專利名稱：用于治療糖尿病的方法和普羅布考衍生物的組合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2007年3月26日提交的美國臨時申請60/920,099的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防糖尿病和相關(guān)病癥的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的普羅布考單酯特別是單琥珀酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes)也稱為糖尿病(diabetes mellitus)，是特征為由胰島素分泌和/或胰島素作用的絕對或相對受損引起的高血糖的綜合征(TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy(默克診斷和治療手冊)，第17版，第2部分，第13章；Berkow，R.、Beers，M.H.和Burs，M.編輯；JohnWiley & Sons，1999)。糖尿病被表征為正常的胰島素相關(guān)的葡萄糖利用的進(jìn)行性破壞。為了能夠正確地起作用，身體的葡萄糖利用必須包括平衡的胰腺胰島素輸出，以將葡萄糖有效運(yùn)輸至其他器官和組織進(jìn)行儲存。任何胰島素不平衡或敏感性損失均可造成導(dǎo)致糖尿病的慢性葡萄糖過剩。
在2006年，根據(jù)世界衛(wèi)生組織，全世界至少1.71億人患有糖尿病。其發(fā)病率正快速增加，并且估計到2030年，這一數(shù)字將加倍。糖尿病在全世界都有發(fā)生，但是在較發(fā)達(dá)的國家更為普遍(尤其是2型)。
至少20年來，北美的糖尿病率顯著增加。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會，估計美國總共有2080萬人(人口的約7.0％)患有一種或另一種形式的糖尿病，并且在這些人中，約620萬人未被確診。(http://www.diabetes.org/diabetes-statistics/prevalence.jsp)。此外，預(yù)計約5400萬人目前是糖尿病前期。
空腹血漿葡萄糖測試(Fasting Plasma Glucose Test，F(xiàn)PG)或口服葡萄糖耐量測試(Oral Glucose Tolerance Test，OGTT)用于診斷糖尿病前期或糖尿病。對于FPG測試，空腹血液葡萄糖水平介于100和125mg/dl之間預(yù)示糖尿病前期?？崭寡浩咸烟撬綖?26mg/dl或更高指示糖尿病。在OGTT測試中，人的血液葡萄糖水平在禁食后和飲用富含葡萄糖的飲料兩小時后測量。如果兩小時血液葡萄糖水平介于140和199mg/dl之間，則測試人具有糖尿病前期。如果兩小時血液葡萄糖水平為200mg/dl或更高，則測試人具有糖尿病。
存在若干類型的糖尿病。在1型糖尿病(也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)或幼年起病型糖尿病或自身免疫性糖尿病)中，患者產(chǎn)生很少或不產(chǎn)生胰島素(調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素)，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)攻擊制造和釋放胰島素的胰腺中的細(xì)胞。隨著這些細(xì)胞的死亡，血糖水平升高。一般而言，1型糖尿病的臨床特征為高血糖和發(fā)展糖尿病酮癥酸中毒(DKA)的傾向，其中胰腺產(chǎn)生很少或不產(chǎn)生胰島素。因此，具有1型糖尿病的人需要胰島素注射。1型糖尿病占所有診斷的糖尿病病例的5％至10％，其通常影響兒童，但成人也可發(fā)展該病。自身免疫、遺傳和環(huán)境因素與此類型糖尿病的發(fā)展有關(guān)。
2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或成人型糖尿病，通常在生命的較晚階段發(fā)展。身體中仍然產(chǎn)生胰島素，但是器官和組織喪失了其有效響應(yīng)胰島素的能力。盡管2型糖尿病也以高血糖和胰島素抵抗為特征，但是它通常與內(nèi)臟/腹部肥胖有關(guān)，具有很少或沒有酮癥酸中毒的傾向。2型糖尿病通常診斷于大于30歲的患者，并且具有相對于血漿葡萄糖水平的顯著的但是變化的胰島素分泌水平。CDC估計2型糖尿病可能占所有診斷的糖尿病病例的約90％至95％。2型糖尿病的危險因素包括年齡大、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病的先史、減少的葡萄糖耐量、缺乏體力活動(physical inactivity)和種族/民族。非裔美國人、西班牙裔/拉美裔美國人、美洲印第安人和一些亞裔美國人以及太平洋島民尤其具有2型糖尿病高風(fēng)險。
妊娠糖尿病是第三種類型的糖尿病，其在所有孕婦的約4％中發(fā)展-每年美國約135,000例-并且通常隨著懷孕結(jié)束而結(jié)束。一小百分比的糖尿病還可由特定的遺傳綜合征、手術(shù)、藥物、營養(yǎng)不良、感染和其他疾病引起。
此外，數(shù)百萬人具有一種稱為糖尿病前期的狀態(tài)。他們具有高于正常的血糖水平，但還未高到足以臨床上確定為糖尿病。這些人具有發(fā)展成2型糖尿病的極高風(fēng)險。已認(rèn)為受損的空腹葡萄糖(IFG)和受損的葡萄糖耐量(IGT)二者是從正常的葡萄糖耐受(NGT)向2型糖尿病轉(zhuǎn)變的中間狀態(tài)，并被稱為“糖尿病前期”。它們與進(jìn)展為2型糖尿病的高風(fēng)險相關(guān)。肝葡萄糖產(chǎn)生(HGP)是空腹血漿葡萄糖(FPG)的主要決定因素。已證實(shí)，在非糖尿病范圍內(nèi)，空腹血漿葡萄糖(FPG)濃度的上升與肝葡萄糖產(chǎn)生(HGP)的溫和下降和葡萄糖清除速率的顯著下降相關(guān)。在空腹?fàn)顟B(tài)期間，葡萄糖清除的下降造成FPG濃度的增加，F(xiàn)PG濃度的增加刺激基礎(chǔ)胰島素分泌。而空腹血漿胰島素濃度的上升抑制HGP，進(jìn)而減弱FPG的上升。這些受治療者中的高空腹血液葡萄糖因而可通過葡萄糖清除的下降來解釋。(Rucha Jani，abstract of AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists Sixteenth Annual Meeting andClinical Congress(美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會第十六屆年會和臨床會議摘要)，2007年4月11-16日，Washington State Convention & TradeCenter，Seattle.)。
與糖尿病相關(guān)的葡萄糖的慢性過剩損害身體的血管，并可導(dǎo)致許多相關(guān)病癥。一般而言，血漿中的高葡萄糖水平(高血糖)可導(dǎo)致高于正常量的特殊血紅蛋白HbA1c。隨糖尿病發(fā)生的持續(xù)的或不受控制的高血糖與增加的和過早的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。通常，異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肥胖、高血壓和脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的變化、以及其他代謝和血液動力學(xué)疾病既直接相關(guān)又間接相關(guān)。2型糖尿病患者具有顯著增加的大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險。在極端情形中，糖尿病可造成肢體截肢和死亡。
糖尿病在美國還是腎衰竭的首要原因(參見American Kidney Fund，2007；Middleton等人(2006)The unrecognized prevalence of chronickidney disease in diabetes(糖尿病中未認(rèn)識到的慢性腎疾病的流行).Nephrology Dialysis Transplantation 21(1)88-92)。事實(shí)上，所有腎衰竭病例中的近45％是由糖尿病引起的。藥物和飲食可幫助管理糖尿病和預(yù)防并發(fā)癥，但是一些人即使具有良好的醫(yī)療仍會發(fā)展腎疾病。
CDC報告的與糖尿病相關(guān)的其他狀態(tài)包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其通常包括感覺受損或足或手疼痛、食物在胃中的消化變慢、腕管綜合征和其他神經(jīng)問題；牙周疾病，一類可導(dǎo)致牙齒脫落的牙齦疾?。粦言胁l(fā)癥，其包括先天性畸形和胎兒死亡；和其他并發(fā)癥諸如糖尿病酮癥酸中毒和高滲性非酮癥昏迷。許多具有胰島素抵抗或2型糖尿病的患者還經(jīng)常具有一起被稱作X綜合征或代謝綜合征的多種癥狀。
糖尿病的現(xiàn)有治療 葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、肥胖和高血壓的治療控制在糖尿病的臨床管理和治療中一直被認(rèn)為是極為重要的。胰腺的胰島素產(chǎn)生的缺乏使得1型糖尿病特別難以控制。治療一般需要嚴(yán)格的生活方式制度，包括每天多次的胰島素注射。
用于管理2型糖尿病的現(xiàn)有藥物一般屬于五類化合物雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、苯甲酸衍生物和α-葡糖苷酶抑制劑。認(rèn)為雙胍類諸如二甲雙胍阻止過多的肝糖異生(hepatic gluconeogenesis)。認(rèn)為噻唑烷二酮類通過增加外周葡萄糖處置速率而發(fā)揮作用?；酋ｋ孱愔T如甲苯磺丁脲和格列本脲、苯甲酸衍生物諸如瑞格列奈和α-葡糖苷酶抑制劑諸如阿卡波糖主要通過刺激胰島素分泌降低血漿葡萄糖。
廣泛使用的藥物治療包括施用美格列奈或磺酰脲類(如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它們是胰島素促分泌素。這些藥物通過刺激胰腺β-細(xì)胞分泌更多胰島素來增加胰島素的血漿水平。施用胰島素和/或胰島素促分泌素可造成危險的低血漿葡萄糖水平，并且可發(fā)生增加水平的胰島素抵抗。
雙胍類是廣泛用來治療2型糖尿病的另一類藥物。兩種最知名的雙胍類苯乙雙胍和二甲雙胍造成一定程度的高血糖校正而沒有引起低血糖的風(fēng)險。但是，苯乙雙胍和二甲雙胍可誘導(dǎo)乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮類)可緩解高血糖和2型糖尿病的其它癥狀。這些藥劑在2型糖尿病的多個動物模型中顯著增加肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素敏感性，造成升高的血漿葡萄糖水平的部分或完全校正而不發(fā)生低血糖。目前市售的格列酮類(羅格列酮和吡格列酮)是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ亞型的激動劑。一般認(rèn)為PPAR-γ激動作用是觀察到的格列酮類改善胰島素敏感的原因。
普羅布考衍生物 普羅布考衍生物已被開發(fā)作為治療劑，例如，用于治療心血管疾病和作為抗炎劑。普羅布考含有兩個羥基并可被修飾以形成單取代的或雙取代的衍生物。已報道普羅布考的單酯和醚可用于治療治療炎性疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和皮炎。使用普羅布考的單取代的衍生物治療移植排斥的方法也已報道。參見美國專利第6,670,398和7,087,645號。
授予Parthasarathy的美國專利第5,262,439號公開了具有增加的水溶性的普羅布考類似物，其中羥基中的一個或兩個被增加化合物水溶性的酯基取代。一系列法國專利公開了某些普羅布考衍生物是降膽固醇劑和降血脂劑FR 2168137(雙4羥基苯硫代烷酯)；FR 2140771(普羅布考的萘滿基苯氧基烷酸酯(tetralinyl phenoxy alkanoic ester))；FR2140769(普羅布考的苯并呋喃氧基烷酸衍生物)；FR 2134810(雙-(3-烷基-5-叔-烷基-4-噻唑-5-羧基)苯硫代)烷；FR 2133024(雙-(4煙酰氧基苯硫代)-丙烷；和FR 2130975(雙(4-苯氧基烷酰氧基)苯硫代)烷)。
授予Shiongi Seiyaku Kabushiki Kaisha的歐洲專利第0348203號公開了抑制LDL的變性和巨噬細(xì)胞對LDL的摻入的酚硫醚(phenolicthioether)。這些化合物的異羥肟酸衍生物公開于授予Shiongi SeiyakuKabushiki Kaisha的歐洲專利第0405788號，并宣稱可用于治療動脈硬化、潰瘍、炎癥和過敏。酚硫醚的氨基甲酰基和氰基衍生物公開于授予Kita等人的美國專利第4,954,514號。
授予AtheroGenics，Inc.的WO 98/51662(還是美國專利第6,121,319號)和WO 98/51289(還是美國專利第6,147,250號)描述了某些普羅布考衍生物和它們用于治療包括炎癥和心血管病癥的介導(dǎo)的病癥的用途。
授予AtheroGenics，Inc.的WO 01/70757(還是美國專利第6,852,878號)還描述了下式的某些硫醚和其藥學(xué)上可接受的鹽的用途
其中 Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是不會有害地影響分子的期望性質(zhì)的任何基團(tuán)，包括氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且Z是(i)取代的或未取代的糖類，(ii)取代的或未取代的糖醇，(iii)以磺酸為末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(iv)以膦酸為末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(v)取代的或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(vi)直鏈多羥基化的C3-10烷基；(vii)-(CR2)1-6-COOH，其中R獨(dú)立地是氫、鹵素、氨基或羥基，并且其中R取代基中的至少一個不是氫；或(viii)-(CR2)1-6-X，其中X是芳基、雜芳基或雜環(huán)，且R獨(dú)立地是氫、鹵素、氨基或羥基。
Meng等人公開了VCAM-1的TNF誘導(dǎo)表達(dá)的一系列酚抑制劑，其具有同時的抗氧化和脂質(zhì)調(diào)節(jié)性質(zhì)。所公開的化合物在動脈粥樣硬化和高脂血癥的動物模型中具有證實(shí)的功效。(Novel PhenolicAntioxidants as Multifunctional Inhibitors of Inducible VCAM-1Expression for Use in Atherosclerosis(新型酚抗氧化劑作為誘導(dǎo)型VCAM-1表達(dá)的多功能抑制劑用于動脈粥樣硬化)，Bioorganic & Med.Chem Ltrs.12(18)，2545-2548，2002)。
授予AtheroGenics，Inc.的WO2006/007508(還是美國專利公布第20060058268號)描述了用于在哺乳動物中治療與糖尿病相關(guān)的某些微血管疾病(包括神經(jīng)病變、腎病或視網(wǎng)膜病變)的方法，所述方法包括向哺乳動物施用有效量的某些普羅布考衍生物。
鑒于糖尿病在全世界的高的且不斷增加的發(fā)病率，需要為其治療提供新的療法。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療或預(yù)防糖尿病和相關(guān)病癥的藥物組合物和方法。
概述 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中 X、Y、間隔基、R1、R2、R3和R4如本文所定義。
在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式(B)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中Z、Ra、Rb、Rc和Rd如本文所定義。
在一個更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。
在一個特定的子實(shí)施方案中，所述化合物是以下結(jié)構(gòu)的普羅布考單琥珀酸酯
在另一個更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。在一個特定的實(shí)施方案中，x是1。在另一實(shí)施方案中，x是2。在另一實(shí)施方案中，x是3。在另一實(shí)施方案中，x是4。
在一個實(shí)施方案中，所述化合物為如下結(jié)構(gòu)
在一個實(shí)施方案中，提供了一種預(yù)防宿主處于發(fā)展糖尿病風(fēng)險的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，提供了一種治療已被診斷為患有糖尿病的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，具有糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有糖尿病的宿主是具有2型糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有2型糖尿病。
在一個實(shí)施方案中，提供了一種在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，提供了一種在需要其的宿主中改善胰島素敏感性的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在另一實(shí)施方案中，提供了一種治療已被診斷為患有糖尿病前期狀態(tài)的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在宿主中預(yù)防或治療糖尿病相關(guān)病癥的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在宿主中特別是在人類中治療或預(yù)防腎衰竭的方法和藥物組合物，包其括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普羅布考單琥珀酸酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在本發(fā)明的一個方面，提供了一種治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法或組合物，其包括向需要此類治療的患者施用與選自雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲類、苯甲酸衍生物和α-葡糖苷酶抑制劑的至少一種化合物組合或交替的有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在某些實(shí)施方案中，需要治療的宿主已被診斷為患有具有低葡萄糖耐量、胰島素抵抗、視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、X綜合征或其中胰島素抵抗是組成部分的其他病癥。
在某些實(shí)施方案中，提供了一種在需要此類治療的宿主中降低與代謝綜合征相關(guān)的有害后遺癥的風(fēng)險的方法，其包括向患者施用治療有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。在一個特定的實(shí)施方案中，所述化合物是普羅布考單琥珀酸酯。
在本發(fā)明的一個方面，提供了一種治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法或組合物，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法或組合物，其包括向需要此類治療的患者施用與選自雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲類、苯甲酸衍生物和α-葡糖苷酶抑制劑的至少一種化合物組合或交替的有效量的普羅布考單琥珀酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
附圖簡述


