因素。在廣州城區(qū)75歲以上老年人癡呆患病率的調(diào)査中，AD患病率為7.49%。4、老年性癡呆癥的治療藥物AD是老年人的常見(jiàn)病之一，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化性失調(diào)癥，目前本病的病因尚未得到充分闡明，一直是治療上的一個(gè)棘手問(wèn)題。抗癡呆藥物的研究和丌發(fā)已引起世界各國(guó)醫(yī)藥界的高度重視。近年來(lái)，隨著對(duì)老年人神經(jīng)生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，導(dǎo)致相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)研究不斷取得進(jìn)展。2001年有1270多種產(chǎn)品投放市場(chǎng)，這些產(chǎn)品中90%是80年代發(fā)現(xiàn)、90年代研究與開(kāi)發(fā)成功的，此類藥物開(kāi)發(fā)的新產(chǎn)品數(shù)目超過(guò)了任何其它治療類藥物開(kāi)發(fā)的數(shù)目。目前治療老年癡呆的藥物主要有膽堿酯酶抑制藥，腦血管擴(kuò)張藥，鈣拮抗藥，防止A(3沉積藥，抑制P、Y分泌酶藥和抗炎藥等。主要應(yīng)用膽堿能藥物或膽堿醋酶抑制劑來(lái)治療，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制藥?，F(xiàn)用于臨床的膽堿酯酶抑制藥有他克林、多奈哌齊(donepezil)和石杉?jí)A甲等。此類藥物對(duì)癡呆病早期以及改善認(rèn)知功能障礙有效，但也有一定副作用及作用短暫等缺點(diǎn)，尤其是他克林對(duì)肝臟損傷嚴(yán)重。臨床上還經(jīng)常應(yīng)用腦保護(hù)治療藥物如鈣離子拮抗劑(尼莫地平和西吡靈)；自由基清除劑(維生素E、維生素C以及銀杏葉制劑)等。但從上述藥物目前臨床的療效一般，并且大部分都僅僅是對(duì)癥處理，并不能改善死亡率，并且毒副作用大，效果往往不甚理想。經(jīng)過(guò)近10年的臨床表明，乙酰膽堿酯酶(簡(jiǎn)稱AChE)抑制劑對(duì)AD具有一定的治療作用，其主要藥物他克林、利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏已是這一領(lǐng)域中的代表性品種，從而也推動(dòng)了癡呆治療藥品市場(chǎng)的發(fā)展進(jìn)程。5、老年性癡呆癥的市場(chǎng)發(fā)展前景2000年世界七大藥品市場(chǎng)表明，AD藥品市場(chǎng)已從90年代中期的4億多美元增長(zhǎng)了近一倍，2001年全球AD市場(chǎng)價(jià)值已近12億美元；國(guó)外分析家預(yù)測(cè)在未來(lái)十年內(nèi)AD患者將會(huì)增加到20%左右，AD藥品市場(chǎng)的增長(zhǎng)速度將有較大幅度的上升。由于患者的不斷增多，AD治療藥物的市場(chǎng)銷售額也一直在穩(wěn)歩增長(zhǎng)。90年代該類藥物已成為暢銷藥物，1995年世界銷售額已達(dá)50億美元。21世紀(jì)初，該類藥物的銷售額超過(guò)了排列在前三位的治療心血管病藥物、治療胃腸道病藥物和抗感染藥物市場(chǎng)的份額，其發(fā)展勢(shì)頭看好。目甜，該類疾病已越來(lái)越受到中國(guó)國(guó)家和社會(huì)的高度重視，而且由于該類疾病類似于糖尿病等富貴病，一樣需要長(zhǎng)期服用治療藥物，因此其用藥市場(chǎng)隨著人口老齡化而逐漸擴(kuò)大，市場(chǎng)前景看好。基于此，為及時(shí)了解中國(guó)治療AD藥物的市場(chǎng)狀況，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所信息中心選取中國(guó)六個(gè)主要用藥城市(北京、上海、廣州、南京、杭州、成都)的百家抽樣醫(yī)院、60名醫(yī)生專家和120名消費(fèi)者，對(duì)中國(guó)國(guó)內(nèi)老年癡呆癥用藥市場(chǎng)(1999年及2000年)及其主要競(jìng)爭(zhēng)品種進(jìn)行了全面的市場(chǎng)調(diào)研活動(dòng)。AD的治療占世界藥品市場(chǎng)的第七位，到2005年底價(jià)值61億美元。而目甜抗AD藥物主要是緩解癥狀，并不遏制病情的發(fā)展。因此，研究出一種有效的治療方法來(lái)阻止?jié)撛诘陌l(fā)病過(guò)程是很必要的，所以本發(fā)明認(rèn)為研制用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)和治療AD等方面的產(chǎn)品特別是藥物能夠具有顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。因此，結(jié)合中國(guó)的傳統(tǒng)中草藥，從中發(fā)掘有效、低毒、價(jià)廉的治療血管性癡呆的藥物，具有非常重要的意義。但是經(jīng)文獻(xiàn)檢索等，到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)將原花青素類化合物作為抗血管性癡呆產(chǎn)品應(yīng)用方面的報(bào)道；也就是說(shuō)，迄今為止，尚未見(jiàn)原花青素類化合物用于制備抗血管性癡呆產(chǎn)品方面的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)了一種原花青素類化合物的新用途，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。也就是說(shuō)，本發(fā)明意在明確原花青素類化合物在抗血管性癡呆應(yīng)用方面的活性，進(jìn)而將原花青素類化合物用于制備抗血管性癡呆產(chǎn)品；所述的原花青素類化合物是指包括原花青素單體(包括兒茶素和表兒茶素)或原花青素等中的一種或多種；所述的原花青素單體是指包括兒茶素或表兒茶素等中的一種或多種；所述的原花青素是指原花青素單體通過(guò)聚合形成的原花青素寡聚體和原花青素多聚體等；所述的原花青素多聚體是指包括原花青素低聚體和原花青素高聚體；所述的原花青素類化合物，優(yōu)選兒茶素、表兒茶素或原花青素低聚體等中的一種或多種，進(jìn)一歩優(yōu)選原花青素低聚體。所述的原花青素類化合物的含量范圍是原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在0.1%(重量百分比，下同)以上、原花青素在原花青素類化合物中的含量在50%以上，優(yōu)選原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在10%以上、原花青素在原花青素類化合物中的含量在85%以上，進(jìn)一歩優(yōu)選原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在10%以上、原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在85%以上，再優(yōu)選原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在95%以上。所述的原花青素類化合物在治療血管性癡呆中的應(yīng)用是指在治療心、腦缺血或缺氧引起的腦損傷的應(yīng)用，即用于制備抗腦缺血——再灌注損傷，或心肌缺血——再灌注損傷方面的產(chǎn)品。