專利名稱：鄰環(huán)丙基－n－甲酰苯胺及其作為殺菌劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺微生物活性、特別是殺真菌活性的新的鄰位取代的環(huán)丙基唑甲酰胺。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備，在制備上述化合物中使用的新的中間體，包括至少一種所述新化合物作為活性成分的農(nóng)藥組合物，所述組合物的制備，和活性成分或組合物在農(nóng)業(yè)或園藝上防治或預(yù)防植物病原微生物，尤其是真菌侵害植物的用途。
EP0545099A2、JP06220035和JP02129171公開了某些鄰位-未取代的環(huán)丙基唑甲酰胺。
本發(fā)明提供了式(I)的化合物 Het是含有1-3個(gè)雜原子的5-6元雜環(huán)，每個(gè)雜原子獨(dú)立的選自氧、氮和硫，該雜環(huán)被基團(tuán)R4、R5和R6取代；R1是氫或鹵原子；R2是氫或鹵原子；R3是任選取代的C2-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基；R4、R5和R6獨(dú)立的選自氫、鹵原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基和C1-4鹵代烷氧基(C1-4)烷基，條件是R4、R5和R6中的至少一個(gè)不是氫。
鹵原子是氟、氯或溴。
每個(gè)烷基部分是直鏈的或支鏈的，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。
如果存在的話，烷基部分上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自鹵原子、羥基、氰基、C1-4烷氧基C(＝O)、甲酰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷硫基、HC(OR’)＝N和R’R”NN＝C(H)；其中R，和R”獨(dú)立的是氫或C1-4烷基。
鏈烯基和炔基部分可以是直鏈或支鏈的形式。鏈烯基部分適合時(shí)可以是(E)-或(Z)-構(gòu)型。其實(shí)例是乙烯基、烯丙基和炔丙基。
如果存在的話，鏈烯基或炔基上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自上文烷基部分所給出的那些任選取代基。
環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
如果存在的話，環(huán)烷基上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自C1-3烷基和上文烷基部分所給出的那些任選取代基。
術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基指的是含有至多10個(gè)原子的包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))獨(dú)立的選自O(shè)、S和N的雜原子的非芳族環(huán)或芳族環(huán)。該環(huán)的實(shí)例包括1，3-二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻吩基和呋喃基。
如果存在的話，苯基或雜環(huán)基上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自C1-6烷基和上文烷基部分所給出的那些任選取代基。當(dāng)存在時(shí)，苯環(huán)上具有至多4個(gè)任選取代基，每個(gè)獨(dú)立的進(jìn)行選擇。
如果存在的話，烷基部分上每個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自優(yōu)選的鹵原子、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基和硝基。
如果存在的話，鏈烯基或炔基上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自優(yōu)選的鹵原子和氰基。
如果存在的話，環(huán)烷基上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自優(yōu)選的甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和氰基。
如果存在的話，苯基或雜環(huán)基上每一個(gè)任選取代基獨(dú)立的選自優(yōu)選的鹵原子、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基。
優(yōu)選地，Het是吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基或異噁唑基(更優(yōu)選吡咯基、吡唑基或噻唑基)，每一個(gè)被基團(tuán)R4、R5和R6取代。
優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立的是氫或氟。
優(yōu)選地，R3是C2-6烷基，任選取代的C3-8環(huán)烷基、苯基、噻吩基或呋喃基。
優(yōu)選地，R4、R5和R6獨(dú)立的選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基(C1-4)烷基；條件是R4、R5和R6中的至少一個(gè)不是氫。更優(yōu)選地，R4、R5和R6獨(dú)立的選自氫、鹵素、甲基、C1-2鹵代烷基和甲氧基甲基；條件是R4、R5和R6中的至少一個(gè)不是氫。
式(II)的化合物
其中R3如上文式(I)化合物中所定義，也是新的，可用作制備式(I)化合物的中間體。
因此，本發(fā)明另一方面提供了式(II)的化合物，其中R3如上文式(I)化合物中所定義。