圖1顯示AGI1067(普羅布考單琥珀酸酯)和安慰劑試驗(yàn)過程中的新發(fā)糖尿病的圖。
圖2顯示糖尿病患者和非糖尿病患者中血液葡萄糖平均變化的圖。
圖3顯示糖尿病患者和非糖尿病患者中血液葡萄糖絕對變化的圖。
圖4顯示在基線下具有受損的空腹葡萄糖的受治療者的狀態(tài)變化的圖。
圖5顯示實(shí)現(xiàn)對在基線下為不受控制的糖尿病患者的受治療者的控制的圖。
圖6顯示在基線下接受胰島素的受治療者中的HbA1c變化。
圖7顯示在基線下接受吡格列酮的受治療者中的HbA1c變化。
圖8顯示在基線下接受二甲雙胍的受治療者中的HbA1c變化。
圖9顯示在基線下接受羅格列酮的受治療者中的HbA1c變化。

圖10顯示在基線下接受格列苯脲的受治療者中的HbA1c變化。

圖11顯示在基線下接受不同藥劑的受治療者中的HbA1c變化。

圖12顯示接受普羅布考單琥珀酸酯對比安慰劑的受治療者的估計腎小球?yàn)V過率的變化。

圖13顯示eGFR從基線的變化百分比。

圖14是糖尿病患者中eGFR從基線的變化的圖。

圖15是顯示可能與糖尿病控制相關(guān)的某些事件的比率的表格。

圖16是eGFR絕對變化的圖。

圖17是比較糖尿病受治療者與非糖尿病受治療者的eGFR絕對變化的圖。

圖18是顯示非糖尿病受治療者中FPG從基線的變化的圖。

圖19是顯示糖尿病受治療者中FPG從基線的變化的圖。
圖20是顯示非糖尿病受治療者與糖尿病受治療者的葡萄糖從基線的變化的圖。
發(fā)明詳述 已發(fā)現(xiàn)某些普羅布考單酯可用于治療或預(yù)防糖尿病和相關(guān)病癥，特別是用于治療2型糖尿病。發(fā)現(xiàn)這些化合物可用于減少糖尿病發(fā)作以及降低其進(jìn)展、降低總血液葡萄糖和降低HbA1c水平。
化合物 本發(fā)明總體而言提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法以及以下子實(shí)施方案，所述方法包括施用式(A)或式(B)或更具體地式(I)或式(II)化合物?？傮w而言，可用于本發(fā)明的化合物包括美國專利第6,147,250號中公開的化合物。
式A 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式(A)化合物
其中 X是O、S、SO、SO2、CH2或NH； “間隔基”是選自由-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-(CH2)n-N-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2O)-、-(OCH2)-、-(SCH2)-、-(CH2S-)、-(芳基-O)-、-(O-芳基)-、-(烷基-O)-、-(O-烷基)-、-O-C(O)-、-S-C(S)-、-C(O)-O-和-C(S)-S-組成的組的基團(tuán)； n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Y是芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代、烷基硫代烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰基烷基(其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的)、NH2、NHR、NR2、SO2-OH、OC(O)R、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2； R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基，其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)； R1和R2獨(dú)立地是直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、芳基、雜芳基、烷芳基或芳烷基，其中這些基團(tuán)中的任一個任選地用鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；蝓Ｑ趸〈?；且 R3和R4獨(dú)立地是不會另外有害地影響分子的期望性質(zhì)的基團(tuán)，包括H、鹵素或R1。
在一個更具體的實(shí)施方案中，化合物是式A，其中X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)nCO-；Y是芳基、雜芳基、烷基、酰氧基(其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的)、NH2、NHR或NR2；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-10烷基；且R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素或R1。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；Y是芳基、雜芳基、烷基、酰氧基(其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的)、NH2、NHR或NR2，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A的又一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)nCO-；Y是直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(未取代的或被一個或多個OC(O)R、SO2OH、C(O)OH或C(O)OR取代的)、芳基(未取代的或被一個或多個烷基、烯基、炔基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代或多羥基取代的支鏈烷基、糖基(carbohydrate group)、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR取代的)、雜芳基(未取代的或被一個或多個烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR、NH2、NHR、NR2或OCOR取代的)；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；Y是芳基、被烷基、烯基、炔基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代的或多羥基取代的支鏈烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR單取代或多取代的芳基；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、烯基、炔基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代的或多羥基取代的支鏈烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR單取代或多取代的苯基，其中R是烷基、烯基、炔基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、烯基、炔基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代的或多羥基取代的支鏈烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR單取代或多取代的苯基；R是烷基、烯基、炔基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；所述R基團(tuán)可進(jìn)一步被烷基、烷基-COOH、烷基-COO烷基或烷基-COO芳基取代；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是未取代的或用一個或多個烷基、烯基、炔基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代的或多羥基取代的支鏈烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR取代的苯基；R是烷基、烯基、炔基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、雜芳基、硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代的或多羥基取代的支鏈烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR單取代的或多取代的苯基；R是烷基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、鹵素、硝基、羥基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、鹵代烷基、單羥基取代的或多羥基取代的支鏈烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR單取代的或多取代的苯基；R是烷基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基或硝基取代的呋喃基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-C0-，其中n是0-10；Y是雜芳基；被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR單取代的或多取代的雜芳基；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基、硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是雜芳基，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR單取代的或多取代的雜芳基，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基、硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-CO-；n是0-10；Y是未取代的或被一個或多個烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR取代的雜芳基，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基、硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n是0-10；Y是異噁唑基或呋喃基，其可以是任選地取代的，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR單取代的或多取代的，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是異噁唑基，其可以是任選地取代的，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR單取代的或多取代的，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是呋喃基，其可以是任選地取代的，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR單取代的或多取代的，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y選自由直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、被OCOR、SO2OH、COOH或COOR取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基以及OCOR組成的組，其中R是烷基、烯基、炔基和芳基，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y選自由直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、被OCOR、SO2OH、COOH或COOR取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基以及OCOR組成的組，其中R是烷基或兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n，其中n是0-10；Y選自由直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、被OCOR、SO2OH、COOH和COOR取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基組成的組，其中R是烷基；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y選自由直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基和被OCOR取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基組成的組，其中R是烷基；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是OCOR，其中R是烷基；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是OCOR，其中R是烷基；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在式A化合物的另一實(shí)施方案中，X是S、SO或SO2；“間隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是OCOR，其中R是烷基；R1和R2獨(dú)立地是C1-5烷基；且R3和R4獨(dú)立地是H。
在特定的實(shí)施方案中，可用于治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期病癥或糖尿病相關(guān)狀態(tài)的化合物包括如下的式(A)化合物 A-1.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-羧基甲基苯基； A-2.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基； A-3.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-(CH2)2-；Y＝4-硝基苯基； A-4.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝2-羧基乙基； A-5.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝3，5-二-叔丁基-4-羧基丙酰氧基苯基； A-6.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-羧基苯基； A-7.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝1-乙酰氧基-1-甲基乙基； A-8.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝3-硝基苯基； A-9.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝2，4-二硝基苯基； A-10.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-三氟甲基苯基； A-11.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝2-羧基呋喃基； A-12.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-(N，N-二甲基)亞磺酰氨基苯基； A-13.X＝SO；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基； A-14.X＝SO2；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基； A-15.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-乙酰氧基苯基； A-16.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-甲基苯基； A-17.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-氟苯基； A-18.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝乙基磺酸； A-19.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝2-二甲基氨基甲基； A-20.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-(CH2)3-；Y＝二甲基氨基； A-21.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-(CH2)5-；Y＝乙酰氧基； A-22.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“間隔基”＝-CH2-；Y＝4-(2-羥基)乙基苯基。
式B 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式(B)化合物