所述的抗血管性癡呆產(chǎn)品是指用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，是包括藥物、試劑、食品等中的一種或多種，優(yōu)選藥物和保健品，進(jìn)一歩優(yōu)選保健品。所述的血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病是指包括血管性癡呆疾病，或血管性癡呆疾病和老年性癡呆癥的混合癥等疾病的早期、中期和晚期等中的一種或多種，本發(fā)明對(duì)血管性癡呆疾病早期的輕度認(rèn)知損害、記憶力減退或健忘等癥狀有較好的預(yù)防和治療效果。所述的原花青素類化合物所使用的藥材原料是指原花青素類化合物所廣泛存在的許多天然植物，如葡萄籽、沙棘、黑加侖、可可豆、草莓、銀杏、花生或山楂等中的一種或多種，優(yōu)選葡萄籽、沙棘、銀杏、花生或山楂，進(jìn)一歩優(yōu)選沙棘。(一)技術(shù)構(gòu)思自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物是中國(guó)目前的一項(xiàng)緊迫任務(wù)，中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)具有悠久的歷史，用中草藥預(yù)防和治療疾病方面也積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，因此從中藥中尋找有效的活性成分是一條有效的途徑，也是中國(guó)創(chuàng)新藥物研制的優(yōu)勢(shì)之所在。原花青素類化合物是多種植物中富含的植物多酚類化合物，由于其獨(dú)特的生理保健功能，近年來(lái)倍受人們的關(guān)注。原花青素類化合物來(lái)源廣泛，在許多天然植物葡萄籽、沙棘、黑加侖等中廣泛存在。國(guó)外關(guān)于原花青素的生物活性研究較多，由于其極強(qiáng)的抗氧化活性，原花青素類化合物成為近年在抗癌、抗炎、抗氧化、抗輻射、抗突變、抗過(guò)敏、保護(hù)心血管以及護(hù)膚美容抗衰老等方面研究的熱點(diǎn)，它對(duì)于各種疾病是一種極具潛力的治療藥物。原花青素類化合物可以由天然產(chǎn)物中提取而得，可以由化學(xué)途徑合成制備，可以由微生物、酶發(fā)酵而得，可以由分子生物學(xué)方法制備，制備提取方法多樣且操作簡(jiǎn)單。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，原花青素類化合物能夠提高腦缺血再灌注小鼠及雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力，抑制腦缺血再灌注小鼠腦脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)腦缺血再灌注小鼠超氧化物歧化酶活性，提高腦缺血再灌注小鼠總抗氧化能力。從而表明該類化合物對(duì)血管性癡呆有良好的治療作用，對(duì)癡呆早期表現(xiàn)輕度認(rèn)知損害、記憶力減退或健忘也有治療作用。發(fā)明人通過(guò)對(duì)原花青素類化合物進(jìn)行系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究，篩選并證明該原花青素類化合物的新活性和新用途。根據(jù)文獻(xiàn)檢索，發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活性部位原花青素類化合物具有多種顯著的藥理活性。而經(jīng)過(guò)化學(xué)成分研究，證明活性部位原花青素類化合物中的主要成分為兒茶素和表兒茶素，以及這兩種單體通過(guò)聚合可形成的寡聚體或多聚體，包括低聚體和高聚體，其中低聚體的活性最好。發(fā)明人從而推測(cè)原花青素類化合物的在預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療血管性癡呆等方面活性的臨床藥效，也應(yīng)主要是通過(guò)活性部位原花青素類化合物特別是低聚體的藥效來(lái)發(fā)揮的，研究結(jié)果也證明和證實(shí)了原花青素類化合物特別是低聚體具有顯著的藥理活性。癡呆癥已成為中國(guó)老年人口的重要死亡原因和重大的社會(huì)與家庭負(fù)擔(dān)，研制治療癡呆癥藥物，尤其是預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療血管性癡呆疾病等方面產(chǎn)品特別是藥物具有顯著的社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益，能夠明顯減輕家庭的經(jīng)濟(jì)壓力和監(jiān)護(hù)負(fù)擔(dān)，也能夠明顯提高患者的生存質(zhì)量。(二)原花青素類化合物的活性與作用本發(fā)明對(duì)原花青素類化合物在血管性癡呆的預(yù)防、診斷、保護(hù)、治療和研究等方面的活性進(jìn)行了多方面的試驗(yàn)。原花青素類化合物在預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療血管性癡呆疾病方面的試驗(yàn)1、對(duì)小鼠全腦缺血再灌注損傷所致血管性癡呆的保護(hù)作用組別空白對(duì)照組給予與藥物組(即陽(yáng)性對(duì)照組、試驗(yàn)藥物組)等體積的生理鹽水。陽(yáng)性對(duì)照組給予藥物銀杏葉片。試驗(yàn)藥物組原花青素類化合物低、中、高3個(gè)劑量組。方法將小鼠注射麻醉，頸正中切口，分離左、右側(cè)頸總動(dòng)脈，動(dòng)脈夾阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈血流若干時(shí)間。撤掉動(dòng)脈夾再灌注。假手術(shù)組不夾動(dòng)脈夾，其余歩驟同上。小鼠再灌注時(shí)灌胃給藥，假手術(shù)組和模型組(即空白對(duì)照組)灌胃給予純凈水。小鼠每天灌胃，連續(xù)灌胃若干天。再灌注第21d時(shí)進(jìn)行小鼠避暗試驗(yàn)。再灌注第23d時(shí)開(kāi)始進(jìn)行小鼠水迷宮試驗(yàn)。水迷宮試驗(yàn)后，取腦測(cè)腦內(nèi)丙二酸含量、超氧化物歧化酶活性以及總抗氧化能力。小鼠水迷宮試驗(yàn)由一黑色有機(jī)玻璃正圓形水槽組成，水槽中有一臺(tái)，可供小鼠站立。實(shí)驗(yàn)前，迷宮中灌水，水深沒(méi)過(guò)站臺(tái)，水溫適中。在訓(xùn)練的第一天小鼠被置于站臺(tái)上若干秒，使其了解此安全區(qū)域的存在，然后將小鼠按順序頭朝水槽依次從四個(gè)象限放入水中，計(jì)時(shí)，小鼠找到站臺(tái)并在其上停留若干秒后，計(jì)時(shí)自動(dòng)停止。第五天去掉站臺(tái)，小鼠的游泳起點(diǎn)為遠(yuǎn)離站臺(tái)的兩個(gè)象限點(diǎn)，記錄2分鐘內(nèi)小鼠站臺(tái)的潛伏期并記錄穿臺(tái)次數(shù)。小鼠避暗實(shí)驗(yàn)法實(shí)驗(yàn)裝置為一條件反射箱，分為明暗兩部分，兩室中一小孔洞使小鼠可自由通行，箱底有銅柵，其中暗室底部的銅柵通以36V電壓。實(shí)驗(yàn)時(shí)將小鼠放入明室并背向暗室，因小鼠有喜暗及鉆洞的習(xí)性，所以在實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練期間會(huì)多次鉆入暗室，當(dāng)小鼠一走入暗室四足接觸銅柵時(shí)就會(huì)受到電擊，此行為即為錯(cuò)誤，其正常反應(yīng)馬上設(shè)法退出暗室。