式(I)和式(II)的化合物可以不同的幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體或不同的互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括了所有的上述異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其以所有比例的混合物，以及同位素形式如氘代化合物。
下文的表1-6中化合物舉例說明了本發(fā)明的化合物。
表1提供了式(II)的22種化合物，其中R3如表1所定義。
表1
表X代表表2(當(dāng)X是2時(shí))和代表表3(當(dāng)X是3時(shí))。
表X
<p>第16表
4)前述式(XV)表示的酚性化合物的實(shí)施例實(shí)施例20(4-羥基苯基硫代)醋酸2-[(4-羥基苯基硫代)乙酰胺]乙酯(化合物No.XV-1)的合成在常溫下將4-巰基苯酚2.52g(20mmol)、85％氫氧化鉀1.32g(20mmol)、甲醇50mmol添加至設(shè)有攪拌機(jī)、溫度計(jì)的200ml的4口燒瓶中。確認(rèn)氫氧化鉀溶解之后，使該溶液內(nèi)部溫度冷卻至10℃，添加氯代醋酸2-(氯乙酰胺)乙酯2.14g(10mmol)，常溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，制成鹽酸酸性后，加入水50ml，過濾析出的結(jié)晶，得到(4-羥基苯基硫代)醋酸2-[(4-羥基苯基硫代)乙酰胺]乙酯3.5g。收率為89％、熔點(diǎn)為136-140℃。
實(shí)施例21(4-羥基苯基硫代)醋酸4-[(4-羥基苯基硫代)乙酰胺]苯基酯(化合物No.XV-26)的合成除使用氯代醋酸4-(氯代乙酰胺)苯基酯取代實(shí)施例20中的氯代醋酸2-(氯代乙酰胺)乙酯之外，其它和實(shí)施例20進(jìn)行相同的反應(yīng)，得到(4-羥基苯基硫代)醋酸4-[(4-羥基苯基硫代)乙酰胺]苯基酯。熔點(diǎn)為142-146℃。
實(shí)施例22染料分散液(A液)
表2提供了式(1a)的80種化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如表2中所定義。
表3提供了式(1b)的80種化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如表3中所定義。
表4提供了式(1c)的50種化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如表4中所定義。
表4
表5提供了式(1d)的54種化合物
其中R1、R2、R3和R4如表5中所定義。
表5
表6提供了式(1e)的45種化合物
其中R1、R2、R3和R4如表6中所定義。
表6
在本說明書中，溫度給出的是攝氏度；“NMR”指的是核磁共振光譜；MS代表質(zhì)譜；和“％”是重量百分?jǐn)?shù)，除非用其它的單位表示相應(yīng)的濃度。
在本說明書中使用下面的縮寫m.p.＝熔點(diǎn) b.p.＝沸點(diǎn)S＝單峰 br＝寬峰d＝雙峰 dd＝雙二重峰t＝三重峰q＝四重峰m＝多重峰ppm＝百萬分之表7列出了表1-6中化合物(不打算列出所有情況下的所有表征數(shù)據(jù))的有選擇的熔點(diǎn)和有選擇的NMR數(shù)據(jù)，所有的都是用CDCl3作溶劑(除非有其它的說明；如果存在溶劑的混合物時(shí)，將會(huì)指明，例如(CDCl3/d6-DMSO))。除非有其它的說明，該數(shù)據(jù)涉及的是每一種化合物的順式/反式混合物；末尾有字母‘c’的化合物號(hào)僅涉及其順式異構(gòu)體，末尾有字母‘t’的化合物號(hào)僅涉及其反式異構(gòu)體。
表7
式(I)的化合物可根據(jù)下面的反應(yīng)方案來制備。
方案1A式(II)化合物[其中R3如上文式(I)化合物中所定義]可通過由苯甲醛與式CH3C(O)R3[其中R3如上文式(I)化合物中所定義]的酮在NaOH或KOH存在下于溶劑(如水或乙醇)中，并且通常在回流條件下的交叉羥醛縮合起始的反應(yīng)步驟來制備，或者可供選擇性地，通過苯甲醛在標(biāo)準(zhǔn)條件下與維悌希試劑(Witting reagent)反應(yīng)來制備。所得式(III)[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義]的α，β-不飽和酮 然后可通過首先在乙醇中回流條件下與水合肼反應(yīng)，再在KOH的存在下加熱(150-250℃)(蒸餾出溶劑)而轉(zhuǎn)化為式(IV)化合物[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義]。
在冷卻的容器(-30℃至0℃)中，用HNO3/H2O或HNO3/乙酸酐硝化后，所得的式(V)[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義]的鄰/對(duì)-硝基苯混合物
然后可分離并在溶劑(如甲醇、乙醇或THF)中于室溫下催化還原(Pt/C/H2或Ra-Ni/H2)，得到式(II)化合物的鄰/對(duì)-混合物粗品，其可通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步純化。
可供選擇性地是，式(II)的化合物[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義]可通過下面的反應(yīng)順序所舉例說明的方法來制備，該方法涉及Pd(II)催化的亞胺化步驟。