其中 Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、可為取代的直鏈、支鏈(例如，叔丁基)或環(huán)狀烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基團(tuán)上的取代基選自由氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、?；王Ｑ趸M成的組； Z選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基、雜芳烷基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh組成的組，其中當(dāng)Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個都是叔丁基時，Z不能是氫，且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Re選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羥基、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2和環(huán)氧基組成的組； Rg選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組； Rh選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羥基、O-磷酸酯、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)-雜芳基、C(O)-(甘氨酸)、C(O)-(精氨酸)、C(O)-(谷氨酸)和C(O)-(賴氨酸)組成的組； Rk選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)R、羥基、C(O)NH2、C(O)NHR和C(O)NR2組成的組； R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、雜芳基，其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；且式B中上述定義的基團(tuán)上的取代基選自由烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、芳基、雜芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、鹵代烷基、烷氧基烷基、單羥基烷基或多羥基烷基、CH2-OR、CH2-OH、OCOR、O-磷酸酯、SO2-NH2、SO2-NHR、SO2-NR2、磺酸和膦酸組成的組，所述取代基中的任一個可被進(jìn)一步取代。
在式B的一個替代實(shí)施方案中，Re、Rg和Rh可獨(dú)立地是改善了所述化合物的水溶性的取代基，包括但不限于C(O)-間隔基-SO3H、C(O)-間隔基-SO3M、C(O)-間隔基-PO3H2、C(O)-間隔基-PO3M2、C(O)-間隔基-PO3HM、C(O)-間隔基-PO4H、C(O)-間隔基-PO4M、SO3M、-PO3H2、-PO3M2、-PO3HM、環(huán)狀磷酸鹽(cyclic phosphate)、多羥基烷基、糖基、C(O)-間隔基-(O(C1-3烷基)p)q、-(O(C1-3烷基)p)q，其中q或p獨(dú)立地是1、2或3，M是用于形成藥學(xué)上可接受的鹽的金屬、羧基低級烷基、低級烷基羰基低級烷基、N，N-二烷基氨基低級烷基、吡啶基低級烷基、咪唑基低級烷基、嗎啉基低級烷基、吡咯烷基低級烷基、噻唑啉基低級烷基、哌啶基低級烷基、嗎啉基低級羥基烷基、N-吡咯基、哌嗪基低級烷基、N-烷基哌嗪基低級烷基、三唑基低級烷基、四唑基低級烷基、四唑基氨基低級烷基或噻唑基低級烷基。
在式B化合物的一個實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-10烷基；Z選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
在式B化合物的一個實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-5烷基；Z選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
在式B化合物的一個實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-5烷基；Z選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、-CH2-芳基取代的炔基、糖基、-CH2-NR2、-CH2-烷氧基、-CH2-CHOH、-CH2-取代的芳基、-CH2-烷基、-CH2-取代的烷基、-CH2-OCO-烷基、-CH2-OCO-取代的烷基、-CH2-COOR、-CH2-CH(OH)CH2NHCH2COOR、-CH2-CH(OH)-取代的環(huán)氧乙基(其中所述取代基選自由氫、CH2OH、CH2OCHOH-環(huán)氧乙基組成的組)、-CO-芳基、-CO-取代的芳基、-CO-雜芳基、-CO-取代的雜芳基、-CO-(CH2)n-COOR、-CO-(CH2)n-OH、-CO-(CH2)n-O-磷酸酯、-CO-(CH2)n-CO-NR2、-CO-(CH2)n-芳基、-CO-(CH2)n-取代的芳基、-CO-(CH2)n-雜芳基、-CO-(CH2)n-取代的雜芳基、-CO-(CH2)n-CONH(CH2)COOR、-CO-(CH2)n-CON((CH2)COOR)2、單糖和環(huán)狀單糖、以及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
在式B化合物的一個實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-5烷基；Z選自由烷基、羥基烷基、多羥基烷基、烯基、羥基烯基、?；?取代的烯基、烷氧基烷基、硝基苯基烷基、氨基苯基烷基、烷基氨基苯基烷基、二烷基氨基苯基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、酰氧基烷基、環(huán)氧乙基-取代的羥基烷基、羥基烷基-取代的環(huán)氧乙基亞甲基、環(huán)氧乙基-取代的羥基烷氧基烷基環(huán)氧乙基亞甲基、環(huán)氧乙基亞甲基、羧基烷基氨基羥基烷基、烷氧基羥基烷基、吡喃葡糖苷基、吡喃半乳糖基、N，N-二?；榛被u基烷基、羧基烷基氨基多羥基烷基、(氨基)(羧基)烷基氨基羥基烷基、酰氧基羥基烷基、多羥基烷基氨基羥基烷基、CO-羧基烷基、CO-硝基呋喃基、CO-羥基烷基、CO-多羥基烷基、CO-酰氨基烷基、CO-氨基烷基、CO-烷基氨基烷基、CO-二烷基氨基烷基、CO-酰基烷基、CO-烷氧基羰基烷基、CO-四唑基烷基、CO-(酰基)(氨基)烷基氨基、二烷氧基羰基烷基酰氨基烷基和CO-羥基苯氧基膦酰氧基烷基、或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
在式B的一個實(shí)施方案中，Z是(i)以磺酸為末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(ii)以膦酸為末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(iii)取代的或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(iv)直鏈多羥基化的C3-10烷基；(v)-(CRm2)1-6-COOH，其中Rm獨(dú)立地是氫、鹵素、氨基或羥基；或(vi)-(CRm2)1-6-X，其中X是芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中Rm獨(dú)立地是氫、鹵素、氨基或羥基。
在用于治療糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的式B化合物的特定實(shí)施方案中 B-1.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-硝基苯基； B-2.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(CH2)2-COOH； B-3.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(5-硝基呋喃-2-基)； B-4.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧基丙基； B-5.Ra＝1-甲基乙基、Rb＝叔丁基、Rc＝甲基，和Rd＝甲基；Z＝4-氨基丁基； B-6.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-氨基丁基； B-7.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙酰基； B-8.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝叔丁基羰氧基甲基； B-9.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝4-氨基丁基； B-10.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝3-羧基丙基； B-11.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧基甲基； B-12.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-(CONH2)乙酰基； B-13.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基； B-14.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(3-羧基丙基)； B-15.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-甲氧基羰基乙基)； B-16.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基乙基； B-17.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-4-羧基丁基； B-18.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙基； B-19.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝CO-2-羧基乙基； B-20.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-銨甲基(氯化物) B-21.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-2-環(huán)氧乙基-乙基； B-22.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基甲基環(huán)氧乙-2-基甲基； B-23.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(2-羥基-2-環(huán)氧乙基)乙氧基環(huán)氧乙-2-基甲基； B-24.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝環(huán)氧乙基甲基； B-25.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-羧基甲基氨基丙基； B-26.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4-三羥基丁基； B-27.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙氧基丙基； B-28.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基丙基； B-29.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝乙基； B-30.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基； B-31.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-N，N-二甲基氨基苯乙基； B-32.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝CO-3-羧基丙基； B-33.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧基乙基(L-精氨酸酯)； B-34.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-甲氧基羰基丙基； B-35.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙烯基； B-36.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃半乳糖基甲基； B-37.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(N-N-二乙基氨基)丙基； B-38.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-乙氧基羰基丙烯基； B-39.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧基甲基氨基羰基甲基； B-40.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝1，3-二羧基丙基氨基羰基甲基； B-41.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(1，3-二乙氧基羰基)丙基氨基丙基； B-42.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基-4-羧基甲基氨基丁基； B-43.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(5-氨基-5-羧基)丙基氨基丙基； B-44.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-乙基羰氧基丁基； B-45.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-羥基丁基； B-46.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡糖苷基甲基； B-47.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-四唑基丙基； B-48.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙烯基； B-49.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH； B-50.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONHCH(COOet)CH2CH2(COOet)； B-51.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡糖苷基甲基； B-52.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4，5，6-五羥基己烷； B-53.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-(2-羥基苯氧基磷氧基)丙基； B-54.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2，2-二甲基-3-羥基丙基； B-55.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙酰氧基丙基； B-56.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙酰氧基-3-羥基丙基； B-57.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CH(OH)CH2NH(2，3，4，5，6)-五羥基己烷。
式I 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。
在一個子實(shí)施方案中，x是2。在另一個子實(shí)施方案中，x是3。在一個子實(shí)施方案中，宿主是人類。在一個特定的子實(shí)施方案中，所述化合物是普羅布考單琥珀酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個特定的子實(shí)施方案中，所述化合物是如下結(jié)構(gòu)的普羅布考單琥珀酸酯
式II 在一個更特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。在一個特定的實(shí)施方案中，x是1。在一個子實(shí)施方案中，x是2。在另一個子實(shí)施方案中，x是3。在一個進(jìn)一步的子實(shí)施方案中，x是4。
在一個實(shí)施方案中，所述化合物為如下結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
待用于本發(fā)明方法或組合物中的具體化合物包括表I中列出的那些