第一天適應(yīng)訓(xùn)練時(shí)，記錄小鼠在若干分鐘內(nèi)進(jìn)入暗室的次數(shù)及第一次進(jìn)入暗箱的時(shí)間；適應(yīng)訓(xùn)練后，開(kāi)通電源裝置，將小鼠放入明室并背向暗室，當(dāng)小鼠一走入暗室四足接觸銅柵時(shí)就會(huì)受到電擊后，小鼠立即取出。24小時(shí)后再做實(shí)驗(yàn)，觀察若干分鐘內(nèi)小鼠首次進(jìn)入暗箱的時(shí)間即潛伏期，小鼠進(jìn)入暗箱的次數(shù)即錯(cuò)誤次數(shù)。結(jié)果表明原花青素類化合物對(duì)血管性癡呆具有治療作用，改善其學(xué)習(xí)記憶功能。2、對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎造血管性癡呆大鼠損傷的保護(hù)作用空白對(duì)照組給予與藥物組等體積的生理鹽水。陽(yáng)性對(duì)照組給予藥物銀杏葉片。試驗(yàn)藥物組原花青素類化合物低、中、高3個(gè)劑量組。動(dòng)物SD大鼠方法將SD大鼠腹腔注射麻醉，頸正中切口，分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，用線結(jié)扎，大鼠再灌注時(shí)灌胃給藥，假手術(shù)組和模型組灌胃給予純凈水。大鼠每天灌胃，連續(xù)灌胃若干天。再灌注第21d進(jìn)行大鼠水迷宮試驗(yàn)。大鼠水迷宮試驗(yàn)由一黑色有機(jī)玻璃正圓形水槽組成，水槽中有一臺(tái)，可供大鼠站立。實(shí)驗(yàn)前，迷宮中灌水，水深沒(méi)過(guò)站臺(tái)，水溫適中。在訓(xùn)練的第一天大鼠被置于站臺(tái)上若干秒，使其了解此安全區(qū)域的存在，然后將大鼠按順序頭朝水槽依次從四個(gè)象限放入水中，計(jì)時(shí)若干分鐘，大鼠找到站臺(tái)并在其上停留若干秒后，計(jì)時(shí)自動(dòng)停止。第五天去掉站臺(tái)，大鼠的游泳起點(diǎn)為遠(yuǎn)離站臺(tái)的兩個(gè)象限點(diǎn)，記錄一定時(shí)間內(nèi)大鼠站臺(tái)的潛伏期并記錄穿臺(tái)次數(shù)。本發(fā)明有選擇地對(duì)原花青素類化合物進(jìn)行各種實(shí)驗(yàn)研究，重點(diǎn)選擇了以下五種情況分別進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在5%、原花青素在原花青素類化合物中的含量在50%，②原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在10%、原花青素在原花青素類化合物中的含量90%，③原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在15%、原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在80%，④原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在5%、原花青素在原花青素類化合物中的含量在90%，⑤原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在95%等多種情況進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示的原花青素類化合物的效果排序是⑤、③、④、②、①。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，均證明本發(fā)明的原花青素類化合物，以及其藥物組合物是一種安全、高效、穩(wěn)定、價(jià)廉的防治血管性癡呆疾病的藥物。本發(fā)明的所述及的原花青素類化合物可以以組合物的形式施用于需要治療的患者，所說(shuō)的組合物包括治療有效量的原花青素類化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。(三)原花青素類化合物的用途1、概述本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，包括藥物、試劑、食品等中的一種或多種，優(yōu)選藥物和保健品，進(jìn)一歩優(yōu)選保健品。己完成的急性毒性實(shí)驗(yàn)證明，小鼠灌胃給藥對(duì)該活性部位的最大耐受量超過(guò)3.0g/kg，相當(dāng)于臨床推薦用藥劑量的620倍，表明該有效部位安全可靠，解決了中藥成分復(fù)雜、有效成分含量低且含有有毒成分的問(wèn)題。因此，原花青素類化合物及其組合物可用于制備抗血管性癡呆產(chǎn)品，優(yōu)選以本發(fā)明原花青素類化合物為原料制備而成的藥物和保健品，進(jìn)一步優(yōu)選保健品。2、原花青素類化合物及其組合物的使用方法與要求本發(fā)明原花青素類化合物可以單獨(dú)或與其它活性組分聯(lián)合使用，包括用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，包括藥物、試劑、食品等，尤其是藥物。在具體使用方面，本發(fā)明所述的原花青素類化合物能夠單獨(dú)使用，還能夠與其他許多化學(xué)物質(zhì)一起使用。無(wú)論這些化學(xué)物質(zhì)是否具有生物活性或具有治療疾病的功能，包括輔助功能如協(xié)同放大作用、拮抗或緩解原花青素類化合物的副作用等，這些化學(xué)物質(zhì)是包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、食品、天然產(chǎn)物、化學(xué)合成藥物或人類用藥等中的一種或多種；優(yōu)選包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或者食品等中的一種或多種；進(jìn)一歩優(yōu)選醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。本文使用的"醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有的生理適用的溶劑、分散介質(zhì)、胞衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑或吸收延遲劑等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體的例子包括一種或多種的水、鹽水、磷酸緩沖鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其組合物中的一種或多種。在許多情況下，在該組合物中最好包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化鈉等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體還可以包含少量的輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、防腐劑或緩沖液等中的一種或多種，它們?cè)鰪?qiáng)了該原花青素類化合物的有效期或效力。