方案1B 式(VIII)化合物[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義]在5-10℃的溫度下加入到溴和甲醇中，然后加入三苯基膦在溶劑[如四氫呋喃]中的溶液，得到式(IX)化合物[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義]，再加入到氫化鈉在溶劑[如DMSO]的溶液中，然后與2-溴苯甲醛或2-碘苯甲醛反應(yīng)得到式(X)化合物[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義，Hal是溴或碘]。所得的式(X)化合物然后與溶劑[如乙醇]中的水合肼混合，加熱至回流，然后加入氫氧化鉀，所得的反應(yīng)混合物維持在200-220℃幾個(gè)小時(shí)。用標(biāo)準(zhǔn)的萃取和純化方法得到式(XI)化合物[其中R3如上文的式(I)化合物中所定義，Hal是溴或碘]，然后可通過與二苯甲酮亞胺、叔丁醇鈉、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2dba3)、外消旋2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)和溶劑(如苯或甲苯)混合，在回流溫度下加熱，優(yōu)選幾個(gè)小時(shí)，再將所得的[通常是分離的粗產(chǎn)物]亞胺加入到鹽酸羥胺、乙酸鈉和溶劑(如甲醇)的混合物中，轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。所得的混合物室溫下攪拌，優(yōu)選約1個(gè)小時(shí)，然后可萃取式(II)化合物的順式/反式混合物，隨后可利用快速色譜進(jìn)行順反異構(gòu)體的分離。
在上述的Pd催化的亞胺化步驟中，用二乙酸鈀/1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵(dppf)體系代替催化劑-配體-體系Pd2dba3/BINAP也可作為一個(gè)選擇。
反應(yīng)方案1B具有新穎性和創(chuàng)造性，特別是Pd(II)-催化的亞胺化步驟的使用。因此，本發(fā)明再一個(gè)方面還提供了制備式(II)化合物的方法，其中R3如上文所定義，包括至少一個(gè)反應(yīng)方案1B的步驟；特別是利用Pd(II)催化劑-配體-體系[其中，配體選自適合空間位阻要求的膦(例如BINAP或dppf)]，使式(XI)化合物[其中Hal是溴或碘；和R3如上文所定義]任選在堿[如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫]存在下與二苯甲酮亞胺反應(yīng)制備式(XII)化合物[其中R3如上文所定義]的步驟。
與二苯甲酮亞胺進(jìn)行亞胺化反應(yīng)的實(shí)例在文獻(xiàn)(Journal ofOrganometallic Chemistry，1999，576，125-146和Tetrahedron Letters1997，38，6367-6370)中有記載。
方案2式(IIA)胺的合成 可通過由鄰硝基苯甲醛與葉立德[在強(qiáng)堿，如NaH的存在下，在溶劑如DMSO中，由溴化環(huán)丙基甲基三苯基鏻于0-85℃下制備]的維悌希反應(yīng)起始的反應(yīng)順序來完成。所得的式(VI)化合物的E/Z混合物 [其中R3A是氫或甲基]可通過對(duì)式(VI)化合物烯屬基團(tuán)進(jìn)行Simmons Smith反應(yīng)(Zn/Cu，CH2I2，乙醚作溶劑)而轉(zhuǎn)化為式(VII)化合物。
利用方案1中所述的條件可對(duì)式(VII)相應(yīng)化合物的硝基進(jìn)行還原得到式(IIA)化合物。
方案3式(I)化合物可通過將式Het-C(＝O)-R*化合物[其中R*是鹵素、羥基或C1-6烷氧基，但優(yōu)選氯]與上文制備的式(II)化合物在堿(如三乙胺、Hunig堿、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或喹啉，但優(yōu)選三乙胺)的存在下于溶劑(如乙醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP)中反應(yīng)10分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選12-24小時(shí))，反應(yīng)溫度為0℃至回流溫度(優(yōu)選20-25℃)。當(dāng)R*是羥基時(shí)，可使用偶聯(lián)劑[如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或1，1’-羰基二咪唑]。
方案4
式(IA)化合物 [其中R3A是氫或甲基]可通過以下方法來制備，利用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如，催化還原或伯錢(Bēchamp-reduction)還原)將式(VI)化合物[其中R3A是氫或甲基]的硝基還原，然后用酰氯進(jìn)行酰胺化得到式(VII)化合物[其中R3A是氫或甲基] 隨后進(jìn)行Simmons-Smith反應(yīng)(Zn/Cu，CH2I2，乙醚作溶劑)得到式(IA)化合物。
令人驚奇地，在實(shí)用性方面，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)的新化合物在保護(hù)植物抵抗由真菌以及細(xì)菌和病毒引起的病害中具有非常有利的活性譜。
式(I)化合物作為活性成分可被用于農(nóng)業(yè)和相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域用于防治植物害蟲。該新化合物在低施用劑量下就有優(yōu)異的活性，能被植物較好地耐受，并且對(duì)環(huán)境安全。它們具有非常優(yōu)異的治療性、保護(hù)性和內(nèi)吸性，被用來保護(hù)多種作物。式I化合物可用來抑制或殺死那些發(fā)生在各種有益農(nóng)作物的植物體或植物體的部分(果實(shí)、花、葉、莖、塊莖、根)上的害蟲，同時(shí)也保護(hù)了后來長(zhǎng)出的各種植物部分例如免受植物病原微生物的侵染。
式(I)化合物也可以作為拌種劑來處理植物繁殖材料，特別是種子(果實(shí)、塊莖、谷粒)和植物插條(例如稻)，以防止真菌的侵染和植物病原真菌在土壤中的發(fā)生。
另外，本發(fā)明化合物可用于相關(guān)領(lǐng)域中防治真菌，例如工業(yè)材料包括木材和木材相關(guān)的工業(yè)產(chǎn)品的保護(hù)、食品儲(chǔ)藏、衛(wèi)生管理等等。