方法 在一個實(shí)施方案中，提供了預(yù)防宿主處于發(fā)展糖尿病風(fēng)險的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個具體的實(shí)施方案中，提供了預(yù)防宿主處于發(fā)展糖尿病風(fēng)險的方法，所述方法包括施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，提供了治療已被診斷為患有糖尿病的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個具體的實(shí)施方案中，提供了治療已被診斷為患有糖尿病的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，具有糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有糖尿病的宿主是具有2型糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有2型糖尿病。
在一個實(shí)施方案中，提供了在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個具體的實(shí)施方案中，提供了在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在另一實(shí)施方案中，提供了治療已被診斷為患有糖尿病前期狀態(tài)的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在另一實(shí)施方案中，提供了治療已被診斷為患有糖尿病前期狀態(tài)的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個特定的子實(shí)施方案中，所述方法不是用于治療糖尿病血管疾病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病或糖尿病視網(wǎng)膜病變。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在宿主中預(yù)防或治療糖尿病相關(guān)病癥的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在宿主中預(yù)防或治療糖尿病相關(guān)病癥的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在宿主中特別是在人類中治療或預(yù)防腎衰竭的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在宿主中特別是在人類中治療或預(yù)防腎衰竭的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的普羅布考單琥珀酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在糖尿病宿主中特別是在人類中降低葡萄糖水平的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。
在一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法和藥物組合物在苦于2型糖尿病或具有2型糖尿病風(fēng)險的人類中有效降低葡萄糖水平。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在糖尿病哺乳動物特別是人類中治療胰島素抵抗的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。在一個特定的實(shí)施方案中，所述化合物是普羅布考單琥珀酸酯。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在具有受損的葡萄糖耐量和/或處于糖尿病前期狀態(tài)的非糖尿病宿主中有效降低葡萄糖的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。在一個特定的實(shí)施方案中，所述化合物是普羅布考單琥珀酸酯。
在本發(fā)明的一個方面，提供用于治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法或組合物，其包括向需要此類治療的患者施用與選自由雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲類、苯甲酸衍生物、α-葡糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑和INGAP肽組成的組的至少一種化合物組合或交替的有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。在另一實(shí)施方案中，提供與選自由以下組成的組的至少一種化合物組合或交替的式A、式B、式I或式II化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)選自由(i)PPAR激動劑和(ii)雙胍類組成的組的胰島素致敏物；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲類和其他胰島素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑；(j)選自由以下組成的組的降膽固醇劑(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)螯合劑，(iii)煙醇、煙酸和其鹽，(iv)PPARα激動劑，(v)PPARα/γ雙重激動劑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，(vii)酰基CoA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，和(viii)抗氧化劑；(k)PPARδ激動劑；(1)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸運(yùn)輸?shù)鞍滓种苿?n)除糖皮質(zhì)激素外的抗炎劑；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(p)SGLT2抑制劑；和(q)INGAP肽。在一個具體的實(shí)施方案中，式A、式B、式I或式II化合物是普羅布考單琥珀酸酯。
式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥可用于制備用來在人類或其他哺乳動物患者中治療糖尿病或相關(guān)病癥的藥物。
在某些實(shí)施方案中，需要治療的宿主已被診斷為患有具有低葡萄糖耐量、胰島素抵抗、視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、X綜合征或其中胰島素抵抗是組成部分的其他病癥。
在其他實(shí)施方案中，需要治療的宿主已被診斷為患有低葡萄糖耐量、胰島素抵抗或X綜合征。
在某些實(shí)施方案中，提供了在需要此類治療的宿主中降低與代謝綜合征相關(guān)的有害后遺癥的風(fēng)險的方法，其包括向患者施用治療有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。在一個特定的實(shí)施方案中，所述化合物是普羅布考單琥珀酸酯。
本文描述的用于組合或交替治療的化合物中的任一種均可作為任何前藥施用，所述前藥在施用于接受者后能夠直接或間接提供母體化合物。非限制性實(shí)例是藥學(xué)上可接受的鹽(可選擇地稱作“生理上可接受的鹽”)，和能夠在適當(dāng)位置被烷基化或?；幕衔?。修飾可影響所述化合物的生物活性，在一些情況下增加活性而超過母體化合物。
定義 任何時候當(dāng)說明書中的術(shù)語被指定為范圍(即C1-4烷基)時，所述范圍獨(dú)立地指所述范圍的每個元素。作為非限制性實(shí)例，C1-4烷基獨(dú)立地指C1、C2、C3或C4烷基。相似地，當(dāng)一個或多個取代基被稱為“獨(dú)立地選自”一個組時，這意味著每個取代基可以是該組的任何元素，且可從所述組中分出這些基團(tuán)的任何組合。例如，如果R1和R2可獨(dú)立地選自X、Y和Z，那么這分別包括基團(tuán)R1是X和R2是X；R1是X和R2是Y；R1是X和R2是Z；R1是Y和R2是X；R1是Y和R2是Y；R1是Y和R2是Z；R1是Z和R2是X；R1是Z和R2是Y；以及R1是Z和R2是Z。
除非另外指明，術(shù)語“烷基”指C1至C10的飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀的伯烴、仲烴或叔烴，且具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任選地用選自由以下組成的組的一個或多個部分取代烷基、鹵素、羥基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，這些部分未被保護(hù)或如有必要可被保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，例如，如Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教導(dǎo)的，其據(jù)此通過引用并入?！暗图壨榛敝窩1至C5的飽和直鏈、支鏈或如果適當(dāng)環(huán)狀(例如，環(huán)丙基)烷基。
除非另外指明，術(shù)語“芳基”指通過去除一個氫從芳族化合物得到的基團(tuán)。芳基可以是取代的或未取代的。具體包括于術(shù)語芳基范圍內(nèi)的是苯基；聯(lián)苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羥基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基和類似基團(tuán)。芳基可任選地用選自由以下組成的組的一個或多個部分取代烷基、鹵素、羥基、羧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，這些部分未被保護(hù)或如有必要可被保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教導(dǎo)的。
除非另外指明，術(shù)語“芳烷基”指通過烷基連接于分子的芳基。除非另外指明，術(shù)語“烷芳基”指通過芳基連接于分子的烷基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”或“芳雜環(huán)”指在芳環(huán)中包括至少一個硫、氧、氮或磷的芳香族部分或不飽和環(huán)狀部分。非限制性實(shí)例是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡喃基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、異噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噠嗪基、吡喃基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基和喋啶基。雜芳基上的官能氧和氮基團(tuán)可在必要或期望時被保護(hù)。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、?；T如乙酰基和丙?；?、甲磺酰基和對甲苯磺?；?。雜芳基可任選地用選自由以下組成的組的一個或多個部分取代羥基、?；?、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，這些部分未被保護(hù)或如有必要可被保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，例如，如Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教導(dǎo)的，其據(jù)此通過引用并入。術(shù)語“雜環(huán)”指可包括烷基部分的非芳香族環(huán)狀基團(tuán)，所述烷基部分可以是取代的，并且其中所述環(huán)中存在至少一個雜原子諸如氧、硫、氮或磷。非限制性實(shí)例是嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷和四氫呋喃。雜環(huán)基團(tuán)可任選地用選自由以下組成的組的一個或多個部分取代羥基、?；被?、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，這些部分未被保護(hù)或如有必要可被保護(hù)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，例如，如Greene等人，Protective Groupsin Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教導(dǎo)的，其據(jù)此通過引用并入。