從具體的分類上看，所說(shuō)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體是指醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括賦形劑，如淀粉或水等中的一種或多種；潤(rùn)滑劑，如甘油或硬脂酸鎂等中的一種或多種；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如淀粉或乳糖等中的一種或多種；粘接劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或多種；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一種或多種；稀釋劑，如水等；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉等中的一種或多種；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物等；表面活性劑，如十六垸醇等；吸附載體，如高嶺土或皂粘土等中的一種或多種；潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇等中的一種或多種；另外，還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味劑或甜味劑等中的一種或多種。例如，將活性組分原花青素類化合物溶解、混懸或乳化于適宜的水性溶劑中(例如，蒸餾水、生理鹽水或格林溶液等中的一種或多種)或油性溶劑中(例如，植物油例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油或丙二醇等中的一種或多種)中，即可制得注射制劑，其中溶劑中可含有分散劑(例如，聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇、苯甲醇、氯代丁醇或苯酚等中的一種或多種)、滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如，氯化鈉、甘油、D9—甘露糖、D—山梨醇或葡萄糖等中的一種或多種)。在這種情況下，如有必要，可加入添加劑，例如增溶劑(例如，水楊酸鈉或醋酸鈉等中的一種或多種)、穩(wěn)定劑(例如，人血清白蛋白等)、止痛劑(例如，苯甲醇等)等。本發(fā)明所述及的原花青素類化合物還可以以組合物的形式聯(lián)合使用，特別是與用其它化學(xué)物質(zhì)如藥物對(duì)動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物包括人或其他動(dòng)物進(jìn)行治療所用的組合物或者是類似的組合物。所述哺乳動(dòng)物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、豬、馬、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、獼猴或恒河猴等中的一種或多種，優(yōu)選人、小鼠、大鼠、猴、豬、兔或犬等中的一種或多種，進(jìn)一歩優(yōu)選人、大鼠或猴等中的一種或多種。例如，可以將本發(fā)明原花青素類化合物加入適于給與受治療者的藥用組合物中。通常，該藥用組合物包含本發(fā)明原花青素類化合物和藥學(xué)上可接受的載體。原花青素類化合物的組合物特別是藥物組合物可以有各種形式，包括例如液體、半固體和固體等劑量形式中的一種或多種；其中所說(shuō)的藥物組合物包括治療有效量的原花青素類化合物為活性成分，以及一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。原花青素類化合物的藥物組合物可以釆用本領(lǐng)域公知的常規(guī)生產(chǎn)方法制成各種劑型，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。所述的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑或注射劑等中的一種或多種，采取口服或注射(包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一種或多種)等中的一種或多種給藥途徑進(jìn)行血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療或科學(xué)研究。藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.5%~99%的活性成分原花青素類化合物，進(jìn)一歩優(yōu)選含有重量比為1%~95%的活性成分原花青素類化合物，最優(yōu)選含有重量比為5%~90%的活性成分原花青素類化合物。原花青素類化合物的藥物組合物一般必須無(wú)菌且在生產(chǎn)儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定。可以將該組合物配制成溶液、微乳液、分散液、脂質(zhì)體或其它適合于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。通過(guò)將所需量的該原花青素類化合物與所需上述成分的一種或組合一起加入適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒔又M(jìn)行除菌過(guò)濾制備無(wú)菌注射液。一般而言，通過(guò)將該原花青素類化合物加入含有基本分散介質(zhì)和所需的上述其它成分的無(wú)菌溶媒中制備分散液。在用于制備無(wú)菌注射液的無(wú)菌粉劑的情況下，推薦的制備方法是真空干燥和冷凍干燥劑。例如，通過(guò)諸如卵磷脂的包衣、在分散液的情況下通過(guò)保持所需顆粒大小和通過(guò)使用表面活性劑，可以保持溶液的適當(dāng)流動(dòng)性。通過(guò)在該組合物中包括延遲吸收的藥劑(例如單硬脂酸鹽或明膠)可以達(dá)到注射組合物的延長(zhǎng)吸收。用于患者時(shí)，本發(fā)明所述的原花青素類化合物劑量為5200mg/kgd，該劑量或用量通常根據(jù)患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者癥狀的狀況來(lái)決定。本發(fā)明原花青素類化合物及其藥用組合物可以包括"治療有效量"或"預(yù)防有效量"的本發(fā)明原花青素類化合物。"治療有效量"是指在必要的劑量和時(shí)間下有效達(dá)到所需治療效果的量。原花青素類化合物的治療有效量可以根據(jù)諸如個(gè)體的病況、年齡、性別和體重以及該原花青素類化合物在該個(gè)體引起所需反應(yīng)的能力等因素而變化。治療有效量亦指該原花青素類化合物的有益治療效果超過(guò)其任何毒性或有害效果的量。"預(yù)防有效量"是指在必要?jiǎng)┝亢蜁r(shí)間下有效達(dá)到所需預(yù)防效果的量。因?yàn)轭A(yù)防劑量用于患病甜或疾病早期的受治療者，預(yù)防有效量通常小于治療有效量。本發(fā)明原花青素類化合物的治療或預(yù)防有效量的典型的非限制性范圍是5200mg/kg，更優(yōu)選為20~100mg/kg。應(yīng)注意，劑量值將根據(jù)欲減輕的疾病類型和嚴(yán)重性變化，也就是說(shuō)用于患者時(shí)，本發(fā)明所述的原花青素類化合物劑量或用量，通常根據(jù)患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者癥狀的狀況來(lái)決定。