式(I)化合物例如對(duì)下面各綱的植物病原真菌是有效的半知菌類(如葡萄孢屬、梨孢屬、長(zhǎng)孺孢屬、鐮孢菌屬、殼針孢屬、尾孢屬和鏈格孢屬)和擔(dān)子菌綱(如絲核菌屬、駝孢菌屬、柄銹菌屬)，另外，它們對(duì)子囊菌綱(如黑星菌屬和白粉菌屬、叉絲單囊殼屬、鏈核盤菌屬、鉤絲殼屬)和卵菌綱(如疫霉屬、腐霉屬、單軸霉屬)也是有效的。對(duì)白粉病(白粉菌屬)具有突出的活性。另外，式I的新化合物對(duì)植物病原細(xì)菌和病毒(如黃單孢桿菌屬、假單孢桿菌屬、梨火疫病菌以及煙草花葉病毒)也是有效的。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以被保護(hù)的目標(biāo)作物典型地包括下列的作物品種谷類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高粱和相關(guān)的品種)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；仁果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、懸鉤子和黑莓)；豆科作物(菜豆、扁豆、豌豆、大豆)；油料作物(油菜、芥菜、罌粟、油橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、花生)；瓜類作物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維作物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類的水果(橙子、檸檬、柚子、柑橘)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、洋蔥、番茄、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、樟屬、樟腦)或其它作物如煙草、堅(jiān)果、咖啡、茄子、甘蔗、茶葉、胡椒、藤、蛇麻草、香蕉和天然橡膠以及觀賞植物。
式(I)化合物可以直接施用，或優(yōu)選地與制劑領(lǐng)域中常用的助劑混和使用。為此，它們通常用公知的方法加工成乳油、包衣糊劑、直接噴施或可稀釋的液劑、稀釋的乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑以及例如包在聚合物中的膠囊劑。如同組合物的類型一樣，施用方法如噴霧、彌霧、噴粉、撒施、包衣或澆注，可以根據(jù)欲達(dá)到的目的和當(dāng)時(shí)的環(huán)境進(jìn)行選擇。該組合物也可包含其它的助劑如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增粘劑以及肥料、微量元素供體或其它制劑來獲得特殊的效果。
合適的載體和助劑可以是固體的或液體的，是用于劑型加工中的物質(zhì)，例如天然的或再生的礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、潤(rùn)濕劑、增粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。所述載體例如在WO97/33890中有記載。
式(I)化合物通常以組合物的形式使用，可施用到作物田或要防治的植物上，可同時(shí)或之后施用另外的化合物，上述另外的化合物可以是例如肥料或微量元素供體或其它影響植物生長(zhǎng)的制劑。它們也可以是選擇性的除草劑以及殺蟲劑、殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動(dòng)物劑或幾種上述制劑的混合物，如果需要，還可進(jìn)一步有該制劑領(lǐng)域常用的載體、表面活性劑或施用促進(jìn)劑。
式(I)化合物可與其它殺菌劑混和使用，一些情況下可得到預(yù)想不到的增效效果。混和成分特別優(yōu)選的是唑類，如戊環(huán)唑、BAY14120、雙苯三唑醇、糠菌唑、環(huán)唑醇、噁醚唑、烯唑醇、氧唑菌、腈苯唑、喹唑菌酮、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、烯菌靈、酰胺唑、環(huán)戊唑醇、環(huán)戊唑菌、腈菌唑、稻瘟酯、戊菌唑、啶斑肟、丙氯靈、丙環(huán)唑、硅氟唑(simeconazole)、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、唑菌醇、氟菌唑、戊叉唑菌；嘧啶甲醇類，如嘧啶醇、異嘧菌醇、氟苯嘧啶醇；2-氨基嘧啶類，如磺嘧菌靈、甲菌定、乙菌定；嗎啉類，如嗎菌靈、苯銹啶、丁苯嗎啉、螺噁茂胺、克啉菌；苯胺嘧啶類，如環(huán)丙嘧啶、嘧菌胺、二甲嘧菌胺；吡咯類，如拌種咯、氟噁菌；苯酰胺類，如苯霜靈、呋氨丙靈、甲霜靈、R-甲霜靈、甲呋酰胺、噁霜靈；苯并咪唑類，如苯菌靈、多菌靈、雙乙氧咪唑威、麥穗寧、涕必靈；二甲酰亞胺類，如乙菌利、菌核利、異丙定、甲菌利、殺菌利、烯菌酮；酰胺類，如萎銹靈、呋菌胺、氟酰胺、丙氧滅銹胺、氧化萎銹靈、溴氟唑菌；胍類，如雙胍鹽、多果定、雙胍辛醋酸鹽；甲氧基丙烯酸酯類，如腈嘧菌酯、亞胺菌、叉氨苯酰胺、SSF-129、肟菌酯(trifloxystrobin)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、BAS 500F(建議名唑菌胺酯(pyraclostrobin))、BAS520；二硫代氨基甲酸酯類，如福美鐵、代森錳鋅、代森錳、代森聯(lián)、甲基代森鋅、福美雙、代森鋅、福美鋅；N-鹵甲基硫代四氫鄰苯二甲酰亞胺類，如敵菌丹、克菌丹、抑菌靈、氟菌安、滅菌丹、對(duì)甲抑菌靈；銅化合物，如波爾多液、氫氧化銅、王銅、硫酸銅、氧化亞銅、錳銅混劑、喹啉銅；硝基苯酚衍生物類，如敵螨普、異丙消；有機(jī)磷衍生物類，如克瘟散、異稻瘟凈、稻瘟靈、雙氯苯磷、定菌磷、甲基立枯磷；各種其它殺菌劑，如噻二唑素-S-甲基、敵菌靈、殺草有效丹(benthiavalicarb)、滅瘟素、滅螨猛、地茂散、百菌清、cyflufenamid、清菌脲、二氯萘醌、噠菌清、氯硝胺、乙霉威、烯酰嗎啉、SYP-LI90(建議名氟嗎啉(flumorph))、二噻農(nóng)、噻唑菌胺(ethaboxam)、氯唑靈、噁唑酮菌、咪唑菌酮(fenamidone)、氰菌胺(fenoxanil)、三苯錫基、嘧菌腙、氟啶胺、磺菌胺、環(huán)酰菌胺(fenhexamid)、藻菌磷、土菌消、異丙菌胺(iprovalicarb)、IKF-916(氰霜唑(cyazofamid))、春雷霉素、磺菌威、metrafenone、nicobifen、戊菌隆、四氯苯酞、多氧霉素、噻菌靈、百維靈、咯喹酮、喹氧靈、五氯硝基苯、硫、唑菌嗪、三環(huán)唑、嗪氨靈、有效霉素、苯酰菌胺(zoxamide)(RH7281)。