術(shù)語“鹵代”指氯代、溴代、碘代和氟代。
除非另外指明，術(shù)語“烷氧基”指具有結(jié)構(gòu)-O-烷基的部分。
除非另外指明，術(shù)語“?；敝甘紺(O)R′的基團(tuán)，其中R′是取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。
除非另外定義，本文所用的術(shù)語“保護(hù)的”指向氧、氮或磷原子添加以防止其進(jìn)一步反應(yīng)或用于其他目的基團(tuán)。許多氧和氮保護(hù)基是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
應(yīng)理解，除非另外指明，式I化合物的各種可能的立體異構(gòu)體在各個術(shù)語和實(shí)例的含義之內(nèi)。作為例證性實(shí)例，“1-甲基-丁基”存在(R)和(S)兩種形式，因此，除非另外指明，(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基二者均涵蓋于術(shù)語“1-甲基-丁基”。
術(shù)語“前藥”用于描述指化合物在宿主中被代謝例如水解或氧化以形成本發(fā)明的化合物。前藥的典型實(shí)例包括在活性化合物的官能部分具有生物學(xué)不穩(wěn)定的保護(hù)基的化合物。前藥包括可被氧化、還原、氨基化、去氨基化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、酰基化、去?；?、磷酸化、去磷酸化以產(chǎn)生活性化合物的化合物。它們一般包括化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式(諸如酯、磷酸酯、酯的鹽或相關(guān)基團(tuán))，所述形式在施用于患者后，提供說明書中所述的化合物。非限制性實(shí)例是已在適當(dāng)位置被烷基化或?；幕衔铮缤ㄟ^普羅布考樣分子的仲羥基的烷基化或?；?br> 術(shù)語“藥學(xué)上可接受的衍生物”指在施用于接受者后能夠直接或間接提供母體化合物或自身展示活性的化合物的衍生物。
如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指保留上述鑒定的化合物的期望生物活性并展示極小不期望的毒理學(xué)效應(yīng)的鹽或絡(luò)合物。此類鹽的非限制性實(shí)例是(a)與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽、重碳酸鹽和碳酸鹽(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和類似無機(jī)酸)，和與有機(jī)酸形成的鹽，包括甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油酰磷酸鹽，諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、撲酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸(polygalcturonic acid)；(b)與金屬陽離子形成的堿加成鹽，所述陽離子諸如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀、鋰和類似陽離子，或與從氨、N，N-二芐基乙二胺、D-葡糖胺、四乙銨或乙二胺形成的陽離子形成的鹽；或(c)(a)和(b)的組合；如丹寧酸鋅鹽或類似鹽。還包括于此定義的是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)上可接受的季鹽，其特異性地包括式-NR+A-的季銨鹽，其中R如上文所定義，且A是抗衡離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽(諸如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、桂皮酸鹽(cinnamoate)、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽和二苯基乙酸鹽)。藥學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)程序獲得，例如通過使充分堿性的化合物諸如胺與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的合適酸反應(yīng)。
病癥 提供了用于治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期和相關(guān)病癥或延遲其發(fā)作的方法和藥物組合物。糖尿病相關(guān)病癥包括但不限于高血糖、異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗、X綜合征、代謝紊亂、糖尿病異常脂蛋白血癥。
在一個實(shí)施方案中，待治療或預(yù)防的疾病是2型糖尿病。與糖尿病相關(guān)的葡萄糖的慢性過剩損害身體的血管，并可導(dǎo)致許多相關(guān)病癥。一般而言，血漿中的高葡萄糖水平(高血糖)可導(dǎo)致高于正常量的特殊血紅蛋白HbA1c。隨糖尿病發(fā)生的持續(xù)的或不受控制的高血糖與增加的和過早的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。通常，異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肥胖、高血壓和脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的變化、以及其他代謝和血液動力學(xué)疾病相關(guān)。2型糖尿病患者具有顯著增加的大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險，包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病變、微血管病變、腎功能障礙或衰竭、腎和神經(jīng)損害、心臟病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他眼病，包括失明。在極端情形中，糖尿病可造成肢體截肢和死亡。
CDC報告的與糖尿病相關(guān)的其他病癥包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其通常包括感覺受損或足或手疼痛、食物在胃中的消化變慢、腕管綜合征和其他神經(jīng)問題；牙周疾病，一類可導(dǎo)致牙齒脫落的牙齦疾?。粦言胁l(fā)癥，其包括先天性畸形和胎兒死亡；和其他并發(fā)癥諸如糖尿病酮癥酸中毒和高滲性非酮癥昏迷。
許多具有胰島素抵抗或2型糖尿病的患者還經(jīng)常具有一起被稱作X綜合征或代謝綜合征的多種癥狀。具有此綜合征的患者表征為具有選自以下五種癥狀的組中的三種或更多種癥狀(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血癥；(3)高密度脂蛋白膽固醇(HDL)低；(4)高血壓；和(5)升高的空腹葡萄糖，如果所述患者還是糖尿病患者，則空腹葡萄糖可在2型糖尿病的特征范圍內(nèi)。這些癥狀的每一個都在最近發(fā)布的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III，or ATP III)(美國國家膽固醇教育計劃專家組關(guān)于檢測、評估和治療成人高血液膽固醇的第三次報告(成人治療組III或ATP III))，National Institutes of Health，2001，NIH出版號01-3670中定義。
在一個實(shí)施方案中，向宿主提供式A、式B、式I或式II化合物或具體地普羅布考單琥珀酸酯，以促進(jìn)膽鹽的清除。膽鹽是具有去污性質(zhì)的類固醇，其用于乳化通過腸的食物中的脂質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)通過腸壁的脂肪的消化和吸收。膽鹽從肝臟分泌，儲存在膽囊中，并在食物通過時經(jīng)膽管進(jìn)入腸。人類中最豐富的膽鹽是膽酸鹽和脫氧膽酸鹽，并且它們通常與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合以分別產(chǎn)生甘油膽酸或?；悄懰?。膽鹽(包括膽酸鹽和脫氧膽酸鹽)的清除迫使肝臟重新吸收膽固醇制備新的膽汁。
在一個實(shí)施方案中，對具有發(fā)展糖尿病風(fēng)險的患者進(jìn)行預(yù)防性治療以防止發(fā)作。具有糖尿病或具有發(fā)展糖尿病風(fēng)險的患者可通過幾個危險因素來鑒別。關(guān)鍵的危險因素之一就是年齡和肥胖。一般而言，45歲或以上并且超重(身體質(zhì)量指數(shù)為25或更大)的患者具有發(fā)展糖尿病的風(fēng)險。
2型糖尿病的額外危險因素包括家族史、種族(阿拉斯加土著人、美洲印第安人、非裔美國人、西班牙裔/拉美裔美國人、亞裔美國人或太平洋島民具有更高風(fēng)險)、曾經(jīng)具有妊娠糖尿病或生出的嬰兒的體重超過9磅、高血壓先史或血壓為140/90mm Hg或更高、膽固醇水平不正常(包括HDL低于35mg/dL，或甘油三酯水平高于250mg/dL)、活動相當(dāng)少(每周鍛煉少于三次)、診斷有多囊卵巢綜合征、任何測試顯示受損的葡萄糖耐量(IGT)或受損的空腹葡萄糖(IFG)、與胰島素抵抗相關(guān)的臨床狀態(tài)諸如黑棘皮病或心血管疾病史。待進(jìn)行的測試可包括空腹血液葡萄糖測試或口服葡萄糖耐量測試。
葡萄糖水平在空腹血漿葡萄糖測試(FPG)中為大約100-126mg/dl或在口服葡萄糖耐量測試(OGTT)中為大約140-200mg/dl指示糖尿病前期。FPG中大于或等于126mg/dl或OGTT中大于或等于200mg/dl的水平指示糖尿病。
糖尿病的癥狀包括增加的口渴、增加的饑餓、疲乏、增加的排尿(尤其是在夜間)、體重下降、視力模糊、不能治愈的疼痛。
藥物組合物 患有糖尿病或相關(guān)病癥的哺乳動物并且特別是人類可通過吸入、全身、口服、局部或透皮施用包括任選地在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中的有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥的組合物進(jìn)行治療?；钚晕镔|(zhì)可通過任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如，口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或局部。
化合物或組合物的施用通常通過口服或吸入施用而進(jìn)行?？蛇x擇地，化合物可以有效劑量范圍皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、腸胃外、口服、黏膜下、通過吸入、透皮(經(jīng)由緩釋貼片)或局部施用，以治療靶狀態(tài)。
活性化合物以足以向患者遞送治療有效量，而不在所治療的患者中引起嚴(yán)重的毒性效應(yīng)的量，被包括于藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中。在一個實(shí)施方案中，用于所有上文提及的狀態(tài)的活性化合物的劑量在約0.1至500mg/kg、每天約0.1至100mg/kg、每天約0.1至50mg/kg、每天約0.1至20mg/kg、每天約0.1至10mg/kg、每天約0.1至5mg/kg或每天約0.5至2mg/kg的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的衍生物的有效劑量范圍可基于待遞送的母體化合物的重量來計算。如果衍生物自身展示活性，則有效劑量可使用衍生物的重量如上所述地或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法進(jìn)行估計。