另外，應(yīng)理解，對(duì)于任何特定受治療者，應(yīng)隨著時(shí)間根據(jù)個(gè)體需要和給與或監(jiān)督給與所述組合物的人的專業(yè)判斷調(diào)整特定劑量制度，并且本文設(shè)定的劑量范圍僅為例證性的，并不會(huì)限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`。也就是說(shuō)，需要根據(jù)治療的對(duì)象、給藥途徑、所治療疾病和狀況等，變化本發(fā)明原花青素類化合物的每次和/或每R的劑量或用量。例如，經(jīng)靜脈給予哺乳動(dòng)物，尤其是成年人(如體重60kg)，所述原花青素類化合物的單劑量約為50200mg，優(yōu)選約lOOmg，優(yōu)選每閂給藥13次?？梢哉{(diào)整劑量單位，以提拱最佳所需反應(yīng)(例如，治療或預(yù)防應(yīng)答)。例如，可以單次大劑量給藥，可以在一段時(shí)間內(nèi)給予幾個(gè)均分量或根據(jù)治療情況的迫切性按比例降低或增加劑量。配制易于給藥和劑量統(tǒng)一的劑量單位形式的非腸道組合物尤其有利。本文使用的劑量單位形式，指適于欲治療的哺乳動(dòng)物受治療者的單元?jiǎng)┝康奈锢矸蛛x單位；每個(gè)單位含有預(yù)定量的計(jì)算用于與所需藥用載體一同產(chǎn)生所需治療效果的活性物原花青素類化合物。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格，由以下確定并直接取決于以下(a)該原花青素類化合物的獨(dú)特特征和欲達(dá)到的特定治療或預(yù)防效果，和(b)在混合這種用于治療個(gè)體敏感性原花青素類化合物的技術(shù)中的內(nèi)在限制。3、原花青素類化合物及其組合物的藥物劑型和給藥途徑本發(fā)明所述的原花青素類化合物及其組合物制備的用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，其中按照飲料、食品
技術(shù)領(lǐng)域：
的要求制備的產(chǎn)品能夠用于預(yù)防、保護(hù)和治療血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾??；按照醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
的要求制備的產(chǎn)品能夠用于患者的治療或保健，既能夠單獨(dú)直接用于制備治療或保健的藥物，也能夠與許多化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行混合或組合，直接或間接用于制備治療或保健的藥物。這里所述的化學(xué)物質(zhì)與本節(jié)上文中所述的相同。在本發(fā)明中，所需物料包括本發(fā)明的原料、上述配套使用的化學(xué)物質(zhì)等，均應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況和需要，采用食品級(jí)或藥用級(jí)的物料。本發(fā)明所述的原花青素類化合物及其組合物，可以用本領(lǐng)域已知的各種方法給藥，盡管在許多治療用途中推薦的給藥途徑/給藥方式是噴霧劑或口服給藥。但是，技術(shù)人員會(huì)理解給藥途徑/給藥方式隨所需的結(jié)果而變化。在某些具體實(shí)施中，該活性化合物可以與保護(hù)該化合物免于快速釋放的載體一同制備例如空釋制劑，包括移植物傳遞系統(tǒng)、透皮貼傳遞系統(tǒng)或微囊傳遞系統(tǒng)等中的一種或多種。此外，還可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚正酯或聚乳酸等中的一種或多種。制備這種制劑的許多方法均己申請(qǐng)專利或一般為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知(參見(jiàn)例如SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson編輯，MarcelDekker,Inc.,紐約，1978)。本發(fā)明所述的原花青素類化合物及其組合物，通常通過(guò)口服或腸胃外給藥等中的一種或多種方式，施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑、粒劑或膠囊等中的一種或多種。在實(shí)施時(shí)，本發(fā)明原花青素類化合物可以與例如惰性稀釋劑或可同化的食用載體一同口服。該原花青素類化合物(和共它成分，如果需要)亦可以包于硬或軟殼明膠膠囊、壓制成片劑或直接加入受治療者的膳食中。關(guān)于口服治療給藥，可以將所述原花青素類化合物與賦形劑一起加入并以可食片劑、頰含片劑、錠劑、膠囊、懸液、糖漿或糯米紙囊劑等等中的一種或多種形式使用。為了以非腸道給藥之外給予本發(fā)明原花青素類化合物，可能需要用防止其失活的材料對(duì)該原花青素類化合物包衣或與該原花青素類化合物一同給予。亦可以將補(bǔ)充的活性化合物加入該組合物中。在具體實(shí)施時(shí)，將本發(fā)明原花青素類化合物與一種或多種可以用于治療疾病的其它治療藥物共配制和/或共給予。這種聯(lián)合使用，可以優(yōu)越地利用較低劑量的該給予的治療藥物，因此避免可能的毒性或與各種單一療法相關(guān)的并發(fā)癥。.制成液體制劑如水劑、油懸浮劑或其它液體制劑中的一種或多種，如糖槳、酊劑或酏劑等中的一種或多種；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液劑、水劑或油性懸浮劑等中的一種或多種。以上所述的使用形式中，優(yōu)選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊或注射劑等中的一種或多種，進(jìn)一歩優(yōu)選片劑、膠囊或注射劑等中的一種或多種，特別優(yōu)選片劑。此外，原花青素類化合物所使用的藥材原料在某些情況下也能夠單獨(dú)直接用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，也能夠與許多化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行混合或組合，以組合物的形式直接或間接用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品。這里所述的化學(xué)物質(zhì)與本節(jié)上文中所述的相同。例如，原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末用于制備預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品特別是藥物的各種劑型，或者是原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末與有關(guān)的輔料用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品尤其是藥物的各種劑型，或者是原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末與有關(guān)的制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品如藥物一起用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品如藥物的各種劑型，或者是原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末與有關(guān)的輔助藥物一起用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品如藥物的各種劑型，如片劑、膠囊劑或注射劑等中的一種或多種，優(yōu)選片劑。