施用式(I)化合物，或包含至少一種所述化合物的農(nóng)藥組合物的優(yōu)選方法是葉面施用。施用的頻率和量要根據(jù)相應(yīng)病原物的侵染危害風(fēng)險(xiǎn)而定。但是，用式I化合物的液體制劑淋濕植物所在的場(chǎng)所，或向土壤中施用該化合物的固體劑型例如顆粒劑(土壤施用)，這些化合物也可以經(jīng)土壤通過根部而滲透到植物(內(nèi)吸作用)。對(duì)于水稻作物，這種顆粒劑可施用到漫灌的稻田中。式I化合物也可通過用所述殺菌劑的液體制劑浸泡種子或塊莖，或用固體制劑對(duì)它們進(jìn)行包衣而施用于種子(包衣)。
上述制劑[即，含有式I化合物的組合物]，如果需要可包含固體或液體助劑，用公知的方法來制備，一般是將該化合物與添加劑，如溶劑、固體載體和任選的表面活性化合物(表面活性劑)充分混合和/或研磨。
農(nóng)藥制劑通常含有0.1-99％重量，優(yōu)選0.1-95％重量的式I化合物，含有99.9-1％，優(yōu)選99.8-5％重量的固體或液體助劑，和0-25％，優(yōu)選0.1-25％重量的表面活性劑。
施用量通常有利地是每公頃(ha)5g-2kg的活性成分(a.i.)，優(yōu)選10g-1kg a.i./ha，最優(yōu)選20g-600g a.i./ha。當(dāng)被用作漫種劑時(shí)，常規(guī)劑量為每公斤的種子用10mg-1g活性物質(zhì)。
盡管商業(yè)產(chǎn)品優(yōu)選被加工成濃縮物的形式，但最終的使用者通常會(huì)使用稀釋的制劑。
下面的非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地舉例說明了上述的發(fā)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例說明了化合物No.1.5的制備。
向17.4g(0.1mol)(2-異丁基環(huán)丙基)苯和80ml乙酸酐的混合物中加入6.0g(0.095mol)硝酸和40ml乙酸酐的溶液，加入的方式使得內(nèi)部溫度恒定保持在-30℃。所得的反應(yīng)混合物-30℃下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下攪拌2小時(shí)。然后混合物倒入到500ml冰水中，用己烷萃取三次。合并后的己烷相用5％的碳酸氫鹽水溶液洗滌兩次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥和水泵真空蒸餾出溶劑后，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物。通過硅膠快速色譜(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶10)純化得到10.5g黃色的油狀物(對(duì)位和鄰位硝基異構(gòu)體的混合物)，其可直接用于下一步驟。將該異構(gòu)體混合物[由10.5g(0.048mol)的1-(2-異丁基環(huán)丙基)-2-硝基苯和1-(2-異丁基環(huán)丙基)-4-硝基苯組成]溶解于110ml乙醇中，通過5％Pt/C催化劑氫化45分鐘。當(dāng)?shù)竭_(dá)氫氣的理論消耗量后，過濾出催化劑并真空除去溶劑。粗品苯胺異構(gòu)體混合物通過快速色譜(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶2)純化。
產(chǎn)率獲得6.38g的2-(2-異丁基環(huán)丙基)苯胺，黃色的油狀物(順式/反式混合物)。
實(shí)施例2該實(shí)施例說明了化合物3.17的制備。
將0.35g(0.0018mol)1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸和0.24g(0.0019mol)草酰氯的15ml二氯甲烷溶液在兩滴無水DMF存在下室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將該酰氯溶液緩慢地加入到0.34g(0.0018mol)2-(2-異丁基環(huán)丙基)苯胺、0.27g(0.0027mol)三乙胺和10ml二氯甲烷的溶液中。所得的混合物然后在室溫下攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑后，將粗產(chǎn)物溶解在大約100ml乙酸乙酯中。用水洗滌乙酸乙酯相兩次并干燥有機(jī)相后后，再次通過水泵真空蒸餾出溶劑。粗產(chǎn)物通過快色色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷1∶2∶2)純化。
產(chǎn)率0.52g的1-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸[2-(2-異丁基環(huán)丙基)苯基]酰胺，為白色粉末(順式/反式混合物)。
實(shí)施例3該實(shí)施例說明了化合物No.1.10c和1.10t的制備。
步驟1在磺化燒瓶中，將NaH(12.8g；0.32mol)加入到無水DMSO(600ml)中。在80℃加熱90分鐘后，室溫下分批加入溴化環(huán)丙基羰基甲基三苯基鏻(136.5g；0.32mol)。所得的懸浮液室溫下攪拌30分鐘，然后滴加2-溴苯甲醛(59.4g；0.32mol)的無水DMSO(100ml)溶液。50℃加熱所得混合物4小時(shí)后，將混合物倒入到2.5升冰水中。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥和水泵真空蒸餾出溶劑后，得到粗產(chǎn)物。通過真空蒸餾進(jìn)行純化。