有效劑量可通過使用常規(guī)技術(shù)和通過觀察在類似情況下得到的結(jié)果而容易地確定。在確定有效劑量時，考慮許多因素，包括但不限于患者的物種；其大小、年齡和總體健康狀況；涉及的特定疾??；涉及程度或疾病的嚴(yán)重度；個體患者的響應(yīng)；施用的特定化合物；施用模式；施用的制劑的生物利用度特征；所選擇的劑量方案；和伴隨藥物治療的使用。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是口服施用。在一個實(shí)施方案中，所述化合物的施用少于每天三次。在一個實(shí)施方案中，所述化合物是以每天一個或兩個劑量施用。在一個實(shí)施方案中，所述化合物每天施用一次。在一些實(shí)施方案中，所述化合物以每天一個口服劑量施用。
口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可被包封于明膠膠囊或壓制成片劑。對于口服治療施用目的，活性化合物可與賦形劑結(jié)合，并可以片劑、錠劑或膠囊形式使用。藥學(xué)上相容的粘合劑和/或佐劑物質(zhì)可被包括為組合物的一部分。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑和類似劑可含有下列成分的任一種或相似性質(zhì)的化合物粘合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如淀粉、乳糖或聚維酮；崩解劑諸如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑諸如膠體二氧化硅；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑諸如薄荷油、水楊酸甲酯或橙味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的物質(zhì)之外，它可含有液體載體諸如脂肪油。此外，劑量單位形式可含有修飾所述劑量單位的物理形式的各種其他物質(zhì)，例如，糖包衣、蟲膠或其他腸劑。
在一個特定的實(shí)施方案中，所述化合物與聚維酮混合。
活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物可作為酏劑、懸浮液、糖漿、干膠片、口香糖或類似物的組分施用。除活性化合物之外，糖漿可含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和顏料以及調(diào)味劑。
對于全身施用，化合物以任何合適的單位劑量形式方便地施用，包括但不限于每單位劑量形式含有1至3000mg、5至500mg、10至400mg、10至300mg、10至200mg、25至150mg或10至100mg活性成分的單位劑量形式。25-350mg的口服劑量通常是方便的。單位劑量形式可以每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次施用?；钚猿煞值氖┯脩?yīng)達(dá)到約0.1至100mM、優(yōu)選地約1-10mM的活性化合物峰值血漿濃度。這可通過例如靜脈內(nèi)注射任選地于鹽水或水性介質(zhì)中的活性成分的溶液或制劑實(shí)現(xiàn)，或作為活性成分的藥丸施用。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是以吸入劑量的形式。在此實(shí)施方案中，所述化合物可以是以氣溶膠懸浮液形式、干粉或液體微粒形式?？蓪⑺龌衔镏苽涑勺鳛楸菄婌F劑或在吸入器諸如計量吸入器中遞送。加壓計量吸入器(“MDI”)一般遞送懸浮于含或不含表面活性劑和合適橋鍵形成劑的氯氟烴推進(jìn)劑諸如CFC-11、CFC-12或非氯氟烴或替代的推進(jìn)劑諸如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227中的霧化微粒。還可使用干粉吸入器，無論是呼吸激活的，還是通過空氣或氣壓遞送的，諸如1993年1月7日公布的Schering Corporation國際專利申請第PCT/US92/05225號中公開的干粉吸入器以及TurbuhalerTM(可從Astra Pharmaceutical Products，Inc.獲得)或RotahalerTM(可從Allen& Hanburys獲得)，其可用于遞送單獨(dú)的或與一些藥學(xué)上可接受的載體如乳糖組合的作為大的聚集體中的細(xì)碎粉末的霧化微粒；和霧化器。
本發(fā)明的化合物還可通過使用泵噴瓶以水性懸浮液的形式特異性的、計量施用。本發(fā)明的水性懸浮組合物可通過將所述化合物與水和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑混合來制備。除其他物質(zhì)外，根據(jù)本發(fā)明的水性懸浮組合物可含有水、助劑和/或賦形劑中的一種或多種，諸如懸浮劑，如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素；保濕劑，如甘油和丙二醇；用于調(diào)節(jié)pH的酸、堿或緩沖物質(zhì)，如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉以及檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液的混合物；表面活性劑，如多乙氧基醚(Polysorbate 80)；和抗菌防腐劑，如苯扎氯銨、苯乙醇和山梨酸鉀。
用于腸胃外、皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或懸浮液可包括下列組分無菌稀釋劑諸如注射用水、鹽溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑諸如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如乙二胺四乙酸；緩沖劑諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和用于調(diào)節(jié)張力的劑諸如氯化鈉或右旋醣。腸胃外制劑可被包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。
用于局部應(yīng)用的合適的運(yùn)載體(vehicle)或載體是已知的，并包括洗劑、懸浮液、軟膏、霜劑、凝膠、酊劑、噴霧劑、粉末、糊劑、緩釋透皮貼片、用于哮喘的氣溶膠和應(yīng)用于直腸、陰道、鼻或口腔粘膜的栓劑。除了本文列出的用于全身施用的其他物質(zhì)之外，還可使用增稠劑、軟化劑和穩(wěn)定劑來制備局部組合物。增稠劑的實(shí)例包括凡士林、蜂蠟、黃原膠或聚乙烯，保濕劑諸如山梨醇，軟化劑諸如礦物油、羊毛脂和其衍生物或角鯊烯。
可加入天然或人工調(diào)味劑或甜味劑以增強(qiáng)應(yīng)用于粘膜表面產(chǎn)生局部作用的局部制劑的氣味?？杉尤攵栊匀玖匣蝾伭?，特別是在被設(shè)計為應(yīng)用于口腔粘膜表面的制劑的情形中。
活性化合物可與保護(hù)化合物免于快速釋放的載體一起制備，諸如控釋制劑，其包括植入劑和微膠囊遞送系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到獾摹⑸锵嗳莸木酆衔?，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備這些制劑的許多方法已被專利公開，或是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
如果靜脈內(nèi)施用，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、抑菌水或Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)。
所述活性化合物還可通過透皮貼片施用。制備透皮貼片的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，參見Brown，L.和Langer，R.，TransdermalDelivery of Drugs(藥物的透皮遞送)，Annual Review of Medicine，39221-229(1988)，其通過引用并入本文。
在另一實(shí)施方案中，活性化合物與保護(hù)所述化合物免于從身體中快速消除的載體一起制備，諸如控釋制劑，其包括植入劑和微膠囊遞送系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到?、生物相容的聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備此類制劑的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。這些物質(zhì)還可從AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.商業(yè)獲得。脂質(zhì)體懸浮液也可作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，如美國專利第4,522,811號(其通過引用以其整體并入本文)所述。例如，脂質(zhì)體制劑可以這樣制備把合適的脂類(諸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、二十烷酰磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于無機(jī)溶劑中，然后蒸發(fā)溶劑，在容器表面上留下一層干燥的脂類薄膜。然后把活性化合物或其單磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液引入該容器中。然后用手旋轉(zhuǎn)容器使脂類物質(zhì)脫離容器壁和分散脂類聚合體，從而形成脂質(zhì)體懸浮液。
對于本文描述的所有狀態(tài)，典型的全身劑量是在每天0.1mg/kg至500mg/kg體重作為單個日劑量或分開的日劑量范圍內(nèi)的那些。用于所述狀態(tài)的優(yōu)選劑量范圍是每天5-1500mg。用于所需狀態(tài)的更加特別優(yōu)選的劑量范圍是每天10-750mg、10-400mg、10-300mg、10-150mg、20-80mg或50-100mg。局部應(yīng)用的典型劑量是范圍在按重量計0.001％至100％的活性化合物的那些。在一個實(shí)施方案中，化合物以介于約0.1-10mg/kg的劑量給藥。在一個實(shí)施方案中，化合物以介于約0.1-3mg/kg的劑量給藥。給藥長度的范圍是每天僅給藥一次至兩次的單個劑量，所述劑量在至少六個月、至少一年或更長的過程中給藥。
化合物的施用持續(xù)足夠的時間段，以緩解不期望的癥狀和與所治療的狀態(tài)相關(guān)的臨床體征。
活性化合物以足以在體內(nèi)向患者遞送治療量的化合物而不存在嚴(yán)重的毒性作用的量，被包括于藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中。
藥物組合物中的活性化合物濃度將取決于藥物的吸收、失活和排泄速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。應(yīng)注意，劑量值還將隨著待緩解的狀態(tài)的嚴(yán)重度而變化。應(yīng)進(jìn)一步理解的是，對于任何特定受治療者，具體的劑量方案應(yīng)根據(jù)個體需要和施用組合物或監(jiān)督組合物施用的人員的專業(yè)判斷而隨時間調(diào)整，并且本文列舉的劑量范圍僅是示例性的，而不意于限制所要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`?；钚猿煞挚梢淮问┯?，或可分成在不同的時間間隔施用的多個更小劑量。
組合治療 化合物還可與不削弱期望作用或補(bǔ)充期望作用的其他活性物質(zhì)混合?；钚曰衔锟膳c用于治療糖尿病和相關(guān)病癥的其他藥物聯(lián)合即組合或交替施用。
通常使用的化合物包括雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、苯甲酸衍生物、α-葡糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑和INGAP肽。雙胍類諸如二甲雙胍(