所述的方法之一是將原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末灌裝為膠囊劑或壓制成片劑；方法之二是將原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末與有關(guān)的制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品如藥物一起灌裝為膠囊劑或壓制成片劑；方法之三是將原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉水與有關(guān)的輔助藥物一起灌裝為膠囊劑或壓制成片劑；方法之四是將原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末與有關(guān)的輔料一起按常規(guī)方法灌裝為膠囊劑或直接壓為片劑；方法之五是將原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉水、有關(guān)的制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品如藥物一起與有關(guān)的輔料按常規(guī)方法灌裝為膠囊劑或直接壓為片劑；方法之六是將原花青素類化合物所使用的藥材原料的粉末、有關(guān)的輔助藥物一起與有關(guān)的輔料按常規(guī)方法灌裝為膠囊劑或直接壓為片劑等。除上述的六種基本方法外，還能夠選擇原花青素類化合物所使用的藥材原料的其他形式或?qū)υㄇ嗨仡惢衔锼褂玫乃幉脑线M(jìn)行本領(lǐng)域公知的方法處理后，制備各種劑型的含有原花青素類化合物所使用的藥材原料的產(chǎn)品如藥物。但是，需要注意的是，在上述直接使用原花青素類化合物所使用的藥材原料的時(shí)候，應(yīng)先根據(jù)所使用的原花青素類化合物的劑量要求，換算得到所需要使用的原花青素類化合物所使用的藥材原料的用量。綜上所述，本發(fā)明原花青素類化合物及其組合物可用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，優(yōu)選藥物和保健品，進(jìn)一歩優(yōu)選保健n叫o(四)技術(shù)特長(zhǎng)本發(fā)明對(duì)原花青素類化合物拓展了新的醫(yī)藥用途，也為預(yù)防、L會(huì)斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病提供了一種新的藥物來(lái)源。本發(fā)明的原花青素類化合物安全低毒，藥理作用較強(qiáng)，其原料來(lái)源豐富、價(jià)廉，制備工藝簡(jiǎn)單，可用于制備預(yù)防、珍斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品。本發(fā)明有針對(duì)性地研究原花青素類化合物，原花青素類化合物藥理作用較強(qiáng)，其原料來(lái)源豐富，制備工藝簡(jiǎn)單，得率高；且使用安全，特別是能夠一物多用，最大限度地發(fā)揮了作用，而且使用范圍特別廣，因此容易推廣應(yīng)用，能夠在較短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。原花青素類化合物性質(zhì)穩(wěn)定，使用制備的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的效果明顯，故其更適于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)?？傊景l(fā)明積極適應(yīng)了現(xiàn)代醫(yī)療和科研領(lǐng)域的工作需要和人性化服務(wù)的需要，是用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病等方面的安全原料。具體實(shí)施例方式本發(fā)明研究了現(xiàn)有的原花青素類化合物的新的藥理作用和新的用途，提供了一種能夠用于制備預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病等產(chǎn)品的原料，便于醫(yī)療行業(yè)和相關(guān)行業(yè)如食品、飲料等領(lǐng)域的安全使用。(一)原花青素類化合物在預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療血管性癡呆疾病方面的試驗(yàn)為了更好地闡述本發(fā)明的活性和作用，下面通過(guò)實(shí)例進(jìn)行詳細(xì)描述，其中的原花青素類化合物均是原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在95%的情況。1、對(duì)小鼠全腦缺血再灌注損傷所致血管性癡呆的保護(hù)作用組別空白對(duì)照組給予與藥物組等體積的生理鹽水。陽(yáng)性對(duì)照組給予藥物銀杏葉片(德國(guó)威瑪舒培博士藥廠)48mg/kg。試驗(yàn)藥物組原花青素類化合物低、中、高3個(gè)劑量100，200，400mg/kg。方法將昆明小鼠，2832g，用3%水合氯醛10ml/kg腹腔注射麻醉，頸正中切口，分離左、右側(cè)頸總動(dòng)脈，動(dòng)脈夾阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈血流30分鐘。撤掉動(dòng)脈夾再灌注。假手術(shù)組不夾動(dòng)脈夾，其余步驟同上。小鼠再灌注時(shí)灌胃給藥，假手術(shù)組和模型組灌胃給予純凈水(0.1ml/10g)。小鼠灌胃l次/d，連續(xù)灌胃27d。再灌注第21d進(jìn)行小鼠避暗試驗(yàn)。再灌注第23d開(kāi)始進(jìn)行小鼠水迷宮試驗(yàn)。水迷宮試驗(yàn)后，取腦測(cè)腦內(nèi)丙二醛含量、超氧化物歧化酶活性以及總抗氧化能力。小鼠水迷宮試驗(yàn)由一黑色有機(jī)玻璃正圓形水槽(d=90cm)組成，水槽中有一臺(tái)，可供小鼠站立。實(shí)驗(yàn)前，迷宮中灌水，水深沒(méi)過(guò)站臺(tái)2cm，水溫24土rC。在訓(xùn)練的第一天小鼠被置于站臺(tái)上IO秒，使其了解此安全區(qū)域的存在，然后將小鼠按順序頭朝水槽依次從四個(gè)象限放入水中，計(jì)時(shí)2min，小鼠找到站臺(tái)并在其上停留10s后，計(jì)時(shí)自動(dòng)停止。第五天去掉站臺(tái)，小鼠的游泳起點(diǎn)為遠(yuǎn)離站臺(tái)的兩個(gè)象限點(diǎn)，記錄2分鐘內(nèi)小鼠站臺(tái)的潛伏期并記錄穿臺(tái)次數(shù)。小鼠避暗實(shí)驗(yàn)法-實(shí)驗(yàn)裝置為一條件反射箱，分為明暗兩部分，兩室中一小孔洞使小鼠可自由通行，箱底有銅柵，其中暗室底部的銅柵通以36V電壓。實(shí)驗(yàn)時(shí)將小鼠放入明室并背向暗室，因小鼠有喜暗及鉆洞的習(xí)性，所以在實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練期間會(huì)多次鉆入暗室，當(dāng)小鼠一走入暗室四足接觸銅柵時(shí)就會(huì)受到電擊，此行為即為錯(cuò)誤，其IH常反應(yīng)馬上設(shè)法退出暗室。