產(chǎn)率77.6g的E-3-(2-溴苯基)-1-環(huán)丙基丙烯酮，黃色的油狀物(b.p.125-130℃/0.3mbar)。
步驟2在磺化燒瓶中，將E-3-(2-溴苯基)-1-環(huán)丙基丙烯酮(77.6g；0.309mol)和水合肼(23.2g；0.464mol)在乙醇(25ml)中的混合物于回流溫度下加熱2小時(shí)。然后加入粉末狀的氫氧化鉀(85％)(24.4g；0.37mol)并從燒瓶中蒸餾出過量的水合肼和溶劑。余下的混合物然后在205-210℃的溫度下加熱3小時(shí)。所得的樹脂狀物在50℃下溶解于乙酸乙酯中并用水洗滌有機(jī)相兩次。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相，通過水泵真空蒸餾出溶劑得到粗產(chǎn)物，通過硅膠快速色譜(洗脫劑己烷/二氯甲烷7∶1)純化。
產(chǎn)率61.2g的2-(2-溴苯基)二環(huán)丙基，淺黃色油狀物(順式/反式混合物)。
步驟3將2-(2-溴苯基)二環(huán)丙基(28.5g；0.12mol)、二苯甲酮亞胺(26.1g；0.144mol)、叔丁醇鈉(16.1g；0.168mol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2dba3)(0.43g；0.474mmol)、外消旋2，2’-二(二苯基膦基)1，1’-聯(lián)萘(BINAP)(0.83g；1.34mmol)和無水甲苯(450ml)的混合物在回流溫度于氮?dú)夥諊录訜?小時(shí)。然后通過水泵真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯(750ml)中。有機(jī)層用鹽水洗滌三次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。溶劑蒸發(fā)后獲得粗產(chǎn)物。通過硅膠快速色譜(洗脫劑己烷/二氯甲烷5∶1)進(jìn)行純化。
產(chǎn)率39.9g二苯亞甲基(2-二環(huán)丙基-2-基苯基)胺的順/反-混合物，棕色的油狀物。
步驟4在磺化燒瓶中，將鹽酸羥胺(0.35g；0.0048mol)、乙酸鈉(0.53g；0.0064mol)和無水甲醇(30ml)在室溫下攪拌約15分鐘。然后滴加二苯亞甲基(2-二環(huán)丙基-2-基苯基)胺(0.9g；0.00267mol)的甲醇(15ml)溶液。所得的混合物室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(250ml)稀釋后，用水洗滌有機(jī)相兩次。干燥有機(jī)相(硫酸鈉)并通過水泵真空蒸餾出溶劑后，獲得粗產(chǎn)物。最后利用快速色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯5∶1)純化和分離順式和反式異構(gòu)體。
產(chǎn)率0.21g的反式-和0.15g的順式-2-二環(huán)丙基-2-基苯胺，為棕色的油狀物。
式(I)化合物的劑型實(shí)施例制備式I化合物的劑型如乳油、液劑、顆粒劑、粉劑和可濕性粉劑的加工方法在WO97/33890中描述。
生物實(shí)施例殺真菌活性實(shí)施例B-1對(duì)隱匿柄銹菌(Puccinia recodita)/小麥(小麥葉銹病)的活性生長(zhǎng)一周的小麥植株cv.Arina在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.02％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后一天在供試的小麥植株上通過噴施孢子懸浮液(1×105個(gè)夏孢子/ml)接種。植株在20℃、95％相對(duì)濕度的條件下經(jīng)過2天的孵育期后，再在20℃和60％相對(duì)濕度的溫室條件下保持8天。接種后10天評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3、4和5中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性(＜20％受到侵染)。使用化合物2.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、2.76c、2.76t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.33、3.45、3.76、4.10、4.12、4.26、5.5、5.12、5.21c和5.37c中的每一種實(shí)際上完全防止了侵染(0-5％受到侵染)。
實(shí)施例B-2對(duì)白叉絲單囊殼菌(Podosphaeral leucotricha)/蘋果(蘋果白粉病)的活性生長(zhǎng)五周的蘋果苗cv.McIntosh在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.002％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后一天在上述供試蘋果植株上通過抖動(dòng)被蘋果白粉病菌侵染的植物接種。在22℃、60％相對(duì)濕度，于14/10小時(shí)(白晝/黑暗)的光照條件下，經(jīng)過12天的孵育期后，評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3和4中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性?；衔?.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、3.5、3.17、3.23、3.33、3.45、4.10和4.12中的每一種表現(xiàn)出強(qiáng)大的效果(＜20％受到侵染)。