)幫助身體更有效地利用胰島素。超重的人們經(jīng)常使用它們，因?yàn)樗鼈冞€幫助控制體重。
噻唑烷二酮(thiozolidinedione，TZD)的整體作用是使細(xì)胞對胰島素更加敏感。藥物包括

和


是第一個噻唑烷二酮，但是在確定它引起肝臟毒性之后，已被從市場上召回。認(rèn)為此類別的其他藥物是安全和有效的?；酋ｋ孱愔T如

和

是用于糖尿病治療的普通處方藥物。磺酰脲類通過幫助身體產(chǎn)生胰島素起作用。它們一般具有很少副作用，但是不能用于對磺胺類藥物過敏的人們。α-葡糖苷酶抑制劑諸如

和

通過減慢糖在消化道中的吸收來起作用。它們經(jīng)常與另一種糖尿病治療藥物諸如磺酰脲類組合使用。這類藥物可在一些人中引起胃或腸問題。瑞格列奈(

)通過控制餐后血糖起作用。它在用餐時服用，并根據(jù)您的進(jìn)食次數(shù)而調(diào)整。它可以單獨(dú)或與其他藥物一起服用，并且具有很少副作用。胰島素也可用于糖尿病治療。
鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)在維持人體內(nèi)的葡萄糖平衡中起關(guān)鍵作用，并且是2型糖尿病治療中直接誘導(dǎo)葡萄糖排泄和安全地使血漿葡萄糖正?；姆肿影袠?biāo)。在化學(xué)上，大多數(shù)SGLT2抑制劑是從原型根皮苷衍生的，并且在結(jié)構(gòu)上是糖苷，諸如Sanofi-Aventis(AVE2268)、GlaxoSmithKline(869682)和Bristol-Myers Squibb的臨床研究中的那些。例外是ISIS Pharmaceuticals的第二代反義方法和來自Theratech的SGLT肽拮抗劑，二者均處于臨床前階段。日本公司諸如Tanabe Seiyaku以T-1095領(lǐng)先SGLT抑制劑的競技場。SGLT2抑制劑還有希望用于其他治療用途諸如肥胖，因?yàn)樗鼈円鹕眢w中葡萄糖形式的卡路里的凈損失。SGLT2抑制劑的其他實(shí)例包括舍格列凈(sergliflozin)和dapagliflozin。
INGAP肽是由天然的175個氨基酸的INGAP內(nèi)含有的編號104-118的氨基酸組成的15個氨基酸的序列。INGAP肽可通過本領(lǐng)域已知的各種方法中的任一種來合成，但是優(yōu)選的合成方法是通過9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相合成。優(yōu)選的INGAP肽形式是以藥學(xué)上可接受的鹽形式的INGAP肽，優(yōu)選地乙酸鹽。肽鹽的形成是本領(lǐng)域已知的。
INGAP肽具有以下氨基酸序列NH2-Ile-Gly-Leu-His-Asp-Pro-Ser-His-Gly-Thr-Leu-Pro-Asn-Gly-Ser-COOH。
可與式A、式B、式I或式II化合物組合施用且單獨(dú)施用或在同一藥物組合物中施用的其他活性成分的實(shí)例包括但不限于(a)其他PPARγ激動劑和部分激動劑，諸如格列酮類(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、巴格列酮、萘格列酮和類似格列酮)，和不具有格列酮結(jié)構(gòu)的PPARγ激動劑和部分激動劑；(b)雙胍類諸如二甲雙胍和苯乙雙胍；(c)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(e)胰島素或胰島素模擬物；(f)磺酰脲類諸如甲苯磺丁脲和格列吡嗪，或相關(guān)物質(zhì)；(g)α-葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖)；(h)改善患者的脂譜(lipid profile)的藥劑，諸如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、日伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、ZD4522和其他他汀類)，(ii)膽汁酸螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動劑諸如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、安妥明、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)膽固醇吸收抑制劑，諸如例如依替米貝，(vi)酰基CoA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，諸如阿伐麥布，(vii)CETP抑制劑，和(viii)酚類抗氧化劑，諸如普羅布考；(i)PPARα/γ雙重激動劑，諸如KRP-297；j)PPARδ激動劑諸如WO97/28149中公開的那些；(k)抗肥胖化合物，諸如芬氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉明(phentiramine)、西布曲明(subitramine)、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑、Mc4r激動劑、大麻受體1(CB-1)拮抗劑/反向激動劑，和β3腎上腺素能受體激動劑；(l)回腸膽汁酸運(yùn)輸?shù)鞍滓种苿?m)意在用于炎性狀態(tài)的藥劑，諸如阿司匹林、非類固醇抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶(azulfidine)和環(huán)氧化酶2選擇性抑制劑；(n)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-1、GLP-1類似物諸如毒蜥外泌肽、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動劑；(p)GIP-1、GIP模擬物和GIP受體激動劑；(q)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑。
可組合使用的具體藥物還包括