第一天適應(yīng)訓(xùn)練時(shí)，記錄小鼠在3分鐘內(nèi)進(jìn)入暗室的次數(shù)及第一次進(jìn)入暗箱的時(shí)I'曰J;適應(yīng)訓(xùn)練后，丌通電源裝置，將小鼠放入明室并背向暗室，當(dāng)小鼠一走入暗室四足接觸銅柵時(shí)就會(huì)受到電擊后，小鼠立即取出。24小時(shí)后再做實(shí)驗(yàn)，觀察3分鐘內(nèi)小鼠首次進(jìn)入暗箱的時(shí)間即潛伏期，小鼠進(jìn)入暗箱的次數(shù)即錯(cuò)誤次數(shù)。避暗結(jié)果顯示，小鼠局灶性腦缺血2h再灌注21d后造成血管性癡呆小鼠模型，模型組小鼠學(xué)習(xí)記憶功能受損，被動(dòng)避暗潛伏期短而穿箱錯(cuò)誤次數(shù)增加，與假手術(shù)組相比差異具有顯著意義(PO.05),原花青素類化合物中、高劑量組可增加血管性癡呆小鼠避暗潛伏期，低、中、高3個(gè)劑量組均減少穿箱次數(shù)，與模型組相比，差異具有顯著性意義(P0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。表l、對(duì)實(shí)驗(yàn)性血管性癡呆小鼠避暗潛伏期、穿箱次數(shù)的影響(n=10，x±OT)組別避暗潛伏期(s)避暗穿箱次數(shù)與模型組比較，*P<0.05水迷宮試驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠局灶性腦缺血2h再灌注23d后造成血管性癡呆小鼠模型，模型組小鼠學(xué)習(xí)記憶功能受損，受訓(xùn)第5天水迷宮潛伏期時(shí)間與假手術(shù)組相比顯著增加，穿臺(tái)次數(shù)顯著減少(P<0.05)，原花青素類化合物中、高劑量組顯著減少血管性癡呆小鼠7K迷宮逃避潛伏期的時(shí)間及增加穿臺(tái)次數(shù)，與模型組相比，差異具有顯著性意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。表2、對(duì)實(shí)驗(yàn)性血管性癡呆小鼠水迷宮逃避潛伏期、穿臺(tái)次數(shù)的影響(n=10,5±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>與模型組比較，*P<0.05表3、對(duì)小鼠腦內(nèi)超氧化物岐化酶活力、總抗氧化能力及丙二醛含量影響(n=10,5±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>與模型組比較，*P<0.05生化指標(biāo)結(jié)果顯示，原花青素類化合物低、中、高3個(gè)劑量組均可提高腦缺血再灌注小鼠腦組織超氧化物歧化酶活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，提高總抗氧化能力。結(jié)果表明原花青素類化合物對(duì)血管性癡呆具有治療作用，改善其學(xué)習(xí)記憶功能。2、對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎造血管性癡呆大鼠損傷的保護(hù)作用空白對(duì)照組給予與藥物組等體積的生理鹽水。陽(yáng)性對(duì)照組給予藥物銀杏葉片(德國(guó)威瑪舒培博士藥廠)24mg/kg。試驗(yàn)藥物組原花青素類化合物低中高3個(gè)劑量50，100,200mg/kg。動(dòng)物SD大鼠方法將SD大鼠,220250g，用3%水合氯醛10ml/kg腹腔注射麻醉，頸正中切口，分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，用1號(hào)線結(jié)扎，大鼠再灌注時(shí)灌胃給藥(原花青素類化合物低、中、-高3個(gè)劑量50，100，200mg/kg，陽(yáng)性藥為銀杏葉片24mg/kg，lml/100g)，假手術(shù)組和模型組灌胃給予純凈水。大鼠灌胃1次/d，連續(xù)灌胃30d。再灌注第21d進(jìn)行大鼠水迷宮試驗(yàn)。大鼠水迷宮試驗(yàn)由一黑色有機(jī)玻璃正圓形水槽(d=150cm)組成，水槽中有一臺(tái)，可供大鼠站立。實(shí)驗(yàn)前，迷宮中灌水，水深沒(méi)過(guò)站臺(tái)2cm，水溫24士rC。在訓(xùn)練的第一天大鼠被置于站臺(tái)上10秒，使其了解此安全區(qū)域的存在，然后將大鼠按順序頭朝水槽依次從四個(gè)象限放入水中，計(jì)時(shí)1.5min，大鼠找到站臺(tái)并在其上停留20s后，計(jì)時(shí)自動(dòng)停止。第五天去掉站臺(tái)，大鼠的游泳起點(diǎn)為遠(yuǎn)離站臺(tái)的兩個(gè)象限點(diǎn)，記錄1.5分鐘內(nèi)大鼠站臺(tái)的潛伏期并記錄穿臺(tái)次數(shù)。水迷宮試驗(yàn)結(jié)果顯示大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎21d后造成血管性癡呆大鼠模型，模型組大鼠學(xué)習(xí)記憶功能受損，受訓(xùn)第5天水迷宮逃避潛伏期時(shí)間與假手術(shù)組相比顯著增加，穿臺(tái)次數(shù)顯著減少(P<0.05)。原花青素類化合物高中低劑量組水迷宮潛伏期于模型組相比均顯著性縮短，穿臺(tái)次數(shù)均多于模型組，且高低劑量組與模型組相比有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。表4、對(duì)實(shí)驗(yàn)性血管癡呆大鼠水迷宮逃避潛伏期、穿臺(tái)次數(shù)的影響(n=10,5±SD)^水迷宮潛伏期(s)水迷宮穿臺(tái)次數(shù)與模型組比較，*P<0.05以上的具體實(shí)驗(yàn)舉例以及本發(fā)明的其他實(shí)驗(yàn)均證明，本發(fā)明的原花青素類化合物，以及藥物組合物是一種安全、高效、穩(wěn)定、價(jià)廉的防治血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的藥物或保健品。(二)原花青素類化合物在制備抗血管性癡呆產(chǎn)品方面的劑型原花青素類化合物可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、注射劑等，采取口服或注射(包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、皮下注射)、粘膜透析等給藥途徑進(jìn)行血管性癡呆疾病的防治。用于患者時(shí)，劑量根據(jù)患者的年齡、體重、給藥途徑以及癥狀的狀況決定。本發(fā)明制備粉針劑一般采用常規(guī)的冷凍干燥法，以水作為溶媒，其歩驟為取原花青素類化合物，加入賦形劑，加水溶解，加入活性炭，過(guò)濾除菌，灌裝，半軋塞，冷凍干燥，壓塞軋蓋即可。所用的賦形劑選自甘露醇、水解明膠、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷等中的一種或幾種。每瓶含原花青素類化合物10100mg。本發(fā)明制備粉針劑也可采用噴霧干燥法，以水作為溶媒，其歩驟為取原花青素類化合物，加或不加賦形劑(賦形劑同上)，加水溶解，加入活性炭，過(guò)濾除菌，噴霧干燥，無(wú)菌分裝，壓塞軋蓋即可。每瓶含原花青素類化合物10~100mg。本發(fā)明制備小針劑時(shí)，以注射用水作為溶媒配制即可，也可加適量輔料，輔料選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種。