實(shí)施例B-3對(duì)蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)/蘋果(蘋果瘡痂病)的活性生長(zhǎng)四周的蘋果苗cv.McIntosh在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.02％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后一天在供試的蘋果植株上噴施孢子懸浮液(4×105個(gè)分生孢子/ml)進(jìn)行接種。植株在21℃、95％相對(duì)濕度的條件下孵育4天后，再在21℃、60％相對(duì)濕度的溫室條件下放置4天。再在21℃、95％相對(duì)濕度的條件下經(jīng)過4天的孵育期后評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2和3中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性?；衔?.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、3.5、3.17、3.23、3.33和3.45中的每一種表現(xiàn)出優(yōu)異的效果(＜20％受到侵染)。
實(shí)施例B-4時(shí)禾谷白粉菌(Erysiphe graminis)/大麥(大麥白粉病)的活性生長(zhǎng)一周的大麥植株cv.Express在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.02％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后一天在供試的上述大麥植株上通過抖動(dòng)被侵染植物上的白粉病菌來接種。在20℃/18℃(白天/黑夜)和相對(duì)濕度60％的溫室條件下，經(jīng)過6天的孵育期后評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3和4中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性。化合物2.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.45、2.46t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.45、4.10和4.12中的每一種表現(xiàn)出強(qiáng)大的效果(＜20％受到侵染)。
實(shí)施例B-5對(duì)灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)/蘋果(蘋果灰霉病)的活性在蘋果cv.Golden Delicious的果實(shí)上鉆3個(gè)孔，每孔滴入30μl加工好的供試化合物(0.002％的活性成分)。施用后2小時(shí)用吸管吸50μl灰葡萄孢菌的孢子懸浮液(4×105個(gè)分生孢子/ml)滴到施用部位。在22℃的生長(zhǎng)室中經(jīng)過7天的孵育期后評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3、4、5和6中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性?；衔?.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、2.76c、2.76t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.33、3.76、3.45、3.76、4.10、4.12、4.26、5.5、5.12、5.21c和5.37c中的每一種表現(xiàn)出非常強(qiáng)的效果(＜10％受到侵染)。
實(shí)施例B-6對(duì)灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)/葡萄(葡萄灰霉病)的活性生長(zhǎng)五周的葡萄苗cv.Gutedel在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.002％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后2天在供試的葡萄植株上噴施孢子懸浮液(1×106個(gè)分生孢子/ml)。在21℃、95％相對(duì)濕度的溫室條件下，經(jīng)過4天的孵育期后評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3、4、5和6中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性?；衔?.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.45、2.46t、2.76c、2.76t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.33、3.39、3.76、4.10、4.12、4.26、5.5、5.12、5.21c和5.37c中的每一種表現(xiàn)出非常強(qiáng)的效果(＜10％受到侵染)。
實(shí)施例B-7對(duì)灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)/番茄(番茄灰霉病)的活性生長(zhǎng)四周的番茄植株cv.Roter Gnom在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.002％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后2天在供試番茄植株上噴施孢子懸浮液(1×105個(gè)分生孢子/ml)來進(jìn)行接種。在20℃和95％相對(duì)濕度的生長(zhǎng)室中，經(jīng)過4天的孵育期后評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3、4、5和6中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性?；衔?.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、2.76c、2.76t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.39、3.45、3.76、4.10、4.12、4.26、5.5、5.12、5.21c和5.37c中的每一種表現(xiàn)出非常強(qiáng)的效果(＜10％受到侵染)。