(鹽酸吡格列酮)、

(格列美脲)、

(馬來酸羅格列酮與鹽酸二甲雙胍)、

(馬來酸羅格列酮)、

(氯沙坦鉀)、

(氯磺丙脲)、

(鹽酸二甲雙胍)、格列本脲(Glibenclamide)(格列本脲)、

(格列吡嗪)、

(格列本脲、二甲雙胍)、胰島素、

(格列吡嗪、鹽酸二甲雙胍)、

(格列本脲)、

(甲苯磺丁脲)、

(瑞格列奈)、

(阿卡波糖)、

(那格列奈)、

(妥拉磺脲)和

(奧利司他)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其他藥物是有用的，所述藥物也可用于治療或緩解式I化合物對其有用的疾病或狀態(tài)。此類其他藥物可通過某種途徑和由此通常使用的量與式A、式B、式I或式II化合物同時或順序施用。當(dāng)式A、式B、式I或式II化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，單位劑量形式的含有此類其他藥物和式A、式B、式I或式II化合物的藥物組合物是典型的。但是，組合治療還包括其中式A、式B、式I或式II化合物與一種或多種其他藥物按不同的重疊日程表施用的治療。還涵蓋了當(dāng)與一種或多種其他活性成分組合使用時，本發(fā)明化合物和所述其他活性成分可以比其各自單獨(dú)使用時低的劑量使用。因此，本發(fā)明藥物組合物包括含有除了式A、式B、式I或式II化合物之外的一種或多種其他活性成分的那些。
上述組合不但包括本發(fā)明化合物與一種其他活性化合物的組合，而且還包括本發(fā)明化合物與兩種或更多種其他活性化合物的組合。非限制性實(shí)例包括式I化合物與選自雙胍類、磺酰脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、其他PPAR激動劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑和抗肥胖化合物的兩種或更多種活性化合物的組合。
實(shí)施例
圖1-20中顯示的結(jié)果是從ARISE(Aggressive Reduction ofInflammation Stops Events)試驗(yàn)中獲得的。ARISE試驗(yàn)是在具有近期急性冠脈綜合征(ACS)的超過6100名患者中的III期、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。所述試驗(yàn)在美國、英國、加拿大和南非的259家心臟中心進(jìn)行。
研究群體包括具有先前心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛(時幀＞14天且＜365天，但在最近14天沒有經(jīng)皮冠狀動脈介入)的6,144名患者。患者接受標(biāo)準(zhǔn)的看護(hù)并保持試驗(yàn)長度。最初，所有患者在標(biāo)準(zhǔn)看護(hù)之上接受14天安慰劑“磨合(run-in)”，且然后將他們分為接受300mg/天的普羅布考單琥珀酸酯(稱為“AGI-1067”或“琥珀酰布考”(Succinobucol))的患者，用于研究目的。研究持續(xù)三年?；颊弑３謽?biāo)準(zhǔn)的看護(hù)方案，包括降脂劑(他汀類，94％；其他17％)；ACE抑制劑或ARB，79％；β-阻斷劑，73％；和抗血小板劑(阿司匹林，90％；氯吡格雷，57％)。
根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明的變更和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是明顯的。認(rèn)為所有這些實(shí)施方案均屬于本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式(B)化合物
其中
Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、可被取代的直鏈、支鏈(例如，叔丁基)或環(huán)狀烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基團(tuán)上的取代基選自由氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、?；王Ｑ趸M成的組；
Z選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基、雜芳烷基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh組成的組，其中當(dāng)Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個都是叔丁基時，Z不能是氫，且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Re選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羥基、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2和環(huán)氧基組成的組；
Rg選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；
Rh選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羥基、O-磷酸酯、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)-雜芳基、C(O)-(甘氨酸)、C(O)-(精氨酸)、C(O)-(谷氨酸)和C(O)-(賴氨酸)組成的組；
Rk選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)R、羥基、C(O)NH2、C(O)NHR和C(O)NR2組成的組；
R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、雜芳基，其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；且式B中上述定義的基團(tuán)上的取代基選自由烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、芳基、雜芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、鹵代烷基、烷氧基烷基、單羥基烷基或多羥基烷基、CH2-OR、CH2-OH、OCOR、O-磷酸酯、SO2-NH2、SO2-NHR、SO2-NR2、磺酸和膦酸組成的組，所述取代基中的任一個可被進(jìn)一步取代。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Ra、Rb、Rc和Rd是烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Z選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Z選自由烷基、取代的烷基、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中宿主已被診斷為患有糖尿病。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中宿主具有糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有糖尿病，具有2型糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)風(fēng)險或被診斷為患有2型糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法改善了宿主中的胰島素敏感性。
8.一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中x是2或3。
10、如權(quán)利要求8所述的方法，其中宿主已被診斷為患有糖尿病。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中宿主具有糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有糖尿病，具有2型糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)風(fēng)險或被診斷為患有2型糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述方法改善了宿主中的胰島素敏感性。
13.一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用有效量的以下結(jié)構(gòu)的普羅布考單琥珀酸酯或其鹽
14.一種在宿主中治療或預(yù)防糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)或糖尿病相關(guān)病癥的方法，所述方法包括施用式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中x是1。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中宿主已被診斷為患有糖尿病。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中宿主具有糖尿病風(fēng)險或被診斷為患有糖尿病，具有2型糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)風(fēng)險或被診斷為患有2型糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方法改善了宿主中的胰島素敏感性。
19.提供了一種在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式(B)化合物
其中
Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地是氫、可被取代的直鏈、支鏈(例如，叔丁基)或環(huán)狀烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基團(tuán)上的取代基選自由氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基組成的組；
Z選自由氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基、雜芳烷基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh組成的組，其中當(dāng)Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個都是叔丁基時，Z不能是氫；
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Re選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羥基、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2和環(huán)氧基組成的組；
Rg選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；
Rh選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羥基、O-磷酸酯、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)-雜芳基、C(O)-(甘氨酸)、C(O)-(精氨酸)、C(O)-(谷氨酸)和C(O)-(賴氨酸)組成的組；
Rk選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、單羥基取代的或多羥基取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)R、羥基、C(O)NH2、C(O)NHR和C(O)NR2組成的組；
R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、雜芳基，其中這些基團(tuán)中的任一個是任選地取代的，或當(dāng)連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團(tuán)可組合形成5至7元環(huán)；且式B中上述定義的基團(tuán)上的取代基選自由烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、芳基、雜芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、鹵代烷基、烷氧基烷基、單羥基烷基或多羥基烷基、CH2-OR、CH2-OH、OCOR、O-磷酸酯、SO2-NH2、SO2-NHR、SO2-NR2、磺酸和膦酸組成的組，所述取代基中的任一個可被進(jìn)一步取代。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中Ra、Rb、Rc和Rd是烷基。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中Z選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh組成的組，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中Z選自由烷基、取代的烷基、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh組成的組，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.提供了一種在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中x是2或3。
25.提供了一種在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的以下結(jié)構(gòu)的普羅布考單琥珀酸酯化合物或其鹽
26.提供了一種在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥
其中x選自1、2、3或4。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中x是1。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防糖尿病和相關(guān)病癥的方法和藥物組合物，其包括施用有效量的普羅布考單酯特別是單琥珀酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
文檔編號A01N43/04GK101686676SQ200880016419
公開日2010年3月31日 申請日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月26日
發(fā)明者R·A·D·斯科特 申請人:沙路特里亞制藥有限責(zé)任公司