每支含原花青素類化合物1(K100mg。本發(fā)明制備葡萄糖輸液或氯化鈉輸液，以注射用水作為溶媒，加入適量葡萄糖或氯化鈉配制即可，也可加適量輔料，輔料選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺中的一種或幾種。每瓶含原花青素類化合物10100mg。本發(fā)明制備片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等口服制劑，輔料可以是乳糖、淀粉、糊精、硬脂酸鹽等，按常規(guī)技術(shù)制備。35.12±5.12*68.25±8.1242.91±6.11*49.52±3.37*48.13±5.11*40.15±7.33*9.91±1.35*4.43±1,929,15±3.128.01±1.50*8.13±2,119.82±1.29*且勤術(shù)組對(duì)量量量手,性劑劑劑假模陽(yáng)低中高至于原花青素類化合物的制備方法是成熟的方法，已在多種期刊雜志以及專利文獻(xiàn)等公丌出版物發(fā)表過(guò)，在本發(fā)明中就不再贅述。在本發(fā)明中，以上所述的具體實(shí)施方式和以下所述的實(shí)例均是為了更好地闡述本發(fā)明，并不是用來(lái)限制發(fā)明的范圍。下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例l、原花青素片劑的制備處方原花青素150g淀粉80g乳糖20g羧甲基淀粉鈉10g淀粉槳(7%)適量硬脂酸鎂1%制成1000片工藝將原花青素過(guò)80目篩，與淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉混勻，加淀粉漿制成軟材。經(jīng)16目篩制粒，6(TC以下干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片?？芍瞥?000片每片含150mg原花青素的片劑。實(shí)施例2、原花青素膠嚢劑的制備處方原花青素150g淀粉40g微粉硅膠10g制成1000粒工藝原花青素過(guò)80目篩，與處方量的淀粉、微粉硅膠混勻，直接裝入膠囊，可制成每粒含150mg原花青素的膠囊劑。實(shí)施例3、原花青素注射劑的制備處方原花青素30g乙醇(95%)2000g丙二醇(C.P.)1000g注射用水加至10000ml制成1000支工藝取20。C乙醇(95%)2000g，加入活性炭5g攪拌，經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾，備用。取處方量原花青素加入上述乙醇2000g中，加熱至約40'C，充分?jǐn)嚢?，使之溶解澄明，然后加入處方量丙二醇，再加入新鮮注射用水使全量成10000ml，充分?jǐn)嚢?，混勻，加入活性?g，經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾澄明，合并前后濾液，再以專用砂芯精濾澄明。檢查含量及澄明度合格后灌封，IOO'C流通蒸氣滅菌30min，即得每支10ml含原花青素30mg的注射劑。權(quán)利要求1.原花青素類化合物在制備抗血管性癡呆產(chǎn)品中的應(yīng)用。2.原花青素類化合物的組合物在制備抗血管性癡呆產(chǎn)品中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是包括原花青素單體或原花青素中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是包括兒茶素、表兒茶素或原花青素低聚體中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是原花青素低聚體。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是花青素單體在原花青素類化合物中的含量在0.1%以上，原花青素在原花青素類化合物中的含量在50%以上。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在10%以上、原花青素在原花青素類化合物中的含量在85%以上。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是原花青素單體在原花青素類化合物中的含量在10%以上、原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在85%以上。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的原花青素類化合物是原花青素低聚體在原花青素類化合物中的含量在95%以上。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗血管性癡呆產(chǎn)品是指預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗血管性癡呆產(chǎn)品是包括藥物、試劑、食品中的一種或多種。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗血管性癡呆產(chǎn)品是保健品。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病是包括血管性癡呆疾病，或血管性癡呆疾病和老年性癡呆癥的混合癥的早期、中期或晚期中的一種或多種。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病是血管性癡呆疾病早期的輕度認(rèn)知損害、記憶力減退或健忘。全文摘要本發(fā)明涉及原花青素類化合物在制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究血管性癡呆疾病及其直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，尤其是藥物和保健品中的新用途。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，原花青素類化合物能夠提高心、腦缺血再灌注小鼠及雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力，抑制心、腦缺血再灌注小鼠及雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎大鼠腦脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)腦缺血再灌注小鼠及雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎大鼠超氧化物歧化酶活性。該化合物作用較強(qiáng)，效果明顯，來(lái)源豐富，制備工藝簡(jiǎn)單，得率高，性質(zhì)穩(wěn)定，使用安全，特別是能一物多用，且使用范圍特別廣，能夠最大限度地發(fā)揮其作用。癡呆癥發(fā)病率不斷攀升，推廣后能在較短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。文檔編號(hào)A23L1/30GK101530410SQ20091004915公開(kāi)日2009年9月16日申請(qǐng)日期2009年4月10日優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日發(fā)明者佳伊,商煒煒,張建軍,李鐵軍,蔣國(guó)軍,彥邱申請(qǐng)人:浙江蕭山醫(yī)院