實(shí)施例B-8對(duì)圓核腔菌(Pyrenophora teres)/大麥(大麥網(wǎng)斑病)的活性生長(zhǎng)一周的大麥植株cv.Express在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.002％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后2天向供試的大麥植株上噴施孢子懸浮液(3×104個(gè)分生孢子/ml)來接種。植株在20℃和95％相對(duì)濕度的條件下孵育2天后，將植株保持在20℃和60％相對(duì)濕度的溫室條件下2天。接種后4天評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3、4、5和6中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性。化合物2.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、2.76c、2.76t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.39、3.45、3.76、4.10、4.12、4.26、5.5、5.12、5.21c和5.37c中的每一種表現(xiàn)出非常強(qiáng)的效果(＜20％受到侵染)。
實(shí)施例B-9對(duì)穎枯殼針孢菌(Septoria nodorum)/小麥(小麥穎枯病)的活性生長(zhǎng)一周的小麥植株cv.Arina在噴霧室中用加工好的供試化合物(0.02％的活性成分)進(jìn)行處理。施用后一天在供試的小麥植株上噴施孢子懸浮液(5×105個(gè)分生孢子/ml)進(jìn)行接種。植株在20℃和95％相對(duì)濕度的條件下經(jīng)過1天的孵育期后，將植株保持在20℃和60％的相對(duì)濕度的溫室中10天。接種后11天評(píng)估發(fā)病率。
在該實(shí)驗(yàn)中，表2、3和4中的化合物表現(xiàn)出了良好的活性。化合物2.5、2.17、2.18、2.23、2.24、2.33、2.45、2.46t、2.76c、2.76t、2.77c、2.77t、3.5、3.17、3.23、3.33、3.39、3.45、3.76、4.10和4.12中的每一種表現(xiàn)出較強(qiáng)的效果(＜20％受到侵染)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 Het是含有1-3個(gè)雜原子的5-6元雜環(huán)，每個(gè)雜原子獨(dú)立的選自氧、氮和硫，該雜環(huán)被基團(tuán)R4、R5和R6取代；R1是氫或鹵原子；R2是氫或鹵原子；R3是任選取代的C2-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基；R4、R5和R6獨(dú)立的選自氫、鹵原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基和C1-4鹵代烷氧基(C1-4)烷基，條件是R4、R5和R6中的至少一個(gè)不是氫。
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Het是吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基或異噁唑基，每一個(gè)被基團(tuán)R4、R5和R6取代。
3.權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1是氫或氟。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中R2是氫或氟。
5.權(quán)利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R3是C2-6烷基，任選取代的C3-8環(huán)烷基、苯基、噻吩基或呋喃基。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的式(I)化合物，其中R4、R5和R6獨(dú)立的選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基(C1-4)烷基；條件是R4、R5和R6中的至少一個(gè)不是氫。
7.式(II)的化合物 其中R3如權(quán)利要求1或5中所定義。
8.制備權(quán)利要求7所述式(II)化合物的方法，包括以下步驟利用Pd(II)催化劑配體體系，其中的配體選自適合空間位阻的膦，任選在堿存在下，將式(XI)化合物 與二苯甲酮亞胺反應(yīng)制備式(XII)化合物 其中Hal是溴或碘；和R3如權(quán)利要求7中所定義。
9.一種防治微生物和預(yù)防其危害和侵染植物的組合物，其中的活性成分是權(quán)利要求1所述的式(I)化合物和適合的載體。
10.一種防治或預(yù)防植物病原微生物侵染作物的方法，包括將權(quán)利要求1所述的式(I)化合物施用于植物、其部分或其所在的場(chǎng)所。
全文摘要
式(I)的化合物，其中Het是含有1－3個(gè)雜原子的5－6元雜環(huán)，每個(gè)雜原子獨(dú)立的選自氧、氮和硫，該雜環(huán)被基團(tuán)R
文檔編號(hào)A01N43/84GK1639128SQ03805172
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月5日
發(fā)明者J·埃倫福里安德, H·托伯勒, H·沃爾特 申請(qǐng)人:辛根塔參與股份公司